Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Стратегия лечения нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, в онкологической клинике

На правах рукописи

ГРИГОРЬЕВСКАЯ ЗЛАТА ВАЛЕРЬЕВНА

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ РЕЗИСТЕНТНЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ, В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М. И.)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Дмитриева Наталья Владимировна

Официальные оппоненты:

Мазурин Валентин Сергеевич

Тер-Ованесов Михаил Дмитриевич

Прохорович Елена Адамовна

доктор медицинских наук, профессор, руководитель хирургического торакального отделения, заведующий кафедрой онкологии и торакальной хирургии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

доктор медицинских наук, заместитель главного врача по онкологии ГБУЗ ГКБ №40, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, клинической

фармакологии и скорой неотложной помощи ГБОУ ВПО Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России п.

Защита состоится « 2014 г. в ^ » ^¿■Засов на заседании

диссертационного совета Д 001.017.01 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) и на сайте http://www.ronc.ru

Автореферат разослан < » // / 2014 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор /А --- Шишкин Ю.В.

АКТУАЛЬНОСТЬ И РАЗРАБОТАННОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Онкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных осложнений. Наибольшую проблему представляют НИ, вызванные резистентными грам(-) микроорганизмами. Отмечен значительный рост частоты этих НИ. Длительное время врачей волновали инфекции, вызванные MDR и XDR P.aeruginosa. P.aeruginosa обладает множественными механизмами резистентности, которые формируются уже на этапе первой линии терапии. Атрибутивная летальность при этих инфекциях достигает 30%, а при пневмониях -40-50%. Однако появилась новая более серьезная проблема - A.baumannii. R A.baumannii к карбапенемам составляет в среднем 67,4 % (33,3% - 100 %). Имеются штаммы R к колисгину: 2,3 % - 27,8 %. Инфекции, вызванные MDR и XDR A.baumannii, часто сопровождаются неудачами в лечении. Наиболее остро патогенность A.baumannii проявляется у тяжелых больных стационара. Летальность от MDR и XDR A.baumannii инфекций по данным разных авторов составляет 25 - 40 %, а при пневмониях - 60 - 80 %. Реальной проблемой сегодня являются штаммы К. pneumoniae, вырабатывающие карбапенемазы (КРС), которые R почти ко всем известным антибиотикам и летальность при этих НИ составляет 40% - 61 %. В РОНЦ в сентябре 2013 года зарегистрирована вспышка инфекции, вызванная КРС. У 4 из 6 (66,6 %) больных с бактериемией в течение 2-4 суток отмечен летальный исход. Причина смерти - сепсис. Важность проблемы, отсутствие в мире единого мнения и подходов к профилактике и лечению инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами у онкологических больных, позволяет считать исследование актуальным и своевременным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработка методов лечения и предотвращения распространения инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, у онкологических больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Провести сравнительный анализ патологических материалов ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, выделяемости микроорганизмов и структуры НИ в 20082012 гт.

2. За исследуемые 5 лет определить динамику изменения количества резистентных грам(+) микроорганизмов: MRSA, VISA/VRSA, VRE

3. За исследуемые 5 лет определить динамику изменения количества MDR и XDR: P.aeruginosa , A.baumannii и K.pneumoniae

4. Определить закономерности нарастания и снижения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов

5. Произвести разработку новых режимов антибактериальной профилактики ФН у онкогематологических больных

6. Разработать стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами P. aeruginosa

7. Разработать стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами A.baumannii

8. Определить госпитальные биотипы MDR, XDR штаммов A. baumannii и К. pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway

9. Определить филогенетическое родство госпитальных биотипов MDR, XDR штаммов A. baumannii и К. pneumoniae с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН впервые за пятилетний период (2008 - 2012гг.) проведен сравнительный анализ патологических материалов онкологических больных с использованием современных автоматизированных микробиологических систем, анализ выделяемости микроорганизмов, структуры НИ онкологических пациентов. Определены наиболее значимые возбудители, изучена их чувствительность к различным группам антибактериальных препаратов, позволяющим определить стратегию и тактику использования антибиотиков. Впервые в Российской онкологической клинике определена закономерность нарастания и снижения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых в клинике антибиотиков, произведен расчет прогнозируемого уровня резистентности на основании текущих показателей и

данных потребления антибиотиков. Впервые в Российской онкологической клинике проведена разработка профилактической и лечебной тактики ведения пациентов на основании данных о таксономической структуре микроорганизмов. Впервые у онкологических больных разработаны стратегические направления профилактики и лечения НИ, вызванных MDR и XDR P.aeruginosa и A.baumannii. Проведена финансовая оценка эффективности разработанных режимов терапии, определена зависимость клинического эффекта от ФК/ФД параметров антибиотиков. Впервые в Российской онкологической клинике изучены эпидемиологические закономерности распространения резистентных штаммов микроорганизмов, определены госпитальные биотипы MDR, XDR A. baumanrtii и К. pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway и их филогенетическое родство с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода (MALDI MS).

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Анализ выделяемости микроорганизмов, структуры НИ позволил разработать четкие стратегии профилактики и лечения онкологических пациентов с НИ. Разработаны и внедрены в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и МГОБ № 62 стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR P.aeruginosa и A.baumannii. Разработанны и внедрены в практику химиотерапевтического отделения ГКБ № S режимы профилактики ФН. Определены закономерности нарастания и снижения показателей резистентности в зависимости от количества применяемых в клинике антибиотиков, что позволит грамотно планировать расход препаратов и регулировать показатели резистентности микроорганизмов. Получено четкое представление об эпидемиологических закономерностях распространения резистентных штаммов микроорганизмов в клинике. Определены циркулирующие биотипы резистентных микроорганизмов и их филогенетическое родство. Разработаны и внедрены в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и МГОБ № 62 мероприятия по организации путей прерывания НИ и распространения госпитальных штаммов в клинике.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в 2008 по 2012гг. на базе лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН. Оценено 755 онкологических пациентов, получавших лечение в РОНЦ в 2005 - 2012гг.: 146 пациентов с инфекциями, вызванными MDR и XDR P.aeruginosa, 411 пациентов с инфекциями, вызванными MDR и XDR A.baumannii и 198 онкогематологических больных, у которых оценивали профилактические режимы ФН. За 2008-2012гг. проанализировано 24556 патологических материалов онкологических больных. Детально изучено 9282 штамма, выделенных от больных РОНЦ, наиболее проблемных в плане антибактериальной терапии. Оценены показатели S микроорганизмов, R, степень их распространенности в клинике, пути передачи инфекции в стационаре. Для оценки возможности проведения антибиотикопрофилактики и терапии у онкологических больных по единым схемам выполнен сравнительный анализ таксономической структуры 2512 штаммов грам(-) микроорганизмов, которые выделены в 2010 -2011гг. из биоматериалов больных РОНЦ и 1696 штаммов, выделенных из биоматериалов пациентов в МГОБ № 62. При разработке стратегических направлений лечения MDR и XDR инфекций произведена оценка 96 пациентов с инфекциями, вызванными P.aeruginosa, и 411 пациентов с инфекциями, вызванными штаммами A.baumannii. Все больные получали противоопухолевое лечение в РОНЦ в 2005 - 2012гг. Произведена оценка эффективности профилактики ФН моксифлоксацином, левофлоксацином, ципрофлоксацином 198

онкогематологических больных (410 эпизодов (эп.) нейтропении (НП)) отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, получавших химиотерапевтическое лечение в 2005 - 2010 гг. Идентификация микроорганизмов, выделенных у онкологических больных, производилась с помощью автоматических анализаторов Vitek-2 System, Франция, MicroScan WalkAway, Германия/США, Масс-Спектрометра Maldi-Toff, Германия. Оценка S микроорганизмов к антибиотикам производилась согласно современным стандартам EUCAST. При проведении эпидемиологических исследований проводилось определение и анализ биотипов MDR и XDR A.baumannii и К.pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой

обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway. Филогенетическое родство MDR и XDR A.baumannii и ¡(.pneumoniae оценивалось с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода. Масс-спектрометрический анализ осуществляли с помощью время пролетного MALDI-масс-спектрометра Microflex™, насыщенного азотным лазером 337 нм. Математические модели для классификации масс-спектров, накопленных для разных групп MDR и XDR A.baumannii и К.pneumoniae, строили на основании генетического алгоритма кластеризации, являющегося модулем программы ClinProTools 2,1. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Znc., США). Достоверность различий сравниваемых величин оценивали с помощью параметрического t-критерия Стьюдента; непараметрического Меритерия и W- критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при р < 0,05.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Инфекции, вызванные MDR и XDR P.aeruginosa, A.baumannii, К.pneumoniae представляют наибольшую опасность в онкологической клинике

2. Выявлена четкая зависимость между использованием в клинике определенных групп антибиотиков и ростом резистентности

3. Моксифлоксацин и левофлоксацин более эффективные препараты, по сравнению с ципрофлоксацином, для профилактики ФН в группах онкогематологических больных высокого риска развития инфекции

4. У больных с инфекциями, вызванными XDR P.aeruginosa использование длительных инфузий карбапенемов в шах дозах в сочетании с азтреонамом и амикацином предпочтительно, так как приводит к уменьшению общей длительности госпитализации в 1,5 раза, длительности лечения инфекции в 1,2 раза, отмечено достоверно больше пациентов достигших ПЭ - 66,7%, по сравнению со стандартными режимами терапии - 16,7 %, р < 0,002. Включение в схему терапии имипенема/циластатина наиболее финансово выгодно по сравнению с меропенемом

5. При лечении инфекций, вызванных XDR A.baumannii среди монорежимов терапии более оправдано использование режима АС (ПЭ - 66,1 %). Режимы ЦС, КБ, ТИГ не оправданы, ПЭ на этих схемах отмечены в 0%, 22,2 %, 11,9 % случаев.

Наиболее эффективны (ПЭ) комбинированные режимы терапии, по сравнению с монорежимами: 88 % против 39 %, р<0,001. Среди комбинированных режимов более оправданы - КБЦСН и КБАС. Включение в схему имипенема/циластатина выгодно с точки зрения стоимость/эффективность. Стоимость лечения с включением тигециклина (КБТИГ) в 1,8-2,2 раза выше при равной клинической эффективности в сравнении с наиболее экономически выгодными режимами: КБЦСН, КБАС. АС, КБЦСН, КБАС можно рекомендовать для лечения инфекций, вызванных XDR A. baumannii 6. При изучении штаммов MDR A.baumannii и ¡(.pneumoniae с биотипами 00062730, 00062720 и 77744372, 77744272 с использованием прямого MALDI MS метода было показано, что 90,2 %-97,2 % штаммов MDR A.baumannii и К.pneumoniae, циркулирующих в нашей клинике, являются госпитальными и филогенетически близкими. Их распространение связано с несоблюдением санитарно-эпидемиологического режима в клинике

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Исследование проведено с использованием современных бактериологических анализаторов: Vitek-2 System, Франция, MicroScan WalkAway, Германия/США, Масс-Спектрометра Maldi-Toff, Германия, оснащенных современным программным обеспечением. Достаточный объем выборки анализируемых групп и адекватная статистическая обработка данных свидетельствует о достоверности полученных результатов. Научные положения документированы таблицами и рисунками. На основании результатов проведенной работы разработаны и внедрены в клиническую практику четкие стратегии профилактической и лечебной тактики ведения онкологических пациентов с инфекционными осложнениями, вызванными MDR и XDR P.aeruginosa к A.baumannii. Определены закономерности нарастания и снижения показателей резистентности в зависимости от количества применяемых в клинике антибиотиков, что позволит грамотно планировать расход антибиотиков и регулировать показатели резистентности. Сформулировано четкое представление об эпидемиологических закономерностях распространения резистентных штаммов микроорганизмов, циркулирующих биотипах и их филогенетическом родстве, что делает возможным организацию мероприятий, направленных на прерывание

распространения НИ и госпитальных штаммов в клинике. Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на Российских и международных конференциях и конгрессах: VI Съезде Онкологов и Радиологов стран СНГ, Душанбе, 1-4.10. 2010г., 18rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ЕССМШ), Barcelona, Spain, 19-22.04.2008r., 19rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ЕССМЮ), Helsinki, Finland, 16-19.05.2009r., 20rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Vienna, Austria, 10-13.04.2010r., 21rd European .Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Milan, Italy, 7-10.05.2011г., Третьем съезде микологов России, Москва, 10-12.10.2012г., XIV Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID, Москва, 23-25.05.2012г., 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Berlin, Germany, 27-30.04.2013г., XV Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID, Москва, 22-24.05.2013г., XVII Российском Онкологическом конгрессе, Москва, 5-7.11.2013г., XI ежегодной конференции «Инфекции в онкологии, Современная микробиологическая диагностика и лечение внутрибольничных инфекций», Москва, 10-11.12.2013г. Результаты внедрены в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, 5 хирургического отделения МГОБ № 62, химиотерапевтического отделения ГКБ № 5. Апробация диссертации состоялась 21 февраля 2014 г. на совместной научной конференции лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии, торако-абдоминального отдела, отделения черепно-челюстно-лицевой хирургии отдела опухолей головы и шеи, хирургического отделения клинических биотехнологий НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 27 научных работы, в том числе 11 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования, статистический инструментарий, организована обработка первичной документации.

При непосредственном участии автора изучено 9282 штамма микроорганизма, выделенных от больных РОНЦ, наиболее проблемных в плане антибактериальной терапии, и оценено 755 онкологических пациентов, получавших лечение в 2005 -2012гг. При непосредственном участии автора проведено внедрение разработанных схем терапии у больных с НИ, вызванными MDR и XDR P.aeruginosa и A.baumannii, проведена разработка и внедрение в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН и МГОБ № 62 мероприятий по организации путей прерывания НИ и распространения госпитальных штаммов в клинике.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «онкология», конкретно пункту 6.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 266 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 35 отечественных и 171 зарубежный источник, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 82 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во Введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна, практическое значение работы. Глава 1. Обзор литературы

По теме исследования представлен анализ отечественной и зарубежной литературы. Обоснована важность проблемы НИ у онкологических больных, вызванных резистентными микроорганизмами. Рассмотрены механизмы резистентности и анализ распространенности MDR и XDR P.aeruginosa, A.baumannii, К.pneumoniae в различных странах. Изучены терапевтические подходы, используемые в мире для лечения резистентных грам(-) инфекций. Глава 2. Материалы и методы

Работа выполнена в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (директор, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов). За 2008-2012гг

проанализировано 24556 биоматериапа онкологических больных, из которых получен рост культур. Детально изучены 9282 (37,9 %) бактерий наиболее проблемных в плане антибиотикотерапии. Идентификация микроорганизмов и определение чувствительности производилась с помощью современных автоматизированных систем: Vitek-2 System, MicroScan WalkAway, Масс-спектрометра Maldi-Toff. Оценка чувствительности осуществлялась согласно стандартам EUCAST. Определены закономерности нарастания и снижения показателей резистентности бактерий в зависимости от использования различных групп антибиотиков в клинике (2008-2012гг.). Для оценки количества используемых антибиотиков пользовались стандартами классификационной системы АТС. Расчет потребления антибиотиков выполняли в соответствии с Guidelines for АТС classification and DDD assignment. Рассчитывали прогнозируемый уровень резистентности на основании текущих данных резистентности и данных потребления антибиотиков.

В исследование включено 755 пациентов: 198 онкогематологических больных с ФН, 146 онкологических пациентов с инфекцией, вызванной MDR и XDR P.aeruginosa, 411 больных - с инфекцией, вызванной MDR и XDR A.baumannii. Больные получали лечение в РОНЦ, 2005 - 2012гг.

Рассмотрены аспекты антибиотикопрофилактики ФН, поскольку профилактическое использование антибиотиков оказывает непосредственное влияние на формирование и распространение резистентных штаммов в клинике. Сравнивали эффективность ципрофлоксацина, моксифлоксацина и левофлоксацина у 198 онкогематологических больных, 410 эп. НИ (таблица 1).

Таблица 1.

Характеристика больных, включенных в исследование (п=198)

Характеристика Группы больных (р> 0,05)

I гр. (п = 64) II гр. (п= 41) III гр. (п=93)

Средний возраст, в годах 39,4 (16-73) 38,5 (24-67) 41,5 (18-79)

ОЛЛ 29 (45,3%) 19 (46,3%) 31 (33,3%)

ОМЛ 7(10,9%) 4(9,8 %) 15(16,1%)

Лимфома Ходжкина 12(18,8%) 5(12,2%) 18(19,4%)

Неходжкинские лимфомы 16(25,0%) 13 (31,7%) 29 (31,2%)

Исследовано 3 гр. пациентов: I ip. (п= 64; 165 эп. НП) - терапия моксифлоксацином 400 мг х 1 р.д.; П гр. (п=41; 56 эп. НП) - левофлоксацин 500 мг х 2 р.д.; Ш ур. (п=93; 189 эп. НП) - ципрофлоксацин 500 мг х 2 р.д. Подборка гр. осуществлялась методом случайной выборки в момент снижения числа нейтрофилов в анализе крови (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3).

В зависимости от риска развития инфекции выделены подгруппы: А -высокого риска инфекции (105 больных острыми лейкозами, имевших 229 эп. НП< 500 кл/mm3 длительностью >7-10 суток) и В - низкого риска (93 больных лимфомой Ходжкина и Неходжкинскими лимфомами, имевших 181 эп. НП< 500 кл/mm3, длительность^ дней). Факторы риска развития инфекции оценены согласно международным критериям. При неэффективной профилактике ФН пациентам проводилась антибиотикотерапия по принятым международным стандартам.

С целью оценки возможности проведения антибиотикопрофилактики и терапии у онкологических больных по единым стандартам и анализа уровня резистентности в зависимости от использования в клинике тех или иных антибиотиков проводился сравнительный анализ таксономической структуры грамм(-) микроорганизмов в РОНЦ - 17320 больных и МГОБ № 62 - 19546 больных, 2010 - 2011гт.: 2512 и 1696 штаммов, соответственно.

Для оценки актуальности проблемы инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, проведен сравнительный анализ пациентов с инфекцией, вызванной XDR и S P.aeruginosa (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика больных (ИК), п= 72__

(р>0,05) Признак I группа (п = 40) II группа (п = 40)

Средний возраст, в годах 44 - 79(62, 9) 46-76(60,1)

Диагноз рак желудка 15 (37,5%) 11 (34,3%)

рак пищевода 11 (27,5 %) 16(50,0%)

рак желудка с переходом на пищевод 14(35,0%) 5 (15,6%)

Оперативное лечение 40 (100%) 32 (100%)

ПХТ 4 (10,0%) 3 (9,4%)

Антибиотикотерапия до лечения 2 (5,0%) 3 (9,4%)

Исследовано 72 больных (ИК), получивших оперативное лечение в отделении торако - абдоминальной онкологии РОНЦ, 2005 - 2006гт. Оценено 2 гр. пациентов:

1 гр. (n=40) - с инфекциями осложнениями, вызванными XDR P.aeruginosa; II гр. (п=32) - с инфекциями, вызванными £ P.aeruginosa. Сравнивалась длительность и частоту нахождения пациентов в ОРИТ, длительность ИВЛ, число инфекций, количество линий антибиотикотерапии, длительность введения карбапенемов, длительность госпитализации.

Это исследование послужило основой при разработке режимов антибактериальной терапии для лечения инфекций, вызванных XDR P.aeruginosa (дальнейшее исследование). Было оценено 3 гр. больных с инфекциями, вызванными XDR P.aeruginosa (таблица 3).

Таблица 3.

Характеристика больных с НИ, вызванными XDR P.aeruginosa (п = 74)

(р>0,05) Признак I группа (п = 30) II группа (п = 20) III группа (п = 24)

Средний возраст, в годах 38-65(58,7) 42 - 73(55,4) 40 - 77(60,4)

Диагноз рак желудка 12(40,0%) 10 (50,0%) 7 (29,2 %)

рак пищевода 6 (20,0 %) 3 (15,0%) 4(16,7%)

рак желудка с переходом на пищевод 4(13,3%) 1 (5,0 %) 5 (20,8 %)

рак легкого 8 (26,7 %) 6 (30,0 %) 8 (33,3 %)

Оперативное лечение 30(100%) 20(100%) 24(100%)

Антибиотикотерапия до лечения 5(16,7%) 2 (10,0%) 5 (20,8 %)

Тяжесть по шкале APACHE II 16-18 баллов

I гр. - 30 больных, гр. ИК (2003 - 2006гг.), получавших стандартные схемы антибиотикотерапии: имипенем/циластатин 500 мг х 4 раза в сутки в/в капельно либо меропенем 1 г х 3 раза в сутки в/в капельно в течение 20 минут.

II и III гр. набраны в 2008 - 2010гг. (44 пациента, получавших более интенсивные режимы терапии): II гр. - 20 пациентов (имипенем/циластатин 1 г х 4 раза в сутки в/в капельно либо меропенем 2 г х 3 раза в сутки в/в капельно, длительные, 3-х часовые, инфузии), III гр. - 24 больных, леченных комбинацией длительных инфузий карбапенемов в тах дозах с азтреонамом +/- амикацин.

Для 411 онкологических больных, получивших противоопухолевое лечение в 2008 - 2012гг., которое осложнилось НИ, вызванной XDR A.baumannii, разработаны режимы терапии лечения XDR A.baumannii инфекций.

Характеристик больных представлена в таблице (таблица 4).

Таблица 4.

Характеристика больных с НИ, вызванными XDR A.baumannii (п = 411)

(Р>0,05) Признак Больные

Средний возраст, в годах 68 (27-82)

Диагноз рак легкого 117(28,5%)

рак пищевода 68(16,5%)

рак желудка 113 (27,5 %)

рак поджелудочной железы 12 (2,9 %)

гепатоцеллюлярный рак 3 (0,7 %)

рак общего желчного протока 6(1,5 %)

рак почки 26 (6,3 %)

рак мочевого пузыря 21 (5,1 %)

хондросаркома 12 (2,9 %)

герминогенная опухоль яичка 9 (2,2 %)

рак тела матки 24 (5,8 %)

Оперативное лечение 358 (87,1 %)

ПХТ 53(12,9%)

Тяжесть по шкале APACHE II 13 -16 баллов

Больным назначались различные режимы антибиотиков, потенциально активных в отношении A.baumannii, включающие моно- и комбинированные режимы (таблица S).

Таблица 5.

Количество больных, получавших различные режимы терапии

Антибиотики/схемы Число больных.% (п = 411)

1.Карбапенемы (КБ) 54 (13,1 %)

2. Цефоперазон/сульбактам (ЦС) 51 (12,4%)

З.Ампициллин/сульбактам (АС) 56 (13,6 %)

4.Тигециклин (ТИТ) 59 (14,5 %)

5.Карбапенем + цефоперазон/сульбактам + негромицин (КБЦСН) 80(19,5%)

б.Ампициллин/сульбактам + карбапенем (КБАС) 62 (15,1 %)

7.Карбапенем + тигециклин (КБТГ) 49(11,9%)

Препараты вводились в следующих дозах:

1. КБ: меропенем Зг /сутки или имипенем/циластатин 2г/сутки

2. ЦС: 8г/сутки комбинированного препарата

3. АС: 24 г/сутки комбинированного препарата

4. ТИГ 100 мг/сугки

5. КБЦСН: карбапенем (меропенем 3 г/сутки либо имипенем/циластатин

2 г/сутки)+ цефоперазон/сульбактам 8 г/сутки + нетромицин 6 мг/кг/сутки

6. КБАС: ампициллин/сульбактам 24 г/сутки + карбапенем (меропенем

3 г/сутки или имипенем/циластатин 2 г/сутки)

7. КБТГ: карбапенем (меропенем 3 г/сутки или имипенем/циластатин +2 г/сутки)

+ тигециклин 100 мг/сутки.

Длительность лечения определялась течением инфекции и, в среднем, была 17 дней (7 - 29). Карбапенемы вводили длительно в течение 3-4 часов. Для исключения возможной контаминации локалий ХОЯ штаммами P.aeruginosa и А.Ьаитапт7 обращали внимание на количественный критерий этиологической значимости микроорганизмов. При сравнительном анализе терапии была выделена гр. эффективной терапии - ПЭ, частичного эффекта - ЧЭ и больные с отсутствием клинической эффективности - БЭ. В гр. БЭ через 24 - 72 часа после начала терапии пациентам производилась смена режима терапии. Дозы препаратов, частота введения, оценка эффективности терапии планировались и оценивались с учетом ФК/ФД параметров терапии.

Произведена оценка ФЭ разработанных режимов терапии. Рассчитывалась суточная стоимость лечения каждой схемой терапии исходя из минимальной цены, предложенной на Российском аптечном сайте www.medlux.ru, на оригинальные препараты фирм-производителей. Производился расчет суммарной стоимости лечения изучаемой схемой и суммарной стоимости койко-дней. Произведен расчет ФЭ с точки зрения стоимость/эффективность по разработанной нами формуле: ФЭ= Е / (К х 1000) х ЧБ.

Проведено эпидемиологическое исследование. Оценена идентичность штаммов МОЯ А.Ьаитаппи и К.рпеитотае, выделенных с объектов внутрибольничной среды и от пациентов с инфекциями, вызванными этими бактериями. Выделенные штаммы МОЯ А.Ьаитаппи (153 штамма от 98 онкологических больных и 187 штаммов с объектов больничной среды) и К.рпеитотае (532 штамма от 278 онкологических больных и 428 штаммов с объектов больничной среды) проанализированы в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных МюгоЙсап и программным обеспечением

системы WalkAway, определены биотипы, что позволило дифференцировать «дикие» и госпитальные штаммы. С использованием прямого MALDI-масс-спектрометрическим метода изучалась вариабельность MALDI-масс-профилей MDR A.baumannii и К.pneumoniae, выделенных от пациентов РОНЦ и объектов больничной среды. В ходе кластеризации масс-спектрометрических профилей получили распределение изолятов MDR A.baumannii и К.pneumoniae с биотипами по определенным видам, что позволило судить об их идентичности. Применялся протокол обработки бактериальных клеток на основе кислой экстракции белков и пептидов и выделялись белки рибосом, которые наиболее консервативны из всех белков клетки. Регистрация массы белковых молекул позволяет производить идентификацию вида микроорганизмов посредством сопоставления накопленных масс-спектров исследуемых клинических изолятов MDR A.baumannii и ¡(.pneumoniae с масс-спектрами коллекционных микроорганизмов, имеющихся в базе MALDI Biotyper. Свежие бактериальные клетки, 1 - 2 колонии, переносили в 300 мкл деоинизированной воды и добавляли 900 мкл этанола. Центрифугировали: 1S мин х 14000 об/мин. Осадок растворяли в 20 мкл смеси 50 % ацетонитрила и 35 % муравьиной кислоты. Супернатант подвергали анализу времяпролетной MALDI-масс-спектрометрией. Матрицей являлась а-циано-4-гидроксикоричная кислота в виде раствора в смеси 50% ацетонитрила, 2,5% трифторуксусной кислоты. Проводили сокристаллизацию матрицы и образца 1 мкл аналита: наносили на ячейки стальной мишени для масс-спектрометрии и просушивали 1-2 мин и наслаивали 2 мкл насыщенного раствора матрицы. Кристаллы оставляли на воздухе до высыхания. Образецы лизата наносили на стальную мишень в четырех поворотах и снимали по пять масс-спектров. Анализ производился с помощью времяпролетного MALDI-масс-спектрометра Microflex насыщенного азотным лазером 337 нм. Измерения проводили в линейном режиме с детекцией положительных ионов. Для накопления масс-спектров мощность лазерного излучения устанавливали на уровне минимального порогового значения, которое было достаточно для десорбции-ионизации образца. Параметры масс-спектрометра оптимизировали для диапазона т/г, от 2000 до 20000. Для записи, обработки и анализа масс-спектров использовали програмное обеспечение Bruker Daltonics (Германия): flexControl 2,4 (Build 38) и

flexAnalysis 2,4 (Build 11). Кластерный анализ и видовую идентификацию бактерий путем сопоставления получаемых масс-спектров и имеющих масс-спектров базы данных производили с помощью программного пакета MALDI Biotyper 2,0 (Bruker Daltonics, Германия). Математические модели строили на основании генетического алгоритма кластеризации, который является модулем программы ClinProTools 2,1.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Znc., США). Оценивали достоверность различий сравниваемых величин с помощью параметрического t-критерия Стьюдента, непараметрического t-критерия и W- критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Глава 3. Таксономическая структура возбудителей НИ у онкологических больных

За 5 лет (2008-2012гг.) проанализировано 24556 биоматериалов онкологических больных, из которых получен рост культур. Детально изучены 9282 (37,9 %) бактерий наиболее проблемных в плане антибиотикотерапии (таблица 6).

Таблица 6.

Проблемные микроорганизмы, 2008 - 2012гг. (п = 9282 штамма)

Виды микроорг. Годы/общее количество микроорганизмов

2008 (п =1745) 2009 (п =1831) 2010 (п =1703) 2011 (п =1825) 2012 (п =2178)

Грам (+) (%) 795 (45,6 %) 778 (42,5 %) 695 (40,8 %) 717 (39,3 %) 903 (41,5 %)

Грам (-) (%) 864 (49,5 %) 979 (53,5 %) 938 (55,1 %) 1037 (56,8 %) 1185 (54,4 %)

Грибы 86 (4,9 %) 74 (4,0 %) 70(4,1 %) 71 (3,9%) 90(4,1 %)

Ежегодно, количество грам(-) штаммов было достоверно выше по сравнению с грам(+) и составляло 49 - 56 % против 41-45 %, р < 0,02 - 0,001.

Оценены клинически значимые грам(+) микроорганизмы: S.aureus (MSSA и MRSA), энтерококки (E.faecalis, E.faecium), среди которых особенно - штаммы VRE.

За 5 лет количество S.aureus среди всех грам(+) бактерий составило 816 из 3888 штаммов (20,7 %) (таблица7).

Таблица 7.

Динамика количества грам(+) микроорганизмов, 2008 - 2012гг.

Годы/общее количество микроорганизмов

Микроорганизмы 2008 2009 2010 2011 2012

(795) (778) (695) (717) (903)

S. aureus 167;21,% 129;16,6% 131;18,8% 138;19,2% 251;27,8%

MRSA 35/167 22/129 20/131 17/138 27/251

(20,9 %) (17,1%) (15,3%) (173%) (10,7%)

Е. faecalis 146; 18,% 135;17,4% 139;20,0% 142; 19,8% 134;14,8%

VRE 4/146 7/135 2/139 2/142 2/134

(2,7 %) (5,2 %) (1,4 %) (1,4 %) (1,5 %)

E.faecium 156; 19,% 147;18,9% 118; 16,9% 120;16,7% 112;12,4%

VRE 15/156 16/147 13/118 5/120 6/112

(9,6 %) (5,2 %) (11,0%) (4,2%) (5,4%)

Прочие 326;41,% 367;47,2% 307;44,2% 317;44,2% 406;44,9%

В 2012г. отмечено общее достоверное увеличение частоты выделения S.aureus по сравнению с 2008-2011гг.: 251 из 903 (27,8%), р< 0,001 (рисунок 1).

30.00* 20.00% 10,00% 0.00%

Рисунок 1. Динамика частоты выделения S.aureus за 5 лет Количество S штаммов S.aureus к тестовым антибиотикам препаратам составляло 71 - 100%. Число штаммов S к оксациллину с 2008 по 2012гг. достоверно увеличилось с 79 - 89,2%, количество MRSA - достоверно уменьшилось с 20,9 до 10,7%, р < 0,001 (рисунок 2).

30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

Рисунок 2. Динамика количества MRSA за 5 лет Чувствительность S.aureus к ванкомицину, линезолиду и даптомицину составляла 100% и не изменилась за последние 5 лет. Поэтому при лечении MRSA инфекций препаратом выбора является ванкомицин, так как VISA/VRSA S.aureus не выявлено. Ванкомицин может назначаться эмпирически и является препаратом

27.80%

21,00% 16.60% 18,60% 19,20%

200В 2000 2010 2011 2012

-♦ --

20,9'/. 17.1 % 15,3% 12,3% >- 10,7%

2008 2009 2010 2011 2012

выбора. При оценке E.faecalis в 2012г. отмечено достоверное уменьшение частоты его выделения до 14,8 %, по сравнению с 2008,2010 и 2011гг. (18,4 %, 20,0 и 19,8%, соответственно), р < 0,05 (рисунок 3). Отмечено достоверное увеличение S к ампициллину Е. faecalis с 86,3% до 96,3 %. Рост 5 к ванкомицину с 97,2 % до 98,5% и уменьшение количества штаммов VRE с 2,8-5,2% до 1,5 %.

30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

Рисунок 3. Динамика количества E.faecalis за 5 лет E.faecium наиболее резистентен среди энтерококков. В 2010 и 2011гг. -тенденция к снижению его количества. А в 2012г. E.faecium выделялся в 12,4% случаев, что достоверно меньше по сравнению с 2008, 2009, 2010, 2011гг., р < 0,05 (рисунок 4).

30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

Рисунок 4. Динамика количества Е. faecium за 5 лет Оценено количество (VRE) (таблица 8).

Таблица 8.

Количество штаммов VRE за последние 5 лет

Микроорганизмы Годы/ количество микроорганизмов

2008 2009 2010 2011 2012

Е. faecalis 4/146 (2,7 %) 7/135 (5,2 %) 2/139 (1,4%) 2/142 (1,4%) 2/134 (1,5%)

Е. faecium 15/156 (9,6 %) 16/147 (10,9%) 13/118 (11,0%) 5/120 (4,2 %) 6/112 (5,4 %)

За 5 лет количество S к ампициллину штаммов составляло всего 3,2 % до 7,4 %. 5 к ванкомицину возросла с 90,4 % до 94,6 %, уменьшилось число VRE (с 9,6 % до 5,4 %). Среди E.faecalis количество штаммов VRE низкое: в 2008 и 2010гг. - 4 и 7 штаммов, в 2010, 2011 и 2012гг. - по 2 штамма. Среди VRE E.faecium- тенденция к уменьшению числа штаммов: в 2011 и 2012гг. по сравнению с 2008 г. - в 2,5 раза,

8,40%

17.40%

20,00%

' 14,80%

-♦ — ♦ -♦-

1вап% 16.70% 12,40%

2008 2009 2010 2011 2012

р >0,005. Для подтверждения R к ванкомицину выполняли ПЦР-детекщво. Исследовано 25 штаммов VRE E.faecium. Все штаммы имели генотип VanA. Показатели S к линезолиду Е. faecalis и E.faecium - 100%. S к даптомицину - 84,898,6%. При назначении эмпирической терапии инфекций, вызванных предположительно E.faecalis, ампициллин является препаратом выбора При этом его нельзя использовать для эмпирической терапии инфекций, вызванных E.faecium. В этом случае показано назначение ванкомицина. Линезолид - препарат резерва и показан при выявлении R к ампициллину и ванкомицину.

Оценены клинически значимые грам(-) микроорганизмы (таблица 9).

Таблица 9.

Динамика клинически значимых грам(-) микроорганизмов

Годы/общее количество микроорганизмов

Микроорганизмы 2008 2009 2010 2011 2012

(864) (979) (938) (1037) (1185)

Acinetobacter 127 183 170 217 284

baumannii (14,7%) (18,7%) (18,1 %) (20,9 %) (23,9%)

XDR 8/62 17/74 35/83 36/78 30/218

(29,0%) (22,9%) (42,2 %) (46,2%) (59,6%)

MDR 20/62 25/74 21/83 23/78 62/218

(19,4%) (33,8%) (25,3%) (29,5%) (28,4%)

Pseudomonas 208 244 196 204 196

aeruginosa (24,1%) (24,9 %) (20,9 %) (19,7%) (16,5%)

XDR 21/65 14/80 8/75 4/70 7/72

(32,3%) (17,5%) (10,7%) (5,7%) (9,7%)

MDR 19/65 39/80 24/75 21/70 17/72

(29,2%) (48,8%) (32,0%) (30,0%) (23,6%)

Esherichia coli 169 188 171 215 216

(19,6 %) (19,2 %) (18,2%) (20,7 %) (18,2%)

ESBL 68/169 74/188 68/171 92/215 76/216

(40,2%) (39,3%) (39,8%) (42,8%) (35,2%)

Klebsiella 115 102 140 142 271

pneumonia (13,3 %) (10,4 %) (14,9 %) (13,7 %) (22,9 %)

ESBL 86/115 79/102 105/140 106/142 195/271

(74,6%) (77,5%) (75,0%) (74,6%) (71,9%)

Карбапенем R1 8/115 16/102 25/140 26/142 71/271

(6,9 %) (15,9 %) (17,8 %) (18,3 %) (26,2 %)

Прочие 245 262 261 259 218

(28,4%) (26,7 %) (27,8 %) (24,9 %) (18,4%)

- карбапенем-резистентные штаммы

Среди грам(-) микроорганизмов наибольшую клиническую значимость имели микроорганизмы: Л.Ьаитаппи, Р.аеги^тоэа, Е.соН, К.рпеитотае. Наиболее тщательно оценивали Л2>Л, МОЯ и карбапенем-резистентные штаммы. В 2012 г. по сравнению с 2008, 2009, 2010гг. отмечено достоверное увеличение частоты выделения Л.Ьаитаппи - 284 из 1185 штаммов (23,9 %), достоверное увеличение КРС К.рпеитотае с 6,9 % до 26,2 %, р < 0,001. Вспышки НИ в клинике вызваны именно этими микроорганизмами.

Можно отметить достоверное снижение показателей 5 Л.Ьаитаппи к большинству антибиотиков и рост Я. Я к ампициллину/сульбактаму снизилась с 32,3% до 3,2%, р < 0,0001 (таблица 10).

Таблица 10.

Чувствительность Л.Ьаитаппи

Антибиотики Годы/количество Л.Ьаитаппи

2008 (п = 127) 2009 (п =183) 2010 (п= 170) 2011 (п = 217) 2012 (п = 284)

ампициллин/ сульбактам 41/127 (32,3 %) 53/183 (28,9 %) 36/170 (21,2%) 35/217 (16,1%) 9/284 (3,2%)

амикацин 49/127 (38,6 %) 46/183 (25,1 %) 31/170 (18,2 %) 28/217 (12,9%) 14/284 (4,9 %)

нетилмицин 28/127 (22,0 %) 29/183 (15,8%) 30/170 (17,6%) 43/217 (19,8%) 14/284 (4,9 %)

пиперац/ тазобактам 17/127 (13,4%) 24/183 (13,1 %) 14/170 (8,2 %) 15/217 (6,9%) 3/284 (1,0%)

тикарц/ клавуланат 20/127 (15,7 %) 27/183 (14,8 %) 14/170 (8,2 %) 11/217 (10,1 %) 6/284 (2,1 %)

ципро 17/127 (13,4 %) 24/183 (13,1 %) 17/170 (10,0%) 20/217 (9.2 %) 6/284 (2,1 %)

цефтазидим 14/127 (11,0%) 21/183 (11,5%) 18/170 (10,6 %) 24/217 (11,1 %) 26/284 (9,2 %)

цефипим 27/127 (21,3 %) 35/183 (19,1 %) 33/170 (19,4 %) 35/217 (16,1 %) 11/284 (3,8 %)

имипенем/ циласгатин 28/127 (22,0 %) 20/183 (10,9%) 13/170 (7,6 %) 0/217 (0%) 0/284 (0 %)

меропенем 31/127 (24,4 %) 39/183 (21,3 %) 28/170 (16,5 %) 39/217 (17,9 %) 3/284 (1.0%)

тетрациклин 67/127 (52,8 %) 102/183 (55,7%) 83/170 (48,8 %) 95/217 (43,7 %) 162/284 (57,0 %)

К амициллину и нетилмицину (netilmicin mic < 4 ) с 38,6 % и 22,0 % до 4,9% и

4,9 %, соответственно, р < 0,0001. К пиперациллину/тазобакгаму и

тикарциллину/клавуланату с 13,4 % и 15,7 % до 1,0 % и 2,1 %, соответственно, р < 0,0001. К ципрофлоксацину S уменьшилась с 13,4% до 2,1 %, р < 0,001. К цефтазидиму и цефипиму с 11,0 % и 21,3 % до 9,2 % и 3,8%, соответственно, р < 0,0001. S A.baumannii к карбапенемам, в настоящий момент, практически отсутствует. В 2008, 2009, 2010 и 2011гг. отмечалось постепенное снижение количества S к меропенему A.baumannii с 24,4 % до 17,9 %, а в 2012 было только 3 S штамма из 284 (3,8 %), р < 0,001. Число штаммов S к имипенему/циластатину 2008 - 2010 годах снизилось с 22,0 % до 7,6 %, р < 0,001. В 2011 и 2012гг. все штаммы A.baumannii были R к имипенему/циластатину и только 3,8 % - S к меропенему. Таким образом, в настоящий момент, нет антибиотиков, которые в моно-режиме и стандартных дозах могли бы применяться для эмпирической терапии A.baumannii инфекций. Отдельно проведена оценка 515 штаммов A.baumannii, выделенных в 2008 - 2012гг. (таблица 11).

Таблица 11.

Частота выделения XDR, MDR, S штаммов A.baumannii

Годы/количество A.baumannii

Штаммы 2008 2009 2010 2011 2012

(п = 62) (п = 74) (п = 83) (п = 78) (п = 218)

XDR 18 17 35 36 130

(29,0%) (22,9%) (42,2%) (46,2%) (59,6%)

MDR 20 25 21 23 62

(19,4%) (33,8 %) (25,3 %) (29,5 %) (28,4%)

F 24 32 27 19 26

(38,7 %) (43,2 %) (35,5 %) (24,4 %) (11.9%)

1 -S к 3-м и более классам антибактериальных препаратов

В 2010 году - достоверное увеличение числа XDR штаммов - 42,2 %, по сравнению с 2008 и 2009гг.: 29,0 % и 22,9 %, р < 0,001. Тенденция к росту XDR штаммов сохранилась и в 2011г.: 46,2 %. В 2012 было 59,6 % XDR штаммов, что достоверно больше по сравнению со всеми предыдущими годами, р < 0,001. В настоящий момент, только 11,9 % штаммов A.baumannii, имеют S к 3-м и более классам антибиотиков и 59,6 % являются XDR. Из чего следует, что наиболее оправданными могут быть только комбинированные режимы терапии антибиотиками в шах разрешенных дозах, когда концентрация в 2 и более раза превышает MIC и, кроме того, можно рассчитывать на синергидный эффект антибиотиков.

В наибольшем количестве среди бактерий семейства Enterobacteriacae в биоматериалах присутствовали E.coli и К.pneumoniae. За исследуемые годы количество штаммов E.coli в биоматериалах составляло 18,2% - 20,7 %, р > 0,005 (ESBL- 35,2 % - 42,8 %). Выделяемость K.pneumoniae увеличилась с 13,3 % - 22,9%, р S 0,001 (JSSBL- 71,9 % - 77,5 %). Достоверных различий в частоте выработки ESBL за исследуемый период не отмечено, р > 0,05. В 2010г. появились штаммы КРС K.pneumonia (8,6 %). В 2012г. было 24,7 % КРС, р < 0,001. Отдельно оценено 137 штаммов Е. coli и 156 K.pneumoniae, выделенных из биоматериалов пациентов в 2012г. Среди Е. coli 48 из 137 штаммов были ESBL, а 3 из 48 (6,3 %) - продуцировали ESBL в сочетании с карбапенемазами. Среди K.pneumoniae - 112 из 156 (71,8 %) были ESBL и 27 из 112 (24,1 %) - продуцировали ESBL в сочетании с карбапенемазами. Таким образом, в 2011- 2012гг. появились штаммы бактерий семейства Enterobacteriacae, продуцирующие ESBL в сочетании с карбапенемазами. У микроорганизмов появилась R не только к цефалоспоринам, но и к карбапенемам. Терапия этих инфекций требует дальнейших разработок. Возможно комбинированные режимы терапии так же будут эффективны.

В 2008, 2009 и 2010гг. P.aeruginosa по количеству штаммов занимала лидирующую позицию среди грам(-) бактерий. Однако, последние 2 года, в 2011 и 2012гг., частота выделения P.aeruginosa снизилась, уступив место A.baumannii (рисунок 5).

В 2012г.- четкая тенденция к уменьшению выделения P.aeruginosa -16,5 %, что достоверно меньше по сравнению с 2008 и 2009гг. - 24,1 % и 24,9 %, р < 0,05. И с

2010г. - четкая тенденция к восстановлению показателей 5 Р.аеги%то$а к основным антибиотикам (таблица12).

Таблица 12.

Чувствительность Р. aeruginosa

Препараты Годы/количество P.aeruginosa

2008 (п = 208) 2009 (п = 244) 2010 (п= 196) 2011 (п = 204) 2012 (п= 196)

ципро 109/208 (52,4 %) 137/244 (56,1 %) 135/196 (68,8 %) 167/204 (81,9%) 160/196 (81,6 %)

аэтреонам 73/208 (35,0 %) 93/244 (38,1 %) 90/196 (45,9 %) 132/204 ( 64,7%) 144/196 (73,5 %)

амикацин 171/208 (82,2 %) 209/244 (85,6 %) 165/196 (84,2 %) 164/204 (80,4 %) 163/196 (83,2 %)

пиперац/ тазобактам 127/208 (61,1 %) 185/244 (75,8%) 169/196 ( 86,2%) 180/204 (88,2 %) 171/196 (87,2 %)

цефтазидим 89/208 (42,8 %) 163/244 (66,8 %) 123/196 (62,8 %) 159/204 (77,9%) 153/196 (78,1 %)

цефипим 97/208 (46,6 %) 146/244 (59,8 %) 152/196 (77,5 %) 176/204 (86,3 %) 159/196 (81,1 %)

имипенем/ циласгатин 97/208 (46,6 %) 117/244 (47,9%) 131/196 (66,8 %) 149/204 (73,0 %) 143/196 (72,9 %)

меропенем 104/208 (50,0 %) 129/244 (52,9 %) 154/196 (78,5 %) 163/204 (79,9 %) 169/196 (86,2 %)

Отдельно проведена оценка 362 штамма Р.ае^то5а, выделенных в 2008 -2012гг. (таблица 13).

Таблица 13.

XDR, MDR, S штаммы P.aeruginosa

Штаммы Годы/количество Р. aeruginosa

2008 (п = 65) 2009 (п = 80) 2010 (п = 75) 2011 (п = 70) 2012 (п = 72)

XDR 21(32,3%) 14(17,5%) 8(10,7%) 4(5,7%) 7(9,7%)

MDR 19(29,2%) 39(48,8 %) 24(32,0 %) 21(30,0%) 17(23,6%)

S? 25(38,5%) 27(33,8 %) 43(57,3 %) 45(64,3%) 48(66,7%)

" - штаммы, имеющие чувствительность к 3-м и более классам антибиотиков

В настоящий момент, 66,7 % штаммов P.aeruginosa имеют 5 к 3-м и более классам антибиотиков и только 9,7 % - XDR штаммы. Проведение эмпирических и лечебных режимов терапии не представляет сложностей.

Глава 4. Определение закономерностей изменения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов

Широкое использование антибиотиков в клинике способствует росту резистентности. Каждая группа препаратов активизирует определенные механизмы резистентности бактерий. Знание закономерностей изменения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых антибактериальных препаратов позволяет грамотно планировать политику применения антибиотиков в стационаре. Расчет количества ООО и ОООв позволил объективно стандартизировать расход антибиотиков за исследуемые годы и провести сравнительные анализ исследуемых лет. Отдельно произведена оценка препаратов, обладающих наибольшей активностью в отношении грам(+) и грам(-) бактерий (таблица 14).

Таблица 14.

Суммарный расход препаратов, активных в отношении грам(+) и грам(-)

Годы/общий расход антибиотиков

2008 2009 2010 2011 2012

Препараты 62803 50835 49937 58775 56472

Гр (+) акт. 28728 17270 14254 22405 20423

препараты* (36,6%) (33,9%) (28,5%) (38,2 %) (36,2%)

Гр (-) акт. 34076 33565 35683 36370 36049

препараты** (63,4%) (66,0%) (71,5%) (61,9%) (63,8 %)

* - препараты наиболее активные в отношении грам(+)

** - препараты наиболее активные в отношении грам(-)

Данные сопоставлены с микробиологическим анализом, динамикой изменений показателей резистентности и чувствительности микроорганизмов за последние пять лет в соответствии со спектром используемых в клинике антибиотиков.

Частота выделяемости из патологических материалов S. aureus и MRSA сопоставлена с потреблением препаратов, активных в отношении грам(+) бактерий, в клинике в целом и отдельно с потреблением защищенных пенициллинов и препаратов, активных в отношении грам(+) резистентных микроорганизмов (рисунок 6).

200,00% 150,00% 100,00%

50,00%

0,00%

2008 2009 2010 2011 2012

—Ж—защищенные ленициллины

X Гр(+) активные препараты —А- препараты активные в отношении грам* резистентных микроорганизмов —■—S.aureus —«—MRSA

Рисунок 6. Сопоставление количества DDD (DDDs) (%) антибиотиков активных в отношении грам(+) бактерий с количеством S.aureus, MRSA

Использование в клинике антибиотиков активных в отношении грам(+) микроорганизмов возросло в 2011 и 2012 годах и составило 36,2 - 38,2%, возросло применение защищенных пенициллинов с 35,1 до 76,2%. Уменьшилось использование ванкомицина и линезолида с 38,7 до 22,6%. Увеличилась выделяемость S.aureus с 21 до 27,8%, что, очевидно, связано с нарушением санитарно-эпидемиологических норм в стационаре. Поскольку, увеличение применения ПАГГ1 препаратов наиболее активные в отношении грам(+), должно приводить к уменьшению количества S.aureus. Отмечено достоверное увеличение числа S к оксациллину штаммов с 79 до 89,2% и достоверное уменьшение количества MRSA с 20,9 до 10,7%, что безусловно связано с достоверным уменьшением применения препаратов, активных в отношении резистентных грам(+) микроорганизмов. Таким образом, политика применения ПАГП в стационаре, в настоящий момент, оптимальная и строгое соблюдение санитарно-эпидемиологических мероприятий позволит уменьшить распространение S.aureus в клинике.

Частота выделяемости из патологических материалов A.baumannii сопоставлена с количеством препаратов, которые являются препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных A.baumannii (рисунок 7).

—♦—ССП -e-КП —A.baumanii -X-XDR —Ж—MDR —S

Рисунок 7. Сопоставление количества DDD (DDDs) (%) сульбактам-содержащих препаратов (ССП), карбапенемов (КП) с общим количеством штаммов A.baumannii, числом XDR-, MDR-, S штаммов

Начиная с 2009 года, отмечается ежегодное достоверное нарастание количества XDR штаммов A.baumannii с 22,9 до 56,6% и ежегодное достоверное уменьшение количества 5 штаммов A.baumannii с 43,2 до 11,9%, р <0,001. Имеется ежегодное достоверное увеличение расхода сульбактам-содержащих препаратов с 15,7 до 40,5% и карбапенемов с 18,2 до 27,6%, р £0,001, что безусловно способствовало селекции резистентности штаммов A.baumannii. Следствие - появление XDR, PDR A.baumannii. Необходимо изменение политики применения карбапенемов и сульбактам-содержащих препаратов в стационаре в пользу их уменьшения и более широко использования препаратов других групп для лечения инфекций.

В 2010г. появились штаммы КРС К.pneumoniae. Было решено сопоставить их количество с количеством карбапенемов, используемых в клинике. Не отмечено достоверных отличий в общем количестве используемых в клинике цефалоспоринов III, IV поколения (2008 и 2012гг.) и количестве K.pneumoniae ESBL, р >0,05. Однако, с 2008 по 2012гг. имеется достоверное увеличение количества КРС K.pneumonia с 6,9 - 26,2 %, р <, 0,0001, что обусловлено достоверным увеличением расхода карбапенемов за период с 2008 по 2011гг. с 18,2 до 27,6%, р ¿0,001 (рисунок 8).

—♦—цефтазидим —К.pneumoniae карбапенемазы

А карбапенемы —X—цефепим

—Ж—цефалоспорины —К.pneumoniae ESBL

Рисунок 8. Сопоставление количества DDD (DDDs) (%) цефалоспоринов, цефепима, цефтазидима, карбапенемов с количеством штаммов К.pneumoniae ESBL, КРС K.pneumoniae

Необходимо строго контролировать применение карбапенемов в клинике (особенно эмпирически), дозы и длительность их использования.

Произведен расчет прогнозируемого уровня резистентности штаммов A.baumannii, P.aeruginosa и S.aureus, выделенных в РОНЦ, 2012г.

Предшествующий период, на основании которого рассчитывались показатели резистентности, составил 4 года (П| = 4, 2008 - 2011 гг). Расчеты производились по формуле: RP = R0 + ((Ro/R|-l)/((Do/Drl)x n)) х (Dp R0-D0 Ro)/Do), где

R0 - частота выделения резистентных штаммов A.baumannii к конкретному препарату в исходный период (%)

Ri - частота выделения резистентных штаммов A.baumannii к конкретному препарату в предшествующий период (%)

D0 - текущее значение потребления препарата

D) - потребление препарата в предшествующий период, выраженное в DDDs/ЮОк/д

Dp - планируемое значение потребления препарата П| - длительность предшествующего периода (г) Пг - длительность периода прогнозирования (г)

Для А.ЬаитаппИ получены следующие результаты (таблица 15).

Таблица 15.

Сопоставление расчетного (А) и реального (В) уровня 11 А.ЬаитаппИ в 2012 г

Антибиотики Уровень резистентности А.ЬаитаппИ, %

2008 2011 2012 А 2012 в Разница (%)

ампициллин/сульбактам 67,7 83,9 100 96,8 -3,3

пиперациллин/тазобактам 86,6 93,1 98,5 99,0 0,5

цефипим 78,7 83,9 100 96,2 -3,8

имипенем/циластатин 78,0 100 100 100 0

меропенем 75,6 82,1 95,7 99,9 4,2

По данной формуле рассчитывались показатели R для P.aeruginosa и S.aureus. Получены значительные колебания прогнозируемого и расчетного уровней Л (от 0 до - 4,2 %), что не позволяет использовать расчетные показатели на практике. Механизмы резистентности зависят не только от потребления тех или иных антибиотиков, а еще от скорости распространения резистентных штаммов в стационаре при низком уровне соблюдения санитарно-гигиенических правил и других причин.

Глава 5. Изучение таксономической структуры микроорганизмов клиники при планировании профилактической и лечебной тактики ведения пациентов

Таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнений в каждой клинике индивидуальна. При эмпирическом назначении антибиотиков целесообразно учитывать особенности таксономической структуры клиники поскольку в каждом стационаре отмечается преобладание различных микроорганизмов. На примере онкогематологических больных с ФН рассмотрены аспекты антибиотикопрофилактики. Поскольку рациональные подходы к антибиотикопрофилактике оказывают непосредственное влияние на формирование и распространение резистентных штаммов в стационаре, а так же позволяют сократить длительность госпитализации, финансовые затраты, снизить количество инфекционных осложнений. При анализе выделяемости различных микроорганизмов из патологических материалов больных гемобластозами в течение последних 17 лет отмечено преобладание грам(+) микроорганизмов: в 1996-2000гг. - 62,7% , в 20092012гг. - 53,5 %, р > 0,05. Выделяемость грам(-) микроорганизмов за исследуемое

время - 24,8 - 34,6 %, р < 0,01. В целом, выделяемость грам(+) микроорганизмов у онкогематологических больных в 1,5 раза больше грам(-), что необходимо учитывать при проведении антибиотикопрофилактики и эмпирической терапии. Для профилактики ФН у онкогематологических больных рекомендованы препараты группы фторхинолонов. В нашем исследовании сравнили эффективность моксифлоксацина (I гр.), левофлоксацина (II гр.) и ципрофлоксацина (П1 гр.) у данной категории пациентов (198 больных, 410 эп. НП) (таблица 16).

Таблица 16.

Оценка эффективности моксифлоксацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина

в I, II и III гр.

Эффективность препарата Антибактериальный препарат / гр.

Мокси I (п = 64) Лево II (п=41) Ципро Ш (п = 93)

Число НП без инфекции*,% 107/165 (64,1 %) 34/56 (60,7 %) 83/189 (43,9 %)

* проведения лечебных режимов терапии согласно стандартам не требовалось

Профилактика была эффективна у 107 из 165 (64,1%) больных I гр. и 34 из 56 (60,7 %) - II гр. Пациентам не требовался переход на лечебные режимы терапии согласно существующим стандартам, поскольку признаков инфекции не наблюдалось, р > 0,05. В III гр. было 83 из 189 (43,9%) таких больных, что достоверно меньше по сравнению с I и II гр., р < 0,01. Было решено произвести оценку эффективности использования моксифлоксацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина в качестве профилактики ФН у пациентов высоким риском развития инфекции (больные острыми лейкозами) в I , II и Ш гр. (подгруппы А) (таблица 17).

Таблица 17.

Клиническая эффективность профилактики моксифлоксацином, левофлоксацина и

ципрофлоксацином в гр. высокого риска развития инфекции (подгруппы А)

Оценка эффективности Антибактериальный препарат

препарата Мокси Лево Ципро

IА ПА П1А (п=46)

(п = 36) (п=23)

Число НП без инфекционных 37/101 10/33 0/95

осложнений*, % (36,6 %) (30,3 %) (0%)

* проведения лечебных режимов терапии согласно стандартам не требовалось

В 37 из 101 (36,6%) случаев НП у больных I А гр. и в 10 из 33 (30,3 %) -II А гр. профилактика моксифлоксацином и левофлоксацином была успешна, а в 64 случаях (63,4%) и 23 (69,7 %) - потребовалось проведение лечебных режимов терапии. При этом в гр. ГП А, при использовании ципрофлоксацина, в 100 % случаях профилактика была не эффективна и всем больным в последующем проводилась терапия. Таким образом, эффективность использования моксифлоксацина и левофлоксацина в качестве профилактики ФН у пациентов высоким риском развития инфекции по сравнению с ципрофлоксацином достоверно выше (р < 0,001).

Была произведена оценка эффективности использования моксифлоксацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина в качестве профилактики ФН у пациентов низкого им риска развития инфекции в I, II и III гр. (подгруппы В) (таблица 18).

Таблица 18.

Клиническая эффективность профилактики моксифлоксацином, левофлоксацина и ципрофлоксацином в гр. низкого риска развития инфекции (подгруппы В)

Оценка эффективности препарата Антибактериальный препарат ( р >0,05)

Мокси IB (п = 28) Лево II В (п= 18) Ципро III В (п=47)

Число НП без инфекционных осложнений*,% 60/64 (93,7 %) 19/23 (82,6 %) 78/94 (82,9%)

* проведения лечебных режимов терапии согласно стандартам не требовалось

В 74 из 76 (97,4%) случаев НП у больных I В гр., 19 из 23 (82,6 %) - II гр. и 78 из 94 (82,9 %) - III гр. проведение антибиотикопрофилактики ФН было успешным и пациентам с низким риском развития инфекции не потребовалось проведения лечебных режимов антибактериальной терапии, р > 0,05.

Для онкологических пациентов планировали разработку лечебной и профилактической тактики ведения по единым стандартам. Был выполнен сравнительный анализ таксономической структуры клинически значимых грам(-) микроорганизмов в РОНЦ и МГОБ № 62: 2512 и 1696 штаммов микроорганизмов, соответственно). При оценке полученных данных, частота выделения A.baumannii, P.aeruginosa, Е. coli было достоверно выше в РОНЦ по сравнению с МГОБ №62: 8,8% и 2,0 %, р < 0,0001; 10,3 % и 6,1 %, р < 0,0001, 37,0 % и 26,8 %, р < 0,05.

Достоверно чаще в РОНЦ выделялись штаммы МОЯ и ХОЯ А.ЬаитаппИ - 24,4 % и 42,1 %, р < 0,0001; МОЯ и ХйЯ Р.ае^тоза - 49,4 % и 23,2 %, р< 0,0001; Е5ВЬ Е.соИ - 37,0 %, р < 0,002. Частота выделения К.рпеитома и Е5ВЬ К.рпеитотае в 2-х онкологических клиниках не имела достоверных различий и составила 4,7-6,1 % и 64,7 - 73,1 %, соответственно, р > 0,05 (таблица 19).

Таблица 19.

Клинически значимые грам(-) микроорганизмы у больных в 2-х клиниках

Клиники/общее количество микроорганизмов

Микроорганизмы РОНЦ (2512) МГОБ № 62 (1696)

А.ЬаитаппИ 221 (8,8%) 34 (2,0 %)

ХОЯ 93 (42,1%) 4(11,8%)

МОЯ 54 (24,4 %) 7 (20,6%)

Р.аеги$тоза 259 (10,3 %) 103 (6,1 %)

ХЛЯ 60 (23,2%) 12(11,6%)

МОЯ 128 (49,4 %) 25 (24Д %)

Е.соИ 254 (10,1 %) 145 (8,5 %)

ЕБВЬ 94 (37,0 %) 39 (26,8 %)

К.рпеитота 119(4,7%) 104(6,1 %)

Е5ВЬ 77 (64,7 %) 76 (73,1 %)

Прочие 1659 (66,0 %) 1310(77,2%)

Преобладание той или иной флоры в клинике связано как с особенностями эпидемиологического режима в стационаре, так и с использованием отдельных групп антибиотиков. Селекцию резистентности грам(-) микроорганизмов, как правило, вызывает широкое применение цефалоспоринов П1 - IV поколения, карбапенемов. Был произведен сравнительный анализ расхода препаратов группы карбапенемов и цефалоспоринов Ш-1У поколения в РОНЦ и МГОБ №62, рассчитано ОООв на 100 койко-дней (0008/100 к/д) (таблица 20).

Таблица 20.

Количество ОООв/к/д, (2010-2011гг.) в 2-х онкологических клиниках, Москва

Антибиотики Годы (к/д всего) ОООв/ЮОк/д

РОНЦ МГОБ № 62

Имипенем/циластатин 1.2 0.2

Меропенем 0.6 0.1

Цефтазидим 0.3 3,7

Цефепим 1.7 0,5

Потребление цефепима и карбапенемов было значительно выше в РОНЦ (ОООб/ЮО к/д -1,7; 1,2 и 0,6) по сравнению с МГОБ № 62 (ОПОь/ЮО к/д - 0,5; 0,2 и 0,1). Напротив, использование цефтазидима превалировало в МГОБ № 62 00 к/д - 3,7) по сравнению с РОЩ (ОБОв/ЮО к/д - 0,3). Более широкое использование цефепима и карбапенемов в РОНЦ по сравнению с МГОБ № 62 способствовало большей селекции и распространению ХОЯ и МОЯ А.Ьаитаппп и Р.аеги£то$а. На примере 2-х клиник, очевидна разница в количестве и распространенности различных грам(-) микроорганизмов в стационаре, что необходимо учитывать при планировании профилактической и лечебной тактики ведения пациентов. Для каждого стационара необходима разработка индивидуальных схем антибиотикопрофилактики и терапии.

Глава 6. Стратегические направления лечения инфекций, вызванных ХОЯ штаммами грам(-) микроорганизмов

Для оценки актуальности проблемы провели сравнительный анализ пациентов с инфекцией, вызванной XI)Л (I гр., п = 40) и 5 штаммами Р.аеги&поза (II гр., п= 32). В гр. больных с инфекциями, вызываемыми ХОЯ P.aerugmosa достоверно больше длительность нахождения больных в ОРИТ (средние значения для обеих групп составили 16,51 и 6, 34 суток), общая длительность госпитализации (средние значения в группах составляли - 41,17 и 26,33 суток, соответственно), общая длительность терапии карбапенемами (21,47 и 8,34 суток), финансовые затраты (стоимость койко/дня в хирургическом отделении; стоимость койко/дня в ОРИТ, стоимость лечения) - 359989,9898 и 134769,3456 руб., соответственно. В гр. больных с инфекциями, вызванными ХОЯ P.aeruginosa пациенты достоверно чаще поступали в ОРИТ и имели достоверно большее количество линий антибиотиков. 90,4 % пациентов I гр. в среднем 23,3 дней получали терапию карбапенемами, во II гр. было только 36,7 % таких больных. Таким образом, инфекционные осложнения, вызванные ХОЯ P.aeruginosa, достоверно влияют на течение послеоперационного периода. У 74 больных с инфекциями, вызванными ХОЯ Р.ае^тояа, разработаны и оценены режимы терапии направленные на лечение этих инфекций. В гр. I (п = 30, ИК), которая получала стандартные режимы терапии, полный эффект был выявлен только в 16,7 % (у 5-ти из 30 больных). Во II гр., где использовались 3-х часовые

инфузии карбапенемов, ПЭ отмечался у 12 из 20 (60,0 %) больных. Количество больных, леченных с полным клиническим и микробиологическим эффектом, было в 2 раза больше по сравнению с пациентами, имевшими ЧЭ на проводимой терапии (р > 0,05) и достоверно больше было больных, леченных с ПЭ по сравнению с пациентами БЭ, р < 0,002 (таблица 21).

Таблица 21.

Оценка клинической эффективности режимов терапии для P.aeruginosa

Антибиотики Число больных (п = 74)

ПЭ ЧЭ БЭ

I гр. (п = 30), (ИК) Карбапенемы 5/30 (16,7 %) 17/30 (56,7 %) 8/30 (26,7 %)

II гр. (п = 20) Карбапенемы, длительные инфузии 12/20 (60,0 %) 6/20 (30,0 %) 2/20 (10,0%)

П1 гр. (п = 24) Карбапенемы длительные инфузии + азтреонам+/- амикацин 16/24 (66,7 %) 5/24 (20,8 %) 3/24 (12,5 %)

В III гр., где 3-х часовые инфузии карбапенемов сочетались с азтреонамом +/-амикацин, ПЭ отмечался у 16 из 24 (66,7%) пациентов, что достоверно больше по сравнению с пациентами, леченными с ЧЭ и БЭ, р < 0,002. Количество, пролеченных с ПЭ, было достоверно больше во II и III гр. по сравнению с I гр. больных, р £ 0,002. Таким образом, использование длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах или сочетание этих режимов с введением азтреонама и амикацина оправдано у больных с инфекциями, вызванными XDR P.aeruginosa. Общая длительность госпитализации в III гр. составила 39,9 - 43,3 дней, а в I гр. -64,8 - 66,8 дней, что в 1,5 раза больше. Длительность лечения инфекции карбапенемами в I гр. в 1,2 - 13 раза больше (27,5 - 28,9 дней) по сравнению с режимами II и III (19,8 - 23,4 дней). При суммарной оценке стоимости лечения, которая включала стоимость антибиотикотерапии и стоимость койко-дней, средняя стоимость режимов II и III в 1,6 - 2,2 раза выше средней стоимости режимов режима I. Однако, клиническая эффективность режимов II и III так же достоверна выше, достоверно больше пациентов ПЭ и достоверно меньше пациентов с отсутствием клинической эффективности, р < 0,05. При суммарной оценке стоимости лечения, которая включала стоимость антибиотикотерапии и стоимость койко-дней, средняя

стоимость режимов II и III в 1,6 - 2,2 раза выше стоимости режимов I. Однако, клиническая эффективность режимов II и III так же достоверна выше, достоверно больше пациентов ПЭ и достоверно меньше пациентов с отсутствием клинической эффективности, р < 0,05. Комбинированные режимы (1П) были в 1,2 раза дороже по сравнению с режимами II. Однако при этом более эффективны, при их использовании получено максимальное количество ПЭ - 66,7 %. Использование таких режимов наиболее предпочтительно.

У 411 больных с инфекциями, вызванными XDR A.baumannii, разработаны и оценены режимы терапии направленные на лечение этих инфекций. В целом, комбинированные режимы были эффективнее, чем режимы монотерапии в отношении ПЭ: 88 % против 39 % (р<0,001). Количество больных, леченных с ЧЭ, составило в режиме монотерапии: 40 % против 11 % (р<0,02). Больных, леченных БЭ, при комбинированном лечении не наблюдалось, а при монорежимах - 30 % (р<0,0001). В гр. КБ ПЭ был выявлено только в 22,2 % (у 12-ти из 54 больных). У 24 из 54 (44,4%) - отмечался ЧЭ на проводимой терапии и треть пациентов были лечены без эффекта (таблица 22).

Таблица 22.

Оценка клинической эффективности режимов терапии для A.baumannii

Антибиотики Число больных (п = 411)

ПЭ ЧЭ БЭ

КБ (п = 54) 12/54 (22,2 %) 24/54 (44,4 %) 18/54 (33,3 %)

ЦС (п = 51) 0/51 (0%) 6/51 (11,8%) 45/51 (88,2%)

АС (п = 56) 37/56(66,1 %) 19/56 (33,9 %) 0/56 (0 %)

ТИТ (п = 59) 7/59(11,9%) 52/59 (88,1 %) 0/59 (0 %)

КБЦСН (п =80) 66/80 (82,5 %) 14/80 (17,5 %) 0/80(0 %)

КБАС(п = 62) 57/62 (91,9 %) 5/62 (8,1 %) 0/62 (0 %)

КБТГ(п = 49) 45/49 (91,8 %) 4/49 (8,2 %) 0/49 (0 %)

В гр. ЦС ПЭ ни у одного больного получено не было. У 6 из 51 (11,8 %) больных при лечении инфекций нижних дыхательных путей получен ЧЭ, у 45 из 51 (88,2%) - лечение БЭ. В гр. АС ПЭ отмечался у 37 из 56 (66,1 %) пациентов, что в

2 раза больше по сравнению с пациентами, имевшими ЧЭ на проводимой терапии. Пациентов БЭ не было. В гр. ТИГ ПЭ был отмечен только у 7 из 59 (11,9 %) пациентов раневой инфекцией. У 52 из 59 больных (88,1 %) с инфекциями нижних дыхательных путей получен ЧЭ. В гр. КБЦСН полная клиническая и микробиологическая эффективность была отмечена у 66 из 80 (82,5 %) пациентов, ЧЭ был только у 14 из 80 больных (17,5 %), р < 0, 0001. В гр. КБАС ПЭ получен у 57 пациентов (91,9 %), ЧЭ был только у 5 из 62 больных (8,1 %) с инфекцией нижних дыхательных путей, р < 0,0001. В гр. КБТГ ПЭ было достоверно больше - 45 из 49 (91,8 %), по сравнению с ЧЭ - 4 из 49 (8,2 %), р < 0, 0001. В гр. комбинированной терапии больных БЭ не было. При использовании всех схем монотерапии длительность лечения была сопоставима - 18,3 - 20,1 день. Длительность госпитализации при использовании КБ, АС, ТИГ составила 38,6 - 41,8 дней, а на схеме ЦС - 63,2 дня, что в 1,5 раза больше. При суммарной оценке стоимости лечения, которая включала стоимость антибиотикотералии и стоимость койко-дней, для режима АС средняя стоимость составила - 69967,7 рублей, что было в 1,2 - 1,7 раз дешевле по сравнению с режимами КБ и ТИГ. Кроме того, схема АС - наиболее эффективная среди всех схем монотерапии: 66,1 % - ПЭ, 33,9 % - ЧЭ, 0 % - БЭ. Режим ЦС сопоставим по стоимости с АС (61103,4 рубля). Однако, при клинической оценке, данная схема малоэффективна: 0 % - ПЭ, 11,8 % - ЧЭ, 88,2 % - БЭ. Кроме того, при отсутствии эффекта на проводимой терапии всем пациентам производилась смена лечения с применением комбинированных режимов терапии, что в 1,5 - 3,5 раза увеличивало финансовые затраты на проводимое лечение. Режимы КБ, особенно с использование меропенема, и ТИГ более дорогие: 137600,4; 86616,5 и 133564,3 рублей и менее эффективные по сравнению с терапией АС. Кроме того, при использовании монотерапии КБ было 33,3 % больных БЭ, что так же потребовало смены лечения и использования комбинированных режимов, что является финансово невыгодным. При оценке комбинированных режимов терапии, при сопоставимой эффективности изучаемых режимов, существенной разницы в длительности госпитализации и длительности терапии не было. При оценке суммарной стоимости лечения, которая включала стоимость антибиотикотералии и стоимость койко-дней, наиболее выгодными режимами были КБЦСН и КБАС с включением

имипенема/циластатина. Стоимость комбинированных режимов терапии выше режимов монотерапии. Однако, как было показано выше, эффективность комбинированных режимов так же выше по сравнению с монорежимами. Стоимость лечения с включением тигециклина (КБТИГ) была в 1,8 - 2,2 раза выше при равной клинической эффективности с более экономически выгодными режимами (КБЦСН, КБАС). Для больных ПЭ произведена оценка ФЭ. ФЭ оценивалась с точки зрения стоимость/эффективность по разработанной нами формуле (таблица 23).

Таблица 23.

Финансовая эффективность режимов терапии у больных, леченных с ПЭ

Режимы терапии ФЭ

КБ 3,1

АС 0,6

ТИГ 6,3

КБЦСН 0,5

КБАС 0,6

КБТГ 1,5

Среди режимов монотерапии наиболее выгодными с точки зрения стоимость/эффективность был режим АС. Среди комбинированных режимов терапии - КБЦСН и КБАС. Наиболее невыгодными режимами с точки зрения стоимость/эффективность были схемы с использованием тигециклина. Таким образом, для лечения инфекций, вызванных ХйЯ А.ЬаитаппИ наиболее эффективны комбинированные режимы терапии, среди которых наиболее оптимальными с точки зрения стоимость/эффективность - КБЦСН и КБАС, включающие имипенем/циластатин. Данные режимы могут быть рекомендованы для лечения инфекций, вызванных ХВЯ А.Ьаитаппи.

Глава 7. Эпидемиологии МйЯ А.ЬаитаппИ (А.ЬаитаппИ/1гаето1у11сиз комплекса) в клинике РОНЦ

Произведено определение и анализ биотипов 153 штаммов МйЯ А.ЬаитаппИ (101 штамм получен от 98 онкологических пациентов, 53 штамма - с объектов больничной среды) в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных М1сго8сап и программным обеспечением системы '\ValkAway. Среди 101 штамма А.ЬаитаппИ, выделеных у больных, обнаружено 17 различных биотипов. '5 из 17 (29,4%) А.Ьаитаппи - представлены «дикими» штаммами 5 практически ко

всем группам антибиотиков. 12 биотипов из 17 (70,6%)- MDR штаммы. 13 биотипов встречались однократно и два - двух - и трехкратно. 2 биотипа MDR A.baumannii из 17 (11,8%) встречались многократно: 57 штаммов из 101 (56,4%) были представлены биотипом 00062730 и 26 из 101 (25,7%) - биотипом 00062720. Среди 53 штаммов A.baumannii, выделенных с объектов больничной среды, обнаружено 9 различных биотипов. 2 биотипа из 9 (22,2 %) A.baumannii были представлены «дикими» штаммами и имели S практически ко всем группам антибиотиков препаратов. 5 биотипов из 9 (55,5 %) - представлены MDR штаммами. Среди 9 биотипов 7 (77,7) -встречались однократно, 2 биотипа MDR A.baumannii из 9 (22,2 %) - встречались многократно: 21 штамм из 53 (39,6%) был представлен биотипом 00062730 и 24 из 53 (45,3 %) - биотипом 00062720. Госпитальные штаммы MDR A.baumannii с биотипами 00062730 и 00062720 были изучены с использованием прямого MALDI-масс-спектрометрического метода. Проведен кластерный анализ изолятов и построена MSP дендрограмма 51 штамма MDR A.baumannii с биотипами 00062730 и 00062720, который с высокой степенью вероятности отражает истинные филогенетические отношения изучаемых штаммов, на основе которого построена дендрограммма (MSP Dendrogram) (рисунок 1).

Рисунок I. ДедрограммаMDR A.baumannii, 00062730 и 00062720

На полученной дендограмме 3 отдельных масс-спектрометрических пика, окрашенных в голубой, серый и красный цвета. В «голубой» пик вошли 4 штамма с биотипами 00062720, полученных с объектов больничной среды (санитарные анализы). В «серый» пик вошел 1 штамм 00062730, полученный в материале от больного. В «красный» пик вошли все остальные изучаемые штаммы - 46 из 51 (90,2 %). Среди них 18 из 46 (39,1 %) - штаммы, полученные с объектов больничной среды и 28 из 46 (60,9 %) - штаммы, полученные из патологических материалов больных. «Красный» пик состоит из 2-х клонов: 1-19 штаммов, среди которых 6 из 19 (31,6 %) штаммы с биотипами 00062720 и 13 из 19 (68,4 %) - с биотипами 00062730; 11-27 штаммов, среди которых 4 из 27 (14,8 %) штаммы с биотипами 00062720 и 23 из 27 (85,2 %) - с биотипами 00062730. Таким образом, 90,2 % штаммов МОЯ А.ЬаитаппИ, циркулирующих в РОНЦ филогенетически близкие штаммы. И их передача от больного к больному осуществляется с помощью объектов больничной среды.

Глава 8. Эпидемиология ЮЛ К.рпеитоп1ае в клинике

В нашей клинике, сентябрь 2013 года, зарегистрирована вспышка инфекции, вызванная ОХА-48-продуцирующими К.рпеитотае. У 4 из 6 (66,6%) больных с бактериемией, вызванной М1ЭЛ К.рпеитотае, в течение 2-4 суток был отмечен летальный исход. Причина смерти - сепсис. Летальность при инфекциях кровотока, вызванных ОХА-48 К.рпеитотае в РОНЦ составила 66,6%, что соответствует международным данным. Проведено эпидемиологическое расследование. Определены и проанализированы биотипы 532 штаммов К.рпеитопше (278 пациентов), 2012-2013гт., в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных МюгоЗсап и программным обеспечением системы '№а1кА\уау. Обнаружено 13 различных биотипов: 11 из 13 (84,6 %) К.рпеитотае - «дикие» штаммы Я практически ко всем группам антибиотиков, 2 из 11 (18,2 %) встречались многократно и были представлены МОЯ К.рпеитотае. 432 штамма из 532 (81,2 %) были представлены биотипом 77744372 и 70 из 532 (13,2 %) - биотипом 77744272. В сентябре 2013г. проанализировано 428 объектов больничной среды. Максимальное количество смывов выросло в ОРИТ - 35 из 50 (70,0 %). В 7 из 35 (20,0%) - рост К.рпеитоп1ае. Все (100 %) штаммов были госпитальными и представлены МОЯ К.рпеитопше\ 6 из 7 (85,7 %) - с биотипом 77744372 и 1 (14,3 %) - с биотипом

77744272. Проведен кластерный анализ 35 изолятов МОК К.рпеитотае с биотипами 77744372 и 77744272 (рисунок 2).

Рисунок 2. Дендрофамма М£>/? К.рпеитотае , 77744372 и 77744272

На представленной дендофамме имеется 3 отдельных масс-спектрометрических пика, окрашенных в серый, голубой и коричневый цвета. В «серый » пик вошел 1 штамм, полученный в материале от больного. «Голубой » пик представлен коллекционными масс-спектрами, заложенными в систему МА1_01 Вю1урег 2,0. В «коричневый» пик вошли все остальные изучаемые штаммы - 34 из 35 (97,1 %), которые образовали две ветви. Одна ветвь образована одним штаммом -ЗР-6218, полученном в материале от больного. Во 2-ую ветвь вошли все остальные 33 штамма: 7 из 33 (21,2 %) - штаммы, полученные с объектов больничной среды и 26 из 33 (78,8 % - штаммы, полученные из биоматериалов больных. «Коричневая» ветвь, образованная 33 штаммами, делится на 2 подветви: 1-ая - 7 штаммов наиболее близких к коллекционным масс-спектрам К.рпеитотае ЯУ_ВА_03_ВЬК и К.рпеитотае 37595 РРМ и 2-ая - 26 штаммов отличных от всех, имеющихся в системе МАЬЭ! Вш1урег 2,0 коллекционных масс-спектров.

ВЫВОДЫ

1. За исследуемый промежуток времени, 2008 - 2012гг., количество грам(-) микроорганизмов было достоверно выше по сравнению с грам(+) и составляло 53,8 % против 41,9 %,р £0,02.

2. Отмечено достоверное снижение количества штаммов MRSA с 20,9 % до 10,7%, р £0,01. В 1,4 раза (с 18,4 % до 14,8 %) уменьшилось количество Е. faecalis, достоверно уменьшилось количество Е. faecium с 19,6 % до 12,4 %, р £0,05. Количество VRE Е. faecalis и Е. faecium уменьшилось с 2,8-5,2% до 1,5 % и с 9,6 % до 5,4 %, соответственно.

3. Количество A.baumannii возросло в 2,2 раза с 14,7% до 23,9 %, р £0,001. Отмечен рост количества XDR штаммов A.baumannii с 29,0 % до 59,6 %, р £0,001. Количество К. pneumoniae возросло с 13,3 % - 22,9 %,р £0,001. В 2010 г. появились штаммы K.pneumonia (8,6 %), вырабатывающие карбапенемазы, количество которых достоверно возросло к 2012 г - 24,7 %,р £0,001. Начиная с 2011 г P.aeruginosa утратила свою лидирующую позицию среди грамотрицательных микроорганизмов и ее количество уменьшилось 22,9 % до 16,5 %, р £0,05, а количество XDR штаммов P.aeruginosa снизилось с 32,3% до 9,7%, р £0,001.

4. Выявлена четкая зависимость между использованием в клинике определенных групп антибактериальных препаратов и ростом резистентности. Уменьшение использования ванкомицина и линезолида в клинике (с 38,7 до 22,6%) и увеличение использования защищенных пенициллинов (с 35,1 до 76,2%) привело к уменьшению количества MRSA и VRE. Увеличение использования в клинике сульбакгам-содержащих препаратов с 15,7 до 40,5% и карбапенемов 18,2 до 27,6% (р £0,001), способствовало селекции резистентности штаммов A.baumannii и, как следствие, появлению XDR, PDR штаммов A.baumannii и карбапенемаз-продуцирующих штаммов K.pneumoniae. Расчет прогнозируемого уровня резистентности по запатентованной формуле не целесообразен, поскольку получены значительные колебания прогнозируемого и расчетного уровней резистентности от от + 5,0 до - 4,2 %, что не позволяет использовать предложенную формулу на практике.

5. Моксифлоксацин и левофлоксадин более эффективные препараты, по сравнению с ципрофлоксацином, для профилактики ФН в группах онкогематологических больных высокого риска. При использовании ципрофлоксацина в 100 % случаях профилактика была неуспешна и всем больным требовалось проведение лечебных режимов антибактериальной терапии. При применении моксифлоксацина и левофлоксацина в 63,4% и 69,7 % случаев применялись лечебные режимы, в 30,3 - 36,6 % случаев профилактика была эффективна и применение лечебных режимов антибактериальной терапии не требовалось (р < 0,001).

6. У больных с инфекциями, вызванными ХйЯ штаммами Р.ае^тоха использование длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах в сочетании с азтреонамом и амикацином наиболее предпочтительно, уменьшилась в 1,5 раза общая длительность госпитализации, в 1,2 раза меньше длительность лечения инфекции, достоверно больше пациентов имеющих ПЭ - 66,7%, по сравнению со стандартными режимами терапии - 16,7 %, р < 0,002.

7. При лечении инфекций, вызванных ХйЯ А.Ьаитаппи наиболее эффективны (ПЭ) комбинированные режимы терапии, по сравнению с режимами монотерапии: 88 % против 39 % (р<0,001). Среди комбинированных режимов наиболее оптимальными с точки зрения эффективности были режимы КБЦСН (меропенем 3 г/сутки либо имипенем/циластатин 2 г/сутки + цефоперазон/сульбактам 8г/сутки + нетромицин 6 мг/кг/сутки) и КБАС (ампициллин/сульбактам 24 г/сутки + меропенем Зг/сутки или имипенем/циластатин 2г/сутки), включающие имипенем/циластатин. Данные режимы могут быть рекомендованы для лечения инфекций, вызванных ХОЯ А.Ьаитаппи.

8. При помощи экспертной системы обработки данных Мютовсап и программного обеспечения системы '\ValkAway, определены биотипы штаммов МОЛ А.Ьаитаппи и К.рпеитомае. Штаммы с биотипами 00062730 и 00062720 (МОЛ А.Ьаитаппи) и 77744372 и 77744272 (МОЛ К.рпеитоп(ае) обнаружены на предметах внутрибольничной среды и у пациентов с различными нозокомиальными инфекциями, что свидетельствует об их внутрибольничной

природе и требует более внимательного отношения к санитарно-гигиеническим мероприятиям.

9. При изучении штаммов МОЯ Л.Ьаитаппи и К.рпеитомае с биотипами 00062730, 00062720 и 77744372, 77744272 с использованием прямого МАЫЭЬмасс-спектрометрического метода было показано, что 90,2 %-97,2 % штаммов МОЯ А.Ьаитаппп и К.рпеитотае, циркулирующих в нашей клинике, являются госпитальными филогенетически близкими штаммами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ выделяемости микроорганизмов, таксономической структуры каждой конкретной клиники необходим для грамотного планирования профилактической и лечебной тактики ведения пациентов.

2. Необходимо проведение анализа применяемых в клинике групп антибактериальных препаратов с целью прогнозирования развития резистентности и планирования мероприятий по ее предотвращению.

3. Необходима организация грамотного прерывания путей передачи инфекции и строгое соблюдение правил асептики и антисептики, что является действенным методом профилактики внутрибольничных инфекций.

4. Целесообразно использование экспертной системы обработки данных Мгсгсгёсап и програмного обеспечения системы WalkAway с целью определения биотипов микроорганизмов циркулирующих в клинике, а так же определение их филогенетического родства при помощи прямого МАЬОЬмасс-спектрометрического метода.

5. Проведение антибиотикопрофилактики у больных с ФН в группах больных высокого риска развития инфекции оправдано. Моксифлоксацин и левофлоксацин более эффективные препараты, по сравнению с ципрофлоксацином, для профилактики ФН в группах онкогематологических больных высокого риска.

6. У больных с инфекциями, вызванными ХОЯ штаммами P.aeruginosa использование длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах в сочетании с азтреонамом и амикацином наиболее предпочтительно. Включение в схему терапии имипенема/циласгатина наиболее финансово выгодно.

7. При лечении инфекций, вызванных XDR A.baumannii наиболее эффективны комбинированные режимы терапии, по сравнению с режимами моногерапии. Среди комбинированных режимов наиболее оптимальными с точки зрения эффективности режимы КБЦСН (меропенем 3 г/сутки либо имипенем/циластатин 2г/сутки + цефоперазон/сульбактам 8г/сутки + нетромицин 6 мг/кг/сутки) и КБАС (ампициллин/сульбактам 24 г/сутки + меропенем Зг/сутки или имипенем/циластатин 2г/сутки), включающие имипенем/циластатин. Включение в схему имипенема/циластатина наиболее выгодно с точки зрения стоимость/эффективность.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Nikiforova, Z.N. Production of activated oxygen by neutrophils of patients with esophagus and stomach cancer prior and after surgical opérations/ Z.N. Nikiforova, V.E. Shevchenko, Z.V. Volkova (Z.Grigorievskaya), O.V. Gudoshnikova, N.V. Dmitrieva, N.E. Amotskaya // «Антибиотики и химиотерапия». — 2007. — T. 52, №6, —С. 17—23.

2. Дмитриева, Н.В. Фебрильная нейтропения у онкологических больных/ Н.В. Дмитриева, И.С. Багирова, З.В. Григорьевская, И.А. Рябова, С.А. Дьякова //«Фарматека». — 2010. — № 17 (211). — С. 68—77.

3. Григорьевская, З.В. Сравнительная эффективность моксифлоксацина и ципрофлоксацина при профилактике фебрильной нейтропении (ФН) у онкогематологических больных/ З.В. Григорьевская //Сибирский онкологический журнал. — 2010. — № 4 (40). — С. 5—10.

4. Григорьевская, З.В. Инфекционные осложнения у больных раком легкого/ З.В. Григорьевская // «Клиницист» . — 2011. — № 1. — С. 9—13.

5. Цветков, Д.С. Оптимизация антибактериальной терапии при проведении продленной заместительной почечной терапии / Д.С.Цветков, Е.Г.Громова, Л.С.Кузнецова, М.Е.Гаранин, З.В.Григорьевская // Инфекции в хирургии. — 2011. —№2. —С. 6—16.

6. Нисиченко, Д.В. Алгоритм ведения онкологических больных с инфекцией ложа эндопротеза/ Д.В. Нисиченко, Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, В.А. Соколовский,

М.С. Кубиров, З.В. Григорьевская, Э.Р. Сержапова, М.Д. Алиев // Саркомы костей и мягких тканей. — 2011. — № 2. — С. 12—34.

7. Григорьевская, З.В. Особенности течения инфекционных осложнений, вызванных панрезистентными Acinetobacter baumarxnii у онкологических больных/ З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, С.А. Дьякова // Сибирский Онкологический Журнал. — 2011. — № 6(48). — С. 14— 18.

8. Дмитриева, Н.В. Ванкомицин и линезолид при нозокомиальных инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафиликокками / Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, З.В. Григорьевская// Врач. — 2012. — № 2. — С. 39—44.

9. Дмитриева, Н.В. Разработка стратегических подходов терапии инфекций, вызванных мультиреэистентными Acinetobacter baumannii / Н.В. Дмитриева, З.В. Григорьевская, С.А. Дьякова, И.А. Ключникова, И.Н. Петухова// Сибирский Онкологический Журнал. — 2012. — № 4 (52). — С. 11—19.

10. Григорьевская, З.В. Актуальность проблемы госпитальных инфекций в онкологической клинике/ З.В. Григорьевская // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2014. — Т. 24, № ЗА. — С. 46—19.

11. Григорьевская, З.В. Вспышка внутрибольничной инфекции, вызванной мультирезистентными (MDR) штаммами ¡(.pneumoniae/ З.В. Григорьевская, И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева// Сибирский Онкологический Журнал.— 2014.— № 2(62). — С. 5—8.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Volkova, Z. (Grigorievskaya Z.)The use of cepfoperazone/sulbactam in esophageal cancer patients after Lewis-Tanner esophagectomy via an abdominal-right thoracotomy approach, after Lewis-Tanner esophagectomy via an abdominal-right thoracotomy approach/ Z. Volkova (Z. Grigorievskaya)// 17-th ECCMID. - Munich, Germany, 3 Apr 2007 - P. 734.

2. Григорьевская, З.В. Панрезисгентные Acinetobacter baumannii. В чем опастность?/ З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, И.А. Рябова// «Сопроводительная терапия в онкологии». — 2007. — № 3-4 — С. 42 - 45.

3. Григорьевская, З.В. Бактериальная микрофлора человека в норме и патологии/ З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, Д.С. Цветков // Инфекции в Онкологии. -М.: Практическая Медицина. — 2009. — Глава3. — С. 43-55.

4. Григорьевская, З.В. Уменьшение числа резистентных возбудителей госпитальных инфекций после внедрения ротации антибактериальных препаратов: Замена цефалоспоринов 1П поколения цефалоспоринами ГУ поколения / З.В. Григорьевская, И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, И.А. Рябова, С.А. Дьякова// VI Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ. — Душанбе, 4 окт. 2010.—С. 343.

5. Дмитриева, Н.В. Этиологическая структура катетер-ассоциированной инфекции в онкологической клинике / Н.В. Дмитриева, З.В. Григорьевская, И.Н. Петухова,

C.А. Дьякова, И.А. Рябова // VI Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ. — Душанбе, 4 окт. 2010. — С. 344.

6. Дьякова С.А. Продукция В-лактамаз класса В (металлоэнзимов), вырабатываемых P.aeruginosa у онкологических больных/ С.А. Дьякова, Н.В. Дмитриева, З.В. Григорьевская, И.А. Рябова// VI Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ. — Душанбе, 4 окт. 2010. — С. 344.

7. Петухова, И.Н. Сравнение режимов введения цефоперазон/сульбактама (ЦС) после оперативных вмешательств у больных раком пищевода/ И.Н. Петухова, З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, С.А. Дьякова, И.А. Рябова// VI Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ. — Душанбе, 4 окт. 2010. — С. 340.

8. Рябова, И.А. Влияние инфекций, вызванных мультирезистентной P.aeruginosa (синегнойной палочкой), на течение послеоперационного периода/ И.А. Рябова, З.В. Григорьевская, С.А. Дьякова, И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева// VI Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ. — Душанбе, 4 окт. 2010. — С. 350.

9. Dmitrieva, N. Prevalence study of clinically significant Gram-negative pathogens depending on the consumption of antibiotics in twu large cancer hospitals in Moscow/ N.Dmitrieva, A.Sokolov, S.Mitrokhin, I.Petukhova, M.Zubkov, Z.Grigorievskaya,

D.Tsvetkov, S.Dyakova, I.Ryabova, N.Bagirova//21-th ECCMID. - Milan, Italy, 7-10 May 2011 - P. 254.

10. Григорьевская, З.В. Лечение послеоперационных пневмоний, вызванных карбапенемрезистентными Acinetobacter baumannii I З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Д.С. Цветков, Е.Н. Соколова, Е.В. Кулага// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2011. — Т. 13, № 2, —С. 13.

11. Петухова, И.Н. Сравнительная in vitro активность тигециклина против энтерококков и золотистого стафилококка, изолированных от онкологических больных/ И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, Н.С. Багирова, З.В. Григорьевская// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2011. — Т. 13, № 2, —С. 13.

12. Григорьевская, З.В. Распостранение в клинике нозокомиальных полирезистентных (MDR) Acinetobacter baumannii/hemolyticus/ З.В. Григорьевская, С.А. Дьякова, Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Н.С. Багирова, Е.В. Кулага, Е.Н. Соколова, Т.Н. Калинчук// Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2012. - Т 14, № 3, Приложение 1. - С. 18.

13. Дмитриева, Н.В. Лечение инфекций, вызванных (MDR) штаммами комплекса Acinetobacter baumannii/hemolyticus, у онкологических больных/ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, З.В. Григорьевская// Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2012. - Т 14, № 3, Приложение 1. - С. 19.

14. Дмитриева, Н.В. Суперинфекция, вызванная зигомицетами, после лечения вориконазолом и анидулафунгином (описание случая)/ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Н.С. Багирова, З.В. Григорьевская, Т.З. Чернявская// Тезисы докладов третьего съезда микологов в России. - М. - 2012. - Т. - 3. - С. 507.

15. Bagirova, N. Comparison of two methods for rapid identification of blood pathogens in cancer patients with sepsis/ N. Bagirova, N.Dmitrieva, Z.Grigorlevskaya, I.Petukhova, I. Shilnikova//24-th ЕССМШ. - Barcelona, Spain, 10-13 May 2014 - P. 367.

16. Shilnikova, I. Dynamics of Clostridium difficile-associated diarrhea in a Russian cancer research center/ I. Shilnikova, I.Petukhova, N.Dmitrieva, Z.Grigorlevskaya, N. Bagirova//24-th ECCMID. - Barcelona, Spain, 10-13 May 2014 - P. 286.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АС ампициллин/сульбактам

БЭ без эффекта

Грам(+) грамположительные

Грам(-) грамотрицательные

Гр. группа

ивл искусственная вентиляция легких

ИК исторический контроль

КБ карбапенемы

КБАС карбапенем + ампициллин/сульбактам

КБЦСН карбапенем + цефоперазон/сульбактам+ нетилмицин

лт лучевая терапия

НП нейтропения

НИ нозокомиальная инфекция

олл острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ острый миелобластный лейкоз

ОРДС острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

ПАГП препараты наиболее активные в отношении грам(+)

пэ полный эффект

пхт полихимиотерапия

ТИГ тигециклин

ФН фебрильная нейтропения

цс цефоперазон/сульбактам

чэ частичный эффект

КРС карбапенемаз-продуцирующие К. pneumoniae

ФК/ФД фармакокинетические/фармакодинамические показатели

ФЭ финансовая эффективность

цс цефоперазон/сульбактам

Эп. эпизоды

АТС Anatomical Therapeutic Chemical classification system

Мах максимальный/максимально разрешенный

MDR мультирезистентные (multi-drug-resistant)

S чувствительность/количество чувствительных штаммов

R резистентность/количество резистентных штаммов

XDR высокорезистентные (extremely- or extensively-drug-resistant)

Подписано в печать 02.07.14. Формат 60*84/16. Бумага офисная «БуейзСору». Тираж 100 экз. Заказ № 327. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

U--9705

2014159309

2014159309