Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Активация стресс-лимитирующих систем в патогенетическом лечении болезни Паркинсона

(Г,0 93

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ Юрий Николаевич

АКТИВАЦИЯ СТРЕСС-ЛИМНТИРУЮЩИХ СИСТЕМ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск, 1999

Работа выполнена на кафедре нервных болезней Иркутского государственного медицииского университета.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.И.Окладников; доктор медицинских наук, профессор В.В.Малышев.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских каук, профессор В.В.Щпрах, доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Пивоваров.

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.

Защита состоится 17 ноября 1999 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д.001.41.01 при ГУ «Восточно-Сибирский научный центр СО РАМН » (Иркутск, ул.Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «ВосточноСибирский научный центр СО РАМН» по адресу: г.Иркутск, ул.Тимирязева, 16.

Автореферат разослан " октября 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

2

РШ-Ш.Ь-^О О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность. Распространешюсть болезни Паркинсона составляет 0,15 %, достигая приблизительно 1% среди людей в возрасте старше 60 лет. Через 10 лет после начала заболевания 65% больных становятся тяжелыми инвалидами или умирают, через 15 лет эта цифра достигает ^80% [В.Л.Голубев и др.,1999]. Патогенез болезни Паркинсона хорошо известен, но не все его аспекты изучены достаточно полно. Общепризнано, что ключевым звеном развития этого заболевания является недостаточность тормозного контроля вследствие структурно-функциональных нарушений большей части дофаминергаческих нейронов компактной зоны черной субстанции и вентрального мезенцефалона. Соответственно, основной принцип коррекции двигательных нарушений яри болезни Паркинсона базируется на восполнении дефицита дофамина. Несмотря на достаточно высокую эффективность дофаминзаместительной терапии, разработка новых принципов и подходов к лечению болезни Паркинсона остается одной из актуальных проблем. Эта необходимость диктуется тем, что при длительном лечении дофаминзаместителыгами препаратами развиваются побочные эффекты в виде пгаеркинезов, феномена "изнашивания", "включения-выключения", которые препятствуют дальнейшему лечению и сами требуют медикаментозной коррекции [Л.Н.Грачева, 1997; Н.Н.Яхно,1999; В.Н.Шток, Н.В.Федорова, 1999]. Поиск более эффективных путей лечения требует, прежде всего, всестороннего анализа патогенеза болезни Паркинсона, который позволил бы оценить его механизмы с нетрадиционной точки зрения.

На современном этапе в изучении патогенеза болезни Паркинсона получил развитие системный подход, с помощью которого предпринимаются попытки выявить взаимосвязь основной патологии экстра-пирамодной системы со структурно-функциональными нарушениями других органов и систем. Выяснены отдельные моменты взаимосвязи между главной патологической основой болезни Паркинсона - дегенерацией дофаминергаческих нейронов черной субстанции и изменением иммунного статуса. Установлено, в частности, что при болезни Паркинсона в крови появляются антитела к мозговым антигенам [Г.Н.Крыжановсклй, С.В.Мага'е-ва,1990]. Много работ посвящено изучению роли стресс-синдрома в развитии психо- и невропатологии, в некоторых из них высказывается предположение о возможной патогенетической роли стресса и при болезни Паркинсона [А-Б-ХУаНете е1 а1, 1992; С.'Гео ег а1Д997; В.Л.Голубев и др, 1999]. Нет сомнений в том, что двигательный дефект при паркинсонизме вызывает сильное психоэмоциональное напряжение. Однако, до сих пор не появлялось ра-

бот, в которых этот вопрос был бы изучен достаточно глубоко. Выяснение роли стресс-синдрома в патогенезе болезни Паркинсона может создать базу для разработки новых принципов лечения паркинсонизма. Как известно, стресс оказывает многообразное альтерирующее действие, а следовательно, может сам служить фактором вторичной альтерации нервной ткани и других органов и систем (сердечно-сосудистой, иммунной и др.), изменяя реактивность организма. Разработанная в последние годы концепция о стресс-лими-тирующих системах организма [Ф.З.Меерсон и др.,1987] уже нашла применение и апробирована во многих областях медицины. Показана, в частности, высокая эффективность предупреждения стрессорных повреждений миокарда, -печени, легких, органов иммунной защиты и др. [В.В.Малышев, 1988; Ф.З.Меерсон и др., 1989; О.М.Ощепкова,1995] с помощью введения в организм медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем или их синтетических аналогов. В области нейронатологии подобные исследования не проводились. Вместе с тем, на основе этой концепции могут быть разработаны новые принципы эффективного лечения болезни Паркинсона, сочетающие восполнение дефицита дофамина и ограничение стресс-сичдрома и его альтерирующих эффектов с помощью активации стресс-лимитирующих систем.

Цель исследования. Выяснение роли стресс-синдрома в патогенезе болезни Паркинсона и разработка патогенетически обоснованного принципа лечения, включающего активацию стресс-лимитирующих систем.

Задачи:

1) Исследовать активность стресс-реализующих систем у больных болезнью Паркинсона для выявления стресс-синдрома.

2) Исследовать иммунный статус организма и состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных для выявления альтерирующих эффектов стресса.

3) Оценить уровень кортизола, продуктов ПОЛ, иммунный статус и клинико-певрологические показатели .-у больных после дофаминзаместительной терапии.

4) Исследовать уровень кортизола, продуктов ПОЛ, иммунный статус и клинико-неврологические показатели у больных, получавших комплекс препаратов, обладающих стресс-лимитиругощим действием (глицин, оксибутират натрия, даларгин, токоферола ацетат).

Научная новизна. Впервые показано, что у больных болезнью Паркинсона развивается стресс-реакция, которая характеризуется комплексом показателей: стойким повышением концентрации кортизола и продуктов ПОЛ в периферической крови, а также формированием

иммунодефицитного состояния гипосупрессорного типа и нарушением фагоцитарной активности лейкоцитов. На основании скрининга результатов традиционного (дофаминзаместителыюго) лечения болезни Паркинсона и комплексной терапии, включающей ограничение стресса, впервые дифференцированно выявлено патогенетическое значение стресса и его альтерирующих эффектов а развитии и прогрессировании болезни Паркинсона. В клинических исследованиях доказана высокая эффективность применения, наряду с традиционным лечением, медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем (глицина, ГОМК, даларгина, альфа-токоферола). Показано, что в результате такого комплексного лечения уменьшается активация стресс-реализующих систем, снижается уровень продуктов ПОЛ в крови, устраняется иммунодефицитное состояние, корректируется фагоцитарная активность лейкоцитов, существенно улучшается неврологический и психологический статус и оптимизируется процесс социальной адаптации больных.

Теоретическая значимость Проведенные клинические исследования позволили отдифференцировать в патогенезе болезни Паркинсона неспецифический компонент, детерминированный альтерирующим действием психоэмоционального стресса, и специфический компонент, обусловленный локализацией патологического очага и характером морфофункциональных нарушений в нем, приводящих к дефициту дофамина. Разработана гипотетическая схема, отражающая роль стресса в формировании и экспансии патологической системы болезни Паркинсона. Впервые дано патогенетическое обоснование целесообразности и эффективности включения в комплекс терапевтических мероприятий при болезни Паркинсона медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем (глицина, оксибутирата N8, даларгина, альфа-токоферола), позволяющих ограничить альтерирующие эффекты стресса и стимулировать восстановительные процессы.

Практическая ценность Применение комплексной терапии болезни Паркинсона, включающей дофаминзаместительную и стресс-лимитирующую, позволяет получить более существенный клинический эффект как в отношении моторных функций, так и в отношении психоэмоционального состояния и вегетативных нарушений. Предлагаемый принцип лечения болезни Паркинсона позволяет снизить дозировку дофаминзамещающих препаратов и, благодаря этому, избежать развития осложнений в виде моторных флуктуации и лекарственных дискинезий или уменьшить их выраженность, а также корригирует измененную реактивность организма, что в комплексе с коррекцией нарушений в двигательной и

психоэмоциональной сферах, оптимизирует и ускоряет социальную адаптацию больного.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Важным звеном патогенеза болезни Паркинсона является развитие стресс-синдрома, который выступает фактором экспансии патологической системы, составляющей основу этого заболевания.

2. Комплекс медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем, включающий нейромсдиаторы оксибутират натрия, глицин, даларгин и антиоксидант альфа-токоферол, ограничивает стресс-реакцию и ее альтерирующие эффекты и снижает мышечную ригидность при болезни Паркинсона.

3. Сочетание дофаминзаместительной и стресс-лимитирующей терапии обеспечивает более выраженную клиническую эффективность по основной и сопутствующей симптоматике болезни Паркинсона и ускоряет социальную адаптацию больного.

Апробация полученных результатов. Материалы работы были представлены на 3-м съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997), на 2-й региональной кауч.-практ. конференции молодых ученых (Иркутск, 1998), ассоциации неврологов Иркутской области им.Х.Г.Ходоса (Иркутск, 1998,1999г), совместном заседании кафедры нервных болезней и кафедры патологической физиологии ИГМУи опубликованы в 5 работах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, по традиционному плану и состоит из введения^ обзора литературы, описания материала и методов, главы с описанием и обсуждением собственных результатов, заключения и выводов. Список цитируемой литературы содержит 181 источников, из них 104 отечественных и 77 зарубежных авторов. Материалы диссертации иллюстрированы таблицами, схемами и графиками, представленными на 40 рисунках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клиническая характеристика исследуемых больных и распределение

их на группы. Исследование проведено на 50 больных (возраст 45-60 лет) с акинетико-ригидной формой болезни Паркинсона (согласно диагностическим критериям Hughes et al., 1992). По классификации Канделя 80% больных

б

соответствовали третьей стадии заболевания, 10% - второй стадии и 10% -четвертой стадии. При этом больные распределялись равномерно по всем трем исследуемым группам.

Больные обследовались дважды: до и после лечения. Продолжительность лечения - 10 дней. В соответствии с применяемыми подходами к лечению больные были разделены на 3 группы. Первая группа состояла из 6 мужчин и 10 женщин, которые получали только базовую терапию (группа БТ), включающую дофаминзамесгительную терапию, холинолитики, бромокриптин, ингибиторы МАО, антидепрессанты. Больные второй группы (4 мужчин, 10 женщин) получали в первые 10 дней только медиаторы и метаболиты стресс-лимитирующих систем (группа CJIT), после чего проводилось повторное обследование, а затем назначалась традиционная базовая терапия. Больным третьей группы (12 мужчин, 8 женщин) проведена комплексная терапия (группа КТ), в которую входило базовое лечение, дополненное введением в организм веществ, обладающих стресс-лимитирующим действием (окслбутирата Na, глицина, даларгина, токоферола ацетата). С целью рандомизации результатов исследования распределение больных но группам осуществлялось двойным слепым методом [K.F.Schultz,1995].

Ограничение стресса медиаторами и метаболитами стресс-лимитнруюших систем получали с помощью комплекса веществ, который включал оксибутират Na, глицин, даларгин, токоферола ацетат. Выбор этих веществ обусловлен, с одной стороны, их ярким стресс-лимитирующим действием, которое выражается в ограничении активации сгресс-реализующих систем, с другой стороны, их специфическими эффектами, непосредственно связаными с функциями мозга. Препараты назначались в терапевтических дозах [М.Д.Машковский, 1993] курсом 10 дней. Оксибутират натрия (ГОМК) - естественный метаболит центрального тормозного нейромедиатора ГАМК - вводили per os в дозе 10 мг в сут. 15% р-ра 3-кратным приемом. Глицин (аминоуксусная кислота) - центральный тормозной нейромедиатор - назначали больным per os в дозе 0,3 г в сут. по 0,1 г 3 раза в день. Даларгин - синтетический аналог природного опиоидного пептида лей-энкефалина - вводили в/м в дозе 1 мг в сутки. Токоферола ацетат - синтетический аналог естественного антиоксиданта вит.Е (альфа-токоферола) - назначали в дозе 0,3 г в сут. но 0,1 г 3 раза в день per os.

Определение концентрации коргизола проводили иммуноферментным методом [В.А.Головаченко, Д.Г.Полынцев,1995] и выражали в нмоль/л.

Определение содержания гидроперекисей лннидов (ГПЛ, промежуточные продукты ПОЛ) проводили но методу В.Б.Гаврилова и М.И.Мишкорудной [1983] и выражали зммоль на 1 л крови.

Определение концентрации малонового диальдегнда (МДА, конечный продукт ПОЛ) проводили по методу И.Д.Стальной и Т.Г'.Гаришвили [1987] с

помощью тиобарбитуровой кислоты. Результат выражали в ммоль на 1 л крови.

Определение антнокислителыюй активности плазмы крови (АОА) проводили по методу Г.И.Клебанова с соавт. [1988] с применением модельной системы железозависимого окисления желточных липопротеидов и индикацией продуктов ПОЛ с помощью тиобарбитуровой кислоты с последующей спекгрофотометрией. Результат выражали в условных единицах.

Определение субпоиуляций лимфоцитов. Типирование субпопуляцкй лимфоцитов проводили методом электрофореза на электрофоретическом микроскопе "Пармоквант-2" [Л.Йегер,1990]. В периферической крови подсчитывали абсолютное (в 1 л крови) и процентное количество всех лимфоцитов, Т- и B-лимфоцитов (электрофоретически низкоподвижные), Т-хелперов (электрофоретически высокоподвижные), Т-супрессоров (электрофоретически среднеподвижные) и отношение Тх/Тс.

Концентрацию иммуноглобулинов А, G, М определяли по методу Манчини, [1970] и выражали в мг/мл крови.

Готовность нейтрофилов к фагоцитозу оценивалась с помощью НСТ-теста по методу Пахласа с соавт. [1957]. На мазках крови подсчитывали процентное количество спонтанно НСТ-активных нейтрофилов (с гранулами диформазана в цитоплазме).

Фагоцитарную активность нейтрофилов крови оценивали по их способности поглощать и переваривать микробы (метод Кост и Стенко) - с помощью теста незавершенного фагоцитоза стафилококка (штамм 209). Способность нейтрофилов к поглощению оценивали по двум показателям: 1) фагоцитарное число (Фч)- среднее количество микробов в одном нейтрофиле, 2) процентное количество фагоцитирующих нейтрофилов. Способность к перевариванию оценивали по фагоцитарному индексу (Фи) - среднему количеству микробов в одном фагоцитирующем нейтрофиле [Л.Йегер,1990].

Оценка неврологического статуса проводилась по клиническим тестам [P.D.Lewis, 1971] и "унифицированной рейтинговой шкале оценки проявлений Паркинсонизма Fahn S, Elton R.L." [1987]. При этом оценивались в баллах мышечная ригидность, тремор покоя и действия, амимия лица, стриарная речь, паркинсоновская походка. Для оценки гипокинезии использовались тсст Фурнье (период времени в сек.,затраченный на 5 вставаний со стула) и скорость ходьбы (время прохождения 20 метров, в сек.) [P.D.Levvis,1971],

Исследование психологического статуса проводилось с помощью методики- многостороннего изучения личности (миннесотский многофазный личностный тест - MMPI) [Метод, рук-во. - Л.Н.Собчик, 1990]. Анализ результатов тестирования оценивался с помощью компьютерной обработки.

Методы статистического анализа. Полученные данные обработаны статистически стандартными параметрическими методами с использованием

критерия, Стьюдента [Э.Ллойд, 1989; А.П.Кулаичев,1996]. Различия между результатами считались статистически значимыми при Р<0,05. Все результаты исследований представлены п виде графиков, диаграмм, таблиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Результаты обследования больных болезнью Паркинсона до курса лечения.

Неврологический статус больных болезнью Паркинсона акинетико-ригидной формы характеризуется выраженной гипокинезией, нарушением речи, мимики, развитием тремора покоя и действия, мышечной ригидностью. Степень выраженности основных симптомов, оцененная по рейтинговой балльной шкале, приведена в табл.1. За норму принято отсутствие нарушений ("О" баллов).

Таблица 1.

Показатели неврологического статуса у больных болезнью Паркинсона до и после лечения.

ПОКАЗАТЕЛЬ НОРМА ИС БТ СЛТ КТ

ТЕСТ ФУРНЬЕ 9,2±0,3 17,39+1,24 16,13+1,17 12,5+1,38* 13,56+1,33*

(групп.выборка) 14,86+0,79

ПЭЛ 1,03+0,02 1,37+0,1** 1,24+0,05**

ХОДЬБА 20м 13,7+0,5 28,17+2,22 28+4,12 19,511,07* 24,06+2,68

(групп, выборка) 21,08+1,66*

ПЭЛ 1±0,03 1,26+0,08** 1,31±0,06**

РЕЧЬ 0 1,39+0,12 1,29+0,18 1,17+0,17 1,3+0,15

ПЭЛ 1±0,1 1,33±0,21 1,05+0,05

МИМИКА 0 1,87+0,13 1,57±0,3 1,5+0,22 1,6±0,16

ПЭЛ 1+0,1 1,33+0,21 1,4±0,15**

ТРЕМОР ПОКОЯ 0 1,91±0,21 1,43+0,48 1,0+0,1* 1,67+0,27-

ПЭЛ 1,1+0,08 1,5+0,34 1,67+0,14**

ТРЕМОР ДЕЙСТВИЯ 0 1,48+0,11 1,29+0,18 1,0+0,1* 1,3810,16

ПЭЛ 1,14±0,14 1,17+0,17 1,3810,16

МЫШЕЧНАЯ 0 235+0,13 2,0+0,44 1,33+0,21* 1,7+0,21*

ПЭЛ 1+0 1,75+0,17** 1,65+0,11**

ХОДЬБА 0 1,7+0,16 1,43±0,3 1,17+0,17* 1,3±0,15

ПЭЛ 1,14+0,09 1,42+0.2 1,35+0,15

Количество больных 20 50 16 14 20

Пояснения: Статистически достоверные отличия при Р<0.05 отмечены (*) - по сравнению с ИС. <.**) - по сравнению с БТ.

Из полученных данных видно, что тремор действия и нарушения речи и походки выражены значительно слабее, чем тремор покоя, повышенный мышечный тонус и амимия.

Для клинических тестов в качестве нормы использовались показатели людей той же возрастной группы, не страдающих паркинсонизмом. Полученные результаты показали (табл.1), что тест Фурнье (5 вставаний со сгула) больные болезнью Паркинсона выполняли в 1,8 раза медленнее лиц контрольной группы (Р<0,01). Время прохождения 20 метров у больных болезнью Паркинсона тоже вдвое больше (Р<0,05).

Психологическое тестирование больных болезнью Паркинсона выявило ряд особенностей (рис.1): подъем по шкале депрессии (2-я шкала) и по шкале социальной интровсрсии (0-я шкала), а также низкие показатели шкал Ь и К в сочетании с высоким показателем шкалы Р. Такой профиль личности свидетельствует о депрессивном состоянии, шггроверсии и стремлении избегать социальных контактов, а также о дезинтеграции личности и выраженном стрессе (соотношение показателей шкалЬ, Р, К) [Л.Н.Собчик, 1990].

1_ Р К 1234567890

Рис.1. Психологический профиль личности больных болезнью Паркинсона до лечения (сплошная линия), после базовой терапии (точечный пунктир) и после комплексной терапии (длинный пунктир).

Обозначения: по оси X - шкалы профиля личности, по оси У- показатели шкал в Т-баллах

75 70 65 60 55 50 45 40 35

*

Приведенные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что неудовлетворение ведущей исходной потребности организма в движении в результате моторных нарушений и, как следствие, стойкое ощущение дискомфорта мо1ут стать основой для развития стресс-синдрома.

Концентрация кортизола в крови больных болезнью Паркинсона в 1,5 раза выше нормы (Р<0,05; рис.2), что указывает на гиперфункцию надпочечников и может служить свидетельством развития стресс-синдрома.

¡¡М/л' 600 500 400

300 200 100 0

Рис.2. Концентрация кортизола в крови больных болезнь го Паркинсона

до и после лечения.

Обозначения: Н - норма, ИС - до лечения (исходное состояние), БТ - после базовой терапии, СЛТ - после стресс-лимитирующей терапии, КТ - после комплексной терапии.

Уровень продуктов НОЛ (ГПЛ и МДА) в крови больных резко повышен (Р<0,001; рис.За). Эти данные свидетельствуют о стойкой активации процессов ПОЛ у больных болезнью Паркинсона. При этом ангиокислительная активность сыворотки крови (АОА) не отличается от нормы. Такой уровень АО А крови, на фоне гиперакгивации ПОЛ, не соответствует потребностям организма, что дает основание говорить об истощении антиоксидангного резерва при болезни Паркинсона. Установленная нами активация процессов ПОЛ у больных не только может быть косвенным свидетельством о состоянии стресса, но и играет важную роль в стресс-индуцированиой вторичной альтерации органов и тканей, в том числе нервной ткани.

мМ/л 30 т-

Н ИС БТ СЛТ КТ

а (ГПЛ и МДА)

хЮ/л

т

— ¡Шг

. ,т.,

Тх Г Тх гЬ,

Тх т- ------ Т X X Тх

—

* Л5

Н ИС БТ СЛТ КТ

б (лимфоциты)

Рис.3. Концентрация продуктов ПОЛ (а) и количество лимфоцитов (6) в крови больных болезнью Паркинсонадо и после лечения.

Обозначения: Н - норма, ИС - до лечения (исходное состояние), БТ - после базовой терапии, СЛТ - после стресс-лимитирующей терапии, КТ - после комплексной терапии.

Иммунный статус, как показано многими исследователями, чутко реагирует на стресс. У больных болезнью Паркинсона снижается в 1,2 раза (Р<0,05) содержание в крови лейкоцитов за счет уменьшения в 1,3 раза количества лимфоцитов (Р<0,05; рис.Зб), которое, п свою очередь, обусловлено уменьшением количества Г-лимфоцитов (в 1,3 раза; Р<0,05). При этом количество Т-хелперов снижено в 1,2 раза (Р<0,02) и Т-супрессоров в 1,35 раза (Р<0,02), а их отношение увеличено (Р<0,001), что позволяет говорить о развитии иммунодефицитного состояния преимущественно гипосупрессорного типа (рис.Зб). В гуморальном звене иммунитета у больных болезнью Паркинсона выявлено снижение в 1,3 раза количества (Р<0,01) и ^Л (Р<0,05), тогда как концентрация ^С и количество В-лимфоцитов оставались в пределах нормы. Спонтанная активность нейтрофилов (НСТ-тест) не изменена, но фагоцитирующих нейтрофилов в 1,5 раза меньше (Р<0,001), а способность их к поглощению (Фч и Фи), наоборот, вдвое выше (Р<0,01), что, вероятно, является компенсаторной реакцией организма на иммунодефицит и снижение количества фагоцитирующих нейтрофилов.

Давая обобщенную оценку полученным результатам, можно сделать заключение о том, что нами получены убедительные доказательства развития стресс-синдрома и его альтерирующих эффектов у больных болезнью Паркинсона. На основании анализа литературы и собственных данных составлена гипотетическая схема, отражающая патогенетическую роль стресса в развитии и прогрессированш болезни Паркинсона (рис.4). Общепризнано, что типовым патогенетическим процессом при паркинсонизме является формирование генератора патологически усиленного возбуждения (ПТУВ) в хвостатом ядре в связи с недостаточностью дофаминергической нигростриарной системы, которая обусловлена дегенерацией нигральных нейронов. • При определенной мощности ГПУВ развиваются моторные нарушения, составляющие основную симптоматику паркинсонизма - гипокинезия, ригидность, тремор. Неудовлетворение ведущей исходной потребности организма в движении создает состояние стресса. . Альтерирующие эффекты стресса, в свою очередь, могут способствовать прогрессированию болезни Паркинсона, поддерживая ГПУВ за счет вторичной стресс-индуцированной ачьтерации нигральных нейронов. Таким образом, есть основания полагать, что у больных' болезнью Паркинсона формируется патогенетический "порочный круг", в котором стресс является фактором прогрессированля заболевания.

Гипокинезия

Л

Ригидность Тремор

Рис.4. Роль стресса в патогенезе болезни Паркинсона.

2. Динамика исследуемых показателей у больных болезнью Паркинсоиа после базового лечения (группа БТ).

При осмотре больных после БТ субъективно отмечалось улучшение состояния в виде уменьшения скованности и тремора у 50% больных, остальные отмечали только некоторое увеличение свободы при движениях. Наряду с этим, у 40% больных отмечались феномен истощения действия дозы или феномен флуктуации симптомов, клинически проявляющийся дискинезиями н акинезией конца лозы. При объективном исследовании также у 50% больных отмечалось некоторое снижение гипокинезии и мышечной ригидности и у 40% - тремора покоя. Степень выраженности клинических симптомов у больных значительно варьирует, поэтому для объективности оценки результатов терапии для каждого больного рассчитывался "показатель эффективности лечения" (ПЭЛ), который представляет отношение регистрируемых показателей до и после лечения.

В неврологическом статусе после базового лечения по показателям, оцениваемым по рейтинговой шкале, выявлена достаточно выраженная тенденция к уменьшению проявления гипокинезии, тремора действия и, в меньшей степени, тремора покоя (ПЭЛ по этим показателям превышает 1,0; табл.1). Показатели по тесту Фурнье и времени прохождения 20 метров ие отличались от исходных. Отсутствие достоверных изменений, по-видимому, объясняется тем, что почти у половины больных (40%) наблюдались феномен истощения действия дозы и осложнения, исключающие повышение дозы. У остальных прошедших лечение больных (анализ по групповой выборке) время выполнения теста Фурнье уменьшилось в 1,2 раза (Р<0,1), а прохождения 20 м - в 1,34 раза (Р<0,05), что указывает на выраженное уменьшение гипокинезии и ригидности.

При оценке психоэмоционального состояния по тесту ММР1 соотношение показателей шкал Ь, Р, К, по-прежнему, указывает на наличие стресс-реакции (рис.1). Сохраняется сочетание высоких показателей 2-й и 0-й шкал, выявляющее усиление депрессивной реакции, ослабление социальных контактов, пассивность личностной позиции и интроверсию. Как правило, такая личность проявляет склонность к блокировке активности.

Сохранение состояния стресса у больных болезнью Паркинсона подтверждается и биохимическими исследованиями. Уровень кортизола у больных группы БТ достоверно не отличается от уровня этого гормона до начала лечения (рис.2). Концентрация ГПЛ после лечения не изменялась, оставаясь на высоком уровне, а МДА еще больше повышалась (Р<0,05; рис.За). По-видимому, продукты метаболизма экзогенного дофамина (как и других катехоламинов) приводят к углублению нарушений процессов ПОЛ и еще большей их активации, что, в свою очередь, способствует нарастанию вторичной альтерации. Это подтверждается данными Б'шаМоу е.а. [1996],

которые показали, что препараты леводопы усиливают "окислительный стресс" и апоптоз нейронов подкорковых образований.

В иммунном статусе после базовой терапии изменяется соотношение Т-Т-хелперов к Т-супрессорам в пользу последних (Р<0,01, рис.Зб) и отношение Тх/Тс нормализуется, что свидетельствует об устранении признаков гипосупрессии. Тем не менее, абсолютное количество и Т-хелперов, и Т-лимфоцитов с супрессорной активностью еще больше уменьшается (в 1,55 и 1,5 раза меньше нормы; Р<0,05; рис.Зб). Соответственно снижается численность всей популяции Т-лимфоцитов (в 1,5 раз меньше нормы, Р<0,05) и, за счет них, - общего количества лимфоцитов (Р<0,05), т.е. дефицит лимфоцитов не только не устраняется, но еще больше углубляется. Спонтанная активность нейтрофилов увеличивается (в 1,25 раза; Р<0,05), хотя процентное содержание фагоцитирующих нейтрофилов остается низким.

На основании полученных данных можно сделать заключение о том, что базовая терапия оказывает положительное действие на моторные функции, уменьшая гипокинезию и ригидность, частично корригирует иммунный статус, но может осложняться побочными эффектами и не устраняет состояния стресса и его альтерирующего действия.

3. Результаты лечения, включающего только медиаторы и метаболиты сгресс-лимитирующих систем (группа СЛТ).

Стресс-лимитирующее действие проведенного лечения подтвердилось снижением в крови больных концентрации кортизола по сравнению с исходной (Р<0,05) до нормы (рис.2), что свидетельствует об устранении гиперфункции надпочечников.

Неврологический статус. Субъективно больные отмечали улучшение состояния: 75% больных - уменьшение скованности, увеличение свободы движений, купирование таких симптомов как "прилипание", про- и ретропульсии, и 50% - уменьшение тремора покоя. Объективно, по показателям рейтинговой шкалы (табл.1) достоверно уменьшились мышечная ригидность (Р<0,05), гипокинезия (ходьба; Р<0,05), тремор покоя (Р<0,05) и действия (Р<0,05). Время выполнения тестов Фурнье и прохождения 20 м, достоверно уменьшилось в 1,4 раза (Р<0,05), а ПЭЛ по этим показателям существенно превысил 1, что также свидетельствует об уменьшении гипокинезии и ригидности. По-видимому, это является результатом действия эндогенного дофамина, эффективность которого резко возрастает под действием стреес-лимитирующих веществ вследствие ограничения стресс-индуцированной вторичной альтерация, а также благодаря специфическим эффектам применяемых нами веществ - (инактивация продуктов гиперлероксидации альфа-токоферолом [Е.Г.Бурлакова,1985], избирательное

увеличение содержания дофамина в нервных окончаниях хвостатого ядра [В.И.Кресюн,1993] и стимуляции его секреции по действием ГОМК и глицина [M.Antonaccio,N.R.obson,l973; К.С.Раевский,В.П.Георгиев,1986], анги-гипоксический эффект ГОМК [Д.А.Харкевич,1987; Л.П.Маслов и др.,1987]).

Изучение процессов ПОЛ показало, что у больных этой группы уровень ГПЛ в крови уменьшился по сравнению с исходными данными (Р<0,05; рис.За), а уровень МДА и АОА крови статистически значимо не изменились. Основываясь на полученных данных, вероятно, нельзя говорить о торможении активности ПОЛ, т.к. конечного продукта образуется столько же, сколько и до лечения. Тем не менее, концентрация ГПЛ в крови больных снизилась, а следовательно, должно уменьшиться и их альтерирующее действие.

Стресс-лимитирующая терапия оказывает благоприятное действие и на иммунный статус больных болезнью Паркинсона. Суммарное количество лимфоцитов, общее количество Г-лимфоцитов и численность их субпопуляций нормализовались (рис.Зб). При этом процентное содержание Т-хелперов уменьшилось в 1,1 раза, а Т-супрессоров - увеличилось в 1,2 раза по сравнению с исходным состоянием (Р<0,05). .Соответственно, отношение Тх/Тс уменьшилось по сравнению с исходным (Р<0,05) и стало даже ниже нормы. По гуморальному звену иммунитета и нейтрофильному звену неспецифической запщты изменений не наблюдалось, можно отметить лишь компенсаторное увеличение фагоцитарного числа (Р<0,05).

На основании полученных данных можно сделать заключение о том, что стресс-лимитирующая терапия существенно ограничивает стресс-реакцию у больных болезнью Паркинсона, снижая активацию надпочечников, уменьшает действие альтерирующих факторов стресса, снижая в крови уровень продуктов ПОЛ и корригируя иммунный статус, а также уменьшает гипокинезию, мышечную ригидность и тремор.

4, Результаты комплексного лечения, включающего дофашшзаместительнуго и стресс-димитирующую терапию

(группа КТ).

Неврологический статус. После проведенной комплексной терапии при осмотре больные субъктивно отмечати значительное улучшение состояния. Практически 100% больных отмечали уменьшение общей скованности, более свободную походку, отсутствие симптомов "прилипания" и пропульсии, улучшение почерка и речи. Объективно, при проведении количественных проб на выраженность гипокинезии и ригидности отмечено достоверное уменьшение времени выполнения теста Фурнье (Р<0,05; табл.1) и тенденция к уменьшению времени прохождения 20 м. ПЭЛ по обоим тестам показал достоверно большую клиническую эффективность КТ по сравнению с .БТ

(Р<0,05). По рейтинговой шкале (табл.1) отмечено уменьшение ригидности (Р<0,05), а анализ ПЭЛ по показателям рейтинговой шкалы свидетельствует о большей эффективности KT по сравнению с БТ в отношении улучшения мимики (Р<0,05) и уменьшения тремора покоя (Р<0,05) и ригидности (Р<0,01). По остальным показателям шкалы прослеживается более выраженная тенденция к улучшению, чем при БТ и СЛТ. Особого внимания заслуживает тот факт, что при комплексной терапии клиническая эффективность получена по большинству определяемых показателей даже у тех 40% больных, у которых при первичном обследовании был установлен феномен истощения дозы дофаминсодержащих препаратов и осложнения в виде гиперкинезов и др. У таких больных, оказавшихся в группе KT, осложнения устранялись уже при самом минимальном повышении дозы препаратов базовой терапии - на 20-25%, тогда как в группе БТ для получения эффекта приходилось повышать дозу в 2 раза. Учитывая результаты стресс-лимитирующей терапии (группа СЛТ), есть основание считать, что при комплексном лечении болезни Паркинсона ограничение альтерирующих эффектов стресса приводит к повышению эффективности экзогенного дофамина и мобилизации эндогенного, а также к повышению чувствительности дофаминовых рецепторов, улучшению метаболизма нервных клеток, оптимизации их функций.

Психологическое тестирование больных группы KT выявило снижение показателя по шкале депрессии (2-я шкала) и пq 0-й шкале ("интроверсия") (рис.1), что свидетельствует о купировании депрессии и повышении уровня включенности в социальную среду.

Стресс-лимитируюдшй эффект комплексной терапии выражен в такой же степени, как и при СЛТ. Концентрация кортизола в крови снизилась (Р<0,05) до нормы (рис.2). Уровень ГПЛ в крови достоверно снизился (Р<0,05; рис.За), а концентрация МДА осталась на прежнем уровне, т.е. дальнейшей активации процессов ПОЛ не происходит, в отличие от больных, получавших только базовую терапию. Вероятно, адренергический эффект экзогенного дофамина "уравновешивается" антиадренергическим эффектом стресс-лимитирующей терапии, о котором и косвенно, и прямо свидетельствуют данные многих авторов [Н.Fuder, 1985; Т.В.Ковалев, 1989; Л.С.Васильева, 1995 и др.]. Вместе с тем, АОА крови после KT остается без изменения (так же, как при БТ и СЛТ), т.е. собственный антиоксидантный потенциал организма не повышается.

В иммунном статусе общая тенденция изменений после KT аналогична изменениям после СЛТ: полностью устраняется иммунодефицитное состояние и признаки гипосупрессии (Р<0,05; рис.36), нормализуется отношение Тх/Тс. Вместе с тем, есть отличия в соотношении субпопуляций Т-лимфоцитов. Процентное содержание Т-лимфоцитов с супрессорной активностью у больных обеих групп увеличилось в 1,2 раза (Р<0,05) и их

«зличество нормализовалось, тогда как количество Т-хелперои после СЛТ тоднялось до нормы, а после КТ еще больше снизилось (в 1,4 раза меньше нормы; Р<0,05). Учитывая, что после БГ количество Т-супрессоров тоже повышалось, а Г-хелперов - уменьшалось, можно предположить, что экзогенный дофамин не влияет на эффект применяемых стресс-яимитирующих веществ, направленный на увеличение количества Т-лимфоцитов с супрессорной активностью, но, благодаря свойству модулировать функции тимуса [З.Кемилева,1984], сдерживает рост субпопуляции Т-хелперов. Спонтанная активность нейтрофилов (НСТ-тест) после КТ осталась в пределах нормы, но более вариабельна, чем в других группах больных. Выявлена обратная корреляция (г ■= -0,4) между значениями показателей по НСТ-тесту, полученными до и после комплексного лечения, то есть у больных с низкими значениями НСТ-теста этот показатель увеличился, а у больных с высокими значениями снизился на 30-50%. Таким образом, действие комплексной терапии на спонтанную активность нейтрофилов оказалось разнонаправленным и приводящим эту функцию клеток к норме.

Полученные результаты показали, что комплексная терапия ограничивает стресс-реакцию у больных болезнью Паркинсона (снижает активацию надпочечников), уменьшает действие альтерирующих факторов стресса (снижает уровень продуктов ПОЛ и корригирует иммунный статус), дает более выраженный клинический результат по основной симптоматике, значительно уменьшая гипокинезию, мышечную ригидность и тремор, а также устраняет депрессивное состояние и способствует социальной адаптации больного.

На основании результатов проведенного исследования и данных литературы составлена гипотетическая схема патогенеза болезни Паркинсона (рис.5), в которой выделены два взаимосвязанных патогенетических звена: 1 -растормаживание хвостатого . ядра в силу недостаточности дофаминергических нигральных нейронов; 2 - альтерирующие эффекты стресс-синдрома, усиливающие деструкцию и недостаточность нигральных нейронов.

Под действием патогенетических факторов (стресс, ишемия, гипоксия и др.) в функциональной системе движения развиваются дизадантационные процессы, которые, по мере нарастания и углубления, могут привести к* дезинтеграции основных функций двигательной системы. В результате рассогласования физиологических детерминантных структур и развития дизадаптационных процессов изменяется афферентная импульсация с воспринимающих структур. Параллельно функциональным нарушениям под

действием патогенетических факторов могут развиться деструктивные процессы в нигральных дофаминергических нейронах. Возникает дефицит дофамина, детерминирующий недостаточность внутрицентрального торможения. В результате растормаживания хвостатого ядра развивается гиперактивность его нейронов и формируется ГПУВ, который превращает хвостатое ядро в патологическую детерминанту [Г.Н.Крыжановс-кнй,С.В.Магаева,1990], формирующую, в свою очередь, патологическую систему двигательных функций. Формирование патологической системы двигательных функций сопровождается неудовлетворением ведущей исходной потребности организма в движении. На этой основе развивается стойкое ощущение дискомфорта и стресс-синдром. Хорошо известно, что стресс способен индуцировать в организме многообразные системные нарушения, которые, в свою очередь, могут способствовать прогрессированию патологической системы движения. Таким образом, у больных болезнью Паркипсона формируется патогенетический "порочный круг", в котором стресс выступает фактором .экспансии патологической системы движения, поддерживающим ГПУВ за счет вторичной стресс-инду-цированной альтерации нигральных нейронов. Включение в терапию болезни Паркинсона веществ, лимитирующих стресс, помогает разорвать "порочный круг", остановить прогрессирующую деструкцию нигральных нейронов и ослабить ГПУВ. Высокая эффективность комплексной терапии болезни Паркинсона, включающей дофамиизаместительную и стресс-лимитирующую, объясняется тем, что такое комбинированное лечение направлено на восполнение недостаточности дофамина, с одной стороны, и торможение деструкции нигральных нейронов, с другой стороны, т.е. fia оба механизма, формирующих и поддерживающих патологическую систему двигательных функций. В конечном итоге, ослабление или устранение фактора экспансии патологической системы движения приводит к дестабилизации и дезинтеграции патологической детерминанты и существующей на данном этапе болезни патологической системы в целом. Вместо нее формируется новая функциональная система, работающая в более оптимальном режиме, что позволяет проводить дофаминзаместительное лечение более шпкнми дозами ДОФА-содержащих препаратов, а, следовательно, уменьшить частоту вызываемых ими побочных эффектов.

Рис.5. Гипотетическая ' схема механизмов патогенеза и принципов патогенетического лечения болезни Наркинсона.

выводы.

1. Важным звеном патогенеза болезни Паркинсона является стресс-синдром, характеризующийся социальной интроверсией, депрессией, а также высоким уровнем кортизола в крови.

2. Для больных болезнью Паркинсона характерны стойкая гиперактивация процессов перекисного окисления липидов с накоплением в крови их промежуточных и конечных продуктов, иммунодефицитное состояние гипосупрессорного типа и функциональные нарушения нейтрофильного звена неспецифической защиты.

3. Дофаминзаместительная терапия болезни Паркинсона корригирует нарушения двигательных функций, уменьшает гипосупрессию, но не устраняет стресс-индуцированную активацию надпочечников и альтерирующие эффекты стресса (сохраняется высокий уровень кортизола в крови, гиперакгавность процессов липопероксидации, социальная интроверсия и депрессия, увеличивается дефицит лимфоцитов).

4. Назначение медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем больным болезнью Паркинсона способствует' снижению у них уровня кортизола и гидроперекисей липидов в крови, устранению признаков иммунодефицита и гипосупрессии, уменьшению гипокинезии и мышечной ригидности.

5. Сочетание дофаминзаместительной и стресс-лимитирующей терапии при болезни Паркинсона оказывает более выраженное воздействие на клинические проявления паркинсонизма, значительно уменьшая гипокинезию, мышечную ригидность, тремор покоя, социальную интроверсию и депрессию, а также способствует нормализации уровня кортизола, показателей иммунного статуса и снижению концентрации гидроперекисей липидов.

6. Комплексное патогенетическое лечение болезни Паркинсона должно быть направлено на восполнение недостаточности дофамина, активацию дофаминергических систем ЦНС, восстановление нейромедиаторного баланса и ограничение альтерирующих эффектов сопутствующей стресс-реакции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В лечении болезни Паркинсона с целью ограничения стресса и стресс-индуцированной вторичной альтерации должны широко применяться медиаторы и метаболиты стресс-лимитирующих систем или их синтетические аналоги.

В комплекс лекарственных препаратов, обладающих стресс-лимитирующим действием, целесообразно включать:

» оксибутират натрия (гшма-оксимзсляная кислота, метаболит центрального тормозного нейромедиатора ГАМК) - per os в дозе 10 мг в сут. 15% р-ра 3-кратным приемом; » глицин (аминоуксусная кислота, центральный тормозной яейромедиатор) - per os в дозе 0,3 г в сут. по 0,1 г 3 раза в день;

• даларгин (синтетический аналог опиоидного пептида лей-энкефалина) -в/м в дозе 1 мг в сутки;

• токоферола ацетат (вит.Е, антиоксидант) - per os в дозе 0,3 г в сутки по 0,1 г 3 раза в день.

, Курс лечения вышеперечисленными препаратами рекомендуется проводить в течение 10 дней с последующим повторением каждые 2-3 месяца.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ.

. Стресс-лимитирующая терапия паркинсонизма.// Актуальные вопросы соврем, клинич. медицины./Сб. трудоп.-Иркутск, 1997. - C.259-26I.

. Измененная реактивность и стресс-лимитнрующие системы организма// 3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока./Тсз. докл. - Новосибирск, 1997. - С.136-137. (соавт. Малышев В.В., Васильева Л.С., Голуб И.Е.).

. Иммунный статус при паркинсонизме и его коррекция.// Акт. пробл. клинич. медицины./ Мат-лы 2-й регион, науч.-практ. конф. молодых ученых. -Иркутск, 1998.-С.47-49.

. Вторичная альтерация и измененная реактивность при паркинсонизме.// Ж. инфекц. патол. - Иркутск, 1999. - Т.6. - N.2-3; - С.22-27 (соавт. Окладников В.И., Малышев В.В., Скворцова Р.Г., Васильева Л.С.).

5. Процессы перекисного окисления липидов у больных паркинсонизмом и их коррекция.// Акт. вопр. реконструктивной и восстановит, хирургии./ Тез. итог. науч. работ. - Иркутск, 1999. - С.269-272.

Подписано к печати 19 окгп&)>я 199 оСп.см 1,0 уч.-нзд-П. Заказ N7

НЕ ¡7152 Формат 60x90 1/16 Тираж 100 эк}.

Отпечатано в ОДДЦОДКЕ.