Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическое значение бактериемии

Актуальность темы. Выявление бактериемии в клинической практике, обычно, указывает на тяжесть и неблагоприятный прогноз течения инфекции [8]. Тем не менее, количество публикаций, посвященных изучению эпидемиологии внебольничных и нозокомиальных инфекций, сопровождающихся бактериемией, остается недостаточным. Большинство таких исследований имеет узкую направленность и посвящено определеннымнозологиям(сепсис, пневмония и другие). Если о значении и частоте бактериемии при сепсисе или пневмонии имеются определенные представления, то о клиническом значении выделения флоры из крови пациентов с другой патологией, в том числе, без синдрома генерализованной воспалительной реакции, информация очень ограничена. Существуют различные подходы к клинической оценке положительных посевов крови [28, 80, 86, 132]. Некоторые авторы для оценки клинической значимости бактериемии рекомендуют ориентироваться на наличие признаков инфекционного процесса [49, 86], другие - на вид возбудителя и кратность его выделения из образцов крови [8, 80]. Существует проблема контаминации образцов крови посторонней микрофлорой и возникающих в связи с этим клинических проблемах интерпретации полученных данных [20, 41, 45]. Поэтому выделение условно-патогенной флоры из крови требует глубокого клинического анализа [53].

Цель исследования: Изучение эпидемиологических и клинико-микробиологических особенностей бактериемии у пациентов крупной многопрофильной больницы для совершенствования лечения.

Задачи:

1. Определить клинические особенности течения инфекционного процесса у пациентов с бактериемией в зависимости от тяжести и локализации инфекции

2. Изучить этиологическую структуру бактериемии, очаги инфекции у больных с бактериемией в крупной многопрофильной больнице

3. Выявить особенности этиологии бактериемии и очагов инфекции умерших пациентов.

4. Изучить чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериемии и адекватность антибактериальной терапии

Научная новизна исследования:

1. Впервые проведено комплексное многолетнее клинико-эпидемиологическое изучение всех случаев бактериемии в крупной многопрофильной больнице. Выявлены различия в этиологической структуре бактериемии в профильных отделениях и необходимость дифференцированного подхода к выбору стартовых режимов эмпирической антибактериальной терапии.

2. Получены новые данные по этиологической структуре бактериемии и очагам инфекции умерших пациентов, определены факторы риска летального исхода: выделение грамотрицательной и смешанной бактериальной флоры.

3. Получены новые данные по современному уровню чувствительности к антибактериальным препаратам на основании микробиологического мониторинга микрофлоры (возбудители бактериемии и сепсиса) и эффективности эмпирических режимов антибактериальной терапии у пациентов крупного многопрофильного стационара.

Научно - практическая ценность работы:

Получены новые данные о высокой клинической значимости выделения из крови коагулазонегативных стафилококков, особенно у пациентов терапевтического и неврологического профиля, указывают на необходимость применения в эмпирическом режиме антибактериальной терапии препаратов, активных против резистентных к оксациллину стафилококков.

По мере утяжеления инфекционного процесса у пациентов с бактериемией вклад грамположительной флоры уменьшается, а грамотрицательной увеличивается.Выделение из крови грамотрицательной и полимикробной флоры сопровождается более тяжелым течением инфекционного процесса и увеличивает вероятность летального исхода. Поэтому режимы эмпирической антибактериальной терапии должны быть активными против предполагаемого возбудителя: при лечении инфекций у пациентов средней тяжести антибиотики должны быть активными, преимущественно, против грамположительной флоры (стафилококки); у более тяжелых пациентов с риском выделения неферментирующей флоры (псевдомонады, ацинетобактерии) требуется препараты, преодолевающие основные механизмы естественной и приобретенной резистентности (антипсевдомонадные бета-лактамные антибиотики, комбинированные режимы антибактериальной терапии). Включение в эмпирическую терапию препаратов активных против грибов не является актуальным, т.к. их вклад в этиологическую структуру этих инфекций - незначительный. Раннее назначение адекватной антибактериальной терапии достоверно увеличивает частоту излечения.

У пациентов с бактериемией подтверждена взаимосвязь между этиологией и локализацией очага инфекции, летальностью и степенью тяжести инфекционного процесса.

Внедрение в практику

Разработанный вариант интерпретации положительного посева крови применительно к пациентам разных нозологических форм в зависимости от выраженности признаков инфекционного процесса, данные чувствительности гемокультур к антибактериальным препаратам внедрены в практику работы 30 отделения инфекционной реанимации и 35 инфекционного отделения ГКБ им. С. П. Боткина (г.Москва) при лечении больных с бактериемией.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе четыре статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, журналы: «Инфекционные болезни», «Детские инфекции» и «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», «Антибиотики и химиотерапия».

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры Инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и кафедры Инфекционных болезней ФГУ Института повышения квалификации ФМБА РФ 22.12.2010г.

Основные положения диссертации обсуждались на Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2010, VIII и IX Научно - практических конференциях «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений», Москва 2010,2011.

1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА БАКТЕРИЕМИИ

Бактериемия - наличие живых бактерий в крови, которое подтверждается их выделением из образцов крови, взятых в асептических условиях, с помощью микробиологических методов.

Причиной бактериемии могут быть ангиогенные инфекции, когда бактерии попадают в кровь непосредственно из очага инфекции (эндокардит, инфекции артерио-венозных шунтов, артерий, вен и внутрисосудистых катетеров). Другой причиной бактериемии могут быть внесосудистые очаги инфекции - раны, абсцессы, пневмония, диагностические и лечебные манипуляции, в этом случае предполагается, что бактерии попадают в кровь через лимфатическую систему. В последнем случае бактериемия может наблюдаться при попадании в лимфатическую систему большого количества бактерий, их высокой вирулентности, при высоком давлении в лимфатической системе из-за отека тканей или манипуляциях в этой области.

В очаге инфекции и прилежащих тканях происходит активация тканевых макрофагов, активация и потребление иммуноглобулинов и белков системы комплемента инфильтрация нейтрофилов и моноцитов. Активность фагоцитоза существенно возрастает при опсонизации бактерий иммуноглобулинами и белками системы комплемента. Опсонизированные иммуноглобулинами в кровотоке бактерии фагоцитируются преимущественно в селезенке, а опсонизированные комплементом - в печени. Учитывая, что процесс опсонизации иммуноглобулинами и комплементом происходит одновременно, и печень, и селезенка, по-видимому, в равной степени участвуют в клиренсе циркулирующих бактерий. Дополнительно к этому, фагоцитоз бактерий происходит в лимфатической системе нейтрофилами и макрофагами лимфатических узлов [8].

В настоящее время в литературе имеется несколько классификаций бактериемии [86,133]. Бактериемии различаются по наличию первичного очага: первичная (в отсутствии установленного очага инфекции) и вторичная (с установленным очагом инфекции). Другая классификация основана на динамике бактериемического процесса [86]:

1. Временная (преходящая, транзиторная) - наблюдается при манипуляции в области инфицированных тканей (абсцесса, фурункула), инстументальной контаминации поверхности слизистых оболочек (стоматология, цистоскопия, ректороманоскопия, катетеризация), хирургического вмешательства на инфицированных тканях (трансуретральная резекция простаты, трансвагинальная гистерэктомия). Транзиторная бактериемия возникает на ранних этапах многих системных заболеваний и локальных инфекций. Так, например, при менингитах она обнаруживается в 50-80% случаев, при пневмонии 5 - 30%, при гнойных артритах 20-70%, при остеомиелитах 30 - 50%, при гонококковых и менингококковых инфекциях 5 - 90% [86].

2. Скачкообразная (перемежающаяся, интермиттирующая) - вид бактериемии, которая характеризуется серией положительных и отрицательных посевов крови, взятых с различной периодичностью, вне проведения антибактериальной терапии, связана с периодическим нарушением целостности пиогенной мембраны вокруг очага инфекции (интраабдоминальные абсцессы, абсцессы тазовой области, печени, простаты, мягких тканей). Абсцессы могут быть наиболее частой причиной лихорадки неясного генеза [86]. Так же перемежающаяся бактериемия может иметь место при повторных манипуляциях в области очагов инфекции, расположенных вне сосудистого русла [8].

3. Постоянная (длительная) - характеризуется серией положительных посевов крови, взятых в течение нескольких дней. Обычно указывает на источник инфекции внутри сосудистой системы (сосудистые шунты, флебиты, бактериальные эндокардиты). В условиях низкой резистентности макроорганизма, при неудачном дренировании этот вид бактериемии может встречаться и при внесосудистых очагах инфекции. [8,86].

Актуальной проблемой является определение клинической значимости бактериемии. Существуют различные рекомендации, позволяющие отличить значимую бактериемию от контаминации. В зарубежной литературе обычно применяется определение клинической значимости эпизода бактериемии, разработанное Центрами по Контролю над Заболеваемостью (CDC) США [80]. Это определение разделяет все бактериемии на 4 группы и имеет описательный характер, при этом клинически значимыми считаются бактериемии относящиеся к 1-3 группам:

1 группа: эпизоды бактериемии с выделением из крови патогенных микроорганизмов, таких как S. aureus, Е. coli, Ps.aeruginosa и некоторых других;

2 группа: эпизоды бактериемии, вызванными условно - патогенными или сапрофитными микроорганизмами, выделенными более чем из 2-х образцов крови, взятой в течение суток при наличии признаков инфекционного процесса.

3 группа: эпизоды бактериемии с ростом бактерий из одного образца крови при наличии признаков инфекции. К этой группе относятся эпизоды инфекций связанных с катетеризацией сосудов.

4 группа: все остальые виды бактериемии.

Рекомендации ВОЗ, выделяют различных по приоритетности возбудителей бактериемии и, следовательно, их клинической значимости [40]. К высокому уровню приоритетности относятся сальмонеллы и другие грамотрицательные энтеробактерии, менингококки и стрептококки (пиогенный, зеленящий, пневмококк); к среднему - гемофильная палочка, бактероиды и синегнойная палочка, к низкому ~ Candida albicans, Cryptococcus neoformans, бруцеллы, Pseudomonas pseudomallei, другие неферментирующие грамотрицательные бактерии за исключением синегнойной палочки.

Имеется еще один подход, основанный на подсчете количества гемокультур, при инкубировании которых полученный рост микроорганизмов "вероятно клинически значимых". При получении роста более, чем в двух образцах крови в течение суток случай считается "вероятно клинически значим", получение роста менее, чем в двух образцах крови - "сомнительно клинически значим"[84] В этом случае остается непонятной клиническая значимость выделения микробов из двух образцов крови в течение суток. Кроме того, этот критерий может рассматриваться только в том случае, если в течение суток производится посев не менее 4 образцов крови.

Указанные выше критерии содержат в себе существенные противоречия: так согласно критериям CDC 89,2% случаев положительных гемокультур являются клинически значимы, однако при оценке тех же микробиологических данных по критериям кратности выделения культур - только 38,1% бактериемий оказываются клинически значимыми, т. к. в остальных случаях рост был получен либо в одном посеве, либо однократно в течение суток.

Существует еще один подход к определению клинической значимости бактериемии, основанный на виде выделенного микроорганизма и клинической оценке пациента [5]. Согласно ему клинически значимым является:

1. Выделение E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., других представителей рода Entrobacteriaceae, Staphylococcus aureus, дрожжевых и плесневых грибов (за исключение Aspergillus spp., Pénicillium spp.). Выделение Ps.aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных палочек, Streptococcus spp., за исключением группы "viridans". Эти микроорганизмы в условиях стационара принято обозначать как «условно патогенная группа». При бактериемии, обусловленной вышеперечисленными микроорганизмами, состояние больного наиболее часто расценивается как сепсис различной степени тяжести. Своевременная антимикробная химиотерапия в соответствие с результатами чувствительности высеянного возбудителя, оценивается как эффективная. Рост этих микроорганизмов, даже при однократном посеве крови, необходимо считать имеющим клиническое значение.

2) Выделение микроорганизмов, которые обычно являются нормальной микрофлорой открытых биотопов человека или сапрофитами окружающей среды (коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus группы "viridans", спорообразующая грамположительная аэробная палочка рода Bacillus, грамположительные кокки рода Micrococcus, грибы рода Aspergillus spp. и Pénicillium spp). Одной из причин выделения из крови таких микроорганизмов может быть нарушение правил забора крови в отделении или нарушение правил работы с гемокультурами в лаборатории. Однако у пациентов с иммунными нарушениями представители этой группы микроорганизмов могут быть возбудителями инфекций. Для правильной интерпретации результатов микробиологического исследования при выделении микробов, условно относимых к "контаминирующим", необходимо дополнительное проведение серии посевов крови (не менее 2 раз в сутки), что повышает диагностическую значимость выделенного микроорганизма. Важное значение при этом имеет оценка клинических признаков инфекционного процесса. Получены данные о высокой эффективности целенаправленной антибактериальной терапии, именно при многократном выделении микробов и определении их чувствительности к антибиотикам.

3) Клинически незначимые эпизоды бактериемии. В эту группу отнесены все остальные ситуации, которые могут иметь место при микробиологическом исследовании крови. Посев одного и того же образца крови (из одного шприца) обычно производится в несколько флаконов с питательной средой. Если рост микроорганизмов получен только в одном из флаконов, то наиболее вероятно, что в данном случае имеет место контаминация образца при внесении крови во флакон. Если рост микроорганизмов получен после длительной инкубации (более 3-5 суток), наиболее вероятно, что это произошло вследствие контаминации образцов в лаборатории. При росте различных микроорганизмов во флаконах с кровью, полученной из одного образца, высока вероятность контаминации образца при инокуляции крови во флакон или при манипуляциях с флаконами при пересеве в лаборатории. В группу незначимых эпизодов отнесены случаи бактериемии, при которых в течение суток получен однократный высев микроорганизмов, которые обычно являются нормальной микрофлорой открытых биотопов человека или сапрофитами окружающей среды, что может быть связано с колонизацией катетера или контаминацией образца крови. Если принять за диагностический критерий наличие клинических признаков сепсиса, то чувствительность предложенного метода оценки значимости положительной гемокультуры составит 41,3%, специфичность - 79,7%, прогностическая ценность положительного результата - 84,1%, прогностическая ценность отрицательного результата - 65,8%. Если принять за диагностический критерий клиническую эффективность антимикробной терапии, чувствительность метода оценки значимости положительной гемокультуры составляет 77,8%, специфичность - 89,1%, прогностическая ценность положительного результата -94,9%, прогностическая ценность отрицательного результата - 39,4%.

Таким образом, в настоящее время имеется несколько не унифицированных подходов к оценке клинической значимости бактериемии. В большинстве из них основными компонентами клинической значимости является выделение определенных микроорганизмов (энтеробактерии, стафилококки), а в их отсутствие - суррогатные количественные (кратность высевов, постоянство выделения микроорганизма) или качественные (чувствительность к антибактериальным препаратам) показатели. Тем не менее, наравне с микробиологическими данными, одним из важнейших критериев является оценка клинических признаков инфекционного воспаления.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ БАКТЕРИЕМИИ.

Грамотрицательные бактерии до недавнего времени были главной причиной нозокомиальной бактериемии, однако в последние годы отмечается глобальная тенденция роста количества бактериемий вызванных грамположительный флорой. Этиологическая структура. Бактериемии, вызванные грамположительными возбудителями.

Коагулазо-негативные стафилококки (S. epidermidis или S. saprophyticus) обычно колонизируют кожу. Из-за необходимости получения образцов для посева крови путем венепункции и высокой вероятности контаминация иглы при прохождении неправильно обработанной кожи, имеется определенная вероятность выделения коагулозо-негативных стафилококков из крови: в некоторых исследованиях они составили 15-30% изолятов 11,12, 115]. Считается, что, примерно, в 90% случаев они были контаминантами, хотя в определенных ситуациях (при катетеризации сосудов, у нейрохирургических пациентов с шунтирующими системами ЦНС, после имплантации металлоконструкций в травматологии и ортопедии или стентов в кардиологии и неврологии) они могут становиться наиболее вероятными возбудителями инфекций.

S. aureus (коагулазо-позитивиый). В последнее десятилетие отмечается значительный рост актуальности грамположительной флоры. Около 10-15% положительных посевов крови составляет S. aureus, которые конкурирует с Е. coli по частоте нозокомиальных бактериемии. Бактериемия вызванная S.aureus связана с высокой летальностью (30-40%), даже при проведении адекватной антибактериальной терапии. Чувствительные и резистентные к оксациллину S .aureus одинаково вирулентны. У некоторых групп пациентов ангиогенные инфекции, вызванные S.aureus связаны с высокой частотой носительства этих микроорганизмов. К этой группе относятся пациенты с атопическими дерматозами, сахарным диабетом, внутривенные наркоманы, пациенты с хронической почечной недостаточностью, нуждающиеся в программном гемодиализе; пациенты с ~ имплантированными сосудистыми катетерами. Другими факторами риска являются применение высоких доз кортикостероидных гормонов и госпитализация в предшествующие 30 дней до появления симптомов настоящего заболевания. Часто имеется определенный источник стафилококковой инфекции, например, раны на коже, абсцессы или контаминированные венозные катетеры. В 20-30% случаев инфекций определенный источник отсутствует, в этих случаях в первую очередь исключается инфекция клапанного аппарата сердца. Вторичные очаги инфекции (множественные очаги в легких, почках, селезенке, костях) также указывают на высокую вероятность эндокардита. Пациенты с бактериемией без определенного источника имеют высокий риск летального исхода, что связано с поздним началом назначения адекватных антистафилококковых препаратов [8]. Дифтероиды, или коринобактерии, обычно колонизуют кожу и ротоглотку. Они часто контаминируют образцы крови и обычно не имеют клинического значения. Однако при повторном выделении, например, у пациентов с искусственным клапаном сердца могут быть возбудителями эндокардита. Кроме того, они могут быть причиной ангиогенных инфекций связанных с катетеризацией сосудов [8, 68,108,112,113].

Бета-гемолитические стрептококки группы А иногда способны быть причиной фульминантной бактериемии. Высокий риск инфекции имеется у пациентов с хроническими заболеваниями (солидными опухолями, лимфопролиферативными заболеваниями и коллагенозами, сахарным диабетом, при хроническом алкоголизме и внутривенной наркомании), однако могут заболеть и исходно здоровые лица. Обычно поражаются кожа и дыхательные пути. Тем не менее, у 33% пациентов с бактериемией, вызванной стрептококками группы А, не было выявлено определенного источника инфекции, более чем у половины пациентов имелись онкологические заболевания и летальность составила 20%. Верхние дыхательные пути являются источником бактериемии у больных лейкозом; стрептококки это группы не относятся к нормальной флоре взрослого человека, Описаны эпидемии нозокомиальных инфекций вызванных этими микроорганизмами. Энтерококки (стрептококки группы D). Энтерококки обычно выделяются из толстого кишечника и генитального тракта у женщин. Мочевыделительный тракт является основным источником инфекции у мужчин и женщин, инфекции органов малого таза - только у женщин. Кроме того, источниками инфекции могут быть абсцессы брюшной полости и холангит, смешанная раневая инфекция, инфекции связанные с катетеризацией сосудов. Энтерококковая бактериемия может быть признаком инфекционного эндокардита. Поэтому в большинстве клинических рекомендаций имеются указания на необходимость исключения эндокардита при выделении из крови полимикробной флоры (куда входят энтерококки), внебольничной бактериемии, заболеваниях клапанов сердца, отсутствии достоверных очагов вне клапанного аппарата сердца. Количество нозокомиальных бактериемий вызванных энтерококками возрастает, особенно среди пациентов получавших антибактериальные препараты широкого спектра действия (цефалоспорины 3 генерации, карбапенемы), пациентов с солидными и гематологическими опухолями, что связывают с профилактическим применением антибиотиков активных в отношении грамотрицательной флоры и отсутствием природной чувствительности энтерококков к указанным группам антибактериальных препаратов [81]. S. pneumoniae. Транзиторная бактериемия наблюдается в 20-30% случаев пневмонии, вызванной S.pneumoniae. Пневмококки остаются важнейшим возбудителем, приводящим к высокой летальности. В одном из исследований у пациентов с бактериемией летальность составила 34% [54, 79, 94]. В большинстве случаев летальный исход наблюдали в течение 48 часов после начала активной антибактериальной терапии. Это связывают с диагностическими проблемами и задержкой антибактериальной терапии относительно начала заболевания, наличием тяжелой сопутствующей патологии и иммунологических нарушений. Пневмония является наиболее частым источником бактериемии. Однако источниками инфекции могут быть менингит, отит и перитонит. Эндокардит наблюдается редко, однако у 2.2% пациентов является причиной пневмококковой бактериемии. Иногда наблюдается бактериемия без определенного источника, что связывают с недостаточным уровнем обследованием легких у пациентов моложе 30 лет.

Бактериемия преимущественно развивается у пациентов с предшествующей патологией (заболевания органов дыхания) в возрасте старше 20 лет. Предшествующая спленэктомия или серповидно-клеточная анемия являются факторами риска развития пневмококкового сепсиса. Увеличивается актуальность инфекции ВИЧ, как фактора риска пневмококковой бактериемии, поэтому лица молодого возраста (моложе 40-45 лет) с пневмококковой бактериемией нуждаются в обследовании на наличие инфекции ВИЧ. S. viridans. Несмотря на то, что стрептококки этой группы являются частыми возбудителями подострого инфекционного эндокардита (30-40%), выделение их из крови не обязательно свидетельствует о наличии эндокардита. Стрептококки, относящиеся к группе зеленящих, являются нормальной флорой верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта, иногда могут быть выделены с кожи. Поэтому манипуляции, которые проводятся в полости рта, на деснах и зубах могут быть связаны с транзиторной бактериемией. Кроме того, положительный высев может быть результатом контаминации образца с кожи. Высокой вероятностью достоверного выделения возбудителя считается получение двух и более положительных посевов образцов крови, взятых в разное время; если при посеве выделяется только один возбудитель; если положительный посев соответствует клиническим данным эндокардита или септицемии.

Кроме того, имеются определенные стрептококки, клиническая значимость выделения которых определяется конкретной клинической ситуацией.

Бактериемии, вызванные грамотрицательными возбудителями.

Энтеробактерии [8, 36,41,42, 48, 52]. Энтеробактерии бактерии представляют большую и гетерогенную группу грамотрицательных микроорганизмов, в определенной степени сходных с Е. coli. Они составляют значительную часть нормальной аэробной флоры кишечника, могут участвовать в обеспечении его нормального функционирования. Однако они становятся патогенными в тех случаях, когда они проникают в ткани вне пищеварительного тракта, особенно в мочевыводящие и желчные пути, легкие, брюшную полость или мозговые оболочки, где они вызывают воспалительный процесс. У пациентов с иммунными нарушениями энтеробактерии могут проникать в кровяное русло и быть причиной развития сепсиса. Наиболее многочисленной среди энтеробактерий является группа микроорганизмов Klebsiella - Enterobacter - Serratia (KES). Типичная Klebsiella pneumoniae, ранее известная как возбудитель заболеваний дыхательной системы, в настоящее время часто является причиной внутрибольничных инфекций. К. pneumoniae обнаруживается в дыхательной системе и в фекалиях у 5% клинически здоровых лиц; эта бактерия является возбудителем небольшой части (около 3%) бактериальных пневмоний. К. pneumoniae вызывает обширные геморрагические и некротические поражения легких, которые при отсутствии лечения становятся причиной очень высокой летальности (4090%). Иногда они вызывают у детей инфекции мочевыводящих путей и энтериты, а у ослабленных больных - бактериемию с очаговыми поражениями других органов. Citrobacter spp сходны с сальмонеллами по биохимическим свойствам, иногда и по патогенности для человека, так как вызывают гастроэнтериты и сепсис. Citrobacter spp. и Serratia spp. являются частой причиной вторичных инфекций у госпитализированных больных. Серрации могут вызывать пневмонию, бактериемию и эндокардит, в особенности у больных, принимающих наркотики по медицинским показаниям. Providencia. Эти бактерии в биохимическом отношении сходны с протеями и обнаруживаются во внешней среде или при сепсисе, инфекциях мочевыводящих путей и других госпитальных инфекциях.

Бактерии рода Proteus являются грамотрицательными подвижными факультативно-анаэробными палочками. Большинство видов протеев обитает в воде открытых водоемов, почве и сточных водах. P. mirabilis и Р. vulgaris нередко обнаруживают в нормальной фекальной флоре кишечника. Протеи, как и колиформные бактерии, вызывают заболевание у людей только в тех случаях, когда они выходят за пределы своей экологической ниши (пищеварительный тракт). Их нередко обнаруживают при бактериемиях, хронических инфекциях мочевыводящих путей, пневмониях и очаговых поражениях у ослабленных больных или у больных, получающих медикаментозную терапию внутривенно.

Salmonella. При всех формах сальмонеллезной инфекции бактерии проникают в организм человека через рот и могут вызывать клинические или субклинические формы заболевания. Бактерии, попавшие в организм человека с загрязненной пищей или водой, проникают в тонкую кишку, откуда они могут распространяться в брыжеечные лимфатические узлы. Затем бактерии проникают через грудной проток в кровяное русло и диссеминируют во многие внутренние органы, включая кишечник, где размножаются в лимфоидной ткани и экскретируются из организма с фекалиями. Инфицирующая доза для людей составляет обычно более 100 ООО микроорганизмов. Исключительно характерными изменениями являются гиперплазия и некроз лимфоидной ткани (например, пейеровых бляшек), гепатит, очаговый некроз в печени и воспалительные поражения желчного пузыря и других органов и тканей (например, легких, костей).

Сальмонеллы, не относящиеся к Salmonella typhi, способны быть причиной бактериемии. Бактериемия может приводить к менингиту, поражению суставов, костей, эндокарда и сосудов.

P. aeruginosa. Обычно бывает нозокомиальной и часто в составе полимикробной флоры. Часто эти инфекции протекают у пациентов с тяжелыми, например, онкологическими, заболеваниями. Тяжелые инфекции и сепсис, вызванные псевдомонадами, описаны у больных СПИД, чаще при развитии лейкопении. Источниками таких инфекций являются органы мочеполовой системы, дыхательные пути, сосудистые катетеры или другие устройства, кожа. Даже при проведении адекватной терапии летальность остается высокой.

Acinetobacter spp. Вторым по частоте встречаемости среди неферментирующих бактерий является Acinetobacter spp. В последние десятилетия значительно возросла частота нозокомиальных инфекций, в том числе с развитием сепсиса, вызванных микроорганизмами рода Acinetobacter. Природными резервуарами Acinetobacter spp. могут служить вода и почва. Acinetobacter spp. обладают уникальной способностью персистировать во внешней среде, даже в отсутствии влаги. Acinetobacter spp. входят в состав эндогенной микрофлоры желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и кожи здоровых лиц. Факторами риска развития инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются пребывание в ОИТ, тяжелое основное заболевание, недавняя нейрохирургическая операция и травма головы, массивная аспирация, острый респираторный дистресс-синдром, длительная ИВЛ и применение цефалоспоринов. Acinetobacter spp. вызывают нозокомиальные инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальной и ангиогенной инфекции, вторичных менингитов, сепсис [7, 58].

Lactobacillus spp. Лактобациллы представляют собой нормальную микрофлору желудочно-кишечного и урогенитального тракта, однако могут быть причиной бактериемии [11, 60,104]. По литературным данным лактобациллы были выделены из крови больных отделений реанимации, получавших иммунодепрессанты, при проведении полного парентерального питания, у онкологических больных, после тяжелых обширных операций, в том числе, трансплантации органов и тканей, на фоне сахарного диабета, обычно на фоне применения агрессивной антибактериальной терапии направленной на лечение полимикробных инфекций. Таким образом, бактериемия лактобациллярной этиологии развивается у пациентов с очень тяжелыми заболеваниями, большинство из которых получают антибиотики способствующие селекции лактобацилл. H.influenzae. Источником и резервуаром инфекции является только человек. Путь распространения - воздушно-капельный. Возбудитель локализуется на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. H.influenzae можно выделить из носо-глотки у 90% здоровых людей, причем на более вирулентный тип b приходится около 5% всех выделенных штаммов. Наиболее часто болеют дети в возрасте 6-48 месяцев, реже -новорожденные, дети более старшего возраста и взрослые. До введения обязательной вакцинации против Hib в США (до 1990г), по данным AAP (American Academy of Pediatrics) ежегодно отмечалось около 20000 случаев заболеваний и около 1000 летальных исходов у детей в результате гемофильной инфекции. Вариант клинической формы гемофильной инфекции зависит от возраста. Так, согласно зарубежным данным, менингит встречается чаще у детей в возрасте 6-9 месяцев, эпиглотгит встречается чаще у детей старше 2-х лет, целлюлит (воспаление подкожной клетчатки) чаще встречается у детей в годовалом возрасте. Для взрослых и пожилых людей менингит является нехарактерным -чаще встречается пневмония. Существует ряд исследований, посвященных выявлению бактериемии, вызванной H.influenzae, у младенцев с локальными инфекциями или с лихорадкой без других клинических признаков инфекционного процесса [21,31, 82,118].

Особенности клинической интерпретации бактериемии.

Длительная бактериемия, вызванная грамотрицательной флорой, обычно бывает истинной. Наиболее частыми возбудителями являются Klebsiella spp, Enterobacter spp, E.coli и B.fragilis. Наиболее часто источником инфекции являются абсцессы брюшной полости (особенно печени и малого таза) и ангиогенные инфекции. Для уточнения локализации источника инфекции применяются различные современные методы обследования органов брюшной полости, включающие эндокопические, ультразвуковые и лучевые методы (KT).

При полимикробных бактериемиях выделяют нескольких микроорганизмов из одного образца крови, взятой на посев. Они составляют 6-18% всех случаев бактериемии. Патогномоничных признаков такие бактериемии не имеют, однако сопровождайся высокой летальностью (35-63%). Снижение летальности может быть достигнуто применением адекватной антибактериальной терапии в отношении всех возбудителей, включая грибов. Источниками полимикробного сепсиса могут быть абсцессы брюшной полости, желчный пузырь, пролежни и, существенно реже, дыхательные пути. Имеются множество факторов риска, в том числе лейкопения, внутривенная наркомания. Полимикробная бактериемия чаще носит нозокомиальный характер. Наиболее часто выделяются следующие микроорганизмы Enterobacteriaceae (Е. coli, Klebsiella spp.), анаэробы, стрептококки и энтерококки (за исключением пневмококков и стрептококков группы A), Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., грибы. При комбинации Enterobacteriaceae и стрептококков или анаэробных грамотрицательных бактерий наиболее вероятным источником инфекции является желудочно-кишечный тракт. Бактериемии, источником которых являются повреждения кожи на месте пролежней, часто оказываются полимикробными. Наиболее частыми ко-патогенами является S. aureus, энтерококки, кишечная грамотрицательная флора, анаэробы. При исследовании пациентов с поражением спинного мозга было показано, что в 19% источниками бактериемии были инфицированные пролежни, при этом наиболее частыми возбудителями инфекции были анаэробы и S. aureus. Такие бактериемии могут быть продолжительными, если не будет проведена адекватная хирургическая обработка пролежней. Нередко у таких пациентов в той же области возникает остеомиелит.

Бактериемия, вызванная анаэробами. В 70-е годы было показано, что причиной 10% бактериемий были анаэробы. В последующем количество бактериемий вызванных анаэробами снизилось до 1.5-3% от всех позитивных гемокультур [8, 110]. Бактериемии, вызванные клострндиями (С. perfringens, Clostridium spp.) возникают крайне редко. Выделение анаэробов из крови у лихорадящих больных без признаков локальной инфекции может быть доказательством тяжелого сепсиса при развитии послеродовых инфекций или инфекций после абортов, смешанной раневой инфекции, истинном мионекрозе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ишемический колит, заболевания желчевыводящих путей). Пациенты с солидными опухолями являются группой риска в отношении клостридиальной бактериемии, особенно вызванных Clostridium septicum.

При анаэробной бактериемии не имеется каких-то типичных клинических признаков. Однако такие проявления, как шок, внутрисосудистый гемолиз, желтуха могут указывать на высокую вероятность клостридиальной бактериемии. Высокая летальность связана с полимикробным характером инфекций, многократным выделением из крови монокультуры Clostridium spp., бактериемии с клиническими признаками тяжелого сепсиса.

Нозокомиальные (внутриболышчные) бактериемии. Понятие "нозокомиальная инфекция" впервые разработано Европейским региональным бюро ВОЗ в 1979 году. Это понятие включало "любое клинически манифестное инфекционное заболевание, развившееся после поступления пациента в больницу; обращения в больницу за лечебной помощью или любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, связанное с его работой в данном учреждении вне зависимости от времени появления симптомов заболевания (до или во время пребывания в больнице)" [17]. По мнению Комиссии по проведению второго обзорного исследования распространенности нозокомиальных инфекций в Великобритании, к нозокомиальной инфекции можно отнести следующие случаи [55]: при повторном поступлении пациента в стационар с установленной инфекцией, которая является следствием предыдущей госпитализации; если инфекция развилась через 48 ч и более после поступления в лечебное учреждение. Необходимо отметить существенные различия этиологической структуры нозокомиальных бактериемий в различных стационарах, что связано с рядом факторов, например, количеством и профилем коечного фонда, особенностями пациентов, находящихся на лечении, стратегией применения антибактериальных препаратов и другими факторами. Например, в крупных стационарах (более 300 коек) наиболее часто причиной ангиогенных инфекций являются коагулазонегативные стафилококки. Это связано с расширением показаний к катетеризации сосудов и установкой в просвет сосудов других приспособлений (электродов водителей сердечного ритма, ловушек для венозных тромбов, имплантированных шунтов, стентов и других устройств), возрастанием количества посевов крови и связанного с этим увеличения количества выделенной флоры. В отсутствии клинической интерпретации значимости выделенной флоры, все выделенные из крови микроорганизмы должны рассматриваются не как случайная находка (контаминант), а как возбудители инфекции. Бактериемии, вызванные грамотрицательной флорой, остаются важной клинической проблемой. Наиболее часто причиной бактериемии бывают микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp, Serratia spp, Enterobacter spp, Proteus spp.). Грибы также могут быть причиной бактериемии, однако в этих случаях обычно говорят о фунгемии. Наиболее часто из крови удается выделить грибы рода Candida. Частота выделения грибов составляет менее 5% от всех случаев бактериемий, однако у некоторых категорий пациентов (нейтропения, иммунологические нарушения) вклад грибов в этиологическую структуру бактериемии может существенно возрастать. Внебольничные бактериемии. В противоположность нозокомиальным (внутрибольничным) инфекциям внебольничные инфекции - это инфекции, развившиеся на догоспитальном этапе или в течение первых 48 часов пребывания в стационаре. Основным отличием возбудителей этих инфекций является высокая чувствительность к обычно назначаемым режимам антибактериальной терапии. Наиболее частыми возбудителями внебольничных бактериемий являются E.coli (22%), Streptococcus pneumoniae (16%), Staphylococcus aureus (12%) [8]. На эффективность выделения флоры и результаты микробиологической диагностики бактериемии могут оказывать влияние различные факторы [39,47, 131].

Микробиологическое исследование крови на стерильность. Существует множество клинических ситуаций связанных с инфекционной и неинфекционной патологией, когда одним из важнейших способов диагностики является микробиологическое исследование крови. В настоящее время определены основные показания и условия проведения посева крови. Они включают в себя:

1. Признаки генерализованного воспаления (буквальный перевод с английского Systemic Inflammatory Respons Syndrome - синдрома системной воспалительной реакции) (наличие двух и более из указанных ниже признаков) [9,10,61]:

- Лихорадка >38°С или гипотермия < 36°С

- Лейкоцитоз > 12 х 109/мл или лейкопения < 4 х 109/мл или появление >10% незрелых форм;

- Тахипноэ > 20/мин или гипервентиляция (Ра СО > 32 мм рт. ст.);

- Тахикардия > 90 ударов/мин.

2. Забор образцов крови. Следует проводить до начала введения антибиотиков, т.к. антибактериальная терапия снижает вероятность положительного результата [32, 53]. Если пациент получает антибактериальную терапию, образы крови следует забирать непосредственно перед очередным введением препарата. В случае регулярного подъема температуры тела образцы крови лучше забирать за 2-3 часа до предполагаемого подъема температуры. При нерегулярном подъеме температуры целесообразно забирать пробы крови в момент озноба или пика температурной реакции.

3. Кратность забора крови. Оптимальным является забор в течение одного часа трех проб крови из разных вен, что значительно повышает вероятность выделения возбудителя. Большее количество проб не имеет преимущества перед троекратным забором в плане частоты выделения микроорганизмов. В случае необходимости немедленного начала антибактериальной терапии проводится забор, как минимум, двух проб, из вен на разных руках с интервалом 15-30 мин [40].

4. Количество крови. Из-за низкой концентрации бактерий всегда очень важно взять достаточное количество крови: у взрослых - 10 мл крови из вены; у детей - 2 - 5 мл; у новорожденных и детей неонатального периода - не более 1- 2 мл крови.

5. Соотношение количества взятой на анализ крови и диагностической среды. Для разбавления имеющихся в крови антибиотиков и уменьшения бактерицидных свойств человеческой сыворотки, кровь смешивают с питательной средой в соотношении 1:10 (10 мл крови и 100 мл бульона)

6. Транспортировка полученного образца. При круглосуточной работе микробиологической лаборатории образцы крови, сразу после забора должны быть доставлены в лабораторию. При дневной работе лаборатории образцы крови с питательной средой хранят при комнатной температуре воздуха до передачи в лабораторию.

7. Контаминации полученного образца. Загрязнение крови посторонней микрофлорой можно избежать путем правильной обработки кожи пациента и строгим соблюдением правила асептики при выполнении всех лабораторных процедур. Тем не менее, даже при соблюдении всех правил проведения посева крови 3 — 5% проб оказываются загрязненными посторонней микрофлорой [4, 39, 40,45,47,131].

Необходимо отметить, что современные питательные среды создают идеальные условия для роста микрофлоры. Это позволяет выделить микроорганизмы из крови пациентов при проведении инвазивных манипуляция в локусах с нормально высокой контаминацией микрофлоры и указывает на то, что нарушение естественной барьерной функции слизистых оболочек может сопровождаться бактериемией. Значимость выделения микроорганизмов из крови в этих случаях определяется характером течения первичного очага. В таблице 1 приводятся примеры выделения микробов из крови у пациентов, которым проводились инвазивные манипуляции [11,27].

Таблица 1. Частота бактериемии при инвазивных манипуляциях и инфекциях (по материалам [11])

Группы пациентов Бактерии Рост из крови Ссылки

Дети в ОРИТ (п=10718), 624 эпизода септицемии CNS (S.epidermidis) - 43%; CNS + другая флора - 6%; S.aureus -10%; Энтеробактерии - 9% Pseudomonas spp. - 6% Грибы - 3% 624 (6%) [98]

Дети (п=6611), гипертермия дома Различная флора 198 (3%) [128]

Дети (п=735), стоматологические процедуры под наркозом Различная флора. Чаще S.viridans Стоматологические процедуры - 9,4 - 96,6% Экстракция зуба - 38,5% [119]

Дети (п=95), эндоскопия Различная флора 10(11%) [88]

Дети (п=83), сепсис Различная флора 8 (9,5%) [87]

Дети (п=38), экстракция зуба Всего 96 аэробов и 133 анаэроба. Наиболее актуальные: S.viridans, Veilonella, Enterococcus spp., Анаэробы 74 - 79% пациентов. [101]

Дети (п=32), тонзилэктомия H.influenzae, Micrococcus spp., Streptococccus spp. 12 (38%) [96]

Беременные (п=119), кесарево сечение Streptococcus группы В Gardnerella vaginalis Streptococcus pneumoniae Peptostreptococcus Смешанная флора 16(11%) [72]

Каждый раз при выделении бактерий из крови перед клиницистом встает задача интерпретации полученного образца [74]. Если о бактериемии при сепсисе имеются определенные представления, то о клиническом значении положительных высевов флоры из крови пациентов без синдрома генерализованной системной воспалительной реакции информация ограничена. Рост бактерий из крови у пациентов без очевидного источника инфекции и без признаков генерализованного воспаления часто интерпретируется как ложная идентификация возбудителя или, еще хуже, контаминация образца крови во время забора (неправильная техника, нарушение асептики при проведении процедуры) или при работе в бактериологической - лаборатории. В литературе появляются новые данные, которые свидетельствуют о клинической значимости результатов выделения коагулазонегативных стафилококков и их возможном участии в развитии и прогрессировании атеросклероза [70, 71]. Имеются и другие указания на инфекционную природу атеросклероза [1, 22], отмечается сезонный характер обострений атеросклероза [68]. Целый ряд исследований посвящен вирусной природе атеросклероза [2, 3, 18, 46, 50, 69, 111, 121]. Показано увеличение количества частиц вируса простого герпеса (ВПГ) в крови при острой фазе инфаркта миокарда и снижение их количества при подострой [1]. Показано, что ВПГ способен стимулирует синтез эндогенного холестерина в клетках, в экспериментах на животных доказано развитие атеросклероза при заражении ВПГ [92, 93]. Имеется информация и о других микроорганизмах, потенциально способных к стимулированию возникновения и развития атеросклероза, обсуждается полимикробная природа атеросклероза [1].

В одном из отечественных исследований у 8 из 10 пациентов с нейроциркуляторной дистонией и артериальной гипертензией без признаков активного инфекционного процесса были обнаружены представители грамотрицательной флоры и S.aureus [23]. Авторами высказано предположение о наличие латентных инфекционных процессов, связанных с обострением соматической патологии. Подчеркивается связь между развитием нейроциркуляторной дистонии и первичной артериальной гипертензии с частыми эпизодами острых инфекционных заболеваний или наличием очагов хронических инфекций [37].

Факт обнаружения бактериемии при различных локализованных инфекциях в отсутствии признаков синдрома генерализованной воспалительной реакции не является редким. Примерно, у 30% пациентов с острым пиелонефритом выявляется бактериемия [100]. При инфекциях определенной локализации выделение бактерий из крови является одним из важнейших диагностических моментов, указывая на наличие бактериологически подтвержденной инфекции. Идентификация возбудителя и определение чувствительности к антибиотикам позволяет оптимизировать эмпирический режим антибактериальной терапии и, в ряде случаев, провести деэскалацию АБТ с переходом на монотерапию, более точно прогнозировать ее продолжительность, снизить экономические затраты связанные с применением антибиотиков.

ФАКТОРЫ, ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ К ВОЗНИКНОВЕНИЮ ИНФЕКЦИОННЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ.

По данным исследования Департамента экономики здравоохранения Великобритании (Office of Health Economics), нозокомиальные инфекции возникают у 6% госпитализированных пациентов, являются непосредственной причиной 5000 и косвенной причиной 15 ООО летальных исходов в год. При анализе этих данных показано, что снижение частоты нозокомиальных инфекций на 20,32 и 50% приведет соответственно к ежегодной экономии 16,29 и 50 миллионов фунтов стерлингов (после вычета затрат на программы инфекционного контроля и содержание медицинских работников, их осуществляющих) [122] .Нозокомиальные инфекции продолжают оставаться одними из наиболее частых осложнений у госпитализированных больных. Они являются четвертой по частоте причиной летальных исходов в США после болезней сердечно-сосудистой системы, злокачественных опухолей и инсультов [105]. По прогнозу специалистов Центров по контролю и профилактике болезней (CDC) в США, у 2 миллионов пациентов, госпитализированных в стационары США в 1998 г., развились нозокомиальные инфекции [103]. По данным официальной статистики, в России в 1997 г. зарегистрировано 56 тыс. больных нозокомиальными инфекциями, хотя, по мнению экспертов, их количество должно было составить около 2,5 миллионов [51].

К настоящему времени выделено несколько групп факторов риска возникновения нозокомиальных инфекций, ниже представлены основные из них: 1. Проведение любых инвазивных исследований [100]. По данных разных авторов частота бактериемии после инвазивных процедур может достигать 100%, а инфекционные осложнения могут развиваться более чем в 50% случаев [13, 30, 35,38 123]. По данным экспертов в США нозокомиальные инфекции приводят к экономическим потерям: лечение одного случая инфекции связанной с катетеризацией сосудов увеличивает затраты, примерно, на 6 000 долларов за счет возрастания продолжительности госпитализации, в среднем, на неделю [43].

2. Перенесенные хирургические вмешательства. Одним из подходов к прогнозированию возникновения раневых инфекций является классификация ран, основанная на вероятности бактериального загрязнения в процессе операции, высокая эффективность практического применения этой классификации доказана в ретроспективных и проспективных исследованиях [78,109]. При т.н. «чистых» операциях (без контакта со слизистыми и кишечником) раневые инфекции возникают у 1 - 3% пациентов, при «условно чистых» - у 4 - 5%, при «загрязненных» - у 6 - 15%, при гнойных — у 16 — 40% [43]. Эти данные используются для обоснования необходимости профилактики хирургических раневых инфекций с помощью антибиотиков, эффективность которой так же имеет высокую степень доказательности.

3. Длительное нахождение в стационаре. Уровень инфекционной заболеваемости у пациентов, находящихся на лечении в ОРИТ, менее суток составляет около 15 - 20%. В то время как увеличение продолжительности госпитализации до трех суток увеличивает уровень инфекционной заболеваемости до 60 - 70%. По определению нозокомиальных инфекций - это инфекции, которые проявляются клинически после 48 часов пребывания в стационаре [100]. В процессе лечения в стационаре происходит контаминация пациента нозокомиальной флорой, которая вытесняет внебольничную флору из ее обычных локусов, причем иногда это происходит за счет замещения грамположительной флоры грамотрицательной, в других случаях происходит вытеснение энтеробактерий неферментирующей флорой [16, 36,52].

4. Пожилой возраст пациентов. У пациентов пожилого возраста пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей связанные с позиционным давлением (пролежни) и трофическими нарушениями (язвы) могут протекать с атипичной клинической картиной, особенно при тяжелых функциональных нарушениях. Такой характерный симптом инфекций, как лихорадка у пожилых пациентов может не наблюдаться даже при бактериемии. Увеличение количества лейкоцитов и повышение уровня белков острой фазы у пациентов с патологией ЦНС может не соответствовать таковым пациентов без патологии ЦНС. Наиболее надежным показателем воспаления в таких случаях считается повышение СОЭ [136].

5. Иммунодефицитное состояние пациента. В качестве примера могут быть пациенты с гематологической патологией, длительно получающие иммунносупрессивную терапию. У таких пациентов на фоне и после применения различных режимов противоопухолей химиотерапии имеются нарушения защитной функции слизистых оболочек, нейтропения и другие иммунологические нарушения. Сложности диагностики локализации инфекции у данной категории пациентов связаны с низким количеством лейкоцитов и отсутствием воспалительной лейкоцитарной тканевой инфильтрации. Это ограничивает возможности лучевой, ультразвуковой и других методов визуальной диагностики, затрудняет идентификацию очага инфекции [11, 16, 29].

6. Вредные привычки. Патогенность курения во многом определяется влиянием никотина на нервно - гуморальную регуляцию деятельности сердца и сосудов, на транспортную функцию гемоглобина из-за его связи с окисью углерода и образованием карбоксигемоглобина [33]. Эти нарушения вызывают снижение оксигенации крови и приводят к необходимости увеличения работы сердца.

7. Пациенты с хронической сердечной, легочной патологией. Как известно, синдром системной воспалительной реакции характеризуется выбросом большого количества медиаторов воспаления и активацию нейтрофилов и макрофагов, вызывающих отек и повреждение эндотелия, нарушение коагуляции, фибринолиза с микротромбированием сосудов и формированием органной дисфункции [49]. Последнее время накапливаются данные, что у больных с хронической сердечной недостаточностью наряду с нейрогормонами центральную роль в патогенезе заболевания играют провоспалительные цитокины: ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6. Механизм действия цитокинов при хронической сердечной недосаточности складывается из отрицательного инотропного действия; ремоделирования сердца, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол и усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов. Источником избытка цитокинов при сердечной недостаточности могут быть "перенапряженные" кардиомиоциты или клетки периферической мускулатуры; однако есть данные, что выработку цитокинов провоцируют эндотоксины, проникающие в организм больного хронической сердечной недостаточностью через отечную стенку кишечника. Так кардиологами исследуется возможность использования у больных хронической сердечной недостаточностью препаратов, блокирующих синтез ФНО-а или ингибирующих активность ФНО-а [6,44, 56, 59, 106]. Имеются данные, свидетельствующие о локальном синтезе цитокинов легочной паренхимой при поражении легких [49], что способствует усилению системной воспалительной реакции.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА БАКТЕРИЕМИЙ.

При рассмотрении этиологической структуры бактериемий у пациентов разных нозологических групп без учета признаков синдрома системной воспалительной реакции выявлено существенное преобладание грамположительной флоры (72,8%). По данным разных авторов, при проведении исследований в крупных учреждениях вклад грамположительной флоры в структуру бактериемией достигал 55% и более [11, 12, 107]. Лидирующее место среди грамположительной флоры принадлежит коагулазонегативным стафилококкам, а именно Staphylococcus epidermidis [14, 28, 12]. Анализ видового состава указывает на постепенное вытеснение Enterococcus faecalis более резистентным Enterococcus faecium [29]. Было показано ежегодное увеличение доли энтерококков во всех образцах клинического материала, причем нарастание было статистически достоверным [11,12, 81]. Среди грамотрицательной флоры представители энтеробактерий преобладают над неферментирующими. При этом в группе неферментирующих псевдомонады преобладают над ацинетобактерами [29, 77, 107]. В то же время отмечается появление и нарастание редких, но более резистентных неферментирующих бактерий: S.maltophilia, P.cepacia [12]. В то же время по мере утяжеления инфекционного процесса отмечается преобладание грамотрицательной флоры над грамположительной [15,16].

Полимикробная бактериемия. В ретроспективном исследовании пациентов с тяжелой сочетанной травмой, проведенном в отделении раневых инфекций полимикробные бактериемии наблюдались в 2,8% [28]. В ретроспективном исследовании пациентов с острым панкреатитом бактериемия наблюдалась в 24,4% случаев абдоминального сепсиса, инфекций дыхательных и мочевыделительных путей. Авторы не приводят количество полимикробных бактериемий, однако указывают на высокую частоту полимикробных инфекций (37,5%) в структуре выявленных бактериальных осложнений [77]. Имеется сообщение о наблюдении 6% пациентов инфекционным эндокардитом с полимикробной бактериемией. Наиболее частыми сочетаниями микробов были: Staphylococcus aureus и Streptococcus viridans или S.pneumonia, S.aureus и Pseudomonas aeruginosa. При этом клинические признаки эндокардита вызванного полимикробной флорой не отличались от таковых вызванных одной бактерией [130]. Имеются данные указывающие на неблагоприятный прогноз и склонность к осложненному течению полимикробных инфекций [22].

СЕПСИС И БАКТЕРИЕМИЯ.

Сепсис - одна из сложных проблем современной медицины, актуальность которой определяется ростом количества больных, высокой летальностью и большими экономическими затратами, связанными с лечением [20]. Так в США ежегодно количество больных тяжелым сепсисом достигает 751,000 человек, средняя цена терапии одного случая тяжелого сепсиса составляет 22,100$ [8, 90]. На основании исследований, законченных в Европе (EPISEPSIS) и Австралии (ANZICS) в 2003 году, эксперты пришли к заключению, что частота сепсиса в индустриально развитых странах составляет 50-100 случаев на 100 000 населения. Септический шок развивается в 58% случаев тяжелого сепсиса. В ходе многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования 14364 пациентов в 28 отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Европы, Израиля и Канады, установлено, что пациенты с сепсисом независимо от степени тяжести процесса составили 17,4% от числа больных, пролеченных в ОРИТ, при этом в 63,2% случаев сепсис был осложнением госпитальных инфекций [8]. В России в силу отсутствия единых общепринятых критериев диагностики сепсиса сводные статистические данные отсутствуют. Однако, по данным разных авторов, летальность при сепсисе может варьировать от 20% до 40%, а в случае развития инфекционно-токсического шока может достигать 80% [9,10]. Многообразие клинических проявлений сепсиса в сочетании с недостаточной определенностью самого понятия привело к его широкой терминологической трактовке. Необходимость описания сепсиса в виде нозологической формы в различных областях медицины привело к появлению большого количества разного рода классификаций и определений сепсиса. В их основу были положены признаки клинического течения (молниеносный, острый, подострый, хронический, рецидивирующий); локализации и наличия возбудителя на месте входных ворот (первичный, вторичный, криптогенный); характер входных ворот (раневой, гнойно-воспалительный, ожоговый и др.), локализация первичного очага (акушерско-гинекологический, ангиогенный, уросепсис и другие), этиологический признак (грамнегативный, грампозитивный, стафилококковый, клебсиеллезный и другие)[10].

КЛАССИФИКАЦИЯ СЕПСИСА. В настоящее время общепринятыми являются следующие критерии диагностики и классификации сепсиса, предложенными согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины ACCP/SCCM. Эта классификация имеется описательный характер, в ее основу положен причинности генерализованного воспаления от инфекции. Согласно этой классификации

Инфекция» - это воспалительная реакция на микробиологическое событие: появление новых патогенных микроорганизмов, инвазия микробов в нормально стерильные ткани организма - хозяина. Генерализованная воспалительная реакция или «Синдром системной воспалительной реакции» - неспецифическая генерализованная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция, ожог и т. д.) [75, 100]. Следовательно, «Сепсис» - это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую). «Тяжелый сепсис» - это сепсис, отличающийся появлением органной дисфункции, а «Септический шок» - тяжелый сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, основным клиническим признаком которой является декомпенсацией функции сердечнососудистой системы в виде артериальной гипотензии, не связанной с гиповолемией или нарушением сократительной функции миокарда [27, 49, 61, 76]. Для количественной оценки тяжести полиорганной недостаточности разработаны специальные шкалы (SOFA, APACHE), включающие в себя следующие клинико - лабораторные признаки:

- респираторного дистресс - синдром: снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (ра02) <71 мм рт. ст., наличие двусторонних инфильтратов в легких, снижение респираторного коэффициента (pa02/Fi02), необходимость в проведении ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха выше 5 см вод. ст. при давлении заклинивания капилляров легочной артерии меньше 18 мм рт. ст.;

- дисфункции сердечно - сосудистой системы: систолическое АД < 90 мм рт. ст. или среднее АД < 70 мм рт. ст. в течение 1 часа, несмотря на коррекцию гиповолемии;

- ДВС-синдром: количество тромбоцитов меньше 120 х109/л, содержание фибриногена <1,5-2 г/л, протромбиновый индекс <70%, уровень продуктов деградации фибриногена > 1/40;

- почечная недостаточность: снижение диуреза до 30 мл/ч и ниже, увеличение содержания креатинина в крови >0,176 мкмоль/л, а натрия в моче - < 40 ммоль/л;

- дисфункция печени: гипербилирубинемия (уровень общего билирубина крови > 34 мкмоль/л) и гиперферментемия (двухкратное и более увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфотазы)

- энцефалопатия (менее 13-14 баллов по шкале ком Глазго) [43].

Так как синдром системной воспалительной реакции (одно из наиболее частых показаний к посеву крови) может развиваться в результате воздействия не только инфекционных агентов, то для диагностики сепсиса, особенно важное значение приобретают клинические признаки инфекционного процесса:

- выявление лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме являются стерильными, перфорация полого органа;

- рентгенографические признаки пневмонии или других инфекционных очагов в органах и тканях;

- другие синдромы, при которых высока вероятность наличия инфекционного процесса.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ СЕПСИСА В зависимости от тяжести состояния положительные посевы крови наблюдаются у 17 — 67% больных сепсисом [8]. Такая вариабельность выделения микробов из крови может быть связана: с наличием микроорганизмов преимущественно в очаге (а не в крови), периодическим попаданием микробов в кровоток в процессе самостоятельного дренирования очага, с недостаточным уровнем диагностики. При исследовании препаратов крови с помощью трансмиссионной микроскопии с целью выявления микроорганизмов на разных этапах инфекционного процесса были выявлены их Ь-формы, причем патогены обнаруживали в крови даже тогда, когда культуральные методы давали отрицательный результат [24]. Для правильной клинической трактовки положительного результата посева крови требуется сопоставление микробиологического и клинических данных. Немаловажное значение в этиологии сепсиса, играет флора кишечника. Колонизация кишечника патогенной флорой, микроциркуляторные нарушения в кишечной стенке ведет к нарушению проницаемости слизистой оболочки, что сопровождается транслокацией бактерий и их токсинов в портальную систему, а затем в систему общей циркуляции [49].

Наиболее частым источником инфекции у больных сепсисом считаются органы дыхания (30-35%), далее в убывающем порядке - очаги во внутренних органах (20-25%), криптогенный сепсис (15-20%), мочевыделительная система (10%) и прочие источники инфекции (10%) [43, 62]. Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно - воспалительный процесс (см. таблицу).

Таблица 2. Этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Локализация первичного очага Наиболее вероятные возбудители

Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся вне ОРИТ) Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., E.coli) Staphylococcus aureus

Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся в ОРИТ) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae Acinetobacter spp.

Брюшная полость Enterobacteriaceae

Bacteroides spp.

Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Кожа и мягкие ткани Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Enterobacteriaceae

Почки Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.) Enterococcus spp.

Ротоглотка Streptococcus spp. Staphylococcus spp. Анаэробы (Peptostreptococcus spp.)

Внутривенный катетер Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus; Реже - Enterococcus spp., Candida spp.

Таким образом, в настоящее время остается недостаточно исследованной роль 1 бактериемии в развитии сепсиса. Ведущая роль в запуске синдрома системной воспалительной реакции принадлежит не столько самим бактериям, сколько их структурным компонентам (липополисахарид, тейхоевые кислоты, пептидогликан и т.д.) [129]. Эти фаргменты бактериальных клеток могут попадать в кровь макроорганизма после завершения фегоцитоза бактерий, вне зависимости от первичной локализации патогена, в том числе циркулирующего в крови. Возможно, этим объясняется низкая ' частота выделения бактерий у пациентов с подтвержденным сепсисом. Установлено, что при гипертермии в крови пациентов обнаруживается высокий уровень веществ (лизосомальные ферменты, медиаторы воспаления, белки острой фазы, антитела), которые способствуют активации противомикробных механизмов (опсонизации, фагоцитозу) и ограничивают возможность роста бактерий, помещаемых в питательную среду вместе с компонентами крови [26]. Необходимо отметить, что критерии диагностики сепсиса включают в себя клинические и лабораторные параметры, при этом бактериемия рассматривается, как один из важных дополнительных, но не абсолютных диагностических симптомов [61]. Гемокультура с данными чувствительности к антибиотикам представляет собой ценную информацию в плане проведения антибактериальной терапии, возможности ее деэскалации, то есть терапии направленной на санацию биологических сред и снижение микробной обсемененности естественных резервуаров [11].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению феномена бактериемии, остается большое количество вопросов, требующих дальнейшего изучения, уточнения. Бактериемия - обнаружение в крови живых микроорганизмов. При ряде заболеваний частота бактериемии более или менее постоянна. При значительном количестве заболевании не принято исследовать кровь на гемокультуру, хотя, по отдельным докладам, результаты могут быть неожиданными. В ряде случаев штаммы, выделенные из крови, с большой степенью достоверности могут свидетельствовать об имеющемся очаге инфекции. В научных кругах идет продолжительная дискуссия о значении бактериемии у больных с синдромом системной воспалительной реакции. Появляются настойчивые высказывания о прекращении игнорирования положительных гемокультур, вызванных коагулазонегативными стафилококками. В то же время исследования, посвященные изучению значения бактериемии у больных без синдрома системной воспалительной реакции, крайне малочисленны. Частично указанные аспекты многосторонней и актуальной темы - бактериемии, - изложены в предлагаемой диссертации.

ТЕРМИНОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Бактериемия — наличие бактерий в циркулирующей крови и выявление их при микробиологическом исследовании [10];

Синдром генерализованной воспалительной реакции - патофизиологический процесс, проявляющийся двумя или более нижеперечисленными признаками: 1) лихорадка >38°С, гипотермия < 36°С; 2) лейкоцитоз > 12 х 109/мл или лейкопения < 4 х 109/мл или незрелых форм >10%, 3) тахипноэ > 20/мин или гипервентиляция (Ра С02 >32 мм рт. ст.), 4) тахикардия > 90 уд/мин [9,74,133];

Сепсис - патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) [10, 74].

II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

При клинической оценке факта бактериемии учитывали наличие или отсутствие признаков инфекционного процесса (клинические, параклинические и лабораторные данные), а также степень выраженности синдрома генерализованной воспалительной реакции.

В базу данных были внесены 608 пациентов с положительной гемокультурой, находившиеся на лечении в ГКБ им. С. П. Боткина с 2000 по 2007 года, независимо от наличия или отсутствия признаков синдрома генерализованной воспалительной реакции и очага инфекции, без учета сроков посева крови с момента поступления в стационар. Для достижения цели исследования все случаи выделения бактерий из крови были внесены в автоматизированную базу данных.

При клинической оценке факта бактериемии учитывали наличие или отсутствие признаков инфекционного процесса (клинические, параклинические и лабораторные данные): общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, ЭХО-кардиография, люмбальная пункция, микробиологическое исследование крови на наличие гемокультуры с определением антибиотикочувствительности выделенных возбудителей. Для определения тяжести состояния и органной недостаточности больных сепстсом использовали общепринятые шкалы: SAPS, MODS, APACHE, SOFA.

Учитывали образцы крови, взятые для посева, с помощью венепункции в асептических условиях. Пробы крови, полученные из ранее установленных катетеров в центральных венах, в настоящем исследовании не оценивались. Определение чувствительности выделенных патогенов к антибактериальным препаратам проводили методом диффузии в агар с использованием дисков. Для исключения ошибок связанных с повторным учетом одной и той же культуры в каждом случае фиксировали только первый эпизод бактериемии.

IV. выводы.

1. Все больные с бактериемией имели клинические признаки текущего инфекционного процесса.

2. Грамположительная флора наиболее часто выделяется из крови у всех пациентов с бактериемией. По мере нарастания тяжести инфекционного процесса актуальность грамположительной флоры - снижается, а грамотрицательной и смешанной -возрастает (р<0.01).

3. Наиболее частыми источниками инфекции оказалисьорганы дыхания (30%) и органы брюшной полости (22%).

4. В этиологической структуре гемокультур, выделенных от умерших больных с бактериемией, преобладала резистентная грамположительная, грамотрицательная и смешанная флора (р<0.03), что диктует необходимость применение в эмпирических режимах комбинации препаратов, потенциально преодолевающих резистентность без включения противогрибковых препаратов.

5. Не выявлено резистентности актуальной грамположительной флоры к ванкомицину и линезолиду. Энтеробактерии имели высокую чувствительность к карбапенемам и цефепиму. Рз.аеп^тоза обладала высокой чувствительностью к колистину. АстеШЬа^егерр. имели высокий уровень природной и приобретенной резистентности к обычно применяемым антибиотикам, поэтому решение о необходимости коррекции антибактериальной терапии проводится индивидуально по данным микробиологического исследования конкретного пациента.