Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Escherichia coli, в стационарах России

На правах рукописи

ЩЕБНИКОВ Алексей Геннадьевич

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ НО-ЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ESCHERICHIA COLI, В СТАЦИОНАРАХ РОССИИ

14. 03. 06 - фармакология, клиническая фармакология

2 2 АВГ Z013

005532240

Смоленск-2013

005532240

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Решедько Галина Константиновна

Официальные оппоненты:

Прохорович Елена Адамовна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. Е. А. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи, профессор

Петрова Маргарита Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом постдипломного образования, заведующая

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_/Jj> LtjCKe-Я 2013 г. в i Власов на заседании диссертационного совета Д 208. 097. 02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « ^l/» CKaa^JÍSíA2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В течение последних десятилетий одной из наиболее значимых проблем современной медицины является развитие нозокомиальных инфекций у пациентов, находящихся на стационарном лечении [I. Conrick-Martin, 2012]. Наиболее часто нозокомиальные инфекции развиваются у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Частота развития инфекций в результате колонизации госпитальной микрофлорой составляет от 4% до 15% [М. Moham-madi-Mehr, 2011]. В случае нахождения пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии частота возникновения нозокомиальных инфекций существенно возрастает и составляет от 20% до 45% [М. Моига, 2007]. Нозокомиальные инфекции ухудшают прогноз, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения.

Основными возбудителями нозокомиальных инфекций по-прежнему являются грамотрицательные бактерии. Их доля в возникновении нозокомиальных инфекций составляет более 50% [М. Mohammadi-Mehr, 2011]. Наряду с не-ферментирующими грамотрицательными бактериями наиболее частыми возбудителями являются также представители семейства Enterobacteriaceae, такие как Enterobacter spp., Proteus spp., К. pneumoniae и E. coli, причем последняя способна вызывать инфекции разных локализаций.

Важной проблемой является способность штаммов Е. coli, выделенных у пациентов, находящихся в условиях стационара, формировать резистентность к различным классам антимикробных препаратов, особенно к бета-лактамным антибиотикам, из которых в меньшей степени - к карбапенемам, цефоперазо-ну/сульбактаму и пиперациллину/тазобактаму. Продуценты бета-лактамаз расширенного спектра часто имеют ассоциированную резистентность к другим классам антибиотиков.

Эффективная эмпирическая антибактериальная терапия в этих случаях возможна только на основании национальных и региональных данных по резистентности данного возбудителя к антимикробным препаратам [D. J. Curcio, 2011]. В настоящее время крайне важно иметь собственные данные о фармако-динамических параметрах антибиотиков (то есть их in vitro активности) в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli. Только на основании таких данных можно выбирать антибиотики для включения в больничный формуляр и грамотно назначать их для проведения эмпирической терапии.

Учитывая, что Е. coli остается одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, необходимо проведение комплексного исследования в различных регионах России, направленного на определение места Е. coli в структуре грамотрицатель-ных нозокомиальных возбудителей. Получение современных данных о фарма-кодинамических параметрах антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli - единственный путь для разработки подходов оптимального и эффективного использования антибактериальных препаратов при терапии нозокомиальных инфекций, вызванных этим возбудителем.

Цель исследования

Обосновать рациональный выбор антибактериальных препаратов для терапии нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, вызванных Е. coli, на основании данных о фармакодинамических параметрах антибиотиков.

Задачи исследования

1. Изучить частоту распространения штаммов Е. coli в общей структуре грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России.

2. Изучить фармакодинамические параметры наиболее часто используемых антимикробных препаратов в отношении нозокомиальных штаммов Е coli, выделенных у пациентов с инфекциями разных локализаций в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

3. Исследовать частоту распространенности множественно-резистентных штаммов Е. coli в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

4. Оценить динамику антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов К coli в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

5. На основании полученных данных разработать рекомендации по рациональному выбору антибактериальных препаратов в отделениях реанимации и интенсивной терапии для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli.

Практическая ценность работы

1. Выявлены наиболее активные антибиотики для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli, в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России.

2. С учетом полученных данных о широком распространении Е coli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, выявлена необходимость обязательного тестирования всех нозокомиальных штаммов Е coli на предмет продукции бета-лактамаз расширенного спектра.

3. Полученные фармакодинамические данные по активности разных классов и групп антимикробных препаратов позволяют прогнозировать резистентность нозокомиальных штаммов Е. coli в России и предложить рекомендации по этиотропной и эмпирической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Е. coli является вторым по частоте из семейства Enterobacteriaceae возбудителем нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России.

2. Штаммы Е coli, вызывающие нозокомиальные инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России, характеризуются высокой частотой резистентности к цефалоспоринам III-IV поколений (за исключением цефоперазона/сульбактама), ингибитор-защшценным пенициллинам, аминогликозидам, фторхинолонам.

3. Карбапенемы являются максимально активными в отношении нозоко-миальных штаммов Е. coli. Пиперациллин/тазобактам и цефопера-зон/сульбактам могут являться альтернативой при выборе антимиробных препаратов для эмпирической терапии.

4. Фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении нозоко-миальных штаммов Е. coli в отделениях реанимации и интенсивной терапии различных стационаров России имеют существенные отличия, что необходимо учитывать при эмпирической терапии.

Научная новизна

1. Впервые в России с 2006 г. проведено многоцентровое исследование распространенности нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli, и получены суммарные данные по антибиотикорезистентиости нозокомиальных штаммов Е. coli как в целом по стране, так и в отдельных лечебно-профилактических учреждениях регионов России.

2. Впервые получены данные о тенденциях фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России.

Внедрение результатов в практику

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения "Смоленская областная клиническая больница" и микробиологической лаборатории научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии, микробиологии Смоленской государственной медицинской академии, на конференциях и семинарах Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

Апробация работы

Результаты исследования представлены на XV и XVI Российских национальных конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2008, 2009 гг.), X Международной конференции по антимикробной химиотерапии (Москва, 2008 г.), конференции молодых ученых Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Смоленск, 2006, 2007, 2008 гг.), кафедре клинической фармакологии СГМА (2012 г.), проблемной комиссии по иммунологии, имму-номорфологии и иммунопатофизиологии СГМА (2012 г.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, биологии, анестезиологии и реаниматологии с курсом постдипломного образования, микробиологии и НИИ антимикробной химиотерапии СГМА (2012 г.).

Личный вклад автора

Подготовлены протоколы исследований и индивидуальные карты проекта РЕВАНШ, осуществлялся мониторинг исследования в стационарах г. Смоленска, где производился забор клинического материала от пациентов для бактериологического исследования. Изучена этиология нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. Всего в рамках исследования было выделено 2224 штамма грамотрицательных бактерий, из них штаммы Е. coli составляли 328. Оценены фармакодинамические параметры современных антибактериальных препаратов в отношении нозокомиальных штаммов К coli.

Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 статьи - в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 42 отечественных и 99 иностранных источников. Материалы иллюстрированы 21 таблицей, 44 рисунками и содержат 1 приложение.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Многоцентровое исследование было проведено в период с 2006 г. по 2010 г. в 25 городах: Воронеж, Екатеринбург (3 стационара), Иркутск, Казань (2 стационара), Калуга, Кемерово, Краснодар, Красноярск, Липецк (2 стационара), Москва (4 стационара), Нижний Новгород, Новокузнецк, Новосибирск (2 стационара), Ноябрьск, Пермь, Ростов-на-Дону, Санкт-Петербург, Северск, Смоленск (4 стационара), Тольятти, Томск, Тюмень (2 стационара), Уфа, Челябинск (2 стационара), Якутск.

В исследование включались пациенты с клинически и лабораторно подтверждёнными нозокомиальными инфекциями различной локализации (инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, кровотока, интраабдоминальными инфекциями и др.), находящиеся на стационарном лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии лечебных учреждений городов России.

Клинический материал у пациентов отбирали при наличии клинически и лабораторно подтвержденного инфекционного процесса. От одного пациента в исследование включалось не более одного штамма Е coli. Получение клинического материала производили в соответствии с рекомендациями международ-

ных руководств. Культуральное исследование клинического материала и предварительную идентификацию производили в соответствии с методами, принятыми в локальных лабораториях. На каждый штамм заполнялась специально разработанная индивидуальная регистрационная карта.

Выделенные штаммы передавались в центральную лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, где проводилась реиденгификация всех штаммов на основании тинктори-альных свойств (окраска по Граму) и биохимических тестов. После реиденти-фикации все штаммы пересевались на агар Эндо. Чистые культуры бактерий ресуспендировались в триптиказо-соевом бульоне с добавлением 10% раствора глицерина и хранились в морозильной камере при температуре -70°С.

Определение чувствительности проводили в соответствии с методическими указаниями МУК 4. 2. 1890-04 МЗ РФ и стандартами CLSI. При тестировании использовали двойные серийные разведения в агаре Мюллера-Хинтон II (BectonDickinson, США) химически чистых субстанций антибиотиков. Иноку-лированные чашки Петри инкубировали в атмосферных условиях при температуре 35°С. Для интерпретации результатов определения чувствительности к цефоперазону/сульбактаму использовали критерии цефоперазона.

Контроль качества определения чувствительности производили с использованием референтных штаммов Американской коллекции типовых культур (АТСС) К coli АТСС®25922 и Е. coli АТСС® 35218.

В категорию нечувствительных были отнесены резистентные и умеренно резистентные штаммы.

Все полученные в ходе исследования данные вносились в базу данных, созданную в СУБД Access 2000, методом двойного ввода с последующей верификацией введенной информации. Обработка данных и анализ результатов микробиологических исследований были проведены с использованием программ Excel для Microsoft Windows (США) ХР и M-Lab (НИИАХ, г. Смоленск). Вследствие того, что данное исследование не носило сравнительный характер для анализа его результатов были использованы методы описательной статистики: частоты, проценты, частотные распределения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всего было обследовано 2273 пациента с нозокомиальными инфекциями в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) стационаров России. От них было получено 2224 штамма грамотрицательных бактерий, среди них 328 штаммов Е. coli. Частота выделения Е. coli среди грамотрицательных микроорганизмов составила 14,7%. При этом кишечная палочка явилась четвертым по частоте грамотрицательным возбудителем нозокомиальных инфекций и вторым по частоте представителем семейства Enterobacteriaceae (рис. 1).

Рис. 1.

Наиболее часто кишечные палочки выделялись при инфекциях нижних дыхательных путей (НДП, 32%), инфекциях мочевыводящих путей (ИМВП, 26,3%), инфекциях кожи и мягких тканей (18,6%), интраабдоминальных инфекциях (18%) (рис. 2).

Инфекции кожи и мягких Тканей / (18,6%)

Другие (0,1%)

Иитраабд оминал ьные инфекции (18%)

ИМВП

(26,3%)

Инфекции НДП

(32%)

Бактериемия (5,2%)

Рис. 2. Локализация нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli

На основании полученных данных определения минимальной подавляющей концентрации (М1Ж) исследованные штаммы Е. coli были распределены на категории: чувствительный (Ч), умеренно резистентный (У/Р), резистентный (Р) и нечувствительный (НЧ), к которой были отнесены умеренно резистентные и резистентные штаммы (табл. 1).

Штаммы Е. coli, выделенные у пациентов ОРИТ стационаров России в период с 2006 г. по 2010 г., характеризовались низкой чувствительностью к ампициллину, пиперациллину, амоксициллину/клавуланату. Нечувствительными к данным антибактерильным препаратам были более 66% штаммов кишечной палочки. Цефалоспорины также проявляли низкую активность: нечувствительными к цефотаксиму были 66,8% штаммов, к цефоперазону — 67,8%, к цефтази-диму и цефепиму по 59,2% нозокомиальных штаммов Е. coli.

Основные грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций у пациентов ОРИТ стационаров России

Р. aeruginosa К. pneumoniae А. baumannii Е. coli Enterobacter spp. Proteus spp. Другие

16,7% 14,8% 14,7%

Таблица 1

Чувствительность к антибиотикам нозокомиальных штаммов Е. coli, _выделенных в период с 2006 г. по 2010 г., (п=328, %)_

Антибиотики Ч,% У/Р, % р,% нч, % МПК50, мг/л МПЮхь мг/л Диапазон МПК, мг/л

Амикацин 82,6 7,5 9,9 17,4 8 32 2-512

Амоксициллин/ клавуланат 33,5 53,0 13,5 66,5 16 32 1-128

Ампициллин 18,8 0,7 80,5 81,2 256 256 1-256

Гентамицин 46,1 0,7 53,2 53,9 64 256 0,5-256

Имипенем 100 0 0 0 0,125 0,25 0,06-1

Ко-тримоксазол 43,8 0 56,2 56,2 128 128 0,125-256

Левофлоксацин 35,6 0,3 64,1 64,4 16 32 0,03-64

Меропенем 100 0 0 0 0,06 0,125 0,06-0,25

Нетилмицин 42,8 15,1 42,1 57,2 16 256 0,5-256

Пиперациллин 20,4 6,6 73,0 79,6 256 256 1-256

Пиперациллин/ тазобактам 84,2 11,5 4,3 15,8 8 32 0,5-256

Цефепим 40,8 14,5 44,7 59,2 16 256 0,06-256

Цефоперазон 32,2 2,0 65,8 67,8 256 256 0,06-256

Цефоперазон/ сульбактам 92,8 4,9 2,3 7,2 8 16 0,06-128

Цефотаксим 33,2 1,3 65,5 66,8 256 256 0,06-256

Цефтазидим 40,8 6,6 52,6 59,2 32 256 0,06-256

Ципрофлокса-цин 34,5 0,3 65,2 65,5 64 128 0,03-128

Однако цефоперазон/сульбактам и пиперациллин/тазобактам сохраняли сравнительно высокую активность - 7,2% и 15,8% нечувствительных штаммов, соответственно. Среди аминогликозидов наиболее высокая активность отмечена у амикацина - 17,4% нечувствительных штаммов, тогда как к гентамицину нечувствительными были 53,9% Е coli, к нетилмицину - 57,2%. Нечувствительными к ципрофлоксацину и левофлоксацину были 65,5% и 64,4% штаммов, соответственно. К карбапенемам (имипенему, меропенему) все штаммы кишечной палочки сохраняли высокую чувствительность.

Низкая активность (>50% нечувствительных штаммов) цефалоспоринов III-IV поколения позволяет предполагать высокую частоту продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) среди исследованных штаммов Е. coli. При использовании фенотипических методов выявления БЛРС было установлено, что в период с 2006 г. по 2010 г. продуцентами данных ферментов являлись 67% штаммов (рис. 3). Тогда как в период с 2002 г. по 2004 г. количество

кишечных палочек, вырабатывающих БИРС, составляло 49,7% (Эйделыптейн М. В., Страчунский Л. С.,2005).

БЛРС-195 штаммов (503%)

БЛРС-

107 штаммов (33%)

■

МИД1

БЛРО

193 штамма (49,7%)

БЛРС+

221 штамм (67%)

Рис. 3. Продукция БЛРС нозокомиальными штаммами Е. coli.

В связи с распространенностью кишечных палочек, продуцирующих БЛРС, в изученных ОРИТ были определены фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении данных штаммов (табл. 2).

Таблица 2

Чувствительность к антибиотикам штаммов Е. coli, продуцирующих

БЛРС в период с 2006 г. по 2010 г., (п=221, %)

Антибиотики Ч (%) У/Р (%) Р (%) НЧ (%) МПК50, мг/л МПК90 , мг/л Диапазон МПК, мг/л

Амикацин 74,7 11,2 14,1 25,3 8 512 2-512

Амоксициллин/ клавуланат П,7 70,3 18,0 88,3 16 32 4-128

Гентамицин 23,4 1,0 75,6 76,6 128 256 1-256

Имипенем 100 0 0 0 0,125 0,25 0,06-1

Ко-тримоксазол 30,2 0 69,8 69,8 128 128 0,125256

Левофлоксацин 12,2 0,5 87,3 87,8 16 32 0,03-64

Меропенем 100 0 0 0 0,0625 0,125 0,06-0,25

Нетилмицин 17,5 21,5 61,0 82,5 32 256 0,5-2 56

Пиперациллин/ тазобактам 78,5 17,1 4,4 21,5 16 32 1-256

Цефокситин 35,1 27,3 37,6 64,9 16 64 2-256

Цефоперазон/ сульбактам 89,3 7,3 3,4 10,7 8 32 1-128

Ципрофлоксацин 11,7 0 88,3 88,3 128 128 0,03-128

Штаммы Е. coli, вырабатывающие БЛРС, были высоко резистентны к фторхинолонам, амоксициллину/клавуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу. Нечувствительными к амикацину являлись 25,4% штаммов Е. coli, выделенных у пациентов с нозокомиальными инфекциями.

Сравнительно высокой активностью против БЛРС-продуцентов обладали пиперациллин/тазобактам (21,5% нечувствительных штаммов) и цефопера-зон/сульбактам (10,7% нечувствительных штаммов).

Наиболее высокая активность отмечена у карбапенемов. Все штаммы Е. coli, продуцирующие БЛРС, сохраняли высокую чувствительность к данным антибактериальным препаратам.

Резистентность к цефокситину (64,9% нечувствительных штаммов) указывает на то, что штаммы кишечной палочки продуцировали не только БЛРС, но и, возможно, бета-лактамазы класса АМР-С.

Предыдущие многоцентровые исследования как внебольничных, так и но-зокомиальных штаммов Е. coli показали, что имеются существенные различия в резистентности бактерий к антимикробным препаратам в регионах даже в том случае, если анализируются микроорганизмы, полученные от пациентов, находящихся в отделениях одного профиля.

Для изучения антибактериальной активности препаратов были выбраны центры, в которых от пациентов в ОРИТ было получено наибольшее количество нозокомиальных штаммов Е. coli: Воронеж (п=42), Иркутск (п=33), Краснодар (п=33), Смоленск(п=32), Казань (п=17), Липецк (п=17), Томск (п=15), Санкт-Петербург (п=13). Данные по количеству нечувствительных нозокомиальных штаммов Е. coli в соответствующих ОРИТ стационаров России приведены на рис. 4-17.

Рис. 4. Количество нечувствительных к ампициллину нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Как видно из представленных данных, ампициллин не может быть использован для лечения пациентов, у которых нозокомиальные инфекции в ОРИТ вызваны Е. coli, поскольку резистентность бактерий к нему во всех центрах была выше 60% (рис. 4).

Рис. 5. Количество нечувствительных к амоксициллину/клавуланату нозокоми-альных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Данные, представленные на рис. 5, свидетельствуют о том, что нечувствительные к амоксициллину/клавуланату штаммы Е. coli составляли от 48% до 87%.

Таким образом, данный антибактериальный препарат не может быть использован для терапии пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными кишечной палочкой, в ОРИТ стационаров России.

77%

Краснодар Казань Воронеж Смоленск Иркутск

Рис.

Из данных, представленных на рис. 6, следует, что в ОРИТ стационаров г. Санкт-Петербурга и г. Краснодара резистентность нозокомиальных штаммов Е. coli к гентамицину составила менее 25%. Это считается допустимым для использования данного антибиотика в качестве эмпирической терапии. В остальных регионах гентамицин не должен использоваться для лечения пациентов с

6. Количество нечувствительных к гентамицину нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

С-Петербург Краснодар Казань Смоленск Иркутск Воронеж Липецк Томск

47% 50%

21%

82%

67%

79%

нозокомиальными инфекциями, вызванными Е. coli, так как нечувствительные штаммы составляли от 47% до 87%.

Е. coli в ОРИТ стационаров России

Данные на рис. 7 указывают на то, что амикацин в ОРИТ стационаров г. Смоленска, г. Воронежа, г. Краснодара, г. Санкт-Петербурга и г. Казани может использоваться в качестве альтернативной терапии нозокомиальных инфекций, обусловленных кишечной палочкой, так как нечувствительные штаммы составляли от 0% до 12%.

Е. coli в ОРИТ стационаров России

Из всех центров только в ОРИТ г. Краснодара цефалоспорины III-IV поколения могут быть использованы в качестве эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Е coli, поскольку нечувствительные штаммы кишечной палочки составляли от 21% до 24%. (рис. 8, 9, 10, 11). В остальных центрах устойчивость нозокомиальных штаммов Е. coli к цефалоспоринам III-IV поколения достаточно высокая. Это связано с широким распространением кишечных палочек, продуцирующих БИРС.

Рис. 9. Количество нечувствительных к цефтазидиму нозокомиальных штаммов Е. соИ в ОРИТ стационаров России

Поэтому цефалоспорины Ш-1У поколения (за исключением цефаперазо-на/сульбактама) неприемлемы для терапии пациентов с нозокомиальными инфекциями в ОРИТ стационаров России.

Рис. 10. Количество нечувствительных к цефепиму нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Краснодар Щ 24%

Казань |Г " ....... І 41%

Смоленск _ І 75%

Липецк ІП_________Е і 3 76%

Воронеж ji^s 'ЯШШШЇШйШіМІШМй ^^^ 81%

Иркутск 1— ~~ ----і 91%

С-Петсрбург f " - * . 92%

Томск Іиist ......"'" ""-^г**-***| 100%

щ

MOB Е. coli в ОРИТ стационаров России

Рис. 12. Количество нечувствительных к цефоперазону/сульбактаму нозокоми-альных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России.

Данные, представленные на рис. 12, свидетельствуют о том, что из цефа-лоспоринов только цефоперазон/сульбактам (ингибитор-защшценный цефалос-порин) может быть рекомендован для терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ всех стационаров России, так как нечувствительные штаммы Е. coli составляют от 0 до 24%.

Рис.

Из данных, представленных на рис. 13, следует, что пиперациллин так же, как ампициллин и цефалоспорины III-IV поколения не может быть рекомендован для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli, в ОРИТ стационаров России, так как резистентность бактерий к нему составила более 52%.

13. Количество нечувствительных к пиперациллину нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Краснодар Казань Смоленск Воронеж Липецк С-Петербург Иркутск Томск

100%

С-Петербург ■

у 69%

Рис. 14. Количество нечувствительных к пиперациллину/тазобактаму нозоко-миальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Необходимо отметить, что пиперациллин/сульбактам сохраняет высокую активность в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli практически во всех исследованных центрах, за исключением ОРИТ г. Санкт-Петербурга (рис. 14). В этих центрах он может быть включен в больничный формуляр и использоваться для терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ в случае выделения Е. coli в качестве возбудителя.

Рис.

Из данных, представленных на рис. 15,16, следует, что нозокомиальные штаммы Е. coli нечувствительны к фторхинолонам практически во всех исследованных регионах России. Поэтому фторхинолоны не должны использоваться для терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ, обусловленных Е. coli.

15. Количество нечувствительных к ципрофлоксацину нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Казань Краснодар Смоленск Иркутск Воронеж Липецк С-Петербург Томск

30%

82%

81%

63%

76%

92%

93%

Рис. 16. Количество нечувствительных к левофлоксацину нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Следует отметить, что в ОРИТ стационаров г. Казани нечувствительные к левофлоксацину штаммы кишечной папочки составляют 18% (рис.16). Этот антибиотик может использоваться для лечения пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными Е. coli, в лечебных учреждениях г. Казани.

Казань Краснодар Смоленск Иркутск Воронеж Липецк С-Петербург Томск

33%

63%

81%

82%

92%

Рис.

Ко-тримоксазол не годится для эмпирической терапии инфекций, обусловленных /•:. coli, ввиду того, что резистентность бактерий к нему в ОРИТ стационаров всех исследованных регионов России составила от 38 до 77% (рис. 17).

Несомненный интерес вызвали данные о множественной резистентности нозокомиальных штаммов Е. coli, то есть устойчивости к трем и более классам антибактериальных препаратов. Из всех исследованных изолятов множественной резистентностью обладали 179/328 (54,6%), то есть более половины штаммов Е. coli (табл. 3). Причем все эти штаммы являлись продуцентами БЛРС.

17. Количество нечувствительных к ко-тримоксазолу нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ стационаров России

Смоленск Краснодар Казань Иркутск Воронеж Томск Липецк С-Петербург

76%

39%

47%

Таблица 3

Множественная резистентность нозокомиальных штаммов _Е. coli (п=328, %)__

Фенотип резистентности п %

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефта-зидим, Ципрофлоксацин, Генгамицин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 47 14%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефта-зидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин 22 7%

Амикацин, Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Генгамицин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 21 6%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Пиперациллин/тазобакгам, Цефоперазон/сульбактам, Ко-тримоксазол 13 4%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин, Пиперацил-лин/газобактам, Цефоперазон/сульбактам, Ко-тримоксазол 12 4%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефотаксим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 9 3%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин, Пиперациллин/тазобакгам Цефоперазон/сульбактам, 8 2%

Амикацин, Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин, Пипе-рациллин/газобактам, Ко-тримоксазол 7 2%

Ампициллин, Ко-тримоксазол 6 2%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 6 2%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, 6 2%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим 5 2%

Ампициллин, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 5 2%

Амикацин, Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин 5 2%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Ко-тримоксазол 5 2%

Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин 5 2%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, 4 1%

Амикацин, Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 4 1%

Ампициллин 3 0,1%

Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Цефтазидим, Ко-тримоксазол 3 0,1%

Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин 3 0,1%

Амикацин, Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин, Цефепим, Цефотаксим Ципрофлоксацин, Гентамицин, Левофлоксацин, Ко-тримоксазол 3 0,1%

Другие 78 24%

Чувствительны ко всем исследуемым препаратам 47 14%

Необходимо отметить, что такие штаммы кишечной палочки обладали резистентностью к тем классам антибиотиков, которые наиболее часто используются для терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ: пенициллинам, в том числе ингибитор-защищенным, аминогликозидам, фторхинолонам и ко-тримоксазолу. Только 12% штаммов Е. coli имели одновременно резистентность к пиперациллину/тазобактаму и 10% - к цефоперазону/сульбакгаму.

Особый интерес представляют данные по динамике антибиотикорези-стентности бактерий в ОРИТ российских стационаров. Для этого мы сравнили результаты, полученные в многоцентровом исследовании, проведенном в период с 2002 г. по 2004 г., и в настоящем. Клинически значимых отличий в частоте резистентности к антибактериальным препаратам у нозокомиальных штаммов Е. coli в ОРИТ многопрофильных стационаров за период с 2002 г. по 2010 г. не выявлено (табл. 4).

Таблица 4

Чувствительность к антибиотикам штаммов Е. coli, _продуцирующих БЛРС__

Антибиотик Чувствительность, %

2002-2004 гг., (п=193) 2006-2010 гг., (п=221)

Амикацин 61,7 74,7

Амоксициллин/клавуланат 14,0 11,7

Гентамицин 11,4 23,4

Имипенем 100,0 100,0

Ко-тримоксазол 20,7 30,2

Левофлоксацин 19,7 12,2

Меропенем 100,0 100,0

Пиперациллин/тазобакгам 73,1 78,5

Цефоперазон/сульбактам 87,8 89,3

Ципрофлоксацин 19,2 11,7

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что препаратами выбора для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli, в ОРИТ стационаров России остаются карбапенемы: имипенем и меропе-нем. Препаратами альтернативной терапии являются ингибигор-защищенные бета-лактамы: пиперациллин/тазобакгам и цефоперазон/сульбактам.

ВЫВОДЫ

1. Е. coli - один из основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России, являясь вторым по частоте возбудителем среди представителей семейства Enterobacteriaceae. Ее доля в структуре грамотрицательных возбудителей составляет 14,7%.

2. Наиболее оптимальными фармакодинамическими параметрами в отношении нозокомиальных штаммов К coli характеризовались карбапенемы: имипенем и меропенем, чувствительность к которым составила 100%. Препаратами альтерна-

тивной терапии являются пиперациллин/тазобакгам и цефоперазон/сульбактам, чувствительность бактерий к ним составила 78,5% и 893%, соответственно.

3. Отмечен высокий процент нечувствительных нозокомиальных штаммов Е. coli К большинству наиболее часто используемым антибиотикам: амоксицилли-ну/клавуланату (88,3%), гентамицину (76,6%), неталмицину (82,5%), амикаци-ну (25,3%), ципрофлоксацину (88,3%), левофлоксацину (87,8%) и ко-тримоксазолу (69,8%).

4. Множественная резистентность к антибактериальным препаратам выявлена у 54,6% нозокомиальных штаммов Е coli. Все эти штаммы продуцировали бе-та-лактамазы расширенного спектра.

5. Частота резистентности нозокомиальных штаммов Е. coli в стационарах России в период с 2006 г. по 2010 г. была сравнима с таковой в период с 2002 г. по 2004 г. ко всем исследованным антибиотикам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров России с высокой частотой нозокомиальных инфекций, вызванных Е. coli, в формуляр ОРИТ целесообразно включать имипенем, меропенем, пиперациллин/тазобакгам и цефоперазон/сульбактам.

2. Ввиду высокой распространенности в ОРИТ российских стационаров штаммов Е. coli, нечувствительных к цефалоспоринам III-IV поколения (за исключением цефоперазона/сульбактама), амоксициллину/клавуланату, фторхи-нолонам и ко-тримоксазолу, их нецелесообразно использовать для терапии нозокомиальных инфекций.

3. Антибактериальными препаратами для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных штаммами Е. coli, в ОРИТ стационаров г. Казани могут быть амика-цин и левофлоксацин, г. Краснодара - амикацин, гентамицин, цефотаксим, цеф-тазидим, цефепим, цефоперазон, г. Санкт-Петербурга - амикацин и гентамицин, г. Смоленска и г. Воронежа - амикацин.

4. С учетом полученных данных целесообразно проведение постоянного мониторинга на национальном и региональном уровнях фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli с последующей коррекцией схем антибактериальной терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щебников А.Г. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России / Рябкова Е.Л., Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Щебников А.Г., Решедько Г.К. //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11. - № 2. - С. 161-169.

2. Щебников А.Г. Escherichia coli как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ /Решедько Г.К., Щебников А.Г., Морозов MB., Решедько Л.А. //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - Т. 13.-№4.- С. 314-321.

3. Щебников А.Г. Активность антибиотиков в отношении нозокомиаль-ных штаммов E.coli и К. Pneumoniae, пробуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра / Решедько Г.К., Рябкова ЕЛ., Сухорукова М.В., Иванчик Н.В., Щебников А.Г. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2008. - С.284.

4. Щебников А.Г. Грамотрицательные возбудители нозокомиальных ин-траабдоминальных инфекций / Решедько Г.К., Рябкова ЕЛ., Хайкина Е.В., Щебников А.Г., Иванчик Н.В., Козлов P.C. // Материалы X Международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. Москва, 2008. -Т. 10,-№2. - С.34-35.

5. Щебников А.Г. Резистентность к антибиотикам нозокомиальных штаммов К coli в стационарах / Решедько Г.К., Рябкова ЕЛ., Кречикова О.И., Иванчик Н.В., Щебников А.Г., Морозов М.В., Козлов P.C. // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2009. -С.235.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра

ИМВП - инфекции мочевыводящих путей

МАКМАХ - Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии

МВП - мочевыводящие пути

мг/л - миллиграмм в литре

МПК - минимальная подавляющая концентрация

НЧ - нечувствительный

НДП - нижние дыхательные пути

НИИАХ - Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии

ОРИТ - отделения реанимации и интенсивной терапии

р - резистентный

у/р - умеренно резистентный

Ч - чувствительный

Е. coli - Escherichia coli

Enterobacter spp. - Род Enterobacter

Дата сдачи в печать 23.04.2013 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 2664/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70