Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем

Макарова, Ольга Александровна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Макарова, Ольга Александровна Иркутск 2003 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем

На правах рукописи

МАКАРОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НАРУШЕНИЯ В

СИСТЕМЕ КРОВИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ МЕДИАТОРАМИ И МЕТАБОЛИТАМИ СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИХ СИСТЕМ.

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Иркутск, 2003

Работа выполнена на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Иркутского государственного медицинского университета

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Л.С. Васильева

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

профессор Р.Г.Скворцова; кандидат медицинских наук, доцент Т.Д. Четверикова

Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится » февраля 2003 г. в часов на заседании диссертационного Совета Д.001.054.01. в ГУ «ВосточноСибирский научный центр Сибирского отделения РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «ВосточноСибирский научный центр Сибирского отделения РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева,16.

Автореферат разослан «'/У»^'У^А^ООЗ г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Л.Ф. Шолохов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

--------------АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.-----------------------------------------------------

Комплексное изучение влияния стресса на систему крови имеет большое значение в понимании механизмов адаптации организма к стрессорным повреждениям. В настоящее время достаточно глубоко изучены характерные для стресс-реакции изменения гемопоэза, роль тимуса в регуляции лимфопоэза при стрессе, модулирующее влияние энкефалинов на гемопоэз при стрессе, роль глюкокортикоидов в механизмах регуляции процессов пролиферации и дифференцировки коммитированных клеток-предшественников эритро- и грануломоноцитопоэза при стрессе [Гольдберг Е.Д., Захарова О.Ю., Дыгай A.M. и др., 1989; Дешевой Ю.Б., Мороз Б.Б., Судаков К.В. и др., 1995; и др.]. Менее изучены реакции отдельных популяций костного мозга и крови в целом, крайне малочислены исследования эритропоэза и зрелых эритроцитов при стрессе. Недостаточно уделялось внимания вопросам предупреждения стрессорной альтерации различных отделов системы крови.

Актуальность этих вопросов очевидна, так как их выяснение имеет важное значение для гематологии, иммунологии и патофизиологии экстремальных состояний и дает возможность повысить эффективность предупреждения или ограничения повреждающего действия стресса. Одним из перспективных подходов к решению этой проблемы является ограничение стресс-индуцированных нарушений гемопоэза и системы крови в целом с помощью медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем.

Цель исследования. Выявить нарушения гемопоэза и клеточного состава периферической крови при иммобилизационном стрессе; на основании полученных результатов разработать пути коррекции выявленных нарушений с помощью введения медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем.

Согласно поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Выявить нарушения гемопоэза и клеточного состава периферической крови в динамике иммобилизационного стресса.

2. Выяснить возможность коррекции стресс-индуцированных нарушений гемопоэза и клеточного состава периферической

крови путем ограничения альтерирующих эффектов стресса введением одного из медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем: глицина, ГОМК, даларгина или а-токоферола.

3. Разработать способы ограничения стресс-индуцированной альтерации кроветворных органов и клеточного состава периферической крови с помощью введения комплекса медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем. НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Выявлены стресс-индуцированные нарушения гемопоэза и клеточного состава периферической крови, которые выражаются в подавлении эритропоэза и гранулоцитопоэза, стимуляции антигеннезависимого этапа лимфоцитопоэза, опустошении резерва эритроцитов и гранулоцитов, развитии эритропении, эозинопении, нейтрофилии и лимфоцитоза. Установлена возможность коррекции стресс-индуцированных нарушений эритропоэза с помощью превентивного введения глицина или комплекса стресс-лимитирующих веществ, миелопоэза - с помощью введения ГОМК, даларгина, а-токоферола или пролонгированного введения комплекса стресс-лимитирующих веществ, а лимфопоэза - с помощью даларгина.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ работы определяется тем, что в ней, на основе данных, полученных в эксперименте, определены структурные мишени альтерирующих эффектов стресса в кроветворных органах и периферической крови и разработаны пути коррекции выявленных нарушений. Выяснены некоторые механизмы протекторного действия медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем (глицина, ГОМК, даларгина и а-токоферола) в отношении гемопоэза и клеточного состава периферической крови при стрессе. Выявлена эффективность их комплексного применения перед стрессорным воздействием и в период развития стресс-реакции. Установлено, что превентивное введение глицина и комплекса стресс-лимитирующих веществ эффективно предупреждает нарушения эритропоэза, вызванные стрессом, а введение ГОМК, даларгина, а-токоферола и пятикратного введения комплекса стресс-лимитирующих веществ оказывает протекторный эффект на лейкоцитарные ростки крови. Показано, что даларгин наиболее эффективно корригирует лимфопоэз.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации и материалы исследований опубликованы в 8 работах

и представлены: на конференции, посвященной памяти М.М. Кожова (Иркутск, 1999); на заседании Всероссийского научного

общества АГЭ~ (Иркутск, 2000); на 2-ой конференции молодых-----

ученых: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001); на конференции молодых ученых с международным участием «XXI век: актуальные задачи морфологии» (Саратов, 2001); на конференции молодых ученых «Интеграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири» (Иркутск, 2001); на конференции: «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической морфологии» (Томск, 2002); на итоговой научной конференции ИГМУ с международным участием (Иркутск, 2002); на расширенном заседании кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии и кафедры патофизиологии ИГМУ (Иркутск, 2003).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 207 страницах, написана по традиционному плану, включает 4 главы и список литературы из 169 научных работ: из них 26 работ зарубежных авторов. Полученные результаты представлены в 6 таблицах (в приложении) и на 190 рисунках в виде графиков, диаграмм и иллюстрированы 23 микрофотографиями.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. В стадию тревоги иммобилизапионного стресса нарушается гемопоэз: опустошается костномозговой резерв эритроцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, нарушается лимфопоэз, значительно снижается осмотическая резистентность эритроцитов, развиваются кратковременная эритропения, эозинопения, нейтрофилия и лимфоцитоз.

2. Превентивное введение глицина или комплекса стресс-лимитирующих веществ (глицин, ГОМК, даларгин. а-токоферол) эффективно предупреждает индуцированное стрессом подавление эритропоэт, снижение осмотической резистентности эритроцитов и эритропению.

3. Пролонгированное введение комплекса стресс-лимитир\ ющих веществ, а также предварительное введение ГОМК, а-токоферола и, особенно, даларгина эффективно корригирует подавление гранулоцитарных ростков, а также нарушение лимфопоэза в условиях стресса.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперимент выполнен на 200 беспородных белых крысах-самцах, массой 140-160 граммов, в осенне-зимний период. В соответствии с поставленными задачами все животные были разделены на 8 групп. 1 группа - интактные крысы. 2 группа -стрессированные животные. Животных 3, 4, 5 и 6 групп также подвергали стрессу и вводили им один из медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем: глицин, ГОМК, даларгин, или а-токоферол. Животных 7 и 8 групп подвергали стрессорному воздействию и вводили комплекс перечисленных веществ.

Стресс моделировали посредством 6-ти часовой иммобилизации крыс на спине. Животных выводили из эксперимента через 39 часов (момент перехода стадии тревоги в стадию резистентности стресса), через 4 и 5 суток после иммобилизации (стадия резистентности).

Схема и дозы введения используемых веществ выбраны с учетом их максимального стресс-лимитирующего эффекта [В.В. Малышев, 1985]. ГОМК (в виде оксибутирата натрия) в дозе 100мг/кг вводили внутримышечно за 30 минут до начала иммобилизации и через 2 и 4 часа после начала стрессорного воздействия. В этом же режиме вводили внутримышечно глицин в дозе 10 мг/кг. Даларгин вводили внутримышечно за сутки и непосредственно перед иммобилизацией в дозе 0,1 мг/кг, а-токоферол (в виде а-токоферола ацетата) внутрибрюшинно - за сутки до стрессорного воздействия в дозе 100 мг/кг. Все препараты в комплексе в этих же дозах и режимах были введены стрессированным животным 7 группы. Животным 8 группы комплекс препаратов вводили в этих же дозах, но в другом режиме - ежедневно в течение 5-ти суток, начиная через 24 часа после стрессорного воздействия. У всех крыс в динамике стресс-реакции изучали периферическую кровь (как объект, отражающий гемопоэз), красный костный мозг (как универсальный орган кроветворения), тимус (как центральный орган лимфопоэза), селезёнку (как периферический орган лимфопоэза и место гибели эритроцитов).

Ткань тимуса и селезенки фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Для морфометрических исследований срезы окрашивали гематоксилин-эозином.

Коллагеновые волокна выявляли пикрофуксином по методу Ван-Гизона. Ретикулярные волокна импрегнировали азотнокислым

серебром (метод Бильшовского—в модификации Юриной).--------

Гликопротеиды в эпителиальной строме тимуса выявляли с помощью ШИК-реакции. Для дифференцированного определения макрофагов использовали активность кислой фосфатазы, которую выявляли по методу Гомори. Для обнаружения гемосидерина в селезенке применяли метод Тимана и Шмельцера [Ромейс, 1954]. Соотношение структурных элементов и концентрацию всех продуктов гистохимических реакций оценивались количественно с помощью окулярной сетки [Г.Г Автандилов, 1990].

Периферическую кровь для исследования брали их хвостовой вены. С помощью камеры Горяева подсчитывали количество эритроцитов и лейкоцитов в 1 л крови, по методу Яновского определяли осмотическую резистентность эритроцитов (ОРЭ) [Кост Е.А., 1975]. На мазках крови подсчитывали лейкоцитарную формулу. На мазках костного мозга, окрашенных по Паппенгейму, подсчитывали миелограмму. Вычисляли индексы пролиферации (ИП) и созревания (ИС) клеток гемопоэза по следующим формулам.

Для эритропоэза:

ИП=[(ПроЭр*0+БН*1+ПН*2)/(ПроЭр+БН+ПН)]*Х, ИС==[(ПН*0+ОН*1+Эр*2)/(ПН+ОН+Эр)]*£, где ПроЭр — количество проэритробластов, БН — количество базофильных нормобластов, ПН - количество полихроматофильных нормобластов, ОН - количество оксифильных нормобластов, Эр - количество зрелых эритроцитов в костном мозге, Е - сумма всех клеток эритроидного ряда.

Для миелопоэза:

ИП=[(МЦ*0+ММЦ* 1)/(МЦ+ММЦ)]*Е, ИС==[(ММЦ*0+П* 1+С*2)/(ММЦ+П+С)]*Е, где МЦ - количество миелоцитов, ММЦ - количество метамиелоцитов, П - количество палочкоядерных гранулоцитов, С - количество сегментоядерных гранулоцитов, Е - сумма всех клеток нейтрофильного, эозинофильного или базофильного ростка.

Оценка мегакариоцито-, лимфо- и моноцитопоэза проводилась по суммарному количеству клеток мегакариоцитарного, лимфоцитарного или моноцитарного ростков.

Полученные данные обработаны статистически и оценены с помощью критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Проведенное исследование показало, что иммобшизационный стресс существенно подавляет эритропоэз и уменьшает резерв эритроцитов (рис.1), в 90 раз снижает осмотическую резистентность эритроцитов (рис.1), что связано, вероятно, с гиперактивацией ПОЛ [Барабой В.А., 1986] и лабилизацией клеточных мембран. Это приводит к повышенному распаду эритроцитов в селезенке (рис.1) и развитию кратковременной эритропении (рис.1). Введение глицина при стрессе существенно стимулирует эритропоэз, увеличивает резерв зрелых эритроцитов, повышает ОРЭ, уменьшает распад эритроцитов в селезенке, что приводит к развитию эритроцитоза. Введение ГОМК действует аналогично глицину, но слабее стимулирует эритропоэз и усиливает разрушение ретикулярных волокон селезенки. Даларгин оказывает самый слабый защитный эффект в отношении эритроидного ряда: депо эритроцитов не восстанавливается, развивается более продолжительная эритропения. а-токоферол восстанавливает депо эритроцитов, т.к. стабилизирует мембраны и в наибольшей степени повышает ОРЭ, что приводит к нормализации количества эритроцитов в крови. Превентивное введение комплекса стресс-лимитирующих веществ наиболее эффективно стимулирует эритропоэз и увеличивает резерв эритроцитов, за счет этого развивается выраженный эритроцитоз, хотя ОРЭ увеличивается в меньшей степени, а распад эритроцитов в селезенке остается усиленным. Возможно, это связано с увеличением жесткости стромы селезенки за счет значительной активации коллагеногенеза. Пролонгированная комплексная стресс-лимитирующая терапия увеличивает только пролиферацию клеток эритроидного ряда, на их созревание не влияет, поэтому депо эритроцитов не восстанавливается. ОРЭ повышается незначительно, но волокнистый состав стромы селезенки сохраняется близким к норме, поэтому распад эритроцитов в красной пульпе уменьшается. В периферической крови количество эритроцитов находится в пределах нормы.

В стадию резистентности у стрессированных животных основные показатели эритроидного ростка, кроме ОРЭ, которая остается в 5 раз ниже, чем у интактных животных, в 5 раз ниже, чем у интактных животных. При введении стресс-лимитирующих веществ нормализуются все показатели, включая ОРЭ.

350

Эритроидный ряд

!300

250

200

150

100

% зрелых эритроцитов в костном мозге

инт. стресс 12 3

Рис. 1. Показатели эритроидного ростка у интактных и подопытных животных в стадию тревоги стресса. Обозначения: 1 - с предварительным введением глицина; 2-е ГОМК; 3- с даларгином; 4 - с токоферолом; 5-е превентивным введением комплекса; 6-е пролонгированным введением комплекса стресс-лимитирующих веществ.

Т аким образом, глицин и превентивное введение комплекса стресс-лимитирующих препаратов наиболее эффективно предупреждают индуцированное стрессом угнетение эритропоэза и эритропению и потенцируют развитие эритроцитоза. Наименее выражено защитное действие в отношении красной крови \ даларгина.

Пейтрофильный росток при стрессе угнетается, что приводит к снижению в 3 раза резерва зрелых нейтрофилов в костном мозге на фоне развития нейтрофилии (рис.2), которая описана и другими авторами [Дешевой Ю.Б. с соавт., 1995; Дыгай A.M. с соавт., 1998]. Введение глицина и ГОМК уменьшает торможение пролиферации клеток нейтрофильного ряда под действием стресса, но не увеличивает резерв нейтрофилов и не снижает нейтрофилию. Введение даларгина предупреждает

г»

торможение пролиферации и ускоряет созревание клеток нейтрофильного ряда, восстанавливает резерв нейтрофилов и уменьшает нейтрофилию. Введение а-токоферола уменьшает торможение созревания клеток нейтрофильного ряда, восстанавливает депо зрелых нейтрофилов, но не снижает нейтрофилию. Превентивное введение комплекса препаратов не оказывает существенного влияния на нейтрофилопоэз, но предупреждает развитие нейтрофилии. Пролонгированное введение комплекса препаратов существенно стимулирует нейтрофилопоэз при стрессе, восстанавливает резерв зрелых нейтрофилов и снижает нейтрофилию.

-II ситро Ф ИЛ Ы1Ыид

% зрелых нейтрофилов в костном мозге(*10"1 )

инт. стресс

Рис.2. Показатели нейтрофильного ростка у интактных и подопытных животных в стадию тревоги стресса. Обозначения те же (см. рис1).

Таким образом, наиболее выраженное протекторное действие в отношении нейтрофилопоэза при стрессе оказывает пролонгированная комплексная стресс-лимитирующая терапия, а также введение даларгина и а-токоферола. Наименьший протекторный эффект оказывает глицин, ГОМК и превентивное введение комплекса стресс-лимитирующих веществ.

При стрессе стимулируется пролиферация, но угнетается созревание клеток эозинофильного ряда в костном мозге (Р<0,05). Развивается эозинопения, требующая увеличения выхода эозинофилов в кровь. В результате депо эозинофилов опустошается (рис.ЗА). Введение медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих веществ по отдельности и в комплексе не предупреждает развитие вызванной стрессом эозинопении. Тем не

менее, превентивное введение стрессированным животным комплекса препаратов, а также глицина или ГОМК нормализует

резерв эозинофилов, а пролонгированное введение комплекса___

препаратов, а-токоферола и, особенно, даларгина существенно увеличивают количество депонированных в костном мозге эозинофилов за счет стимуляции не только пролиферации, но и созревания клеток эозинофильного ряда.

У стрессированных животных в костном мозге содержание клеток базофильного ряда снижалось, а при введении им комплекса стресс-лимитирующих веществ нормализовалось (рис.ЗБ). Введение стрессированным животным медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих веществ по отдельности приводило к значительной стимуляции базофильного ростка. При этом количество базофилов в периферической крови у всех подопытных животных оставалось в пределах нормы, что можно объяснить торможением выхода базофилов из костного мозга в кровь либо выселением базофилов из крови в ткани.

Мегакариоцитарный росток при стрессе существенно не изменяется. Введение стрессированным животным глицина, ГОМК, даларгина и пролонгированное введение комплекса препаратов приводит к прогрессивной стимуляции мегакариоцитарного ростка, достигающей максимума в стадию резистентности стресса (Р<0,05; рис.ЗВ).

3 I

1 А0 Р1

Количество зрелых эозинофилов

ИНТ.

1 2 3 4 5 6 39 ч.

«0

1 2 3 4 5 6 4 сут.

1Й

12 3 45 6 5 сут.

ч 1

6 5 4 3 2 1 О

Б 1 2 3456 123456 123456

инт. 39 ч. 4 сут. 5 сут.

* 10-1 % Мегакариоцитарный ряд

3 2 1

ВР

Рис. 3. Количество зрелых эозинофилов и клеток базофильного и мегакариоцитарного рядов в костном мозге у интактных и подопытных животных.

Обозначения: белая площадь - интактные животные, черная - при стрессе, 1 - с предварительным введением глицина; 2-е ГОМК; 3-с даларгином; 4-е токоферолом; 5-е превентивным введением ком плекса; 6-е пролонгированным введением комплекса стресс-лими-тирующих веществ.

Лимфопоэз в костном мозге при стрессе стимулируется (рис.4), в тимусе происходит опустошение коркового вещества (Р<0,05), в селезенке - опустошение Т- и В-зависимых зон белой пульпы (реактивных центров, периартериальной и мантийной зон ;Р<0,05). Развивается лимфоцитоз (рис.4), обусловленный, вероятно, поступлением лимфоцитов из всех кроветворных органов. В тимусе подавляется синтетическая активность эпителиоцитов стромы (рис.5).

ИНТ.

1 2 3 4 5 6 39 ч.

1 2 3 4 5 4 сут.

5 сут.

Рис.4. Количество лимфоидных клеток в костном мозге и перифе рической крови у интактных и подопытных животных.

9 8 7

1*18

1 2 3 4 5 6

Подкапсулярный Глубокая кора Мозговое вещество

Рис. 5. Количество эпителиальных клеток тимуса с гликопротеида-ми в стадию тревоги стресса (на 1000 кв.мкм). Обозначения: белая площадь - интактные животные, черная - при стрессе, 1 - с введением глицина; 2-е ГОМК; 3- с даларгином; 4-е превентивным введением комплекса; 6-е пролонированным введен лимитирующих веществ.

Введение медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем предупреждает инволюцию тимуса и белой пульпы селезенки при стрессе, но увеличивает лимфоцитоз в крови. Введение глицина, а-токоферола и превентивного введения комплекса стресс-лимитирующих веществ уменьшает стимуляцию лимфопоэза в костном мозге при стрессе, тогда как введение ГОМК и пролонгированная комплексная терапия еще больше стимулируют лимфопоэз. Введение стрессированным животным глицина, ГОМК и а-токоферола значительно увеличивает синтетическую активность эпителиальной стромы тимуса, что может быть направлено на нормализацию антигензависимого периферического лимфопоэза и развивается в ответ на лимфоцитоз. В отличие от этого, введение стрессированным животным даларгина нормализует количество лимфоцитов в крови и не уменьшает индуцированную стрессом стимуляцию лимфопоэза в костном мозге, хотя и нормализует синтетическую активность эпителиальной стромы тимуса (о чем свидетельствует снижение количества гликопротеидов в эпителиоцитах стромы тимуса до уровня интактных животных). Следует отметить, что при введении стресс-лимитирующих веществ в тимусе увеличивается количество коллагена в периваскулярных пространствах, что можно расценивать как укрепление гематотимусного барьера, защищающего пролиферирующие тимоциты от антигенов крови. Таким образом, наибольшим защитным эффектом в отношении центрального и периферического лимфопоэза в условиях стресса, по нашим данным, обладает даларгин, нормализующий лимфопоэз в тимусе и селезенке, а также количество лимфоцитов в периферической крови.

У всех подопытных животных количество моноцитов в крови остается в пределах нормы, при этом в костном мозге моноцитопоэз при стрессе не стимулируется, а при введении стресс-лимитирующих веществ (кроме а-токоферола) усиливается (рис.бА). Вероятно, это связано с увеличением потребности организма в макрофагах в условиях стрессорной альтерации. Косвенным подтверждением этого предположения может служить уменьшение количества макрофагов в селезенке в условиях стресса и нормализация их количества в условиях ограничения стресса введением стресс-лимитирующих веществ (рис.бБ). Сравнительный анализ полученных результатов показал, что используемые в исследовании стресс-лимитирующие вещества по их гемапротекторному действию при стрессе на гемопоэз и клетки

Моноцитарный ряд в костном мозге

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

1 2 3 45 6 ИНТ. 39 ч.

1 2 3 4 5 6 4 сут.

1 2 3 4 5 6 5 сут.

Макрофаги в селезенке

1 2 3 4 5 6 шгг. 39 ч.

1 2 3 4 5 6

4 сут.

12 3 4 5 6

й суг.

Рис. 6. Количество клеток моноцитарного ряда в костном мозге (А) и макрофагов (Б) в белой пульпе селезенки у интактных и подопытных животных.

Обозначения: белая площадь - интактные животные, черная - при

стрессе, 1 - с предварительным введением глицина; 2-е ГОМК; 3-с даларгином; 4-е токоферолом; 5 - с превентивным введением ком плекса; 6-е пролонгированным введением комплекса стресс-лими-тирующих веществ.

крови можно разделить на две группы. К первой группе относятся глицин и комплекс препаратов в условиях его превентивного введения. Их основные эффекты заключаются в стимуляции эритропоэза, увеличении резерва эритроцитов, повышении ОРЭ и развитии эритроцитоза. На миелоидный росток они не оказывают существенного влияния. Вторую группу веществ составляют даларгин, ГОМК, а-токоферол и комплекс стресс-лимитирующих веществ в условиях его пролонгированного введения. Они практически не влияют на эритропоэз, а основные их эффекты

направлены на нормализацию и стимуляцию миелоидных ростков, что выражается в восстановлении резерва нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Из второй группы веществ только даларгин нормализует периферический лимфопоэз при стрессе. Применение оксибутирата натрия при стрессе оказывает относительно слабый протекторный эффект на гемопоэз, который выражается только в стимуляции базофильного, эозинофильного и моноцитарного ростков.

* А А

Результаты проведенного исследования раскрывают некоторые механизмы снижения резистентности организма при стрессе, связанные со стресс-индуцированными нарушениями в системе крови. Из этого логически следует патогенетическое обоснование возможности повышения резистентности организма при стрессе путем направленной коррекции нарушений гемопоэза и других составных элементов системы крови.

Важное значение в развитии стресс-индуцированной альтерации тканей и органов имеет подавление стрессом эритропоэза и снижение ОРЭ, что приводит к гипоксии клеток и тканей в условиях стресса и является одним из механизмов стрессорной альтерации внутренних органов. Глицин и превентивное введение комплекса стресс-лимитирующих веществ успешно предотвращают этот эффект стресса, улучшая снабжение клеток и тканей кислородом, и повышая, таким образом, их резистентность к стрессорным повреждениям.

Стрессорная альтерация тканей и органов создает высокую потребность в нейтрофилах. Подавление нейтрофилопоэза при стрессе приводит к возникновению дефицита нейтрофилов в организме. Вследствие этого, воспалительный процесс в условиях стресса может приобретать затяжной характер [Васильева Л.С., 1995], что также является одним из механизмов снижения резистентности организма. Дефицит нейтрофилов при стрессе успешно предупреждается введением даларгина, а-токоферола и пролонгированной комплексной терапией.

или g-токоферола не только предупреждает подавление базофилопоэза, но и стимулирует его, существенно повышая резерв клеток базофильного ряда в организме.

Одним из признаков стресса является развитие эозинопении, что объясняют двумя возможными причинами: выселением эозинофилов в ткани и их разрушением под действием высоких доз глюкокортикоидных гормонов [Дыгай A.M. и др., 1998]. В тканях эозинофилы инактивируют гистамин, ограничивая его эффекты, в том числе, обусловленные гистамином аллергические реакции, а также стимулируют репаративные процессы, активируя коллагеногенез [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981]. В условиях стресс-реакции эозинопения сопровождается полным опустошением резерва эозинофилов, следовательно, в организме возникает дефицит этих клеток, что способствует развитию аллергических реакций и замедлению заживления ран [Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1998]. Введение даларгина, а-токоферола, ГОМК, глицина и комплекса стресс-лимитирующих веществ в условиях его пролонгированного введения эффективно восстанавливает костномозговой резерв эозинофилов, несмотря на эозинопению, снижая, таким образом, риск развития аллергических реакций при стрессе.

Моноцитарный росток имеет особо важное значение для защитных реакций организма, так как является источником дифференцировки клеток мононуклеарной фагоцитарной системы организма, обеспечивающих неспецифический фагоцитоз и являющихся антигенпредставляющими клетками в иммунном ответе [Гольдберг Е.Д., 1989; DiCorleto P.E. е.а., 1991]. При стрессе в костном мозге и периферической крови количество клеток моноцитарного ростка существенно не изменяется, но в селезенке количество макрофагов в белой пульпе уменьшается в 6 раз, что не может не отразиться на качестве иммунного ответа. Введение стрессированным животным ГОМК, даларгина и комплекса стресс-лимитирующих веществ значительно стимулирует моноцитарный росток в костном мозге, увеличивая, таким образом, резерв моноцитов в организме, что способствует частичному восполнению количества макрофагов в тканях.

лимфоциты-памяти и мигрирующие в периферические лимфоидные органы лимфоциты тимуса и костного мозга [Дж.Клаус, 1990]. Таким образом, развивающийся в условиях стресса лимфоцитоз, вероятно, означает выброс в кровь тимусных и костномозговых лимфоцитов, которые должны заселить Т- и В-зоны в периферических лимфоидных органах. Этим же частично объясняется и акцидентальная инволюция тимуса при стрессе. Следовательно, лимфоцитоз в крови и стимуляция лимфопоэза в костном мозге при стрессе свидетельствуют об увеличении активности антигеннезависимого этапа лимфопоэза. Антигензависимый этап лимфопоэза в условиях стресса, наоборот, угнетается, о чем свидетельствует инволюция белой пульпы селезенки. Дисбаланс между антигеннезависимой и антигензависимой пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов при стрессе приводит к нарушению иммунных реакций, развитию аллергии и т.п. Эти последствия стресса описаны многими авторами [Лебедев К. А с соавт., 1990; Горизонтов П.Д с соавт., 1983]. Введение стрессированным животным медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем предупреждает инволюцию тимуса и белой пульпы селезенки и увеличивает синтетическую активность стромы тимуса. Тем не менее, при введении всех используемых в исследовании стресс-лимитирующих веществ, кроме даларгина, сохраняется лимфоцитоз в крови, что, по-видимому, указывает на недостаточную мощность регуляторного влияния этих веществ на процесс бласттрансформации и периферический лимфопоэз. В отличие от этого, введение даларгина полностью устраняет лимфоцитоз, что можно оценить как наиболее полную нормализацию периферического антигензависимого этапа лимфопоэза. Возможно, это связано с наличием у лимфоцитов рецепторов к опиоидным пептидам [Гольдберг Е.Д. и др., 1989].

Результаты проведенного исследования убедительно доказывают возможность коррекции стрессорных нарушений гемопоэза медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем. При этом необходимо учитывать специфичность протекторного действия глицина, ГОМК, даларгина и а-токоферола, а также способа их применения в комплексе, что позволяет воздействовать на отдельные кроветворные ростки и корригировать резистентность организма при стрессе.

1 о

ВЫВОДЫ:

1. В стадию тревоги иммобилизационного стресса в красном костном мозге подавляется пролиферация полипотентных

предшественников гемопоэза, эритропоэз, нейтрофилопоэз,--------------

базофилопоэз и созревание эозинофилов, но стимулируются лимфоцитопоэз и пролиферация клеток эозинофилопоэза. Опустошается костномозговой резерв эритроцитов и гранулоцитов,

но увеличивается резерв лимфоцитов. Снижается осмотическая резистентность эритроцитов. Развиваются эритропения, эозинопения, нейтрофилия и лимфоцитоз.

2. Иммобилизационный стресс приводит к акцидентальной инволюции тимуса и белой пульпы селезенки, снижению синтетической активности эпителиальной стромы тимуса, увеличению в селезенке разрушения эритроцитов и ретикулярных волокон стромы, стимуляции синтеза коллагеновых волокон, увеличивающих жесткость стромы.

3. Введение медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем эффективно предупреждает индуцированную стрессом инволюцию тимуса и белой пульпы селезенки, стимулирует новообразование коллагеновых волокон, укрепляющих гематотимусный барьер и ретикулярную строму селезенки. При этом глицин, а-токоферол и, особенно, ГОМК стимулируют синтез гликопротеидов в эпителиальной строме тимуса, а даларгин сохраняет этот показатель в пределах нормы.

4. Наиболее эффективная коррекция стресс-индуцированных нарушений эритропоэза обеспечивается превентивным введением глицина или комплекса стресс-лимитирующих веществ (глицина, ГОМК, даларгина, а-токоферола), что выражается в стимуляции всех этапов эритропоэза, повышении осмотической резистентности эритроцитов, уменьшении разрушения эритроцитов в селезенке, развитии эритроцитоза.

5. Пролонгированное введение стрессированным животным комплекса стресс-лимитирующих веществ, либо предварительное введение даларгина. ГОМК или а-токоферола приводит к стимуляции лейкоцитарных ростков, восстановлению костномозгового резерва нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, увеличению резерва моноцитов и лимфоцитов. В периферической крови количественное соотношение лейкоцитов у стрессированных животных изменяется только при введении даларгина, который предупреждает развитие нейтрофилии и лимфоцитоза.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лейкоцитарная формула у крыс при стрессе и его ограничении // Актуальные вопросы клинической медицины (с международным участием). - Вып.З. -Иркутск: Изд-е ОГУП., 2000., С.312-314. (соавт. Васильева Л.С., Украинская Л.А.).

2. Глицин стимулирует ингибированный стрессом эритропоэз/ Сб. Проблемы экологии. - Чтения памяти М.М. Кожова. -Иркутск, 2000.- С.60-62. (соавт. Васильева Л.С., Рахвалова Е.В.).

3. Коррекция стресс-индуцированных нарушений глицином// Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Тез. докл. 2-ой Конференции молодых ученых. -Морфология, Т.120, №4,2001. -С.67.

4. Коррекция глицином стресс-индуцированных нарушений эритропоэза// Тез. докл. 2-го Всероссийского симпозиума «XXI век: актуальные задачи морфологии» - Вып.1. -Саратов, 2001.- С.23. (соавт. Васильева Л.С., Макарова Н.Г.).

5. Изменение гемопоэза и клеточного состава крови при стрессе // Интеграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири: Тез. докл. Конференции молодых ученых. - Иркутск, 2001. - С.127-130.

6. Предупреждение глицином стресс-индуцированных нарушений эритропоэза и развития анемии // Сиб. мед. журнал. - №5. - Иркутск, 2001. - С.20-23. (соавт. Васильева Л.С.).

7. Лейкоциты периферической крови и миелопоэз при стрессе и его ограничении // Сиб. мед. журнал. — № 2. - Иркутск, 2002. - С.27-28. (соавт. Васильева Л.С.)

8. Миелопоэз при стрессе и его ограничении с помощью ГОМК //Актуальные вопросы эксперим. и клин, морфологии: Научные труды. - Вып.2,- Томск, 2002.- С. 143144. (соавт. Васильева Л.С.).

Оглавление диссертации Макарова, Ольга Александровна :: 2003 :: Иркутск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Стресс-индуцированные нарушения гемопоэза.

1.2. Влияние медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем на гемопоэз. ^

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальная модель стресса.

2.2. Дозы и схемы введения препаратов.

2.3. Сроки наблюдений.

2.4. Материал для исследований.

2.5. Методы исследований.

2.5.1. Цитологические методы исследований.

2.5.2. Морфологические, гистохимические и морфометрические 31 методы исследований.

2.5.3. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. ГЕМОПОЭЗ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ СТРЕССЕ.

3.1.1. Стресс-индуцированные изменения гемопоэза и клеточного состава периферической крови.

3.1.2. Структура селезенки и тимуса при стрессе.

3.2. ГЕМОПОЭЗ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ОГРАНИЧЕНИИ СТРЕСС-РЕАКЦИИ ГЛИЦИНОМ.

3.2.1. Влияние глицина на гемопоэз и клеточный состав периферической крови при стрессе.

3.2.2. Структура селезенки и тимуса при стрессе и введении глицина.

3.3. ГЕМОПОЭЗ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ОГРАНИЧЕНИИ СТРЕСС-РЕАКЦИИ ВВЕДЕНИЕМ 80 ГОМК.

3.3.1. Влияние ГОМК на гемопоэз и клеточный состав периферической крови при стрессе.

3.3.2. Структура селезенки и тимуса при стрессе и введении ГОМК.

3.4. ГЕМОПОЭЗ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕНИЯ СТРЕСС-РЕАКЦИИ ВВЕДЕНИЕМ ДАЛАРГИНА.

3.4.1. Влияние даларгина на гемопоэз и клеточный состав периферической крови при стрессе.

3.4.2. Структура селезенки и тимуса при стрессе и введении даларгина.

3.5. ГЕМОПОЭЗ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕНИЯ СТРЕСС-РЕАКЦИИ ВВЕДЕНИЕМ а -ТОКОФЕРОЛА.

3.5.1. Влияние а - токоферола на гемопоэз и клеточный состав периферической крови при стрессе.

3.5.2. Структура селезенки и тимуса при стрессе и введении а-токоферола.

3.6. ГЕМОПОЭЗ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕНИЯ СТРЕСС-РЕАКЦИИ ВВЕДЕНИЕМ КОМПЛЕКСА СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИХ 144 ВЕЩЕСТВ.

3.6.1. Влияние комплекса стресс-лимитирующих веществ на гемопоэз и клеточный состав периферической крови при стрессе.

3.6.2. Структура селезенки и тимуса при стрессе и введении комплекса стресс-лимитирующих веществ.

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Макарова, Ольга Александровна, автореферат

Актуальность. Современный экологический кризис обострил необходимость исследования адаптационных процессов, в развитии которых особое место занимает система крови, как важнейшая система гомеостаза, участвующая практически во всех защитных реакциях организма. В многочисленных работах, начиная с работ Г.Селье, описаны закономерности неспецифической реакции кроветворных органов на действие различных стрессоров, которые проявляются уже через 3 часа после окончания стрессорного воздействия и выражаются в развитии эритроцитоза, нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении, эозинопении, увеличении количества бластных форм, лимфоидных клеток и снижении содержания зрелых гранулоцитов в костном мозге, снижении количества клеток в лимфоидных органах [1, 32, 49, 50, 58, 113, 123, 127].

Комплексное изучение влияния стресса на органы кроветворения и клеточный состав периферической крови имеет большое значение и в понимании механизмов адаптации организма к стрессорным повреждениям. В настоящее время достаточно глубоко изучены изменения в системе крови, характерные для стресс-реакции, роль тимуса в регуляции кроветворения при стрессе, модулирующее влияние энкефалинов на гемопоэз при стрессе, роль глюкокортикоидов в механизмах регуляции процессов пролиферации и дифференцировки коммитированных клеток-предшественников эритро- и грануломоноцитопоэза при стрессе. Менее изучены реакции отдельных популяций костного мозга при воздействии стрессорных факторов, закономерности реагирования системы крови в целом в ответ на стрессорное воздействие, крайне малочислены исследования эритропоэза и зрелых эритроцитов при стрессе. Недостаточно уделялось внимания вопросам предупреждения стрессорной альтерации различных отделов системы крови.

Актуальность этих вопросов очевидна, так как их выяснение дает возможность повысить эффективность ограничения повреждающего действия стресса. Это, несомненно, имеет важное значение для гематологии, иммунологии и патофизиологии экстремальных состояний.

Крупным достижением современной медицины в решении проблемы коррекции нарушений гемо- и иммунопоэза является применение цитокинов (интерлейкины, интерфероны и другие гемопоэтические цитокины), которые способны эффективно стимулировать гемопоэз. Однако в практической медицине часто возникает необходимость не стимуляции определенных ростков крови, а коррекции собственных регуляторных механизмов гемопоэза. В частности, есть основания предполагать, что стресс-индуцированные нарушения гемопоэза и системы крови в целом могут быть ограничены с помощью медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем. Уже появились немногочисленные исследования возможности коррекции иммунопоэза с помощью даларгина - синтетического аналога одного из медиаторов стресс-лимитирующей опиоидной системы организма, токоферола - медиатора антиоксидантной стресс-лимитирующей системы организма, ГОМК - медиатора ГАМК-эргической стресс-лимитирующей системы. Результаты этих исследований обнадеживающие, поэтому представляется целесообразным дальнейшее изучение действия стресс-лимитирующих систем на гемопоэз при стрессе.

В соответствии с этим, цель исследования состояла в выявлении нарушений гемопоэза и клеточного состава периферической крови при иммобилизационном стрессе и разработке путей коррекции выявленных нарушений с помощью введения медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

2. Выяснить возможность коррекции стресс-индуцированных нарушений гемопоэза и клеточного состава периферической крови путем ограничения альтерирующих эффектов стресса введением одного из медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем: глицина, ГОМК, даларгина или а-токоферола.

Работа выполнялась на базе кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии человека и ЦНИЛ Иркутского Государственного медицинского Университета.

Научная новизна. Выявлены стресс-индуцированные нарушения гемопоэза и клеточного состава периферической крови, которые выражаются в подавлении эритропоэза и гранулопоэза, стимуляции антигеннезависимого лимфопоэза, опустошении резерва зрелых эритроцитов и гранулоцитов, снижении осмотической резистентности эритроцитов, развитии эритропении, эозинопении, нейтрофилии и лимфоцитоза. Установлена возможность коррекции стресс-индуцированных нарушений эритропоэза с помощью превентивного введения глицина или комплекса стресс-лимитирующих веществ, миелопоэза - с помощью ГОМК, даларгина, а-токоферола или пролонгированного введения комплекса стресс-лимитирующих веществ, лимфопоэза - с помощью даларгина.

Теоретическая и практическая значимость работы определяется тем, что в ней на основе данных, полученных в эксперименте, определены структурные мишени альтерирующих эффектов стресса в кроветворных органах и периферической крови, и разработаны пути коррекции выявленных нарушений. Выяснены некоторые механизмы протекторного действия глицина, ГОМК, даларгина и токоферола в отношении гемопоэза и клеточного состава периферической крови при стрессе. Выявлена эффективность комплексного применения медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем перед стрессорным воздействием и в период развития стресс-реакции. Установлено, что превентивное введение глицина и комплекса стресс-лимитирующих веществ эффективно предупреждает нарушения эритропоэза, вызванные стрессом, а введение ГОМК, даларгина, токоферола и пятикратного введения комплекса стресс-лимитирующих веществ оказывает протекторный эффект на лейкоцитарные ростки крови. Показано, что даларгин наиболее эффективно корригирует лимфопоэз.

Положения, выносимые на защиту:

1. В стадию тревоги иммобилизационного стресса нарушается гемопоэз: опустошается костномозговой резерв эритроцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, нарушается лимфопоэз, значительно снижается осмотическая резистентность эритроцитов, развиваются кратковременная эритропения, эозинопения, нейтрофилия и лимфоцитоз.

2. Превентивное введение глицина или комплекса стресс-лимитирующих веществ (глицин, ГОМК, даларгин, а-токоферол) эффективно предупреждает индуцированное стрессом подавление эритропоэза, снижение осмотической резистентности эритроцитов и эритропению.

3. Пролонгированное введение комплекса стресс-лимитирующих веществ, а также предварительное введение ГОМК, а-токоферола и, особенно, даларгина эффективно корригирует подавление гранулоцитарных ростков, а также нарушение лимфопоэза в условиях стресса.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 207 страницах с приложением (на 12 страницах), написана по традиционному плану, включает 4 главы и список литературы из 169 научных работ, в том числе 26 работы зарубежных авторов. Результаты представлены на 190 рисунках в виде графиков, диаграмм в тексте диссертации, а также таблиц в приложении, иллюстрированы 23 микрофотографиями. Полученные данные обработаны статистически с применением критерия Стьюдента.

Апробация полученных результатов. Материалы диссертации представлены на конференции, посвященной памяти М.М.Кожова

Проблемы экологии» (Иркутск, 1999); на заседании Всероссийского научного общества АГЭ (Иркутск, 2000); на II конференции молодых ученых: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001); на конференции молодых ученых с международным участием «XXI век: актуальные задачи морфологии» (Саратов, 2001); на конференции молодых ученых «Интеграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири» (Иркутск, 2001); на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической морфологии» (Томск, 2002); на итоговой научной конференции ИГМУ с международным участием (Иркутск, 2002); на расширенном заседании кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии человека ИГМУ (Иркутск, 2003). По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем"

выводы.

1. В стадию тревоги иммобилизационного стресса в красном костном мозге подавляется пролиферация полипотентных предшественников гемопоэза, эритропоэз, нейтрофилопоэз, базофилопоэз и созревание эозинофилов, но стимулируются лимфоцитопоэз и пролиферация клеток эозинофилопоэза. Опустошается костномозговой резерв эритроцитов и гранулоцитов, но увеличивается резерв лимфоцитов. Снижается осмотическая резистентность эритроцитов. В крови развиваются эритропения, эозинопения, нейтрофилия и лимфоцитоз.

3. Наиболее эффективная коррекция стресс-индуцированных нарушений эритропоэза обеспечивается превентивным введением глицина или комплекса стресс-лимитирующих веществ (глицина, ГОМК, даларгина, а-токоферола), что выражается в стимуляции всех этапов эритропоэза, повышении осмотической резистентности эритроцитов, уменьшении разрушения эритроцитов в селезенке, развитии эритроцитоза.

4. Пролонгированное введение стрессированным животным комплекса стресс-лимитирующих веществ, а также даларгина, ГОМК или а-токоферола приводит к стимуляции лейкоцитарных ростков, восстановлению костномозгового резерва нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, увеличению резерва моноцитов и лимфоцитов. Количественное соотношение лейкоцитов в периферической крови изменяется только при введении стрессированным животным даларгина, который предупреждает развитие нейтрофилии и лимфоцитоза.

5. Введение медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем эффективно предупреждает индуцированную стрессом инволюцию тимуса и белой пульпы селезенки, стимулирует новообразование коллагеновых волокон, укрепляющих гематотимусный барьер и ретикулярную строму селезенки. При этом глицин, а-токоферол и, особенно, ГОМК стимулируют накопление гликопротеидов в эпителиальной строме тимуса, а даларгин сохраняет этот показатель в пределах нормы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Результаты проведенного исследования раскрывают некоторые механизмы альтерирующего действия стресса (рис.190) и доказывают возможность патогенетически обоснованной коррекции стресс-индуцированных нарушений.

Важное значение в развитии стресс-индуцированной альтерации тканей и органов имеет подавление стрессом эритропоэза и снижение ОРЭ, что приводит к гипоксии клеток и тканей в условиях стресса и является одним из механизмов стрессорных повреждений внутренних органов. Глицин и превентивное введение комплекса стресс-лимитирующих веществ успешно предотвращают этот эффект стресса, улучшая снабжение клеток и тканей кислородом, и повышая, таким образом, их резистентность к стрессорным повреждениям.

Многими авторами, начиная с работ Г.Селье, описаны многообразные повреждения клеток, тканей и органов, вызванные стрессом. При этом в очагах повреждений развивается нейтрофильная инфильтрация. В связи с этим в организме возникает высокая потребность в нейтрофилах. Полученные нами данные свидетельствуют о подавлении нейтрофилопоэза при стрессе, что приводит к возникновению дефицита нейтрофилов в организме. Вследствие этого, воспалительный процесс в условиях стресса может приобретать затяжной характер [15], что также является одним из механизмов снижения резистентности организма. Дефицит нейтрофилов при стрессе успешно предупреждается введением даларгина, а-токоферола и пролонгированной комплексной терапией.

ГЕМО-ПОЭЗ

Эритропоэз.

Подавление, истощение депо. Снижение ОРЭ.

Нейтрофило-поэз. Подавление, истощение депо.

Базофило -поэз.

Подавление.

Эозинофилопоэз. Подавление, истощение депо.

Моноцитопоэз.

Не изменен

ВККМ

СТИМУЛЯЦИЯ

Инволюция тимуса и белой пульпы селезенки

СНИЖЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ в стадию тревоги (шлитературы).

ПОВЫШЕНИЕ РЁЗЙСТЁНТНОСТИ ОРГАНИЗМА

Стимуляция ростка. Повышение ОРЭ. Эритроцитоз. т ш ~ ~ - - ■ - - Восстановление миелопоэза и резерва нейтрофилов эозинофилов, базофилов

Стимуляция моноцитарного ростка

Предупреждение инволюции, нормализация периферического лимфопоэза

МЕДИАТОРЫ И МЕТАБОЛИТЫ СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИХ СИСТЕМ

Рис.190. Роль стресс-индуцированных нарушений гемопоэза и их коррекции медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем в изменении резистентности организма. Гипотетическая схема. крапивница, астма и другие), а также стимулируют репаративные процессы, активируя коллагеногенез [122]. В условиях стресс-реакции эозинопения сопровождается практически полным опустошением костномозгового резерва эозинофилов, следовательно, в организме возникает дефицит этих клеток. Ослабление антиаллергических эффектов эозинофилов в результате их дефицита в условиях стресса приводит к развитию аллергических реакций и замедлению заживления ран, что подтверждается данными других авторов [68]. Введение даларгина, а-токоферола, ГОМК, глицина и комплекса стресс-лимитирующих веществ в условиях его пролонгированного введения эффективно восстанавливает костномозговой резерв эозинофилов, несмотря на эозинопению, снижая, таким образом, риск развития аллергических реакций при стрессе.

Хорошо известна важнейшая роль базофилов крови и тканей в локальной регуляции функциональной активности клеток соединительной ткани и микроциркуляторного русла. Подавление базофилопоэза в условиях стресса, таким образом, может негативно отразиться на резерве базофилов в организме, что приведет к нарушению локальных механизмов регуляции функций микрососудов и клеток, обеспечивающих защитные реакции организма. Введение стрессированным животным глицина, ГОМК, даларгина или а-токоферола не только предупреждает подавление базофилопоэза, но и стимулирует его, существенно повышая резерв клеток базофильного ряда в организме.

Моноцитарный росток имеет особо важное значение для реакций неспецифической и специфической защиты организма. Моноциты являются источником дифференцировки клеток мононуклеарной фагоцитарной системы организма, обеспечивающих неспецифический фагоцитоз и являющихся антигенпредставляющими клетками в иммунном ответе [29, 84]. При стрессе в костном мозге и периферической крови количество клеток моноцитарного ростка существенно не изменяется, но в селезенке количество макрофагов в белой пульпе уменьшается в 6 раз, что не может не отразиться на качестве иммунного ответа. Введение стрессированным животным ГОМК, даларгина и комплекса стресс-лимитирующих веществ значительно стимулирует моноцитарный росток в костном мозге, увеличивая, таким образом, резерв моноцитов в организме, что способствует частичному восстановлению количества макрофагов в белой пульпе селезенки.

Лимфоциты, в силу специфичности их функций и гетерогенности субпопуляционного состава, проходят в организме самый сложный путь пролиферации и дифференцировки. В периферической крови в норме преобладают лимфоциты СД4+ с хелперной функцией [71], и лишь около одной трети составляют зрелые лимфоциты-памяти и мигрирующие в периферические лимфоидные органы лимфоциты тимуса и костного мозга. Таким образом, развивающийся в условиях стресса лимфоцитоз, вероятно, означает выброс в кровь тимусных и костномозговых лимфоцитов, которые должны заселить Т- и В-зоны в периферических лимфоидных органах. Этим же частично объясняется и акцидентальная инволюция тимуса при стрессе. Следовательно, лимфоцитоз и стимуляция лимфопоэза в костном мозге при стрессе свидетельствуют об увеличении активности антигеннезависимого этапа лимфопоэза. Антигензависимый этап лимфопоэза в условиях стресса, наоборот, угнетается, о чем свидетельствует инволюция белой пульпы селезенки. Дисбаланс между антигеннезависимой и антигензависимой пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов при стрессе приводит к нарушению иммунных реакций, развитию аллергии и т.п. Этот феномен описан многими авторами [33, 51, 68]. Введение стрессированным животным медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем предупреждает инволюцию тимуса и белой пульпы селезенки и увеличивает синтетическую активность стромы тимуса. Тем не менее, при введении всех используемых в исследовании стресс-лимитирующих веществ, кроме даларгина, сохраняется лимфоцитоз, что, по-видимому, указывает на недостаточную мощность регуляторного влияния этих веществ на периферический лимфопоэз. В отличие от этого, введение даларгина полностью устраняет лимфоцитоз, что можно оценить как наиболее полную нормализацию периферического антигензависимого этапа лимфопоэза. Возможно, это связано с наличием у лимфоцитов рецепторов к опиоидным пептидам [31].

Результаты проведенного исследования убедительно доказывают возможность коррекции стрессорных нарушений гемопоэза медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем. При этом необходимо учитывать специфичность протекторного действия глицина, ГОМК, даларгина и а-токоферола, а также способа их использования в комплексе, что позволяет воздействовать на отдельные кроветворные ростки и корригировать резистентность организма при стрессе.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Макарова, Ольга Александровна

1. Аверина Т.М. Морфофункциональная характеристика иммуноадапционных возможностей лимфоидной ткани селезенки растущего организма в условиях иммобилизационного стресса // Морфология.- V конгресс междунар.ассоциации морфологов, 2000. Т. 117. - №3. - С. 10.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.384 с.

3. Акопян В.П., Балян Л.С. Изменения в капиллярной сети коры головного мозга в условиях редуцированного мозгового кровотока и под влиянием ГАМК и её антагонистов // Журн. эксперим. и клинич. медицины.-1988.-№1.-С.7-13.

4. Андреев Б.В., Игнатов Ю.Д., Никитина З.С. и др. Антистрессовая роль ГАМК-ергической системы мозга // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П.Павлова. 1982.- Т.32, вып.З - С.511-519.

5. Анохин П.К. Системные механизмы высшей нервной деятельности: Избр.тр.- М.: Наука, 1979. 453 с.

6. Барабой В.А. Роль перекисного окисления в механизме стресса (обзор) // Физиол. журн.- 1989,- Т.35, № 5. С.85-97.

7. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Успехи современ. биологии. 1991.- Т. 111, вып.6. - С.923-931.

8. Барабой В.А., Брахман И.И., Голотин В.Г. и др. Перекисное окисление и стресс. СПб.: Наука, 1992.- 149 с.

9. Белецкая Л.В., Кузьменок О.И., Гнездицкая Э.В. Локализация и судьба эпителиальных клеток тимуса энтодермального генеза, синтезирующих цитокератин 18 // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1994.-№ 2.- С. 188-190.

10. Белкин А.И., Моквичюте Л.И. и др. Влияние синтетического аналога лей-энкефалина на состояние высших психических функций при алкоголизме // Сов. медицина. 1987.- № 10.- С.33-36.

11. Белокрылов Г. А., Молчанова И.В. Иммуностимулирующее свойство ГАМК // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - №9. -С.345-346.

12. Бирич Т.В., Бирич Т.А., Марченко ЛН. Витамин Е в комплексном лечении первичной глаукомы // Вестн. офтальмологии.- 1986.- № 2.- С. 10-13.

13. Бурлакова Е.Г., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии.- 1985.- Т.54, № 9.-С.1540-1558.

14. Васильева Л.С., Малышев В.В., Кузьменко В.В. и др. Воспаление и стресс. Иркутск: Лисна, 1995.- 124 с.

15. Васильева Л.С. Закономерности развития и пути коррекции воспалительного процесса при стрессе и активации стресс-лимитирующих систем организма: Автореф. дис. .д-рамед. наук.- И., 1995.- 32 с.

16. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека//М.: Медицина, 1976.

17. Воронина Н.П. Система макрофагов при стрессе // Механизмы патологических реакций Томск. - 1988. - С. 12-14.

18. Воронина Н.П., Зубахин A.A. Антистрессорные функции клеток Купфера // Механизмы патол. реакций. Тез. докл. - Омск. - 1998. - С.9-14.

19. Годовалова J1.A., Ковалёв Г.В. Влияние глицина на периферические механизмы регуляции вегетативных функций // Физиол. журн.- 1983.-Т.29, №6.- С.492-496.

20. Голиков П.П., Давыдов Б.В., Матвеев С.Б. Механизмы активации перекисного окисления липидов и мобилизации эндогенного антиоксиданта а-токоферола при стрессе // Вопр. мед. химии, 1987. №1. - С.47-50.

21. Голуб И.Е. Закономерности развития и пути предупрежденияальтерирующих эффектов хирургического стресса: Дис.докт. мед. наук. 1. Иркутск, 1998.-280 с.

22. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. и др. Роль нейро-эндокринной системы и гемопоэзининдуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при стрессе // Механизмы патологических реакций. -Омск. 1988.-С. 12-14.

23. Гольдберг Е.Д., Захарова О.Ю., Дыгай A.M. и др. О модулирующем влиянии энкефалинов на гемопоэз при стрессе // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - №5. - С.589-590.

24. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Глюкокортикоиды: регуляторное влияние на гемопоэз при стрессе // Бюл. Сиб. отд. Академии мед. наук СССР. 1987 .-№6. - С. 107-109.

25. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. Томск, 1997.- 256 с.

26. Гольдберг Е.Д., Хлусов И.С.^ Дыгай A.M. Адренергические механизмы контроля пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников в условиях иммобилизационного стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1993. № 11.- С.457-460.

27. Гольдберг Е.Д., Захарова О.Ю., Дыгай A.M. и др. Об участии эндогенных энкефалинов в регуляции костномозгового кроветворения при стрессе // Гематология и трансфузиология,- 1989. № 8.- С.20-23.

28. Гольдберг Е.Д., Вельский Ю.П., Данилец М.Г. Адаптивные возможности гранулоцитарного ростка костного мозга у мышей линии AKR в предлейкозный период // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999.-Т.127. - № 3.- С. 151-153.

29. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю., Шахов В.П. Регуляторные влияния опиоидных пептидов на костномозговое кроветворение при стрессе // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989.-№8. -С.216-219.

30. Горизонтов П.Д. Стресс и реакция органов кроветворения // Патол. физиология.- 1974.- №2 .- С.3-6.

31. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови ) АМН СССР. М.: Медицина, 1983.- 240 с.

32. Громыхина Н.Ю., Орловская И.А. и др. Участие стволовой кроветворной клетки в механизмах иммунностимулирующего эффекта интерлейкина-1 у мышей // Иммунология.- 1995. № 2.- С.29-31.

33. Громыхина Н.Ю., Повещенко А.Ф. Влияние простагландина Е2 на гемопоэтические клетки костного мозга и селезенки // Гематология и транс-фузиология. 1986. - №11. - С.34-37.

34. Гулый М.Ф., Голубеева Л.И., Бойко В. Б. Некоторые метаболические реакции глицина в организме животных // Украинский биохим.журнал. -1983. Т.55, № 4 .- С.372-374.

35. Гуска Н.И., Шептицкий В.А., Разлован Т.А. О роли дофамина в механизме регуляции пищеварительно-транспортных функций мембраны энтероцитов при стрессе // Физиологич. журнал им. И.М.Сеченова. 1993.-Т.79. - №6.- С.40-46.

36. Дворцин Г.Ф., Шаталов В.Н. Антистрессовый эффект даларгина при иммобилизационном стрессе у крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. - Т. 111. - № 6.- С.617-619.

37. Дешевой Ю.Б., Мороз Б.Б., Судаков К.В. и др. Состояние кроветворной системы у крыс в условиях сочетанного воздействия хронического облучения в малой дозе и эмоционального стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995.- № 4. - С.349-353.

38. Дыгай A.M., Клименко H.A. Воспаление и гемопоэз. Томск, 1992.276 с.

39. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И. и др. Реакции гранулоцитарного ростка кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1998.-Т.126 №12. - С.628-630.

40. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д.,' Шахов В.П. и др. Компенсаторно-приспособительные реакции гемопоэзининдуцирующего микроокружения костного мозга при стрессе // Гематология и трансфузиология. — 1992. №1. -С.3-5.

41. Дыгай A.M., Кириенкова Е.В., Михленко A.B. и др. О роли тимуса в регуляции костномозгового кроветворения при стресс-реакции // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - №4. - С.397-398.

42. Дыгай A.M., Ивасенко И.Н., др. Роль тимуса и гемопоэзининдуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при стрессе // Механизмы патологических реакций. Томск .- 1988. - С.8-12.

43. Дыгай A.M., Шахов В.П., Юшков Б.Г. и др. Роль гликозаминогликанов в регуляции костномозгового кроветворения при стрессе // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989 .- №1. - С.60-62.

44. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 1. Основы общей патофизиологии. СПб.: ЭЛБИ, 1999. - 624 с.

45. Захарова О.Ю. К вопросу о механизме модулирующего влияния опиоидных пептидов на гемопоэз при иммобилизационном стрессе // Механизмы патологических реакций. Томск.- 1988. - С. 14-17.

46. Захарова О.Ю., Дыгай A.M., Шахов В.П., Гольдберг Е.Д. Участие опиатергических механизмов в регуляции костномозгового кроветворения при стрессе // Патол. физиология и эксперим.терапия. 1989. - №6 .- С.11-14.

47. Зимин Ю.И., Ермолаева Н.В. Клеточное опустошение зобной железы и селезенки крыс при стресс-реакции //Проблемы эндокринологии.-1970. -№1.-С.96-101.

48. Зимин Ю.И. Эмиграция клеток из селезенки в норме и при стресс-реакции // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1971.- №6.- С.21-22.

49. Зимин Ю.И. Стресс и иммунитет. М.: ВИНИТИ, 1979.- № 8,-С.173-198.

50. Зозуля A.A., Мешавкин В.К., Торопов A.B. и др. Анксиолитическое действие даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте Вогеля и приподнятом крестообразном лабиринте // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1999.- Т.127, № 2.- С.211-214.

51. Зозуля A.A., Щурин М.Р., Дикая В.И. и др. Влияние даларгина на опиоидную и иммунную систему больных с депрессивным синдромом // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова .- 1994. Т.94. - №1. - С.61-65.

52. Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В. Сравнительное изучение болеутоляющего, седативного и миорелакирующего эффектов ГАМК-позитивных препаратов // Фармакология и токсикология. 1987.- №1.- С.5-8.

53. Инструкция по применению натрия оксибутирата (Natrium oxybutyricum) / Минздрав СССР, 8 июня 1987 г.

54. Исследование системы крови в клинической практике / Под. ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова.- М.: Триада-Х, 1997. 480 с.

55. Карпова Г.В., Федорович Т.В., Скороходова М.Г., Захарова О.Ю. Влияние лей-энкефалина на регенерацию гемопоэза после острой дозированной кровопотери // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1986. - С.73-75.

56. Кирилов H.A., Смородченко А.Т. Гистохимическая характеристика структур лимфоидных органов крыс под действием стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999.- Т.127, № 2. - С. 171-173.

57. Ковальская К.С., Емельянов С.И. Профилактика панкреатогенных нарушений посредством инфузии мономерно электролитных растворов в комплексе с даларгином // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1998.-Т.126, №10.- С.401-404.

58. Кокс. Стресс. М.: Медицина, 1981. - 216 с.

59. Колосова Н.Г., Душкин М.И., Долгов A.B. и др. Влияние токоферола на функциональные резервы фагоцитов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - Т.98. - №11. - С.591-593.

60. Косолапов В.А., Островский О.В., Спасов A.A. Антиоксидантная защита и перекисное окисление липидов в тканях крыс после гипобарической гипоксии // Бюл. эксперим. биологии и медицины .- 1998. -Т.126. №11.-С.519-521.

61. Кост Е.А. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования. М.: Медицина, 1975. - 382 с.

62. Кувшинников В.А., Морозкина Т.С., Свирновский А.И. и др. Применение антиоксидантного комплекса витаминов А,Е и С при лейкозе мышей // Гематология и трансфузиология 1989. - № 8. - С.20-23.

63. Кудрин А.Н., Смоленский B.C. и др. Лечение нестабильной стенокардии а-токофоролом // Сов. медицина. 1988.- №2.- С. 78-80.

64. Кулаичев А.П. Методы и средства анализа данных в среде Windows. STADIA 6.О.- М.: Информатика и компьютеры, 1996. 257 с.

65. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. -М.: Наука, 1990.

66. Лилли Р. Патологическая техника и практическая гистохимия // М.: Мир. 1969.- 645 с.

67. Лимфоциты. Методы. Пер.с англ./ Под ред. Дж.Клауса. М.: Мир,1990.

68. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Маслова Л.В., Кривоногов Н.Г. Опиоидные пептиды в динамике "физиологического" и "патологического" стресса // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1990. - №4. - С.52-53.

69. Лишманов Ю.Б., Маслова Л.В., Цибин А.Н., Трифонова Ж.В. Опиоидные пептиды и нейрогормональные реакции при стрессе и адаптации // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1987. - №6. - С.51-53.

70. Лишманов Ю.Б., Трифонова Ж.В., Цибин А.Н. и др. b-эндорфин и стресс-гормоны плазмы крови при состояниях напряжения и адаптации // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - №4 .- С.422-424.

71. Ллойд Э., Ледерман У. Справочник по прикладной статистике,- М.: Финансы и статистика, 1989. Т. 1. - 512 с.

72. Ллойд X. Основы гистохимии // М.: Мир. 1980. - 343 с.

73. Маленюк Е.Б., Аймашева Н.П. и др. Вовлечен ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессорных повреждений? // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т.126. - № 9. - С.274-276.

74. Маликова JI.A., Арефолов В.А. Изучение протективного действия феназепама и Na оксибутирата на соматические проявления при иммобилизационном стрессе // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1983.-Т.96. - №12. - С.60-62.

75. Малюк В.М. Морфологические изменения вил очковой железы и сумки Фабрициуса после эпифизэктомии. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. -Иркутск, 1998.-23 с.

76. Малышев В.В., Петрова В.А., Манухин Б.Н. Изменения уровня эозинофилов, кортикостерона и метаболизма катехоламинов в динамике эмоционально-болевого стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1985. Т.99.- №3 .- С.267-269.

77. Маслов H.JL, Маслова JI.B., Балобанов A.B. и др. Влияние ГОМК на энергетический метаболизм и уровень циклических нуклеотидов в нервной ткани при экспериментальном мозговом кровоизлиянии // Фармакология и токсикология. 1987 .- № 3. - С.90-92.

78. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х ч. 4.2.- 12-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1993. 688 с.

79. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина. - 1991,271 с.

80. Медяник Б.В. Влияние эритропоэтического стресса на пролиферативную активность "короны" эритробластических островков костного мозга крыс // Успехи физиологических наук .- 1994. Т.25, С. 3.

81. Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., Плецитый К.Д. Предупреждение стрессорного снижения активности нормальных киллеров с помощью Ь-адреноблокатора и витамина Е // Патол. физиология и общая патология.-1985. № 6. - С.646-647.

82. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика.- М.: Наука, 1981.278 с.

83. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и их роль в предупреждении ишемических повреждений сердца // Бюл. ВХНЦ АМН СССР.- 1985. №1. - С.34-43.

84. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации // Физиология адаптационных процессов: Руководство по физиологии.- М.: Наука, 1987. С. 10-76.

85. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов: Руководство по физиологии.- М.: Наука, 1986. С.521-621.

86. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца М.: Медицина, 1988.-253с.

87. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.': Медицина, 1988. - 253 с.

88. Меерсон Ф.З., Дмитриева А.Д., Заяц В.И. и др. Влияние стресса, инфаркта и адаптации к коротким стрессорным воздействиям на содержание опиоидных пептидов в головном мозгу // Вопр. мед. химии. 1985 - № 5. -С.32-34.

89. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Архипенко Ю.В. и др. Предупреждение активации перекисного окисления липидов и повреждение антиоксидантных систем миокарда при стрессе и экспериментальном инфракте // Кардиология.- 1981. №12. - С.55-60.

90. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Прилипко JI.JL, Рожицкая И.И. Ингибирование ионолом и гаммааминомасляной кислотой активации перекисного окисления липидов при эмоционально-болевом стрессе // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1980. - № 12. - С.661-663.

91. Меерсон Ф.З., Малышев В.В., Замотринский A.B. Генерализированное накопление стресс-белков при адаптации организма к стрессорным воздействиям // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993.-Т.116, № 9. - С.231-233.

92. Меерсон Ф.З., Павлова В.И., Бердышева JI.B. и др. Защита адренергической системы крыс гаммаоксимасляной кислотой при эмоционально-болевом стрессе // Физиол. журн. СССР. 1981. - Т.68,№ 6-С.816-821.

93. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., Шабунина Е.В. и др. Стресс-лимитирующие системы организма и предупреждение фибрилляции сердца // Вестн. АМН СССР. 1987. - №6. - С.47-54.

94. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники.- J1: Медицина, 1969.-424 с.

95. Микаелян Э.М., Мкртчян C.JL, др. Перекисное окисление липидов и антиоксиданты при иммобилизационном стрессе // Журн. эксперим. и кли-нич. медицины, 1983. №5. - С.407-412.

96. Микаелян Э.М., Барсегян JI.A. Перекисное окисление липидов в крови при остром стрессе // Журн. эксперим. и клинич. медицины, 1988. -№3. С.286-291.

97. Микаелян Э.М., Овакимян С.С., Карагезян К.Г. Мембраностабилизирующий эффект а-токоферола при остром стрессе // Вопр. мед. химии. 1987.- Т.ЗЗ, вып.4.- С.109-111.

98. Мкртчян C.JL, Алексанян К.А. и др. Адренергическая регуляция перекисного окисления липидов при иммобилизационном стрессе // Журн. эксперим. и клинич. медицины, 1987. №5. - С.425-428.

99. Мхитарян В.Г., Микаелян Э.М., Мелконян М.М. Регуляция перекисного окисления липидов при стрессе // Стресс, адаптация и функциональные нарушения: Тез. докл. Всесоюз. симпоз. Кишинёв: Штиица, 1984. - С.349.

100. Нефедов В.П., Нефедова В.В., Кононыхина B.C., Моргулис И.И. Влияние серотонина на стволовые кроветворные клетки костного мозга // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991.- №11.- С.488-489.

101. Новиков В.Д. Нормальное кроветворение. Новосибирск. 1990.

102. Нилова Н.С., Полетаева JI.H. Система перекисного окисления липидов головного мозга крыс в условиях эмоционально-болевого стресса различной деятельности // Вопр. мед. химии. 1993. - Т.39, вып.6. - С.28-31.

103. Ощепкова О.М. Закономерности развития стрессорных повреждений внутренних органов и их предупреждение производными глицина (эксперим. исслед.): Дис. .канд. мед.наук. Иркутск, 1995. - 205 с.

104. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса / Отв. ред. Д.Н.Маянский. Новосибирск: Наука, 1983. - 233 с.

105. Петрова В.А., Малышев В.В., Манухин Б.Н., Меерсон Ф.З. Ограничение стрессорной активации адренергической и гипофизарно-адреналовой систем с помощью альфа-токоферола // Вопр. мед. химии.- 1985.- Т.31, вып.6. С.115-118.

106. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1986. - Вып.5. - С.85-92.

107. Пинчук Л.Б., Серкиз Я. И., Родионова Н.К. Состояние костномозгового кроветворения // Радиобиология. 1991. - Т.31, вып. 5.-С.635-640.

108. Плецитый К.Д., Давыдова Т.В., Фомина В.Г. Экспериментальное изучение иммунокоррегирующих свойств а-токоферола при стрессе // Патол. физиология и эксперим. терапия 1988. - № 1. - С.38-41.

109. Прошина Л.Г. Макрофаги подкожной соединительной ткани при введении а-токоферола и дегидратации // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, № 5. - С.587-590.

110. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М.: Медицина; София: Медицина и физкультура, 1986. - 240 с.

111. Рахвалова Е.В. Закономерности развития воспалительного процесса при длительном стрессе и ограничении его альтерирующих эффектов: Дисс. . канд.мед.наук. Иркутск, 1999.- 210 с.

112. Ромейс Б. Микроскопическая техника // М.: Изд-во иностр.лит-ры.- 1954. 718 с.

113. Рыженков В.Е., Молоковский Д.С., Иоффе Д.В. Гиполипидемическое действие глицина и его производных // Вопр. мед. химии. 1984. - Т.ЗО, вып.2. - С.78-80.

114. Санин A.B., Снегирева А.Е., Николаева Т.Н. Взаимоотношение эритропоэза и лимфопоэза при экспериментальных инфекционных процессахи вирусном лейкозогенезе // Эксперим. онкология. 1985. - Т.7, №4. - С.68-71.

115. Селье Г. Концепция стресса как мы её представляем в 1976 году // Новое о гормонах и механизмах их действия. Киев: Наукова думка, 1977. -С.27-51.

116. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.-312 с.

117. Сидельникова В.И., Лифшиц В.М. Индивидуальная реактивность гранулоцитарной системы при стрессе // Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. -1992. Т.78, № 5 - С.28-32.

118. Скворцова Р.Г., Малышев В.В. Роль лимфоцитов в регуляции стресс-реакции // Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных состояний. Омск, 1992. - С.95-97.

119. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. и др. Синтетический пептидный препарат даларгин в лечении язвенной болезни // Тер.арх. 1987.-№ 2. -С.44-47.

120. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997.- Т. 123, № 2.

121. Сухих Г.Т., Богдашин И.В., Ванько JI.B. Характер изменения цитостатической и цитотоксической функций спленоцитов мышей после иммобилизационного стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985, №4. -С.З99-401.

122. Тимошин С.С., Алексеенко С.А., Штука A.A. Влияние даларгина на репаративную способность гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клин. Медицина -1991. №3.- С.75-77.

123. Титов М.И., Виноградов В.А., Беспалова Ж.Д. Даларгин -пептидный препарат с цитопротекторным действием // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1982.-Т.8, С.72-76.

124. Тюренков И.Н., Сажин В. А. Влияние аналогов гамма-аминомасляной кислоты на ГАМК-ергическую систему мозга, участвующую в кардиоваскулярной регуляции // Фармакология и токсикология. 1986. -№6. - С.З 1-34.

125. Хлусов И.А. О регулирующем влиянии нейролептиков и ганглиоблокаторов на гемопоэз при стрессе. Томск. 1988.- С.17-22.

126. Хоптынская С.К., Колесникова А.И., Коноплянников А.Г. и др. Радиочувствительность стромальных механоцитов костного мозга и селезенки человека // Мед. радиология. 1984. - № 6. - С.21-23.

127. Цейликман В.Э., Волчегорский И.А., Колесников О.А., др. Формирование толерантности системы крови крыс к повторному действию стрессорного раздражителя // Физиол. журнал. 1995. - Т.81, № 12. - С.88-94.

128. Шахов В.П. Влияние глюкокортикоидов на костномозговое кроветворение при стрессе // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1987. - Том 3.-С.101-103.

129. Швалев В.Н., Каргина-Тереньева Р.А., Марьян K.JL, Павлович Е.Р. Изменение мозгового вещества надпочечников крыс при иммобилизационном стрессе // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии.-1985. Т.89. - №8. - С.97-102.

130. Шепотиновский В.И. Обменные процессы в эритроцитах при стрессе и экспериментальных воздействиях // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1984. - № 2 .- С.70-73.

131. Шубич М.Г., Нагоев Б.С. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии. М.: Медицина, 1980. - 224 с.

132. Шурин М.Р., Пшеничкин С.Ф., Соловьева М.С. и др. Нормализующее влияние даларгина на уровень глюкокортикоидов и опиоидов в крови мышей линий СВА и С57Б1/6 в условиях foot-shock-стресса // Бюл. эксперим. билогии и медицины. 1992. - №12. - С.617-619.

133. Эмирбеков Э.З., Львова С.П., Гасангажиева А.Г. Влияние многократного холодового стресса на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему тканей // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т.125, № 4. - С.385-388.

134. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. Прил. к Вестн. Волгоград, мед.акад./ Под ред. К.В.Судакова, В.И.Петрова.-Волгоград, 1997. -Т.53, вып.З.

135. Ян Кар. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функции. М.: Медицина, 1978. 188 с.

136. Armario A., Lopez-Calderon A., Jolin Т., et al. Sensitivity of anterior pituitary hormones to graded levels of psychological stress // Life Sci. 1986.-Vol.39, №5.- P.471-475.

137. Blalock J.E. The immune system as a sensory organ // T. Immunol.-1984.- Vol.132, №3. P.1067-1070.

138. Cannon J.G. et al. Hormonal influences on stress-induces neutrophil mobilization in health and chronic fatigue syndrome // J. Clin. Immunol. 1998,-Jul, Abstract available.

139. Chipens G., Vegners R., Levina N., Rosenthal G., Polarins: A novel group of immunological active peptides // Immunol. Res. 1987.- Vol.5, №4.- P. 314-327.

140. Chojkier M., Houglum K., Lee K.S., Buck M. Long- and short-term D-alpha-tocopherol supplementation inhibits liver collagen alpha 1 gene expression // Am. J. Physiol.-1998. Dec,275; 6, pt 1.- P.1480-1485.

141. Coquette A., Vray В., Vanderpas J. Role of vitamine E in the protection of the resident macrophage membrane against oxidative damage // Arch. Int. Physiol. Biochim. 1986. - Vol.94, №5.- P.929-934.

142. DiCorleto P.E., Motte C.A., de la Shankar R., Rossero R. Dexamet-hasone augents monocytic cell adhesion to interleukin-1 (IL-1 )-treated human endothelian cells in vitro // J. Cell. Biol.-1991. Vol.l 15, №3.- pt.2.- P.368.

143. Docke W.D., Volk H.D., von Baehr R. Beziehungen zwischen Immunsystem und Hitzeschockproteinen // Allerg. Immunol .(Leipz.). 1990. - Vol.36, №4. - P.209-223.

144. Fort Patrice, Luppi Pierre-Herve, Jouvet Michel. Glycine immu-noreactive neurones in the cat brain stem reticular formation // Neuroreport.-1993.- Vol.4, №9. -P.l 123-1126.

145. Hauger R.L., Millan M.A., Lorang M. et al. Corticotropinrealising factor recepors and pituitary adrenal responses during immobilization stress // Endocrinol. 1988. - Vol.123, №1. - P.396-405.

146. Kant G.J., Eggleston T., Landman-Roberts L. et al. Habituation to repeated stress is stressor specific // Pharmacol. Biochem. Behav .- 1985.- Vol.22, №4. -P.631-634.

147. Kant G.J., Leu J.R., Anderson S.M., Mougey E.H. Effects of chronic stress on plasma corticosterone, ACTH and prolactin // Physiol. Behav. -1987.-Vol.40, №6. P.775-779.

148. Konukoglu D., Iynem H., Ziylan E. Antioxidant status in experimental peritonitis: effects of alfa-tocopherol and taurolin // Pharmacol. Res. 1999.-Vol.39, №3. - P.247-251.

149. Lorens S.A., Hata N., Handa R.J. et al. Neurochemical, endocrine and immunological responses to stress in young and old Ficher 344 male rats // Neurobiol. Aging. 1990 .- Vol.11, №2. - P.l'39-150.

150. Mol M.J., de Rijke Y.B., Demacker P.N., Stalenhoef A.F. Plasma levels of lipid and cholesterol oxidation products and in diabetes mellitus and cigarette smoking: effects of vitamin E treatment // Atherosclerosis 1997. -Vol.129, №2.- P. 169-176.

151. Muir J.L., Pfister H.P. Corticosterone and prolactin responses to predictable and unpredictable novelty stress in rats // Physiol. Behav. 1986.-Vol.37, №2. - P.285-288.

152. Navarro J.F., et al. Tiaprid-induced catalepsy is potentiated by gamma-hydroxybutyric acid administraision // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1998. - Vol.22, №5. - P.835-844.

153. Olubadewo J.O., Wingard M.A., Washington B. et al. The effects of stress on lipoproteins and catecholamines in rats // Cell, and Mol. Biol. 1994.-Vol.40, №8 .-P. 1201-1206.

154. Paris J.M., Lorens S.A., Van de Kar L.D. et al. A comparison of acute stress paradigms: hormonal responses and hypothalamic serotonin // Physiol. Behav. 1987. - Vol.39, №1. - P.33-43.

155. Ruff M.R., Wahl S.M., Pert C.B. Substance P receptor-mediated Chemotaxis of human monocytes // Peptides.- 1985.- Vol.6, suppl. 2. P.107-111.

156. Sahnoun Z., Jamoussi K., Zeghal K.M. Free radicals and antioxidants: physiology, human pathology and therapeutic aspects // Therapy. 1998. - Vol.53, №4. -P.315-339.

157. Sakamoto W. Макрофаги и витамин Е // В itamin=Vitamins. 1994.-Vol.68, №12 .- P.699-710.

158. Shoffmeer A., Hodenboom F., Mulder A. Inhibition of dophamine-sensitive adenylate cyclase by opioids // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1987. - Vol.335, №3. p.278-284.

159. Selye H. Perspectives in Stress Research // Biol.and Med. 1959.-Vol.2, №4.- P.403.

160. Sendo F., et al. Modulation of neutrophil apoptosis by psychological stress and glucocorticoid // Int.J.Immunopharmacol. 1997 - Sep, Abstract available.

161. Sokol R.J., McKim J.M.Jr., Goff M.C., Ruyle S.Z., et al. Vitamine E reduces oxidant injury to mitochondria and the hepatotoxicity of ta-urochenodeoxycholic acid in the rat // Gastroenterology. 1998. - Vol.114, №1-P. 164-174.

162. St. John Paul A., Stephens Sherry L. Adult-type glycine receptors form clusters on embryonic rat spinal cord neurons developing in vitro // J. Neurosci.-1993.- Vol.13, № 7.- P.2749-2757.

163. Показатели эритропоэза и количества эритроцитов в периферической крови у интактных и стрессированных животных,получавших и не получавших стресс-лимитирующие вещества (М±м).

164. Группы животных Сроки наблюдения Эритропоэз Периферическая кровь

165. Клетки эритроцитопоэза (* 101%) ИП(*1(Г2) ИС(*1(Г2)

166. Примечание. Здесь и далее в табл.: п=7; *- Р<0,05 по отношению к интактным животным, ** Р<0,05 при сравнении стрессированных животных, получавших и не получавших стресс-лимитирующие вещества.

167. Показатели миелопоэза и количество лейкоцитов в периферической крови у интактных и стрессированных животных,получавших и не получавших стресс-лимитирующие вещества (М+м).

168. Группы животных Сроки наблюд ения Нейтрофилопоэз Абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови (* 10%)

Автореферат диссертации по медицине на тему Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем

Оглавление диссертации Макарова, Ольга Александровна :: 2003 :: Иркутск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Макарова, Ольга Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Макарова, Ольга Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций