Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Стратегия и тактика лучевой терапии в многокомпонентном лечении местнораспространенного рака шейки матки.

На правах рукописи

005003811

КРЕЙНИНА Юлия Михайловна

СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В МНОГОКОМПОНЕНТНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСГНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

(14.01.13-лучевая диагностика и лучевая терапия 14.01.12- онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2011

- 8 ДЕК 2011

005003811

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России (директор - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор В АСолодкий)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Титова Вера Алексеевна Ашрафян Лев Андреевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Демидова Л.В. Кузнецов В.В. Возный Э.К.

Ведущее учреждение:

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «_» декабря 2011 года в

часов на

заседании Диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр реттенорадиологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86)

Автореферат разослан

ноября

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ЦаллаговаЗ.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Эффективное лечение место-распространенных форм рака шейки матки (РШМ) остается одной из важнейших медико-социальных задач современной онкогинекологии. По данным ВОЗ (2006), ежегодно в мире выявляется около 370 ООО новых случаев заболевания, приводящего к смерти 250 ООО женщин в год, из которых 190 ООО (51,4%) умирают от РШМ в течение первого года с момента установления диагноза (WH0.2006; Jemal А., 2010). В РФ за последние 7 лет число женщин с впервые установленным РШМ выросло на 8%, составляя в среднем 12 215 случаев в год до 40% которых представлены запущенными формами заболевания (41,2%- в 2002 г., 40,6% -в 2007 г.). Анализ динамики показателей смертности от РШМ в РФ также не демонстрирует за указанный период отчетливой тенденции к снижению, составляя '5,2-5,3 на 100000 женского населения в год, причем в некоторых регионах отмечено превышение этих показателей (Мерабишвили В.М., Урманчеева А.Ф., 1999; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Важенин A.B. с соавт., 2010; Чиссов В.И., Старинский В.В.,2010).

Особую опасность представляет распространенность данного заболевания среди молодых женщин до 40 лет. За период с 1990 года по 2007 год в возрастной группе 15-24 года заболеваемость РШМ в РФ увеличилась в 4 раза, в группе 25-34 года - в 2,5 раза,; при этом смертность от РШМ в возрастных категориях 20-29 и 30-39 лет увеличилась за 15- лет в различных регионах страны в 1,5-2,2 раза, являясь основной причиной смерти от онкологического заболевания в указанной возрастной категории (Новикова Е.Г. с соавт., 2000, 2008; Урманчеева А.Ф., 2002; Ашрафян Л.А. с соавт., 2003,2004,2008; Демидова J1 .В. с соавт., 2005,2008; Кузнецов В.В., 2005; Чиссов В.И. с соавт., 2010).

В целом, в настоящее время в РФ до 70% больных РШМ подвергаются лечению по поводу опухоли, выходящей за пределы органа и имеющей признаки местного распространения на прилежащую клетчатку, влагалище, лимфатические узлы таза и брюшной полости (Костромина К.Н., 1999; Титова В А. с соавт., 2003,2006; Ашрафян J1.A. с соавт., 2004,2008; Демидова J1.B, Бойко A.B., 2006,2008; Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., 2007; КрикуноваЛ.И. с соавт., 2010). Единственным стандартизованным методом лечения местно-распространенного рака шейки матки (МРРШМ) в течение многих десятилетий я&тается сочетанная лучевая терапия, отдаленные результаты которой в целом невысоки и не превышают по данным отчетов Cochrane Database 65% для II-й и 47% - для III стадии заболевания (Green J., 2005).

Расширение границ курабельности, улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных МРРШМ связываются большинством исследователей с расширением показаний к многокомпонентному лечению, с включением в программы химиотерапии и

хирургических вмешательств радикального и сверхрадикального объема (Вишневская Е.Е., Косенко И.А., 1999; Максимов С.Я., Гусейнов К.Д.,2003; Кузнецов В.В. с соавт.,2005; Ашрафян Л .А. с соавт., 2007; Крикунова Л.И. с соавт.,2010; Benedetti-Panici Р., 2002,2007; Bartelink H., 2002; Fowler J.,2004, Eifel P.,2004; Paric D.C.,2009). Активное использование, начиная с 90х годов, в программах терапии МРРШМ цитостатиков в различных сочетаниях позволило констатировать в последнее десятилетие рост абсолютного числа больных РШМ, подвергающихся комбинированному и комплексному лечению. Вместе с тем в этот же период отмечено снижение на 15 - 20% числа больных, закончивших лечение первоначально запланированного объема при объективно регистрируемом росте первичной неизлеченности (Аксель Е.М., 2004; Кацдакова Е.Ю., 2002; Максимов СЛ., 2004; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2009; Bloss J.D.., 1995; Lopes-Graniel С., 2 001; Grigsby P., 2001; Narayan К., 2008). Недостаточный учет преимущественных видов токсичности применяемых цитостатиков, отсутствие объективных критериев выбора варианта многокомпонентного лечения, формальные принципы планирования и реализации лучевой терапии в режимах, разработанных для принципиально иных клинических ситуаций, признаны ведущими причинами, снижающими эффективность проводимого многокомпонентного лечения, особенно на этапе внедрения предлагаемых программ в практическое здравоохранение.

В тоже время радиологические возможности в эффективной терапии этого заболевания отнюдь не исчерпаны и используются далеко не полностью. Бурное развитие медицинской техники, создание и внедрение в практику принципиально нового оборудования для дистанционного и контактного облучения, появление целого спектра аппаратов для высокоточной визуализации органов и тканей и современных компьютерных технологий для обработки данных обуславливают техническую возможность достижения стойкого излечения и полноценной реабилитации женщин с запущенными формами РШМ. Однако, различия в техническом оснащении и технологическом обеспечении самого радиологического воздействия, предпучевых этапов, проблемы унификации лечебного процесса и воспроизводимости методик, существенно влияют на результаты (Костромина К.Н., 2001; Бойко A.B., Демидова Л.В., 2002; Марьина Л.А. с соаэт., 2008; Кравец O.A., 2010; Ling С., 2006; Narayn К., 2008).

Таким образом, в настоящее время назрела необходимость в формировании рационального, медицински и экономически обоснованного подхода к лечению МРРШМ, ключевым моментом которого является разработка эффективной стратегии и тактики лучевого компонента терапии.

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения больных МРРШМ путем разработки эффективной стратегии лучевого этапа и принципов ее индивидуальной реализации в программах многокомпонентного лечения МРРШМ.

Задачи исследования.

1. Определить принципы формирования программ облучения при различных вариантах многокомпонентного лечения МРРШМ.

2. Оптимизировать комплекс топомегрической подготовки и мониторинга лучевой терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ на основе синтеза данных ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

3. Разработать стратегию и тактику внутриполостного и дистанционного этапов послеоперационной лучевой терапии в многокомпонентном лечении оперированных больных МРРШМ.

4. Обосновать стратегию и тактику проведения внутриполостного и дистанционного этапов сочетанной лучевой терапии в программах химио-лучевого лечения МРРШМ - после неоадьювантной химиотерапии и в едином курсе с химиотерапией.

5. Разработать методики проведения радикальной сочетанной лучевой терапии МРРШМ в условиях локальной радиомодификации - пролонгированной химиорадиомодификации, лазерицдуцированной гипертермии, криогипотермии.

6. Оценить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты исследуемых программ многокомпонентного лечения МРРШМ и дать их сравнительную характеристику.

7. Оценить характер, частоту, степень тяжести и сроки развития осложнений исследуемых программ многокомпонентного лечения МРРШМ и дать их сравнительную характеристику.

Научная новизна.

Впервые при МРРШМ научно обоснованы и адаптированы применительно к отечественной клинической практике методики визуально-контролируемой лучевой терапии, разработаны оригинальные комплексы предлучевой подготовки и мониторинга лучевой терапии в рамках многокомпонентного лечения МРРШМ на основе оптимизации сочетания ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Определены современные принципы формирования программ лучевой терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ на основании индивидуальных карт учета клинико-морфологических факторов прогноза, дана статистическая оценка влияния выделенных факторов на отдаленные результаты лечения. Разработаны стратегия, тактика и сформированы алгоритмы проведения лучевой терапии в многокомпонентном лечении оперированных и неоперированных больных МРРШМ на основе индивидуального выбора и коррекции параметров облучения с учетом профиля токсичности используемых цитостатшдав, результатов предлучевых этапов лечения, динамики опухоли в ходе реализации терапевтической программы. На репрезентативном клиническом материале - 828 больных МРРШМ - в рамках одноцешрового исследования проведена сравнительная оценка эффективности вариантов многокомпонентного лечения МРРШМ, статистически обоснованы принципы предпочтительного их применения. Разработана

з

методика и научно обоснована целесообразность расширения объема дистанционной лучевой терапии с симультантным облучением параааортальных лимфатических узлов без пролонгации лучевого этапа у оперированных и неоперированных больных МРРШМ при высоком риске лимфогенного метастазирования. Разработаны принципиально новые для лечения МРРШМ методики локальной радиомодификации - пролонгированной химиорадиомодификации с применением текстильных депо-систем, криогипотермии, лазериндуцированной гипертермии (ЛИГТ), проведена комплексная сравнительная оценка результатов применения, статистически определена целесообразность приоритетного использования ЛИГТ в качестве радиомодификатора при МРРШМ. Дана сравнительная оценка характера, частоты, степени тяжести, сроков развития токсических реакций, ранних и поздних осложнений при различных вариантах многокомпонентного лечения МРРШМ в соответствии с международными классификациями, статистически обоснованы противопоказания и ограничения к применению различных программ многокомпонентного лечения МРРШМ.

Практическая значимость.

Комплексный анализ клинико-морфологических факторов прогноза на каждом из этапов лечения МРРШМ с формированием индивидуальных карт учета позволяет объективизировать параметры выбора и коррекции программ терапии и рационализировать расходы на многокомпонентное лечение МРРШМ. Реализация лучевой терапии в программах многокомпонентного лечения МРРШМ в рамках предлагаемых научно обоснованных алгоритмов - с дифференцированным выбором разовых и суммарных очаговых доз, объемов и ритма облучения, сроков начала, длительности курса и последовательности его этапов, оптимизацией терапии сопровождения, в том числе с применением оригинального озоно-лазерного комплекса для немедикаментозной профилактики и коррекции осложнений - стойко улучшает на 20-30% общие результаты лечения больных МРРШМ с повышением на 35-40% уровня локального контроля. Предлагаемые программы не требуют при внедрении в клиническую практику принципиально нового аппаратурного оснащения, воспроизводимы на радиотерапевтических установках различных поколений, позволяют оптимизировать трудовые затраты персонала радиологических и смежных диагностических служб и формировать экономичные режимы продуктивного использования высокотехнологичного оборудования. Внедрение новой методики локальной радамодификации - ЛИГТ - расширяет терапевтический интервал и общие границы курабельности больных МРРШМ, на 15% повышая общую эффективность самостоятельного лучевого лечения без системного применения цитосгагиков.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Современная стратегия эффективного лечения МРРШМ требует перехода от конвенциальной лучевой терапии к многокомпонентным программам на основе сочетания

модифицированных вариантов облучения с неоадьювантной химиотерапией и при наличии условий-с радикальным хирургическим вмешательством. Для выбора и коррекции варианта многокомпонентного лечения при МРРШМ необходим комплексный анализ клинико-морфологических факторов прогноза у каждой больной с формированием индивидуальных карт их учета до начала лечения и на каждом из его этапов.

2. Современным стратегическим принципом, определяющим тактику проведения лучевых этапов в рамках многокомпонентного лечения оперированных и неоперированных больных МРРШМ, является дифференцированный в соответствии с результатами анализа клинико-морфологических факторов выбор объемов облучения, разовой и суммарной очаговых доз, способов их подведения, вариантов профилактики и коррекции осложнений. Технологическую основу данной стратегии составляют адаптированные методики визуально-контролируемой лучевой терапии с интеграцией современных ультразвуковых технологий в стандарт топометрии и мониторинга

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования одобрены и внедрены в практику Российского научного центра рентгенорадиологии Мш вдравсоцразвития РФ в ввде внутреннего протокола лечения РШМ (С53/10), используются при подготовке специалистов в рамках первичной специализации по специальностям «Акушерство и гинекология», «Онкология», «Радиология» и на циклах повышения квалификации, проводимых на базе РНЦРР, оформлены в виде новых медицинских технологий - «Послеоперационная сочетанная лучевая терапия у больных месгно-распространенным раком шейки матки с учетом клинико-морфологических факторов прогноза» (ФС №2009/151 от 15.06.2009), «Многокомпонентные программы лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища и прямой кишки в условиях радиосенсибилизирующего действия локальной лазерной гипертермии» (ФС №2009/389 от 25.11.2009),«Комплексная коррекция осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций с использованием озонотерапии и низкоинтенсивного лазерного излучения» (ФС №2009/391 от 25.11.2009), «Комплексная предлучевая рентгенотопометрическая подготовка с использованием рентгенотелевизионного топометрического аппарата СИМУЛЯТОР ЗтиНх-Н<3 фирмы НУКЛЕТРОН (Голландия) с системой цифровой визуализации изображения и компьютерно-томографической приставкой» (ФС №2009/180 от 02.07.09г), разрешенных с 2009 года к применению в лечебных учреждениях практической сети, внедрены в клиническую практику Челябинского областного клинического онкологического диспансера, Калужского областного онкологического диспансера, отделения онкогинекологии ГКБ №57 г. Москвы.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на международном конгрессе «Невский радиологический форум» (г. С.-Петербург, 2005),

Всероссийском научном форуме «Радиология - 2005» (г. Москва, 2005), научной конференции «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006г.), Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007г.), XII онкологическом конгрессе (г. Москва, 2008г.), заседании Московского Общества Онкологов (г. Москва, 2008), научно-практической конференции РНЦРР (г. Москва, 2008г.), Международном конгрессе по онкохирургии (г. Краснодар, 2008), на Европейской школе онкологов (г. Москва, 2009), Всероссийской конференции онкологов (г. Челябинск, 2010г.), на конгрессах Европейского Общества по Гинекологической Онкологии (ESGO 14^—1Biennial Meetings) в 2005-2009гг, Международного Общества по Гинекологическому Раку (IGCS 10lh - 14"1 Biennial Meetings) в 2006 - 2010гг, Европейского Общества Терапевтических и Радиационных Онкологов (ESTRO-25, Leipzig, 2006 ), Американского Общества по Брахитерапии (ABS)(Chicago,2007, San Diego, 2011), Первом Всемирном Конгрессе по Брахитерапии (Iя World Brachytherapy Congress, г. Бостон, 2008), 13м Международном Конгрессе Европейской Медицинской Лазерной Ассоциации (13th International Congress of the European Medical Laser Association, г. Хельсинки, 2008). Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции ФГЪУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития РФ 30 мая 2011 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 59 печатных работ, в том числе одна монография, 1 5 статей в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, в том числе в 5 журналах с международным цитированием, 43 тезиса докладов в материалах российских (25) и зарубежных (18) конференций и конгрессов 2001-2011годов. Доклад 'Optimal integration of 3D-sonography and MR1 in gynecological brachytherapy (GYN-BT) image-guided individual planning' (Оптимальная интеграция трехмерной эхографии и MPT в индивидуальном визуально-контролируемом планировании брахитерапии гинекологического рака) был отмечен как лучшая презентация на 12м Биеннале Международного Общества по Гинекологическому Раку (IGCS-12), г. Бангкок, 2008. На методики лучевого лечения в условиях локальной химиорадиомодификации с использованием текстильных депо-систем «Колетекс» в 2004 году получены патенты на изобретения РФ (№2268763 «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» от 27 июня 2004 года; №2268724 «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» от 25 июня 2004 года).

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 300 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками, 45 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 145 отечественных и 220 зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

Общая характеристика клинического материала.

Настоящее исследование носило характер одноцентрового нерандомизированного проспективно-ретроспективного с историческим контролем; основным критерием включения служило проведение лучевой терапии в рамках первичного противоопухолевого лечения МРРШМ без признаков отдаленного органного метастазирования. Под определение МРШРМ подпадали больные Ib2-IVb стадий, в окончательный анализ включено 828 больных.

В основе качественной и количественной характеристики клинического материала лежали данные клинико-инструмйггального и лабораторного обследований, выполнявшихся в соответствии с федеральными стандартами РФ и внутренними протоколами РНЦРР. Ультразвуковые исследования выполнялись на ультразвуковом сканере «Voiuson 730 Pro» ( General Electric Medical Systems®, Австрия), компьютерная томография (KT) - на компьютерном томографе Asteion® (Toshiba), магнитно-резонансная томография (МРТ) - на томографах «Open Pro View» (Marconi) с напряженностью магнитного поля 0,23Тл и «Signa» (GE) 1,5Тл. Рентгентопометрия и КТ-топометрия в режиме cone beam проводилась на аппарате «Simulix HQ» ( Nucletron). Анализ данных проводился с помощью стандартных методов медико-биологической статистической обработки с использованием программного обеспечения для ПК (SPSS 19, SAS 8.0 для Windows, Biostatistics Version 4.3).

Основную группу (500 чел.) составили две подгруппы: послеоперационной лучевой терапии (ПОЛТ) - 246(49,2%) пациенток, консервативного лечения -254(50,8%) пациенток. В подгруппу ПОЛТ вошли больные МРРШМ после хирургического этапа, проведенного в рамках комбинированного лечения (М-КОМБ) у 152(61,8%)чел., комплексного лечения (КОМПЛ) с этапом неоадьювантной полихимиотерапии (НАХТ) - у 94(38,2%) чел.. В подгруппу консервативного лечения были включены 112(44,1%) пациенток с химио-лучевым вариантом терапии (ХЛЛ), у которых в едином (С-ХЛЛ) или последовательном (П-ХЛЛ) с сочетанной лучевой терапией курсе применялась системная полихимиотерапия, а также 142(55,9%) больные, получившие курс радикальной сочетанной лучевой терапии в условиях локальной радиомодификации (ЛРМ), в том числе в виде локальной химиорадиомодификации (ЛХРМ) - 52(36,6%) пациентки, локальной лазериндуцированной гипертермии (ЛИГТ) - 65(45,8%) пациенток, локальной криогипотермии (КГТ) - 25(17,6%) пациенток. Контрольную группу составили 328 больных МРРШМ после конвенциального лечения, проводившегося в РНЦРР в 1986-2000 гг., из них 232 чел. после радикальной сочетанной лучевой терапии (РСЛТ), 96 чел. - после комбинированного лечения (КОМБ).

Возраст больных варьировал от 16 до 86 лет в основной и от 18 до 84 лет - в контрольной группах. Группы были сопоставимы по возрасту, значимых различий между группами по повозрастному распределению не выявлено (Р>0,05). Средний возраст больных в

7

основной группе составил 51 + 11,3 лет, медиана 49 лет, в контрольной - 54Ь 14,2 лет, медиана 52 года. В обеих группах преобладали пациентки репродуктивного и перименопаузапьного возраста (74% - внюной, 72,9% - в контрольнойгруппах), более трети заболевших в каждой группе составляли женщины моложе 40 лет (32,8% в основной, 32,4% - в контрольной группах). Значимой зависимости выбора метода лечения от возраста в основной группе не выявлено (Р>0,05), хотя прослеживается тенденция к сокращению доли больных, подвергнутых хирургическому вмешательству и ГТХТ по мере нарастания возраста В контрольной группе у больных моложе 40 лет прослеживается отчетливая тенденция к преобладанию комбинированного лечения с хирургическим компонентом; во всех возрастных группах старше 50 лет в этот период превалировала радикальная сочетанная лучевая терапия.

Распределение больных по стадиям в основной и контрольной группах достоверно не отличалось (Рис.1). Пациентки с 1Ь2 и Па стадией заболевания включались в настоящее исследование только при первичном выявлении опухоли более 4см в наибольшем измерении; пациентки с 1УЬ стадией включались только в случаях выявления верифицированных метастазов в парааортальные, шейные или паховые лимфатические узлы, поэтому в исследование вошли преимущественно пациентки с Иа-Ь - 288 (34,8%) и Ша-Ь - 375 (45,3%) стадиями. Также в соответствии с критериями включения в исследование входили 129(15,6%) больных 1Ьг и 36(4,3%) больных 1Уа-Ь стадии.

Анализ зависимости выбора метода лечения от стадии заболевания (Рис.2), отмечено достоверно большее число больных 1Ь2 стадии в подгруппах комбинированного лечения основной и контрольной групп по сравнению с другими подгруппами (Р<0,01), хотя более 60% больных и в этих подгруппах имели по формальным признакам первично неоперабельные опухолевые процессы; по постадийной структуре подгруппы комбинированного лечения основной и контрольной групп достоверно не отличались.

1Ь2 IIa IIb lila lllb IV а IV b

Стадия PLUM ( FIGO)

Рис. 1. Распределение больных МРРШМ по стадиям в соответствии с классификацией FIGO, 2009, в основной и контрольной группах.

Наиболее тяжелый по распространенности опухоли контингент больных в основной группе концентрировался в подгруппах комплексного (КОПМЛ) и химио-лучевого лечения (ХЛЛ). В целом по тяжести контингента леченых основная и контрольная группы были сопоставимы (Р>0,05 при всех сравнениях).

компл

ОСНОВНАЯ

РСЛТ KOMB

КОНТРОЛЬ

Рис. 2. Распределение больных по стадиям ТЫМ в соответствии с вариантом лечения в основной и контрольной группах.

Преобладающее число пациенток, входивших в исследование, характеризовалось неблагоприятными формами роста первичной опухоли: у 555(67%) из них выявлялись опухоли с эндофитной и смешанной формой роста, затрудняющей адекватную клиническую оценку распространенности; у 116(14%) больных определялись инфильтративно-язвенные формы, отличающиеся неблагоприятным клиническим течением и техническими трудностями в реализации всех видов локального противоопухолевого воздействия. Достоверных различий между основной и контрольной группами в распределении больных по форме роста первичной опухоли не выявлено, преобладал смешанный вариант (44,6% в основной, 47,6% -в контрольной группах соответственно). Группы также достоверно не различались в распределении больных по форме роста первичной опухоли в соответствии с вариантом лечения.

По морфологическому строению преобладающее большинство опухолей - 656 (79,3%) -имели строение плоскоклеточного рака различной степени дифференцировки без достоверных различий в частоте между основной и контрольной группой; во всех подгруппах преобладали умеренно- и высокодифференцированные его формы, низкодифференцированный

плоскоклеточный рак достоверно чаще встречался в основной группе - 22,8% против 9,5% в контрольной (Р<0,01). Опухоль была представлена аденокарциномой различной степени дифференцировки у 127(15,3%) больных, у 64(12,8%) - в основной и у 63(16,5%) - в контрольной группах, при этом до 5% больных во всех подгруппах обеих групп имели низкодифференцированные формы цервикальной аденокарциномы. Железисто-плоскоклеточный рак с различными вариантами гистологического строения обоих компонентов был выявлен у 45(5,4%) пациенток, у 35(2%) в основной и 10(3,1%) - в контрольной группах.

Из сопутствующей соматической патологии пациентки, входившие в исследование, наиболее часто страдали заболеваниями сфдечно-сосудистой системы, эндокринной патологией, ожирением, патологией мочевых путей и заболеваниями ЖКТ. По спектру и частоте выявления соматической патологии основная и контрольная группы и составляющие их подгруппы были сопоставимы. При этом у 225(45%) больных в основной и 170(51,8%) - в контрольной выявлялось два и более вида экстрагенитальной патологии одновременно, степень выраженности которых влияла на выбор параметров специального лечения; более, чем половине больных требовалась обязательная коррекция соматической патологии до начала противоопухолевой терапии.

Общая характеристика методов леченая

Дистанционное облучение проводилось на отечественных гамма-терапевтических установках «РОКУС», линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Phillips), Clinac 2100-CD(Varian) с энергией фотонов 5,6 ,18 МэВ. Внутриполостное облучение реализовывали на автоматизированных брахитерапевтических комплексах, оснащенных изотопами №Со («АГАТ-ВУ») и т1г высокой мощности («Микроселектрон HDR»), с применением планирующих системам PLATO® и OncentraTCS® (Nucletron).

Облучению по модифицированным программам в основной группе были подвергнуты 500 человек,из них 246(49,2%) больных были предварительно оперированы по поводу МРРШМ в различных учреждениях страны, в т.ч. 135(55%) - на первом этапе лечения, 111 (45,1%)-после неоадъювантной терапии. 254(51,8%) больных основной группы лечились консервативно, в т. ч. 112(44,1%)чел. получили химио-лучевое лечение, у 142(55,9%) применялась только радикальная сочетанная лучевая терапия с локальными вариантами радиомодификации.

Характеристика хирургического этапа лечения оперированных больных МРРШМ в основной и контрольной фуппах представлена на рис. 3. В рамках модифицированного комбинированного лечения в основной группе лечились 152 пациентки (вариант М-КОМБ), из них 56 (36,8%) были оперированы в отделении онкогинекологии РНЦРР, 96(63,2%) - в других учреждениях РФ и стран СНГ. 123(80,9%) больным была выполнена расширенная экстирпация матки с придатками II-III типа по Piver, 21(13,8%) больной - простая экстирпация 10

матки с/без придатков, у 8(5,2%) пациенток объем операции был ограничен надвлагалищной ампутацией матки с оставлением массива опухоли.

ОБЪЕМ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

ЛЕЧЕБНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОЛЯ БОЛЬНЫХ С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ

Рис. 3. Характеристика хирургического этапа лечения оперированных больных МРРШМ в основной и контрольной группах

(М-КОМБ- - модифтррованное комбинированное лечение, основная группа; КОМПЛ- комтксное лечение, основная группа; КОМБ-комбинированное лечение, контрольная группа; РЭМП - расширенная экстирпара матки с придатками И-IV типа по Piver; ЭМП-экстирпация матки с придатками; НАМ- надвпагалищная ампутация матки; НИУ-научно-исследоватеяьские учреждения; ОД-онкодиспансеры; НОУ-неонкалогические учреждения).

17(11,2%) больным проводилось неоадъювантное лучевое лечение до СОД на опухоль 30-40Гр; III—Г\/ степень терапевтического патоморфоза зафиксирована в результате неоадьювантного лечения только у половины из них - 9(5,9%) больных. 94 пациентки основной группы подвергались облучению в рамках комплексного лечения (вариант КОМПЛ) - после хирургического вмешательства с предшествовавшей неоадъювантной химиотерапией в платиносодержащих режимах - НАХТ (Табл.1). 90(95,7%) пациенток в этой подгруппе были оперированы в объеме расширенной экстирпации матки с придатками I11-IV типа, только у 4(4,2%) больных тазовые лимфоузлы не были удалены из-за технических сложностей. Достоверно реже при варианте КОМПЛ имелись указания на визуально определяемую остаточную опухоль - в 7(7,4%) случаях против 38(25,7%) в подгруппах комбинированного лечения, Р<0,05. В послеоперационном периоде всем больным подгруппы ПОЛТ

Ii

проводилась модифицированная сочетанная лучевая терапия на область таза, дополненная профилактическим облучением зоны парааоргальных лимфоузлов у 100(40,7%) оперированных больных МРРШМ с высоким риском лимфогеннош мегастазирования, по 50 больных при вариантах М-КОМБ (32,9%) и КОМПЛ (53,2%).

Таблица 1.

Распределение оперированных больных основной группы в соответствии со схемами НАХГ.

Характеристика ^/СХЕМА PtFu Pie) , CDDPIOOmgW (CaboptaMAUC5) Id JFUJOanetrf 1-М (XeamiBliil-l«) lit TxI35mgW CM*75mg4ir) Id CDDP75n®ta! (CricplainAIJei) 2d Другие Pt Всего

Число балшьп, ЧИ1 (%±У 36 38,3*5,0 46 47,9a,2 12 12,8±3J 94 100

Число больных и кол-во циклов, чы ГЩ 1 б 167 8 17.4 - 14 149

г 22 61 38 S16 2 16.7 62 66

3 8 212 - 6 50 14 149

4 - - 4 33.4 4 42

Среднее число циклов 2Д±0,6 zsaj 2,1±P

Средний период до хирургического вмешательства, дней 454250 693tl2i 643*19,7

*%±Sp- выборочная доля и стандартная ошибка доли в процентах; * *5FU -5- фторурацил , С DDP -цисплатин, Carboplatin - карбоплатия, Хе - капецитабин (кселода), Тх - паклитаксел, Tdx - доцетаксел, Нет -гемцитабин. Другие Ph другие режимы ПХТ с включениемв комбинации препаратов платины. %isp -выборочная доля и стандартная ошибка доли в процентах

254 больных МРРШМ в основной группе были подвергнуты консервативному лечению; из них у 112(22,4%) пациенток реализованы химио-лучевые варианты терапии (подгруппа ХЛЛ), 142(55,9%) больные были лечены радикально сочетанной лучевой терапией в условиях разработанных нами методов локальной радиомодификации (ЛРМ). Курс ХЛЛ включал сочетанную лучевую терапию в режиме двухэтапного облучения и цикловую полихимиотерапию, проводившуюся на предлучевом этапе у 78(69,6%) больных или симультантно с облучением, начиная с 1- 3 дня- у 34(30,4%) больных. Использовались комбинированные схемы с включением препаратов платины (цисплатин, карбоплатин), таксанов (паклитаксел, доцетаксел), гемцитабина, 5-фторурацила, циклофосфана, блеомицина, доксорубицина в стандартных терапевтических дозах, с числом циклов от 1 до 4, по 2-3 цикла у 89(79,5%) леченых (Табл.2.). Достоверных различий в частоте применения тех или иных схем ПХТ в рамках последовательного или симультантного курсов ХЛЛ не отмечено, в обоих случаях преобладали платиносодержащие схемы ПХТ.

Локальная химиорадиомодификация (ЛХРМ) в виде пролонгированных 24-часовых аппликаций текстильных депо-систем, содержащих цитосгагики 5-фторурацил (салфетки «Колетекс-5ФТУР», per. удостоверение ФС 01035263/1810-05 от 16.06.2005г) и проксифеин

(патенты на изобретение РФ №2268763 «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» от 27 января 2006 года и №2268724 «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» от 27 января 2006 года) применялась на первом - дистанционном - этапе облучения у 52(36,6%) пациенток.

Таблица 2.

Распределение неоперированных больных основной группы в соответствии со схемой ПХТ

Подгруппа / хлл / / СХЕМА PtFu (Хе) , CDDPlOOmgrtir (ОЛфЫпАЦС5) Id 5FU500m&hr 1-Я (ХсЗШн&Ьг!-1М) ТР1 Txl35nigtor (Td\75nisfor) Id CDDP75mgfar (QrtopWnAUC5) 2d IlemPl НвЮщ^й l,8d CDDP75metii2 2d Другие PI Ддане Nwv-Pt Bcm>

Число больных, чел С/оЦ) 11-ХЛЛ 18 23,0UR 28 35,9±3,6 10 12,84.8 10 12^3.8 12 15,414,1 78 ЮМ4.3

С-ХЛЛ 8 23,5-t 7,3 11 32,4tS,0 6 17,7£«J 4 U.KtS.S 5 14,7i 61 34 30.4i 4.3

Всего 26 23,2k 4,0 39 M8±4J 16 H3±3j 14 12J±4,I 17 15,2t3.4 112 m

Число больных и КОЛ—ВО ЦИКЛОВ, Ч£Л (Щ 1 7 43.7 4 2,1.6 3 17,6 14 12.51- 41

2 15 5 7.7 25 64,1 9 ¡6.3 S 35,7 6 35,3 60 53M4J

3 5 19,3 14 35,9 - 5 35.7 5 29,5 29 259^41

4 6 23 - - - 3 17.6 9 8.045

Среднее число циклов 2,7т vw ljMtf 2д±ад 25Ш0 w

* П-ХПЛ- последовательное хшпю-лучевое лечение; С-ХЛЛ- симультантное хтио-лучееое лечение: 5FU -5-фторурацип, CDDP - цисплатин, Carboplatin - карбоплатин, Хе - капецитабин (кселода), Тх - паклитаксел, Тек - доцетаксел, Нет - гемщтюбин. Pt-ппатиновые режимы ПХТ, Non-Pt- бесплатиновые режимы ПХТ, °Msp- выборочная доля и стандартная ошибка доли в процентах

У 90 (63,4%) пациенток ЛРМ проводилась на втором этапе совместно с внутриполостным облучением, в том числе в виде локальной лазериндуцированной гипертермии (ЛИГТ) на отечественной лазерной установке «Лазон-ФТ» (сертификат соответствия РОСС RU-ИМ 02В16418 от 23.09.2009г., per. удосг. ФСР №2009/04660 от 02 апреля 2009г.) - у 65(45,8%) пациенток; локальной криогипотермии (KIT) на установке «КРИО-ИНЕЙ» (регистрационное удостоверение Минздрава России №29/15040698/1893-01, сертификат Госстандарта № РОСС ШИМ04. В02761) -у 25(17,6%) пациенток.

Сочетанная лучевая терапия у неоперированных больных МРРШМ в основной группе проводилась в соответствии с отечественной традицией лучевой терапии гинекологического рака - в два этапа, с включением на первом - дистанционном - этапе в клинический терапевтический объем (CTV) всей области таза, РОД 1,8 - 2Гр, на втором - сочетанном -ДЛТ РОД 2 -2,4Гр проводилась только на область тазовых (обтураторных, пресакральных, . наружных, внутренних, общих подвздошных) лимфатических узлов в соответствии с первичной распространенностью опухоли, СОД 44-48Гр, а первичный очаг облучался преимущественно контактно, с применением брахитерапевтических комплексов «АГАТ-ВУ»

13

и «Микроселекгрон HDR», с режимами фракционирования 5 - 6Гр 2 раза в неделю до СОДжв 40 - 50Гр в точке А или по терапевтическому изодозному контуру, соответствовавшему лечебному объему с высоким риском рецидива (HR-CTV). У 14(5,5%) больных с визуализирующимися метастазами в тазовых лимфатических узлах РОД на зоны метастазов эскалировалась до 2,3-2,4Гр в ходе единого сеанса ДЛТ по принципу «field—in field». У 73(15%) неоперированных больных, вошедших в исследование, с визуализированными по УЗИ и КТ/МРТ метастазами в лимфоузлы, включая 17(3,5%) больных с визуализированными перед началом лучевого этапа лечения метастазами в парааортальные лимфоузлы, объем облучения расширялся за счет облучения средне-нижней группы парааортальных лимфоузлов до уровня ТЫ 2.

В контрольной группе из 328 больных МРРШМ после конвенциального лечения, проводившегося в РНЦРР в 1986-2000 гг., 232 больным (подгруппа РСЛТ) была проведена радикальная сочеганная лучевая терапия, соответствовавшая отечественному стандарту терапии PLUM. Суммарные дозы на опухоль варьировались в зависимости от стадии от 64-66Гр до 70-72Гр в абсолютных величинах, не превышая 130-140 ед. ВДФ. Парааортальная область в контрольной группе облучалась только у 5 (2,2±1,0%) больных IV стадии с визуализированными до начала лечения метастазами в парааортальные лимфоузлы, после полного курса радикальной сочетанной лучевой терапии на таз. Дополнительного облучения шейных или паховых лимфоузлов в ходе нашего исследования не проводилось. Послеоперационное облучение в рамках комбинированного лечения в контрольной группе (подгруппа КОМБ) проводилось 96 больным МРРШМ, из них после неоадьювантной лучевой терапии - у 19(19,8%). В РНЦРР были оперированы 65(67,7%) больных, 31 (32,3%) - в других профильных учреждениях Советского Союза, РФ и СНГ. Среднегодовое число больных МРРШМ, пролеченных в рамках комбинированного лечения в указанный период - 6,86±2,1 чел. - было достоверно (Р<0,02) ниже аналогичного показателя (21,7±4,8 больных в год) в основной группе.

Таким образом, несмотря на изначально неравдомизированный характер исследования, основная и контрольная группа достоверно не различались по стандартным прогностическим параметрам: возрастному составу исследуемых, набору стадий основного заболевания, морфологическому строению, форме роста опухоли, спектру и степени выраженности соматической патологии. Достоверные различия оцениваемых групп были связаны с различиями в примененных методах лечения, обуславливавших необходимость разработки новых подходов к планированию и реализации лучевого этапа лечения МРРШМ, что и составляло предмет нашего исследования.

Результаты исследования.

В рамках решения первой задачи настоящего исследования, для определения принципов формирования программ облучения при различных вариантах терапии больных МРРШМ,

на основании комплексного анализа первичной документации нами были выделены 20 основных клинико-морфологических факторов, чье влияние на отдаленные результаты могло быть подвергнуто сравнительному анализу в основной и контрольной группах. Для этого первоначально было оценено влияние выделенных факторов на общую и безрецидивную выживаемость у оперированных и неоперированных больных МРРШМ в контрольной группе.

На основании данных многофакторного регрессионного анализа и оценки силы корреляционных зависимостей было установлено, что у оперированных больных МРРШМ, подвергнутых конвенциальному комбинированному лечению, значимыми факторами, неблагоприятно влияющими на отдаленные результаты, являются: объем первичной опухоли до начала лечения более ЗОсмЗ (г=0,967); инвазия стромы шейки матки более 1/3 (г=0,91); распространение на тело матки с инвазией в миометрий более 5мм (г=0,87); внеорганное распространение (параметрии, влагалище) (1=0,998); низкая (0-1) степень терапевтического патоморфоза в первичной опухоли после неоадьювантного лечения (г=0,778); элементы опухоли в границе резекции (г=0,96); опухолевые эмболы в лимфатических щелях и кровеносных сосудах (г=0,996); метастазы в лимфатические узлы таза (1=0,998); наличие остаточных опухолей в тазу после хирургического этапа (г=0,998); интраоперационная кровопотеря с последующей стойкой анемией 2-3 степени(г=0,768).

Для неоперированных больных МРРШМ, лечившихся по стандартным методикам радикальной сочетанной лучевой терапии, значимыми факторами неблагоприятного прогноза (ФНП) явились: объем опухолевого поражения на момент начала лучевого этапа более 50см3 (|=0,837); низкодифференцированные и инфильтративно -язвенные формы опу.таОфрЗ); эцдофитная форма роста первичной опухоли (г=0,76); аденогенные гистологические формы (1=0,78); распространение опухоли на матку с поражением средней и верхней трети 0=0,8); опухолевое поражение влагалища (г=0,94); поражение параметральной клетчатки протяженностью более 1/3 параметрия (г=0,946); признаки метастатического поражения тазовых (г=0,993) и парааортальных лимфатических узлов (г=0,998); анемия более III степени до начала и стойкая анемия II и более степени во время консервативного лечения 0=0,87); общая продолжительность лучевого этапа более 60 дней (г=0,69); хронические заболевания кишечника, мочевого пузыря (г=0,7).

На основании полученных данных нами были сформированы индивидуальные «Карта учета факторов прогноза», заполнявшиеся в основной группе на каждую больную до начала лучевой терапии на основании доступной первичной документации.У оперированных больных дополнительно фиксировались особенности хирургического лечения (вскрытие просвета полых органов, технические трудности при вхождении в забрюшинное пространство, выделении мочеточников, выполнение резекции и пластики мочеточников, мочевого пузыря, кишки, наличие и локализация анастомозов), существенное нарушение топографии органов малого таза после хирургического этапа, продолжительность послеоперационного периода в

сутках до начала лучевого лечения. На основании текущего клинико-ультразвукового обследования в «Карту» вносились данные о состоянии рубца в куполе влагалища, наличии и размере объемных образований в полости таза. Оценивалось общее состояние больной при поступлении на облучение по шкале ECOG, фиксировались анамнестические данные об осложнениях > II степени со стороны кишечника, мочевого пузыря, кожи, слизистых, гематологические нарушения.

У неоперированных больных MPPLLIM в «Карту» дополнительно вносились сведения об объеме и распространенности опухоли на момент начала лучевого лечения, дополняемые схемой и конкретизированными по результатам УЗИДСГ, МРТ данными о степени вовлечения в опухолевый процесс тела матки, влагалища, клетчагочных пространств, указывали анатомо-топографические формы опухоли, возможность адекватного размещения внутриполостных излучающих систем. Впоследствии в эту же карту вносились данные о динамике опухолевого процесса на СОДэкв 20,30,40,60Гр на опухоль и общий непосредственный эффект лечения на момент его окончания, дополняемые графическим анализом, фиксировалась информация об осложнениях. После НАХТ в карту дополнительно включались данные об общем эффекте химиотерапии, степени терапевтического патоморфоза в первичной опухоли, фиксировались осложнения 31 степени в ходе НАХТ со стороны периферической крови, кишечника, мочевого пузыря.

Анализ частоты указанных ФНП в подгруппе ПОЛТ основной группы (Приложение 1, табл. 1) позволил заключить, что у всех оперированных больных MPPLLIM в основной группе имелись основания для проведения послеоперационной лучевой терапии на ложе опухоли и зоны регионарного мегастазирования. Эффекты проведенного неоадъюватнош лечения во всех случаях не были достаточными для отказа от послеоперационного облучения в связи с выявлением значимых ФНП, причем сочетание трех и более ФНП было установлено у 89(80,1%) леченых предоперационно. В совокупности результаты предлучевых этапов позволяли планировать стандартный профилактический курс ПОЛТ только у 10% больных исследуемой группы; у 90,2% оперированных больных МРРШМ в основной группе программы облучения на послеоперационном этапе требовали модификации с целью преодоления негативного влияния выделенных ФНП.

Для неоперированных больных МРРШМ, учитывая тяжесть контингента и бесперспективность проведения стандартной сочетанной лучевой терапии, исходя из выявляемое™ и силы влияния установленных ФНП (Приложение 1, табл. 2), успех лечения связывался нами не с прямым увеличением дозы в опухоли в рамках монотерапии, а с синергичным сочетанием нескольких методов противоопухолевого воздействия при минимальной суммации побочных эффектов. Основным направлением методических разработок у этой категории пациенток явилось формирование эффективных и безопасных программ облучения на основе адаптации для МРРШМ технологий 16

визуально-контролируемой лучевой терапии при различных вариантах сочетания с цитостатиками и локальными радиомодификаторами нескольких механизмов действия.

В рамках решения второй задачи настоящего исследования были оптимизированы комплексы топометрической подготовки и мониторинга лучевой терапии в рамках исследуемых вариантов многокомпонентного лечения больных МРРШМ на основе использования эхографии как базового метода визуализации, наравне с КТ-МРТ-топометрией. У оперированных больных МРРШМ алгоритм предлучевой УЗ-топометрии предполагал получение изображения культи влагалища в поперечной и саггитальной плоскостях и в трехмерном изображении, измерение линейных размеров и площади вагинального рубца, визуализацию границы с мочевым пузырем, прямой кишкой с измерением толщины стенки полых органов для выбора объема 100% изодозного контура при внутриполостном облучении. Эхографический мониторинг с выполнением УЗ-топометрии перед каждой фракцией внутриполосгного облучения позволил избежать необоснованных процедур репланирования у 70% оперированных больных МРРШМ, а в 30% осложненных случаев -своевременно определить показания и сроки проведения повторной КТ-МРТ-топометрии. Проведение рентгентопометрии в двух режимах - рентгеновской симуляции и КТ -топометрии, в т.ч. с использованием технологии cone beam, требовало предварительного перорального контрастирования для дифференцировки внутренних структур таза - мочевого пузыря, прямой кишки, петель тонкого и толстого кишечника В неосложненных случаях лечебный объем для дистанционного и контактного облучения формировался в ходе единой процедуры. Безопасное проведение адъювантного облучения зоны парааортальных лимфоузлов потребовало предварительного выполнения ЭГДС, а также - дополнительного контрастирования желудка и 12-персгаой кишки специальной смесью при проведении рентгеновской и КТ- топометрии с целью минимизации объема этих органов, входящих в терапевтический объем.

Одной из узких задач настоящего исследования являлось формирование адекватного алгоритма предлучевой подготовки и выбор оптимальной программы лучевой терапии в лечения больных МРРШМ с транспозицией яичников. При этом в ходе комплексного УЗ-КТ-планирования определялось точное месторасположение яичников, оценивалась их эхоструктура и особенности васкуляризации, после чего на уровне центра яичника на кожу больной выносилась метка. При плоскостном планировании облучения на гамма-терапевтических установках и ЛУЭ 5-6МэВ выбор предполагаемой программы ПОЛТ, характера формирующих устройств осуществляли в соответствии с анализом дозных распределений от каждого вида облучения не только на уровне планирования, но и на уровне проекции транспонированных яичников или верхних границ полей, максимально приближенных к ним, с предварительным расчетом суммарной дозы, приходящейся на яичники, вводимых в планирующую систему как «зоны интереса». При 31>планировании

после этапа УЗ-топометрии яичники визуализировались на серии КТ или МРТ и око}пуривались как дополнительные органы риска, дозы в оценивались по гистограммам «доза-обьем». Средняя суммарная доза на транспонированных яичниках при облучении на гамма-установках составила 3,8±1,1Гр; при лечении на ЛУЭ Clinac 2100 с энергиями фотонов 6-18МэВ - 1,95±0,9Гр, что дополнительно свидетельствует о преимуществах визуально-контролируемой лучевой терапии перед конвенциальными вариантами облучения.

У неоперированных больных МРРШМ основной группы динамическое измерение объемов первичной опухоли и определяемых метастатических очагов (т.н. волюметрия) проводилось согласно современным требованиям RECIST 1.1, 2000, и рекомендациям GEC-ESTRO, с помощью КТ-МРТ-"ГОмографии, выполнявшихся по стандартизированным методикам, и параллельно - на основании данных ультразвукового исследования в 2D-3D режимах «серой шкалы». УЗ-волюмегрии первичного очага предшествовала оценка в режиме 2D формы шейки и тела матки, эхоструктуры всех внутренних половых органов, при этом особое внимание уделялось области перешейка, стенок влагалища, ретровезикальной клетчатки, других клетчаточных пространств таза, оценивалась ровность и четкость контуров визуализируемых анатомических структур, после чего приступали непосредственно к волюметрии. При использовании только 2D- эхографии в В-режиме в первые два года набора больных в исследование, на этом этапе проводились измерения трех наибольших размеров опухолевого очага в сагиттальной (длина, а, толщина, с,) и поперечной (ширина,Ь) плоскостях, после чего объем вычислялся по формуле расчета объема эллипса (0,5236xaxbxc). При сложной конфигурации опухоли изображения виртуально делились на части, близкие по форме к эллипсоидной; объем ее рассчитывался как сумма объемов виртуальных частей. В последующем при накоплении опыта трехмерной эхографии в В-режиме при РШМ, объемная информация собиралась в автоматическом режиме. Дальнейшая компьютерная обработка изображения и оконтуривание мишени повышало точность волюметрии на 5-10%.

Динамическая волюметрия выполнялась всем 254 больным подгруппы консервативного лечения в основной группе до начала лучевого лечения, после ДГТ СОДООГр или перед первым сеансом ВПГТ и в дальнейшем перед каждой фракцией внутриполостного облучения. За курс лечения у одной больной выполнялось в среднем 11,2£1,6 исследований [9 - 14], по результатам измерений оценивали динамику размеров опухоли путем расчета процента регрессии объемов измеряемых очагов и кратность регрессии „, орределяемую как отношение первичного объема опухоли-мишени Vi к измеренному в момент п ее объему Vn. По окончании лечения данные фиксировались в истории болезни в виде графика, косвенно отражающего полноту и темп регрессии.

Во всех случаях в шейке матки, измененной по форме и структуре у всех больных, определялся опухолевый очаг, отличавшийся по эхогенности от окружающих тканей, измеряемый в подавляющем большинстве случаев. Контуры опухоли во всех случаях были

неровными, структура - неоднородной, с гипоэхогенными и анэхогенными зонами и линейными гиперэхогенными включениями. При переходе опухоли на матку нарушалась или отсутствовала дифференциация слоев тела матки в этой зоне, структура тела матки в области поражения соответствовала структуре опухоли шейки матки, граница перехода опухоли с шейки на тело матки отсутствовала Технические сложности в оценке объема опухоли на этом этапе возникали преимущественно при некоторых вариантах распространения опухоли на влагалище и параметральную клетчатку. Сравнительный анализ УЗ- и МРТ-изображений на этом этапе продемонстрировал значимое, но сравнимое снижение чувствительности обоих методов в отношении оценки состояния параметриев - до 67% и 74% соответственно, однако, дальнейший анализ позволил дифференцировать варианты поражения параметральной клетчатки, исходя из возможных механизмов их развития, и выявить соответствующие различия в их УЗ- и MP-визуализации. Так, при прямом распространении опухоли на клетчатку со стороны шейки матки инфильтраты в параметриях не имели границ с опухолью шейки матки, однако, отличались по эхогенности и тканевой плотности от окружающих тканей и подлежали измерению как единый опухолевый конгломерат с шейкой матки. Рост опухоли в параметриях из метастатически измененных лимфатических узлов характеризовался визуализацией в области параметриев измеряемого опухолевого очага с измененной эхогенностью, накапливающего контрастное вещество при МРТ, который по мере роста мог сливаться с опухолью шейки матки и, соответственно, измеряться в общем объеме опухоли. В тоже время поражение параметриев по типу ракового лимфангоита за счет эмболизации элементами опухоли лимфо-васкулярных пространств может быть отнесено к неизмеряемым; при УЗИ в В-режиме в этих случаях определялась неровность, нечеткость, «изъеденноегь» боковых контуров шейки матки; на MP-томограммах этот вид инфильтрации определялся как выраженная тяжистосгь прилежащей клетчатки с неравномерным накоплением контрастного вещества В этих случаях требовалось дополнительно в ходе планирования маркировать и контролировать эти зоны как отдельные «зоны интереса», наравне с визуализируемой опухолью-мишенью, и включать в максимально доступном объеме в терапевтический изодозный контур. При динамических исследованиях после подведения на первичный очаг СОДэкв 30-40Гр необходимо использовать аппаратурные возможности подстройки УЗ-изображений, с преимущественной визуализацией трансвагинальным и транректальным доступом.

Выполнение динамической УЗ-топометрии в рамках мониторинга внутриполостного облучения при консервативном лечении МРРШМ позволяло индивидуально подобрать конструкцию эндостагов, контролировать положение аппликатора относительно опухоли, выбирать объем терапевтического изодозного контура (CTV), определять зоны хкалации и щажения, что в среднем вдвое - с 4,2±0,7 до 1,8±0,4 раз - сократило число процедур КТУМРТ-планирования.

Сформированные алгоритмы визуального контроля и коррекции параметров облучения явились технической платформой для модификации лучевого воздействия при многокомпонентном лечении больных МРРШМ. На этапе послеоперационного облучения, стратегия и тактика которого разрабатывались в рамках решения третьей задачи нашего исследования, основным направлением стал дифференцированный выбор согласно установленных ФНП сроков начала лечения, длительности курса Ж и последовательности его этапов, лечебного объема, разовых и суммарных очаговых доз дистанционного и внутриполостного облучения, способов их подведения к «мишени» и областям со сниженной тканевой толерантностью. Сформированный алгоритм модифицированной ПОЛТ у оперированных больных МРРШМ (Приложение 2 а-г) предусматривал начало облучения уже на 14 -18 сутки. При облучении зажившего вагинального рубца с использованием источников Со^ШЖ к куполу влагалища подводили трехканальный метракольпосшг с размещением излучателей в одной горизонтальной плоскости. В зависимости от состояния купола культи влагалища и терапевтических задач овоцды могут быть как плотно прижаты к центральному эцдостату, так и разведены в углы культи с соответствующей геометрией, разведение не должно превышать 4см во избежание «провалов» дозы в центральных отделах культи влагалища, РОД на слизистую 5Гр ежедневно до СОД 25-ЗОГр. При повышенном риске локального рецидива - наличии элементов опухоли в краю резекции, близости опухоли (расстояние < 5мм)с минимальными признаками терапевтического патоморфоза к границам резекции влагалища, длине влагалищной трубки > 10см, СОД на купол влагалища эскалируется до 35-40Гр, дополняется облучением влагалищной трубки, РОД 3 - 5Гр контактно на слизистую (РОДэкв 2,5-4Гр на глубине 0,5см), до СОД 21-30Гр. При наличии признаков воспалительной инфильтрации паравезикальной/параректальной клетчатки, катального мукозита в куполе, влагалище облучается в щадящем режиме, со снижением на 20-30% разовых и суммарных доз. При использовании одноканального аппликатора требуется оптимизация стандартного плана в форме «булавы для обеспечения равномерного охвата культи терапевтической изодозой без переоблучения начальных отделов влагалищной трубки, что может быть достигнуто варьированием шага источника 1г192 Н1Ж и времени стояния его в определенной позиции. При выявлении в эти сроки фибринозного и некротического мукозита в куполе влагалища, в связи с риском развития мочеполового свища облучение вагинального рубца откладывается до полного его заживления, облучение начинается с дистанционного этапа

Реализация алгоритмов ДЛТ в рамках ПОЛТ (Приложение 2в) также предусматривает дифференцированный выбор параметров облучения в соответствии с типом доступного излучателя и терапевтическими задачами, обусловленными результатами предлучевых этапов. Выбор оптимального способа и режима ДЛТ основывается на сравнительном анализе гистограмм «доза-обьем» (ЛУН) в отношении струюур-мишеней, органов риска, зон 20

дополнительной эскалации и щажения. При осуществлении объемного планирования (Oncentra® Masterplan) культя влагалища и области тазовых и парааортальных лимфатических узлов оконтуриваются и заводятся в систему как отдельные мишени для формирования фигурных полей облучения в соответствии с индивидуальной послеоперационной анатомией. Это позволяет избегать необоснованного пере- или недооблучения определенных структур таза и брюшной полости (культи влагалища, мочеточников, почечных «ножек», мочевого пузыря, ректо-сигмоидного отдела кишки) при их фиксированных смещениях и деформациях.

ДЛТ на первом этапе проводится на весь объем таза до суммарных доз 24-36Гр, далее реализуется контактное облучение культи влагалища симультшшо с дистанционным облучением регионарных лимфоузлов. Временной интервал между дневными фракциями ДЛТ и ВПГТ - 3,5-4ч. При выборе такого варианта интенсификации сочетанной лучевой терапии, позволяющего на 6-10 дней сократить общие сроки послеоперационного лучевого лечения, следует уделять особое внимание оценке суммарных доз в периферических отделах культи влагалища, где происходит наложение полей дистанционного и внутрипсшостного облучения, не превышая запланированные РОД и СОД в этих областях. При нарушениях общего состояния больной (ECOG II и выше), развитии осложнений >11 степени в ходе реализации I этапа, ВПГТ и ДЛТ на тазовые лимфоузлы проводятся последовательно, при этом общая продолжительность курса ПОЛТ не должна превышать 56 дней.

У больных нормостенической конституции, в отсутствие сопутствующей патологии и осложнений > II степени на предлучевых этапах со стороны органов риска, отдавали предпочтение облучению в статическом режиме с четырех взаимно перпендикулярных полей (box-метод) на всех видах излучателей (телекобальтовых гамма-терапевтических установках, линейных ускорителях электронов энергией 5-18 МэВ), РОД 2 - 2,2Гр до СОД 24 - 26Гр на центр таза У больных с ожирением, сопутствующей патологией или осложнениями > II степени со стороны мочевого пузыря, прямой кишки, тонкого, толстого кишечника на предлучевых этапах при реализации облучения на гамма-установках и ЛУЭ с энергией фотонов 5-6мэВ нами использовались оптимизированные многопольные статические и подвижные варианты облучения с планируемым вовлечением не более 50% органов риска в терапевтический изодозный контур. При «фартучном» типе ожирения облучение на гамма-установке предпочтительнее проводить в положении пациентки на животе, с использованием ткань-эквивалентных болюсов, однако, вариантом выбора в этой ситуации является облучение на ЛУЭ 18-20МэВ с высокой проникающей способностью и смещенным максимумом дозы.

При глубокой инвазии опухоли в толщу шейки матки, распространении на тело матки с инвазией миометрия на глубину более 5мм, тотальном поражении полости матки, низкой (0-11) степени пагоморфоза после неоадьювантного лечения в первичной опухоли и лимфатических узлах, наличии эмбсшов в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, метастазов в лимфатических узлах, суммарная доза облучения, подводимая на весь объем таза,

эскалируется до 30 - 34Гр, затем центральные структуры облучаются контактно, а зоны параметриев и тазовых лимфатических узлов подвергаются ДЛТ до СОДэкв 48 - 50Гр. Для адекватного облучения лимфатических «цепочек» на всех уровнях, в особенности при наличии эмболов в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, метастазов в лимфатических узлах, предпочтительнее использовать оптимизированные многопольные статические режимы облучения, например, шестипольную методику («полубокс»); общие размеры и ориентация полей соответствуют топографической анатомии лимфатических путей данной области (Приложение 2г) При значительных поперечных размерах, протяженности конгломерата метастатически удаленных лимфоузлов, низкой степени ТП в них, РОД увеличивается до 2,4-2,6Гр, СОДэкв -до 56-60Гр в зоне пораженных лимфатических узлов за счет дополнительного локального облучения области удаленных метастазов РОД 0,2 - 0,4Гр по принципу «Ае1с1-ш-йе1сЬ>, что требует дополнительной маркировки этих областей рентгеноконтрастными скобками. Обнаружение в зоне облучения лимфокисты или гематомы любого размера служит причиной отказа от эскалации локальных доз в зонах регионарного метастазирования. ввиду высокого риска обструкции мочевыводящих путей

При наличии метастазов в лимфатических узлах, в том числе - с низкой 0-11 степенью ТП после НАХТ, а также при повышенном риске лимфогенного метастазирования - раковых эмболах в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, объеме первичной опухоли более ЗОсм3, невыполнении радикальной тазовой лимфодиссекции, облучение таза дополняется профилактическим облучением зоны парааортальных лимфоузлов. В обязательную терапию сопровождения включаются гастропротекторы (Н2-блокаторы); антиэметики центрального действия (антагонисты 5-НТЗ- и Жл-рецепторов серотонина) - гранисетрон (китрил), ондасетрон (латран, зофран, эмесет), трописентрон (навобан, тропиндол), по меньшей мере однократно за час до сеанса; жидкие антациды (альмагель, фосфалюгель, маалокс) по 20-40 мл за ЗОмин. до сеанса. При реализации облучения на установках, оснащенных только системами двухмерного планирования, целесообразно использование оптимизированных статических и подвижных режимов с минимизацией поглощенных доз в спинном мозге, почках и их ножках, тонком кишечнике, коже, при средней ширине поля 6 -7см, высоте 8-10см. При оснащении установки системой ЗЕ>-планирования клинический терапевтический объем (СТУ) определяется индивидуально, с максимально точным соответствием (+0,5-0,7см) объему условной мишени, соответствующей зоне визуально неизмененных парааортальных лимфатических узлов до уровня ТЫ 2, с преимущественным щажением почек с ножками и спинного мозга, РОД 1,8 - 2,0 Гр, СОДэкв 40Гр.

В рамках решения четвертой задачи настоящего исследования химио-лучевое лечение (ХЛЛ) осуществлялось нами в двух вариантах, при которых лучевая терапия - дистанционная на первом этапе и сочетанная на втором - проводилась последовательно или симультанно с ПХТ. Выбор оптимального способа и режима ДЛТ на первом этапе основывался на

сравнительном анализе гистограмм «доза-объем» с дифференцированным вводом в планирующую систему контуров матки и регионарных лимфатических узлов как таргетных (GTV1, GTV2, GTV3), а мочевого пузыря, прямой кишки, ситовидной кишки, кожи с подкожно-жировой клетчаткой, костей таза как органов риска При дополнительном облучении парааортальной зоны клинический терапевтический объем определялся индивидуально, на основании трехмерной реконструкции опухоли или неизмененных лимфатических узлов в этой зоне по КТ-сериям, с преимущественным щажением почек с ножками и спинного мозга, РОД составили 1,8-2,2Гр, СОД 46-50Гр. На втором этапе дистанционно облучали только зоны тазовых лимфоколлекторов, при этом медиальные границы пахово-подвздошных и крестцовых полей формировались в соответствии с предполагаемым объемом ВПГТ во избежание наложения 90-100% изодоз в области перекреста мочеточника и маточной артерии (соответствующего типично расположенной точке А). При визуализации метастазов в тазовых лимфоузлах эти зоны облучались по принципу «field—in field», РОД в них составляла 2,2-2,4Гр при РОД 2,0-2,2Гр на остальном протяжении. СОД на зоны метастазов составили в среднем 54,7±2,9Гр [CI 95% 48,4 - 61Гр] при СОД на оставшуюся часть лимфоколлекторов 44-48Гр.

Терапевтические объемы внутриполостного облучения в программах ХЛЛ формировались в максимально точном соответствии геометрии 100-90% контура реальной анатомии опухолевого очага, определяемого в динамике при комплексной УЗ- и КТ/МРТ-топометрии. В рамках настоящего исследования нами была сопоставлена количественная информация о динамике площадей и объемов опухолей-мишеней в ходе ВПГТ, оцененных у 16 больных МРРШМ с помощью 2Е>-ЗЕ>-эхографии в режиме «серой» шкалы и МРТ в Т2-взвешенных изображениях, всего 156 исследований, по 78 исследований для каждого типа визуализации. Значимых различий между методами в точности измерений не выявлено (Р>0,05), что позволило и при консервативном лечении МРРШМ, наряду с ПОЛТ, считать комплексное УЗИ базовым методом визуализации для мониторинга и коррекции планов ВПГТ. При этом 10% изменение площади или 15% - объема опухоли-мишени от фракции к фракции по данным эхографии служило показанием для повторного КТ/МРТ-планирования с целью коррекции объемов ВПГТ.

Многопараметровый сравнительный анализ продемонстрировал, что последовательное проведение ПХТ и лучевой терапии у неоперированных больных МРРШМ, в отличие от симультанного варианта лечения, достоверно улучшало условия реализации облучения в рамках ХЛЛ. Так, при сопоставимом для двух подгрупп прогностическом индексе и отсутствии значимых различий в объемах облучения на первом - дистанционном - этапе, на сочетанием этапе объемы дистанционного облучения при последовательном ХЛЛ (П-ХЛЛ) были значимо меньше таковых при симультанном ХЛЛ (С-ХЛЛ) - 6291,7±1719,Зсм3 против 7781,0±1715,0 см3 соответственно, Р<0,05. Объем мишени (GTV) на момент начала ВПГТ в

подгруппе П-ХЛЛ колебался от 22,7см3 до 216см3, средний объем СТУ составлял 49,6±8,Зсм3 [С1 95% 33,0-66,2см3], что было достоверно меньше аналогичного показателя в подгруппе С— ХЛЛ, в которой значения объема ОТУ до начала лечения колебались от 38,4см3 до 317см3, а средний объем ОТУ составлял 68,6±11,7см3 [С1 95% 45,2-92,0см3] (РОДИ). Адекватность охвата мишени терапевтическим изодозным контуром в подфуппе П-ХЛЛ также достоверно превышала таковую в подгруппе С-ХЛЛ, что отражает значимое позитивное влияние НАХТ на динамику опухолевого процесса, способствующее сокращению курсовых объемов ДПТ и ВПГТ. Так, 090 и VI00 в подгруппе П-ХЛЛ составили в среднем 98,7±2,4% [78-114%] и 92,1±1,4% [85,3-99,6%], в подгруппе С-ХЛЛ- 88,4±4,2% [74-118%] и 89,1±3,4% [82,3-97,6%] соответственно, (Р>0,001). При этом в подгруппе П-ХЛЛ достижение клинического излечения достигалось меньшими СОД на опухоль (Рис.4), отмечалась лучшая переносимость лечения при отсутствии достоверных различий между подгруппами в его продолжительности.

Рис. 4. Сравнительный анализ числа больных (в долях, %) с различными уровнями СОД в опухоли на момент достижения клинического излечения в подгруппах симультанного и последовательного химио-лучевого леченш МРРШМ.

В рамках решения пятой задачи настоящего исследования были разработаны и оценены три новых методики локальной радиомодификации (ЛРМ) при проведении радикальной сочетанной лучевой терапии МРРШМ. Локальная химиор&диомодификация (ЛХРМ) в ходе проведения первого-дистанционного- этапа радикального лучевого лечения осуществлялась в виде протрагированных 24—часовых аппликаций текстильных депо-систем «Колегекс», содержавших цитостатики 5-ФУ («Колетекс-5ФТУР», per. удостоверение №ФС 01035263/1810-05 от 16.06.2005г.) или проксифеин (per. № 97/292/1 РЛС РФ) в концентрации 9 масс % на биосовместимом полимер-полисахариде альгинате натрия, что при аппликации увлажненной перед введением 20% раствором димексида основы 6x10см соответствовало постепенному высвобождению препарата за 24ч в средней допустимой суточной дозе 1,5г.

Наибольшую эффективность в виде значимого ускорения регрессии первичной опухоли при таком виде ЛРМ мы отметили при опухолях с преимущественно экзофитной формой роста, а также при распространении опухоли на слизистую влагалища При опухолях с преимущественно эцдофитной формой роста, а также при подслизистом распространении опухоли на влагалище значимого эффекта этот вид ЛРМ не имел. Также в ходе отработки методики мы отказались от проведения такого вида ЛРМ у больных МРРШМ с инфильтрагивно-язвенной формой роста, выраженном самопроизвольном распаде опухоли, обильном кровотечении из половых путей, гнойном параканкрозном воспалении.

На этапе ВПГТ, после количественной оценки параметров опухолевого очага (2D-3D УЗИ, РКТ/МРТ), у 65 (45,8%) больных МРРШМ с целью радиомодификации применили локальную лазеривдуцированную гипертермию (ЛИГТ) с нагревом опухоли до 41-43° С, у 25 (17,6%) - криогипотермию жидким азотом с охлаждением опухоли до - 90-100°С. ЛИГТ проводили с помощью полупроводникового лазера с диодной накачкой на длине волны 1,06мкм, в режиме постоянного тока с мощностью в диапазоне от 1 до 10Вт. Выбор световода производился в соответствии с преимущественной формой роста опухоли: торцевой световод использовался чаще при экзофитных и смешанных формах опухоли, диффузный цилиндрический - при эндофитной, боковой (side fiber) - при распространении опухоли на влагалище. Криовоздействие проводили перед 1-2, 4-5,7-8 сеансами ВПГТ; у больных с экзофитными формами опухоли на первых двух сеансах для поверхностной криодеструкции применяли пуговичные наконечники различного диаметра, при эндофитных и смешанных опухолях чередовали использование шлрацервикальных и пуговичных аппликаторов. Наиболее клинически значимый модифицирующий эффект был достигнут при применении ЛИГТ с обеспечением высокого - 76% - уровня локального контроля, сопоставимых с последовательным химио-лучевым лечением показателей пятилетней безрецидивной выживаемости - 66,2±5,9% против 69,2±5Д% (Р=€,832) при снижении по сравнению с конвенциальной лучевой терапией частоты и степени тяжести поздних осложнений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки.

В рамках решения шестой задачи нами были оценены непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты исследованных вариантов многокомпонентного лечения МРРШМ, а также проведена сравнительная многопараметровая оценка влияния на отдаленные результаты выделенных ранее ФНП у больных МРРШМ с различными вариантами терапии в основной группе. В подгруппах оперированных больных оценка непосредственных результатов по шкале RECIST 1.1,2000, проведена у 53(15,5%) больных с измеряемыми очагами -визуализируемыми на момент начала облучения остаточными опухолями в малом тазу, при этом частота полных (ПР) и частичных (ЧР) регрессий в основной группе значимо превышала таковую в контрольной (77,8±6,3 против 37,5±18,3 и 11,1±4,7 против 25,0±15,3 соответственно, Р=0,035). Прогрессирования опухолевого процесса в ходе ПОЛТ у 289 (84,5%) больных,

подвергнутых адъювантному облучению без визуально определяемого опухолевого очага, не зафиксировано, у этой части пациенток оценивались показатели выживаемости.

Непосредственные результаты консервативного лечения МРРШМ в основной группе были значимо лучше таковых при аналогичном варианте лечения в контрольной группе (подгруппа РСЛТ): ПР была достигнута у 196 (77,2±2,6%) больных в основной против 134 (57,8±3,2%) - в контрольной группах (Р<0,001), в последней практически вдвое чаще по сравнению с основной регистрировалась ЧР. При детальном анализе результатов между подгруппами основной группы, частота ПР и ЧР в подгруппах ХЛЛ и ЛРМ значимо не различались (Р=0,068 и Р= 0,126 соответственно), однако, при попарном сравнении не было выявлено значимых различий в частоте полных и частичных регрессий только между подгруппами П-ХЛЛ, С-ХЛЛ и ЛИГТ. Непосредственные результаты лечения больных в подгруппах ЛХРМ и КГТ основной группы были значимо ниже и не имели достоверных различий с контрольной группой.

При совокупной оценке ближайшие и отдаленные результаты многокомпонентного лечения в основной группе значимо превосходили таковые в контрольной. Так, показатели общей выживаемости (ОВ) в основной группе значимо превышали таковые в контрольной на всех этапах наблюдения с высокой степенью достоверности (Р<0,001), превысив на 18,3±4,3% (68,6±2,1% против 50,3±2,8%, РОДИ) показатели в контрольной группе к концу срока наблюдения. Показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) больных МРРШМ в основной группе также значимо превосходили таковые в контрольной с высокой степенью достоверности (Р<0,005 на всех этапах наблюдения), составив 61,6±2,2% против 36,3±2,7% к концу срока наблюдения (Рис.5).

-ОВ, основная

- - - • ОВ, КОНТРОЛЬ X БРВ, ОСНОВНАЯ БРВ, КОНТРОЛЬ

Рис. 5. Общая и безре1(идивная выживаемость больных МРРШМ после лечения в основной и контрольной группах (ОВ, ОСНОВНАЯ-общая выживаемость в основной группе; ОВ, КОНТРОЛЬ-общая выживаемость в контрольной группе; БРВ, ОСНОВНАЯ - безре11идивная выживаемость в основной группе; БРВ, КОНТРОЛЬ- безрецидивная выживаемость в контрольной группе).

Показатели ОВ и БРВ у оперированных больных МРРШМ в основной группе были существенно выше таковых в контрольной на всех этапах наблюдения и составляли к концу 5-летнего периода наблюдения 74,0±2,9 против 41,6±5,3 и 71,%4,6% против 57,9±4,0% соответственно (¡'<0,001). Кроме того, показатель БРВ в подгруппе КОМПП к концу 5го года наблюдения значимо превышал таковой в подгруппе М-КОМБ - 71,9±4,6 против 57,9±4,0, Р=0,04.

Пофакторный анализ зависимости характера прогрессирования от выявленных ранее ФНП продемонстрировал наибольшие уровни корреляции частоты развития отдаленных органных метастазов с метастатическим поражением лимфатических узлов (г=0,997) и выявлением эмболов в сосудистых и лимфатических щелях до начала спецлечения (|=0,83) и после хирургического этапа (г=0,912) во всех подгруппах оперированных больных МРРШМ. Однако, при анализе влияния этого фактора на ОВ и БРВ значимые различия между пациентами N0 и N1 выявлены только в подгруппах комбинированного лечения основной и контрольной групп, что составило к концу периода наблюдения 78,4±3,8% против 52,8±8,3% (Р=0,005) в основной и 50,0±5,9% против 16,7±7,6% (Р=0,009) в контрольной группах соответственно. Значимых различий показателей ОВ между пациентами N0 и N1 в подгруппе КОМПЛ не выявлено (70,0±7,2% против 68,5±6,3%, Р=0,944). В тоже время при межгрупповом сравнении результатов лечения больных N1 в подгруппах КОМПЛ и М-КОМБ основной группы значимых различий не получено: показатели ОВ составляли 92,6±3,6% прошв 88,9±5,2% (Р=0,82), 79,б±5,5% против 61,1±8,1% (Р=0,09), 68,5±6,3% и 52,8±8,3% (Р=0,2) на первом, третьем и пятом годах наблюдения соответственно. Дифференцированная оценка влияния различных факторов, способных нивелировать влияние НАХТ на результаты лечения, продемонстрировала сильную корреляционную зависимость показателей ОВ и БРВ у данной категории пациенток от объемов облучения на послеоперационном этапе (г=0,976) и продемонстрировала положительное значение адьювантного облучения вышележащих лимфоколлекторов парааортапьной области (Рис.6).

Показатели ОВ и БПВ у неоперированных больных в основной группе значимо превышали соответствующие значения в контрольной группе (Р<0,05 при всех погодовых сравнениях), составив к концу периода наблюдения 66,1±3,0% против 53,9±3,3% (Р=0,008). При ХЛЛ показатели ОВ значимо превышали таковые в контрольной группе с конца третьего года наблюдения, составив в этот период 75,0±4,1% против 67,2±3,1% (Р=0,025), а к концу 5 года - 69,6М,3% против 53,9±3,3% (Р=0,008) соответственно, однако, при погрупповом анализе значимые различия с контрольной группой выявлены только в подгруппе П -ХЛЛ, где уже к концу второго года наблюдения ОВ составляла 84,6±4,1% против 72,0±2,9% (Р=0,038), а к концу периода наблюдения - 74,4±4,9% против 53,9±3,3% (Р=0,002) соответственно. В подгруппе С -ХЛЛ значимых различий с контрольной группой в показателяйВ не выявлено.

Период наблюдения, мес.

Рис. 6. Общая выживаемость оперированных больных МРРШМ в основной группе с метастазами в тазовые лимфоузлы в зависимости от объемов послеоперационного дистанционного облучения (EFRT- пациентки с адъювантнъм облучением лимфоузлов парааорталъной группы;PELVIS-пациентки с ПОЛТ, ограниченной тазом).

Значимые различия показателей OB в подгруппе ЛРМ по сравнению с контрольной группой выявлялись только до конца трехлетнего периода наблюдения (76,8±3,5% против 67,2±3,1%, Р=0,042); при последующем наблюдении значимость различий нивелировалась. Погрупповой анализ показателей OB выявил значимые различия показателей при сравнении с контрольной группой только в подгруппах ЛХРМ и ЛИГТ; показатели OB в подгруппе КГТ и контрольной группе значимо не отличались (Р 33,528). При этом в подгруппе ЛХРМ значимые различия показателей OB по сравнению с контрольной группой прослеживались на втором -четвертом году наблюдения (Р=0,05); на пятом годуОВ падала на 11,5%, на шестом -на 15,4%. В подгруппе ЛИГТ значимые различия показателя OB с контрольной группой определялись только в конце второго (86,2±4,3% против 72,0±2,9%, Р=0,029) и пятого года наблюдения (69,2±5,7% против 53,9±3,3%, Р=0,033).

Показатели БРВ у неоперированных больных основной группы значимо превышали аналогичные показатели в контрольной группе, начиная с Зго года наблюдения (Р<0,043), составив к концу периода наблюдения 60,2±3,1% против 43,1±3,3% соответственно (Р<0,001). При межгрупповом анализе динамика показателей БРВ в целом соответствовала динамике показателей OB, при этом в подгруппе ХЛЛ значимые различия с контрольной группой были отмечены только в подгруппе П -ХЛЛ, начиная с 30 месяца наблюдения (79,5±4,4% против 64,7±3,2%, Р=0,022), среди подвариантов ЛРМ значимые различия к концу периода

наблюдения зафиксированы только в подгруппе ЛИГТ (66,2±5,9% против 43,1 ±3,3%, Р= 0,034).

Влияние комплекса выделенных ранее прогностических признаков на ОВ и БРВ и характер прогрессировала у больных МРРШМ в основной группе было анализировано с помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса. Констатировано, что вследствие применения модифицированных программ лучевого лечения у оперированных больных МРРШМ утрачивают негативное влияние на БРВ такие факторы, как распространение опухоли на тело матки, влагалище до средней трети, наличие элементов опухоли ближе 5мм к краю резекции, лимфо-васкулярная инвазия стромы шейки матки, метастатическое поражение обтураторных лимфатических узлов. В тоже время модификация ПОЛТ у оперированных больных МРРШМ не снижает значимость неблагоприятного влияния на отдаленные результаты таких факторов, как распространение первичной опухоли на параметральную клетчатку более 1/3 параметрия, наличие после хирургического этапа лечения остаточной опухоли любого размера в тазу, низкая (0-11) степень терапевтического патоморфоза в первичной опухоли и метастатически пораженных подвздошных лимфатических узлах, что требует принципиально иных подходов к адъювантной терапии в таких случаях.

Применение в соответствии с изложенными ранее принципами П-ХЛЛ и ЛИГТ у больных МРРШМ, не подлежащих хирургическому лечению, нивелирует негативное влияние таких факторов, как: распространение опухоли на матку, поражение параметральной клетчатки до 1/3 параметрия, эндофитная форма роста первичной опухоли. При эффективной ПАХТ П-ХЛЛ значимо снижает негативное влияние на БРВ таких факторов, как зденогенная гистологическая форма опухоли, лимфо-васкулярная инвазия, эмболы в лимфатических и сосудистых щелях, метастазы в обтураторных, внутренних, наружных подвздошных лимфатических узлах. Негативное влияние таких ФНП, как низкодифференцированная гистологическая форма, инфильтративно -язвенная форма роста первичной опухоли, метастатическое поражение общих подвздошных, парааортальных лимфатических узлов не было преодолено ни в одной из подгрупп консервативного лечения МРРШМ.

В рамках решения седьмой задачи исследования был проведен многопараметровый анализ спектра, частоты и степени тяжести осложнений различных вариантов лечения МРРШМ в основной и контрольной группах в соответствии с международными классификациями NCIC СТСАЕ v3.0-4.0, RTOG, EORTC, LENT SOMA v.1.3. При этом мы придерживались отечественной традиции дифференцированной оценки реакций, возникающих в процессе лучевого лечения, ранних осложнений, диагностируемых у пролеченных больных на сроке 90-100 дней после окончания лечения и поздних осложнений, возникающих в процессе наблюдения спустя 3 мес. после окончания лечения. Нами не отмечено изменения спектра токсических реакций в основной группе по сравнению с контрольной: все наблюдавшиеся осложнения имели прогнозируемый характер, несмотря на

различия, зарегистрированные на этапе НАХТ, связанные с токсическим профилем использованных цитостатиков - таксанов, препаратов платины, гемцитабина, топотекана, кселоды. Наиболее часто в ходе лучевого лечения у больных МРРШМ в обеих группах регистрировались гематологические, гастро-интестинальные токсические реакции и реакции со стороны мочевых путей.

При совокупном анализе нами констатировано значимое снижение токсичности модифицированных программ лечения по сравнению с конвенциальной терапией (Рис.7).

ЦК 1!|ВВ =1=

|в Ёвв 1

Тонкая, Прямая кишка ВМП толстая кишка

□ ОСНОВНАЯ ВКОНТРОЛЬНА

_а_

ПЖК-подкожно-жироеая клетчатка, ВМП- верхние мочевые пути НМП - нижние мочевые пути ЛВН-лимфо-венозная недостаточность нижних конечностей

Рис. 7. Сравнительный анализ частоты поздних осложнений в основной и контрольной группах, скоррегированных на показатель безрецидивной выживаемости, к концу 5го года наблюдения.

Так, при сравнении скоррегированных показателей частоты поздних осложнений обращало на себя внимание значимое снижение общей частоты осложнений со стороны кожи и подкожной клетчатки, мочевого пузыря и уретры в основной группе против контрольной, составившие к концу 5го года наблюдения 36,1±3,9% против 63,2±7,5% (Р=0,042) и 38,7±3,9% против 89,5±7,0% (Р<0,001) соответственно. При сравнении скоррегированных показателей частоты поздних осложнений со стороны мочеточников нами отмечено значимое снижение частоты осложнений Ш степени в основной группе по сравнению с контрольной к концу Зго года наблюдения - 9,5±2,3% против 28,6±8,5% (Р=0,011) и осложнений II степени к концу 5го года наблюдения - 19,4±3,2% против 42,1±11,3% (Р=0,049) соответственно. Аналогичные результаты зарегистрированы при сравнительном анализе частоты нарушений лимфо-венознош оттока в основной и контрольной группах - 34,2±3,8% против 89,5±7,0% (Р0,001) соответственно, со значимым снижением частоты осложнений I степени в основной группе-- 16,1±3,0% против 52,6±11,5% (Р<0,001) соответственно. Различия между основной и контрольной группами в частоте формирования лимфо-венозной недостаточности П—Ш степени, требовавшей интенсивной

сосудистой терапии, статистически не значимы. При анализе скоррегированных показателей гастро-интестинальных осложнений значимые различия между основной и контрольной группой зафиксированы только в частоте осложнений со стороны прямой кишки - 7,7±2,1% против 36,8±11,1 % соответственно (Р<0,001).

Выводы.

1. Многокомпонентные программы значимо улучшают результаты лечения больных МРРШМ по сравнению с конвенциальной сочеганной лучевой терапией с увеличением пятилетних показателей общей и безрецидивной выживаемости с 50,3±2,8% до 68,6±2,1% и с 36,3±2,7% до 61,6Ь2,2% соответственно (Р<0,001). Планирование многокомпонентного лечения МРРШМ требует индивидуального анализа клшшко-морфологических факторов с формированием карт прогноза на каждом из этапов терапии.

2. Стратегическим принципом проведения современной лучевой терапии в рамках многокомпонентного лечения МРРШМ является формирование индивидуальных программ путем дифференцированного выбора объемов облучения, разовой и суммарной очаговых доз и способов ее подведения. Технологическую основу данной стратегии составляют методики визуально контролируемой лучевой терапии с интеграцией комплексного ультразвукового исследования как базового метода в стандарт топометрии и мониторинга.

3. У оперированных больных МРРШМ послеоперационное облучение должно соответствовать радикальному терапевтическому по объему облучения и суммарным дозам; при этом нивелируется негативное влияние таких факторов как распространение опухоли на тело матки, влагалище до средней трети, наличие элементов опухоли ближе 5мм к краю резекции, лимфо-васкулярная инвазия сгромы шейки матки, метастатическое поражение обтураторных лимфатических узлов. Позитивное влияние модифицированной программы послеоперационного облучения значимо снижается при продолжительности лучевого этапа более 50 дней, стойкой анемии III степени в ходе облучения.

4. Применение модифицированных программ послеоперационной лучевой терапии не изменяет значимо неблагоприятное влияние таких факторов, как распространение первичной опухоли на параметральную клетчатку протяженностью более 1/3 параметрия, наличие после хирургического этапа лечения остаточной опухоли любого размера в тазу, низкая (041) степень терапевтического патоморфоза в первичной опухоли и метастатически пораженных подвздошных лимфатических узлах всех групп, что требует принципиально иных подходов к адъювантной терапии в таких случаях.

5. Расширение объема ДЛТ с симультантным облучением параааортальных лимфатических узлов на 15-18% улучшает пятилетние результаты излечения больных МРРШМ при высоком риске лимфогенпого метасгазирования с увеличением показателя общей выживаемости с 59,5±10,9% до 74,5±8,5% в рамках комплексного и с 51,3±7,6% до 69,4±8,5% - в рамках комбинированного лечения.

6. Последовательное химио-лучевое лечение МРРШМ с соблюдением принципов индивидуализированной визуально-контролируемой лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения больных МРРШМ с достижениелетнбй безреццдивной выживаемости 69,2±5,2% против 43,Ш,3% (Р<0,001) по сравнению с традиционной СЛТ без значимого прироста частоты токсических реакций, ранних и поздних осложнений ПНУ степени; при этом утрачивается значимость таких ФНП, как распространение опухоли на матку, поражение парамегральной клетчатки протяженностью до 2/3 параметр™, эцдофитная форма роста первичной опухоли, аденогенная гистологическая форма опухоли при терапевтическом пагаморфозе после НАХТ выше II степени, метастатическое поражение обтураторных, внутренних и наружных подвздошных лимфатических узлов.

7. Проведение последовательного химио-лучевого лечения МРРШМ не улучшает значимо отдаленные результаты при низкодифференцированных, инфильтративно -язвенных формах первичной опухоли, метастатическом поражении общих подвздошных и парааортальных лимфатических узлов, что определяет необходимость применения альтернативных вариантов терапии.

8. Симультантное химио-лучевое лечение МРРШМ с одномоментным проведением стандартных курсов ПХГ в платиносодержащих режимах и радикальной СЛТ не улучшает значимо отдаленные результаты по сравнению с конвенциальной СЛТ.

9. Локальная лазериндуцированная гипертермия - предпочтительный метод локальной радиомодификации в программах радикального консервативного лечения МРРШМ, обеспечивающий высокий уровень локального контроля и сопоставимые с последовательным химио-лучевым лечением показатели пятилетней безрецидивной выживаемости - 66,2±5,9% прсггив 69,2±5Д% (Р=0,832) при снижении по сравнению с конвенциальной лучевой терапией частоты и степени тяжести поздних осложнений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки.

10. Проведение многокомпонентного лечения МРРШМ с модификацией в соответствии с разработанными принципами программ лучевой терапии не увеличивает частоту ранних и поздних осложнений в основной группе по сравнению с контрольной со значимым снижением общей частоты поздних осложнений со стороны кожи и подкожной клетчатки до 36,1±3,9% против 63,217,5% (Р=0,042), мочевого пузыря и уретры - до 38,7±3,9% против 89,5±7,0% (РОДН), мочеточников - до 19,4±3,2% против 42,1*11,3% (Р=0,049), прямой кишки-до 7,7±2,1%против 36,8±11,1%(РО,001) кконцу 5го года наблюдения.

Практические рекомендации. 1. Больным с установленным МРРШМ необходимо проведение многокомпонентной терапии с предпочтительным использованием в программах лечения платиносодержащих схем НАХТ и индивидуализированных вариантов облучения. Проведение симультантного химио-

лучевого лечения в плагиносодержащих режимах с совмещением стандартных курсов нормодозной ПХТ и радикальной СЛТ нецелесообразно.

2. Дня выбора и коррекции варианта многокомпонентного лечения при МРРШМ необходимо у каждой больной проводить комплексный анализ клинико-морфологических факторов прогноза с формированием индивидуальных карт их учета до начала лечения и на каждом из его этапов.

3. В рамках комплексной предлучевой подготовки и мониторинга лучевого лечения больных МРРШМ необходим регулярный синтез данных рентгеновской компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии и комплексного ультразвукового исследования для дифференцированного выбора объемов облучения, разовой и суммарной очаговых доз, способов их подведения к «мишени» и коррекции параметров облучения в ходе лучевого лечения с минимизацией воздействия на критические органы.

4. Для контроля положения аппликатора относительно мишени и критических структур, определения клинического терапевтического объема, зон эскалации и щажения при планировании и мониторинге внутриполосгного и дистанционного этапов лучевой терапии для всех вариантов лечения МРРШМ целесообразно выполнение комплексной УЗ-топометрии трансабдоминальным, трансвагинальным и трансректальным доступом. Изменение по данным комплексной УЗ-топометрии площади и/или объема «мишени» на 1015% в процессе лучевого лечения требует коррекции плана облучения на базе повторного КТ/МРТ-планирования.

5. Проведение химио-лучевого лечения МРРШМ требует до начала спецлечения учета профиля токсичности выбираемых цитосгатиков. Препаратами выбора являются цитосгатики с минимальным негативным влиянием на органы ЖКТ и мочевой системы.

6. При повышенном риске локального рецидива у оперированных больных МРРШМ, а именно при распространении опухоли на тело матки с его тотальным поражением, инвазией в миометрий более 5мм, наличии элементов опухши ближе 5мм к краю резекции, вовлечении влагалищной трубки, инфильтрации ретро-везикальной и ректо-вагинальной клетчатки целесообразна эскалация суммарных доз от сочетанной ПОЛТ до СОДэкв бОГр в культе влагалища и прилежащих структурах за счет интенсификации внутриполосгного компонента

7. У больных МРРШМ с высоким риском лимфогенного метастазирования целесообразно расширение объема дистанционной лучевой терапии с симультшггным облучением параааортальных лимфатических узлов. Проведение НАХТ не является ни противопоказанием, ни альтернативой расширению объема ДДТ у данной категории пациенток.

8. При развитии в ходе предлучевых этапов осложнений II и более степени со стороны критических органов, а также при выполнении в ходе хирургического этапа транспозиции яичников, необходимо при планировании лучевого лечения дополнительное щажение

зз

областей со сниженной тканевой толерантностью. Выявление в зоне послеоперационного облучения лимфокисты, гематомы, выполнение реконструктивно-пластических вмешательств на мочевых путях в ходе хирургического этапа требуют отказа от эскалации или снижения локальных СОД на 15% (8 -10 изоГр)связи с высоким риском обструкции мочевыводящих путей.

9. С целью обеспечения высокого уровня локального контроля в ходе лучевого лечения МРРШМ целесообразно применение в качестве радиомодификатора локальной лазериндуцированной гипертермии.

Список печатных работ по теме диссертации.

1. Титова В А, Ашрафян Л.А., Жданов Г.П., Крейнина Ю.М. и др. Автоматизированная сочетанная лучевая терапия в комплексном лечении распространенного рака матси и яичников // Методические рекомендации. -Москва, 19%.- 14с.

2. Титова В.А., Харченко Н.В., Горбунова В.В., Крейнина Ю.М. и др. Медицинская визуализация в сопровождении лучевой терапии рака яичников // Медицинская визуализация. -2001.-№1,-С.37- 44.

3. Ашрафян ЛА, Крейнина ЮМ. Те СА, Огоев А10., Пачулия ТА Ультразвуковая томография в диагностике рецидивов и метастазов гинекологического рака // Материалы VIII Всероссийского съезда рештенологов и радиологов « Алгоритмы в лучевой диагностике и программы лучевою и комплексного лечения больных».-Москва,2001.-С. 17.

4. Ашрафян Л.А, Опоев А.Ю., Те СА, Крейнина Ю.М.. Значение доплерографии в оценке эффективности лучевой терапии при раке шейки матки // Материалы научно-пракшческой конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». - Обнинск, 2002. - С.28.

5. Крейнина Ю.М., Ашрафян Л.А, Титова В.А, Те С.А Особенности неоадьюваншой терапии при органосохраняюшем лечении распространенного рака шейки матки II Материалы региональной научно-пракшческой конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика и лечение» - Томск, 2002. - С. 66-67.

6. Егорова Е.В., Тшова В.А, Крейнина Ю.М.. Ивашин АВ.. Компьютерная томография в сопровождении лучевой терапии место-распространенного рака матки и яичников // Материалы Пленума Российской ассоциации радиологов.-Челябинск-Москва, 2002. - С. 53. Рейдам доступа ЬПрУ/уевШк.шсгг.гиА'евйикЛ'Зфарег^о^З.Ьйт!

7. Крейнина Ю.М.. Тшова В А, Горбунова В.В. Химиолучевое лечение распространенного рака шейки матки: оптимизированная лучевая терапия и нормодозная химиотерапия // Российский онкологический журнал. -2003. -№5.-С.4-10.

8. Ашрафян Л. А, Те С.А Огрьсзкова В Л., Крейнина Ю.М.. Алешикова О.И. Трехмерная эхография при раке шейки матки//Медицинская визуализация.- 2003. -2.-С.68-73.

9. Титова В.А., Крейнина Ю.М.. Курганова И.Н., Шипилова АН Особенности адьюватной лучевой терапии гинекологического рака после эндоскопических хирургических вмешательств // Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология - 2003». - Москва, 2003. - С. 292.

10. Титова В.А, Крейнина Ю.М.. Курганова И.Н, Шипилова АН. Терапевтический мониторинг химиолучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки // Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология-2003».- Москва,2003.-С.293.

11. Ашрафян Л. А, Те С А, Крейнина Ю.М. и др. Ультразвуковой мониторинг противоопухолевой терапии рака шейки матки// Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология- 2003». -Москва, 2003.-С. 23.

34

12. Шипилова АН., Крейнина Ю.М.. Титова В А, Кургшюва И.Н. Химиолучевое лечение местнораспрострапенною рака шейки матки // Материалы гиучно-практичсской конференции «Роль лучевой терапии в развитии оргаиосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований». - Москва, 2003. - С. 108-110. Роким доступа: http//veslnik.mciT.ru/vestmk/v l/papcrs/schi_v 1 .htm

13. Ашрафян Л. А. Те С.А. Крейнииа Ю.М. и др. Ультразвуковой мониторинг противоопухолевой терапии рака шейки матки // Сборник тучных трудов научно-практической конференции «Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы».—Москва, 2003. - С. 124-127.

14. Ашрафян Л.А., Алешикова О.И., Огрызкова В Л., Ивашина C.B., Крейнина Ю.М. и др. Предварительные результаты комплексного лечения рака шейки матки с использованием неоадъювангной полихимиотерапии // Материалы научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологическою рака». - Псков, 2004. - С.4-6.

15. Крейнина Ю.М.. Титова В.А., Олтаржевская Н.Д и др. Локальная мошхимиотерапня в многокомпонитюм лечении местнораспространенных злокачественных опухолей // Паллиативная медицина и реабилитация . -Москва, 2004. - С. 5В.

16. Крейнина Ю.М.. Шипилова АН., Титова В.А, Болтенко АИ. Индивидуалшаиия лучевой терапии в программах комплексного лечения рака шейки матки // Материалы конференции, посвяшенной 80-летию РНЦРР МЗ РФ «Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики, лучевой терапии». -Москва, 2004. - С.131. Режим доступа; httpyA'estn¡k.mcrr.ni'vesln¡k/v3/papers'krey_v3 .htm

17. Крейнина Ю.М.. Титова В.А, Шипилова АН., Шевченко Л.Н., Поварова Е.В. Особенности проведения лучевой терапии у бальных раком шейки матки с транспозицией яичников // Медицинская радиология и радиационная безопасность-М., 2005. -4гС. 33-42.

18. Каприн АД, Титова В.А, Крейнина Ю.М.. Клименко A.A. Применение @-аареноблокаторов в профилактике и леча ми лучевых циститов // Материалы Невского радиологического форума - СПб, 2005. - С. 372.

19. Крейнина Ю.М.. Титова В.А., Шипилова А.Н. и др. Особенности проведения лучевой терапии у больных раком шейки матки с транспозицией яич1 мков // Материалы Российского научного форума «Радиология-2005». -Москва, 2005.-С. 210.

20. Крейнина Ю.М.. Титова В.А, Шипилова АН. Непосредственные результаты преалучевых этапов и стратегия послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении рака шейки матки П-П1 стадий // Материалы Российского научного форума « Рацисшогия-2005». - Москва, 2005. - С. 208.

21. Крейнина Ю.М.. Шипилова А.Н. Лучевая терапия в программах комплексного и хнмио-лучевого лечения инвазивною рака шейки матки//Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. -Ростов-иа Дону, 2005. - С. 178.

22. Крейнина Ю.М.. Титова В.А., Шипилова АН. и др. Оптимизация послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении рака шейки матки II-III стадии // Вопросы онкологии. - 2006. - т.52. - №1.- С. 83-88.

23. Титова ВА, Крейнина Ю.М.. Шипилова А.Н. и др. Системная и локальная озонотерапия в профилактике осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций // Вестник Российского Научного Цетра Ренпенораднологии. Москва, 2006. Режим доступа: http:/AíestoikjT)cn.ru/vestnik/v3/papers/krey_v3.htm.

24.Крейнина Ю.М.. Титова В.А, Шипилова А.Н., Шевченко Л.Н., Болтенко АИ. Облучение парааортальных лимфатических узлов в многокомпонентных программах лечения рака шейки матки // Материалы Российского научного форума « Радиология-2006». - Москва, 2006. - С. 127.

25. Дыхно А.Ю., Титова В.А., Хмелевский Е.В., Крейнина Ю.М. и др. Низкомощностная брахигералия в современных программах мультимодального лечения рака молочной железы и половых органов // Материалы X Российского Онкологического Конгресса..-Москва, 2006. - С. 487.

26. Крейнина Ю.М.. Титова В А, Нечеснюк А.В., Ивашин АВ., Шишлова АН., Шевченко Л.Н. Адьювангное облучение парааортальных лимфатических узлов в многокомпоненптых программах лечения местнораспространеннош рака шейки матки // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. -т.52.-№1.-С. 134-140.

27. Титова В.А, Шипипова АН., Крейнина Ю.М. и др. Системная и локальная озонотерапия в профилактике осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций // Медицинская радиология и радиационная безопасность.-2007.- т.52. - № 4. - С. 3342.

28. Крейнина Ю.М.. Титова В.А. Добровольская Н.Ю.. Болтенко АИ. Современные подходы к терапии рецидивов и метастазов рака шейки матки // Медицинская радиология и радиационная безопасность -2007. -т.52. -№6. - С. 36-45.

29. Дыхно А.Ю., Титова В.А., Каприн АД, Петровский В.Ю, Крейнина Ю.М. Радиохирургические методы в комплексном лечении злокачественных опухолей различных локализаций // Материалы Российского научного форума«Радиологая-2007». -Москва, 2007.-С. 121122.

30. Титова В А, Крейнина Ю.М.. Шипилова АН., Шевченко Л.Н., Петровский В.Ю. Системная и локальная озонотерапия в профилактике осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций // Материалы Невскою радиологического форума - СПб., 2007. - С.695.

31.Тигова В А, Шевченко Л.Н., Крейнина Ю.М. Интенсивная локальная лазерная гипертермия и криогенное воздействие - универсальные радиосенсибштизаторы в терапии опухолей иге некой половой системы и прямой кишки // Материалы ХП онкологического конгресса - Москва, 2008. - С. 217-218.

32.Каприн АД, Титова В.А, Ашрафян Л.А. Костин АА. Крейнина Ю.М. Интервенционные технологии при урологических осложнениях многокомпонентных программ лечения гинекологических опухолей // Онкохирургия. - 2008. - №1. - С.74.

33.Шевченко Л.Н., Титова В.А, Крейнина Ю.М.. Шипилова АН Опыт применения локальной лазерной гипертермии в многокомпонентном лечении местш-распространенных и рецидивных опухолей женской половой системы // Опухоли женской репродуктивной системы. -2009.- № 1-2. - С. 90-95.

34. Титова В А, Харченко НВ., Добровольская Н.Ю., Крейнина Ю.М. Стратегия и тактика современной лучевой терапии рака шейки и тела матки // Вопросы онкологии. - 2009. -№4. - С. 471-473.

35. Крейнина Ю.М. Планирование и реализация лучевой терапии в консервативном лечении местно-распросграненного рака шейки матси// Вестник ГОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН - 2009. - Т. 20. - №2. - С. 69-70.

36. Крейнина Ю.М.. Титова В А Современные принципы планирования и реализации лучевой терапии в консервативном лечении место-распространенного рака шейки матки // Материалы Российской научно-практической конференции ((Пути развития онкорадиолотической помоши в регионах РФ». - Челябинск, 2010. -С. 61-62.

37. Титова В А, Крейнина Ю.М.. Шевченко Л.Н и др. Вторичная профилактика нейтропении, ассоциированной с химиолучевой терапией онкогинекологических заболеваний //Современная онкология. - 2010.-4(12). - С. 3842.

38. Титова В.А, Крейнина Ю.М.. Шипилова АН и др. Эртпропоэтины (Эпостим®) в сопровождении химио-лучевош лечения злокачественных опухолей у больных с анемией // Опухоли женской репродуктивной системы. -2010.-№3.-С. 45-49.

39. Капри! I АД, Тшова В.А., Крейнина Ю.М.. Костин АА Урологические осложнения в онкогинекологаи: диагностика, шггервенционная и консервативная коррекция. -Тверь, 2010. - 167с. (монография)

40. Крейнина Ю.М.. Титова В А., Скобелева Т.Ф. Современные принципы планирования и реализации лучевой терапии в консервативном лечении мосшо-распростраиенного рака шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы.-2011. -№1.-С. 107 -111.

41. Крейнина Ю.М. Современные тенденции и методы визуально-контролируемой лучевой терапии в лечении место распространен! юго рака шейки матки // Вестник Российского Научною Центра Рентгеиорадиологии. Москва, 2011. -PeioiMjociynhttp://vesmik.mcrr.ru/vesmiVvl2/papers/krey_vl2.htm

42. Julia М.Kreinina. VeraA.Titova. Radiotherapy optimization inchemoradiotherapyof advanced cervix cancer// Materials oflO^Biennale of International Gynecological Cancer Society. -Edinburg,2004.-P. 191.

43. LA A shraphyan, N .V. К harchenko, V .L. Ogiyzkova, J.M. К reinina et al . Transvaginal С omplex Doppler Sonography in Evaluation of Advanced Cervical Cancer Treatment Results // Materials of 10fc Biennale of International Gynecological Cancer Society. - Edinburg,2004.-P. 67.

44. Julia M. Kreinina. Vera A. T itova The results о f pre-radiotherapeutic pha ses i n multimodal t reatment о f a dvanced cervical cancer, radiotherapist's view // Materials of 14"' ESGO Conference. - Stambul, 2005. - P. 346 -347.

45. Julia M. Kreinina. Vera A. Titova TheParticularConditionsofRadiotherapyin Patients with Ovarian Transposition during Invasive Cervix Cancer Treatment // Materials of 14"' ESGO Conference.- Stambul, 2005. - P. 351.

46. Julia M. Kreinina. VeraA.Titova The 3-year results of different multicomponent programs in advanced cervical cancer treatment: onecentre experience // Materials of 14л ESGO Conference. - Stambul, 2005. - P. 406.

47. Titova VA, Kharchenko N.V., Tishenko V.A., Kreinina J.M. et al. Lazer interstitial thermotherapy in multimodal treatment of locally advanced and recurrent gynecological cancer the pilot study // International Journal of Gynecological Cancer. -16(3).-P.731.

48. Titova V А, К harchenko N .V., Khmelevsky E.V.,D ykhno AY., Kreinina J.M. The a dvantageso fL DR brachytherapy in modem multimodal treatment о f breast and urogenital cancer // Radiotherapy and Oncology. -81(1).-2006.-P.273.

49. Kreinina J. M.. T itova V.A., Shipilova A.N.,ShevchenkoL.N. The benefits of adjuvant extra^field radiotherapy in multimodal treatment of advanced cervical cancer // Radiotherapy and Qicology. -81(1).-2006. - P. 330.

50.Dykhno AY., Titova V.A, Kaprin AD, KrevninaJ.M. Role of LDR Interstitial Brachytherapy within Multimodality Cancer Treatment // Materials of 12A International Conference "Optimal Use of Advanced Radiotherapy in Multimodality Oncology" Brachytherapy and External Beam - Rome, 2007. - P. 479480.

51.Titova V.A, Kreinina J.M.. S hipilova AN.etal. Intravenous and local ozone usedfortherapyandpreventionof complications in gynecological cancer multimodal treatment//ESGO-15Abstracts.-Berlin,2007. - P.283.

52. J.M. Krevnina. V.A T itova, N . V. К harchenko, N .Y. D obrovolskaya, Al. Boltenko T he a ctual a lgorithms о f recurrent cervical cancer multimodal treatment IIESGO-15 Abstracts. - Berlin, 2007.- P. 287.

53. VA Titova,N.V. Kharchenko, J.M. Krevnina et al. Benefits of 3D-sonography and MRI integration in gynecological HDR brachytherapy (GYN ВТ) i mage-guided planning // Materials of Is* World Congress of Brachytherapy. - Boston, 2008.-P. 677.

54.VA Titova, N.V.Kharchenko, E. Ph. Stranadko, VA Tishenko J.M.Krevnina etal. Laser interstitial thermotherapy and phot odynamict herapyi nl ocallya dvanced a ndr ecurrentgyne cologicalc ancer multimodality t reatment / / Photodiagnosis and photodynamic Therapy. - 2008. — 5(1).—P.8.

55.VAT itova, N .V.Kharchenko, J.M. К revnina etal. New 1 aser technologies - photodynamic t herapy a nd 1 ocal interstitialth ermotherapy- asu niversal radiosensitizersf or! ocallyad vanceda ndr ecurrentg ynecologicalcan cer radiotherapy// Int J Gynecol Cancer.-2008.-P. 1491.

56.VA Titova,N.V. Kharchenko, J.M.Krevnina Optimal integration о f3D-sonography and MRI in gynecological brachytherapy image-guided individual planning// IntJGynecolCancer.-2008.-7(2).-P.154.

57. J.M. К revnina. VAT itova, N .V. Kharchenko et al. The cl inical i mpaet о f5 -FU с ontinual 1 ocal a pplications, ciyohypothermia a nd 1 aser i nduced hy perthermia toe ffective r adiotherapy о f 1 ocally a dvanced с ervical с ancer / /1 nt J Gynecol Cancer.-2009,- 19(2).-P.946

58. J.M. Krevnina.V A T itova Full-dose с hemoradiation in advanced cervical cancer primary treatment//Materials of ESGO-13.-Prague, 2010. - P. 614.

59. Krevnina J ,M.. T itova VA, S hevchenko L.N., S hipilova A.N.,Kokoncev DA I mage-Guided 3 ROptimized Brachytherapy I n F ull-Dose Ch emoradiation P rograms о f Advanced С ervical С ancer P rimaiy T reatment // J A m Brachytherapy.-2011.-4.-P.46 -47.

Патенты на изобретения

1. Патегп- да изобретение №2268763 «Способ лечения рака шейки матки с экзофитой формой опухоли» от 25 июня 2004 гада.

2. Патент на изобретение №2268724 «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» от 25 июня 2004 года.

Медицинские технологии

1. «Послеоперационная сочетания лучевая терапия у больных место-распространенным раком шейки матки с учетом клинико-морфологических факторов пропюза» (ФС №2009/151 от 15.06.2009г.).

2. «Многокомпонентные программы лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища и прямой кишки в условиях радиосенсибштшируюшего действия локальной лазерной гипертермии» (ФС №2009/389 от 25.112009).

3. «Комплексная коррекция осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций с использованием озонотерапии и низкоингенсивного лазерного излучения» (ФС №2009/391 от 25.11.2009).

4. «Комплексная предлучевая реттенотопометрическая подготовка с использованием рештенотелевизионного топометрического аппарата СИМУЛЯТОР Simulix-HQ фирмы НУКЛЕГРОН (Голландия) с системой цифровой визуализации изображения и компьютерно-томографической приставкой» (ФС №2009/180 от 02.07.09г)

Приложение 1.

Табл.]. Частота выявления значимых ФНПу оперированных больных МРРШМосновной группы

Факторы неблагоприятного прогноза М-КОМБ N=152 151'246 (61.11%) компл N=94 94246(38.2%) полт N=246 246/246(100%)

абс. P+V % абс. Р±яр, % абс. р±яр, %

Объем опухоли до хирургического лечения 114 75 ±3,5 62 66*4,9 180 73,2*2,Я

>100 см3 36 23.7±3.4 24 25.5*4,5 № 24.4*2,7

50-100 см' 78 51.3t4.1 38 40.4*1.6 116 47,2>3.2

Низкодифференцированняя форма опухоли 57 31,5*3,4 27 2S, 7±>4,7 84 34,1*3,0

Опухоль-положительные границы резекции 50 32,9*3,8 19 20,2*4,1 69 28,0*2,9

Элементы опухоли в крае резекции 22 14.5*2,9 7 7.4*2,7 29 11.8*2,1

Близкое (< 5мм) расположение опухоли к краю резекции 28 18.4*3,1 12 12.7*3,4 40 16.3*2,4

Глубокая инвазия стромы шейки матки 87 57,2*4,0 73 77,6*4,3 160 65.0*3,0

средняя треть S3 34.9*3,9 35 37.2*3,0 88 35.8*3,1

наружная треть 34 22.4*3,4 38 40.4*5,1 72 29.3*2,9

Распространение на тело матки 15 9,8*2,4 31 32,9*4, Я 46 18,7*2,5

без инвазии миометрия 4 2.6*1,3 7 7.4*2,7 II 4.5*1,3

с инвазией миометрия II 7.2*2.1 24 25.5*4,3 35 14.2*2,2

Опухолевое поражение влагалища 33 21,7*3,3 8 Я,5*2,9 41 16,7*2,4

Опухолевое поражение параметрнев 28 18,4*3,1 24 25,5*4,5 52 21,1*2,6

одностороннее 24 15.8*3,0 19 20.2*4,1 43 17,5*2,4

двустороннее 4 2.6*1,3 5 5 3*2,3 9 3. 7*1,2

Нерадикальное ХИР 59 3S.SU.0 | 11 11,6*3,3 70 28,5*2,9

невыполнение тазовой лимфадензктомии 2! 13.8*2, S 4 4.2*2,1 25 10.1*1,9

визуально определяемая остаточная опухоль 38 25.7*3,5 7 7.4*2,7 45 18.3*2,5

Симультянтные ХИР 7 4,6*1,7 11 11,7*3,3 18 7,3*1,7

на мочевых путях 3 2 9 9.6 12 4.9

на кишечнике 4 2.6 2 2.1 6 2.4

Степень терапевтического патоморфоза в первичной опухоли после HAT 17/152 11,2*2,6 94/94 100 111/246 45,1*3,2

всего больных с HAT 17/17 100% 111/111 100

0-1 3 2 17.6 23 24.5 26 10.6 23.4

И 5 3.3 29.5 36 38.3 41 16.7 36.9

III 7 4.6 41.2 32 34.1 39 15.9 35.1

IV 2 1.3 11.8 3 3.1 5 2,1 4.5

Метастазы в тазовые ЛУ всего 37/152 24,3*3,5 44/94 46,8*5,1 81/246 32,9*3,0

из числа HAT 12/17 70,6*11,0 44/94 46,8*5,1 56/1X1 50,5*4,7

одностороннее 19 12.5*2,7 26 27,7*4,6 45 18.3*2,5

двустороннее 18 11.8*2, б 18 19.1*4,1 36 14.6*2,3

подвздошные* 19 12.5*2,7 36 38.3*5,0 55 22.4*2,7

обтураторные* 17 5.9*1,9 14 14.9*3,7 31 12.6*2,1

Прогрессировяние в ходе HAT 2/17 11,Я 14/94 14,9*3,7 16/111 14,4*3,3

Степень терапевтического патоморфоза в метастатических лимфатических узлах 12/12 100 44/44 100 56/56 100

0-1 2 16.7 9 20.5 II 19.6*3,3

11 3 25 19 43.2 22 39.3*6,5

III 5 41.6 12 27.3 17 30.4*6,1

IV 2 16.7 4 9.1 6 10.7*4,1

Лимфо-васкулярняя инвазия, эмболия 36 23.8*3,5 26 27.6*4,6 62 25.2*2,8

Беременность 14 9,2*2,3 5 5,3*2,3 19 7,7*2,5

Табл.2. Частота выявления значимых ФНП у неоперированных больных МРРШМ основной группы.

Факторы / неблагоприятного прогноза / /вид лечения / (подгруппа) ОСНОВНАЯ

хлл Всего ХЛЛ N-112 100% РСЛТм Всего ЛРМ N-142 100% Всего Консервативна яЛТ N-254 100%

п-хлл N-78 100% с-хлл N-34 100%

ЛХРМ N«52 100% лигт N=65 100% кгт N-25 100%

абс. Р,% аб с. Р. % аб с. рИ,, % аб с. Р. % абс |>. % аб с. Р. % абс р±\,, % абс |>±<р, %

Объем опухоли до лечения > 50 см1 69 88.5 31 91.2 100 89.3*2.9 38 71.1 53 >1,5 21 »4,0 112 78, »±3,4 212 83,5*2.3

50-100 си' 40 51.3 19 55.9 59 52.7±4.7 24 46.2 25 38.5 а 44,0 6(1 42,3±4.1 119 46,9±3.1

>100 см' 29 37.2 12 35.3 41 36.6*4.6 14 26.9 28 43 И) 40.0 52 36,6*4,0 93 36.6*3.0

Ннзкодифференцн рованнаи форма опухоли 22 28.2 8 23,5 30 26,8*4.2 9 17.3 11 18,5 5 20,0 26 18,3*3,2 56 22,0*2.6

Опухолевая обтурацяя цервикальногп канала 60 76.9 29 85.3 89 79.5*3.8 39 75 47 72.3 11 44.0 97 68.3±3.9 186 73.2*3.1

Инфнльтратнвио-язвеиная форма роста 13 16. в 12 35,3 25 2 2,3 ±3.9 9 17,3 7 1(1,8 5 20,0 21 14,8*3,4 46 18,1*2,4

Распространение на тело мятки 48 61.5 19 55.8 67 59.8*4.6 29 55.7 28 43 7 28.0 64 45.¡±4.2 131 51,5*3,1

из них в сочетании с азеномиозом 22 45.8 13 68.4 35 52,244,7 И 37,9 12 18.5 3 12.0 26 40,6±3,7 48 36,6*3.0

Опухолевое поражение влагалища 49 62.« 14 41.2 6] 56,3±4.7 18 34.6 32 49.2 8 32.0 58 40,8*4,1 121 47.6±3.1

из них с развитием опухолевого стеноза 19 2-1,4 6 17.6 25 22.3*3,9 7 13.5 4 6.1 3 12.0 14 24,1*3.6 39 15.4*2.3

Опухолевое 63 80.7 28 82,3 81,3*3.7 42 80.7 43 66,2 19 76,0 ИМ 73.2*3.7 76.2*2.7

гтраже пцрамет мне рисв 100 100 91 100 100 100 100 100 195 100

ОДНОСТОРО ннес <1/3 9 14.3 - - 9 9.9 8 19.1 5 11.6 - - 13 12.5 22 11.3

1/3-2/3 16 25.4 >1 39.3 27 29.7 12 28.6 13 30.2 5 26.3 30 28.8 57 29.2

>2/3 10 15.9 - - 10 11,0 7 13.7 7 16.3 4 21.1 18 17.3 28 14.4

всего 35 55.6 11 39,3 46 50,615,2 27 64,3 25 58,1 9 47,4 61 58,714.8 107 54,9*3.6

двусторон нее <1/3 5 7.9 5 5.5 5 11.9 - - - - 5 4.8 10 5.1

1/3-2/3 11 17.5 35.7 21 23.1 5 11.9 11 25.6 5 26.3 21 20.2 42 21.5

>2/3 12 19.0 7 25.0 19 20.9 5 11.9 7 11.1 5 26,3 17 16,3 36 18.5

всего 28 44.4 17 60.7 45 49.5*5.2 15 35.7 18 28.6 10 52,6 43 41.3*4,9 88 45.1*3.6

Метастазы в ЛУ 33 42.3 12 35,3 45 36,6*4.6 13 25,0 15 23,0 5 20,0 33 23,2*3.5 78 30,7*2.9

одностороннее 10 12.8 5 14.7 15 13.4 7 13.5 9 13.8 5 20.0 21 14.8 36 14.2

двустороннее 23 29.5 7 20.6 30 26.8 6 11.5 6 9.2 - 12 8.4 42 16.5

тазовые 33 42.3 12 35.3 45 36,6 13 25 15 23.1 5 20.0 33 23.2 78 30.7

парааортальные 2 2.6 2 5.9 4 3.8 - - 8 12.3 - - 8 5.6 12 4.7

шейные/паховые 1 1.3 - - 1 0.9 - - 3 4.6 - - 3 2.1 4 1.8

СОДср в опухоли, Гр 67,314,3 69,012,6 67,814,1 70,816,4 67,612,5 69,914,0 69,213,7 68,614,1

Дзнтельность курса, нед 16,7*6,3 10,512,5 14,814,7 5,712,2 5,912,1 8,512,1 6,311,6 10,114,3

в т.ч. лучевой терапии, нед. 6,311,8 10,512,5 8,412,1 5,712,2 5,912,1 8,512,1 6,311,6 7,411,1

Приложение 2.

Алгоритмы послеоперационной сочетанной лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении больных МРРШМ

НА ЧАЛО ПОЛТ

14-21день ECOGI 22-27день ECOGII 28-35день ECOGIII

резекция мочеточника с уретероцнстостомиен резекция мочевого пузыр

Инфильтрация параве:знкальной\ параректалыюн клетчатки РОД 2,5Гр мульти через 4ч, 5Гр\сут, СОДЗОГр

а - алгоритм внутриполостного облучения вагинального рубца

Близкое ( < 7мм) расположение опухоли к границе резекции РОДЗ-5Гр СОД 15-21 Гр

б - алгоритм облучения влагалищной трубки

Т2-31ЧОМО | Тх^Мо

IVI- ГОР >24см

| ЕСОв I | ЕСОС1-П [

РОД 2-2,2Гр+0,2-0,4Гр

1

T2-ЗN1 МО

ЬУ1-

ЕСОС1-И

:Т2-31\0-1 МО 1ЛЧ+

ЕС001-11

сод'яг.чг'р

РОД 2 Гр-2,2Гр

Г Е

СОД 4<>-Шр, ст СОДа кв 5 6 ЧчО Гр ^

л

VI

СОД 4Х-50Гр

в— алгоритм дисташ/ионного облучения таза

г-суммарное дозяое распределение при оптимизированном облучении тазовых лимфатических узлов по шестипольной методике («полубокс») в траисверзальной (справа), сагиттальной и коронарной (слева) проекциях.

Список сокращении

ВПГТ- внутриполостная гамма-терапия ВОЗ—Всем ирюяОрптиЕшияЗ^фЕшоохршсния ДГГГ-дистанционная лучевая терапия КГТ-фиогишгермия

КОМБ-комбшафовшпюе лечение моральная групш КОМГ1П - комплекс! юе лечение, основ! оя групш

лазфиндушрова11ная гигергермия ЛРМ-логалыия радиомодификация ЛХРМ-локальная хим ио-радиомооиф икания

М-КОМБ- модифицированное комбинирова} woe лечение, ochobi вя группа

МРРШМ - меспюрасфостраненный рок шейки матки

MFT - магнип ю-резога кз оя томография

НАХГ- нгоадыовангшя химиотерапия

ПОЯТ - послеоперациэгмая лучевая терапия

П-ХЛЛ - последовательный курс химю-лучевого лечения

РКТ- решгеновская компьютерная томография

РОД- разовая очаговая доза

РЭМП - расширен» ия экстиргвдия матки с припатками CJIT - сочешнная лучевая терапия СОД - суммарная очаговая доза

С-XJ1J1-единый (симультаншый) курс химио-лучевого лечения

УЗИ- ультразвуковое ихледование

ФНП - фаюеры геблагоприяттюпэ прогноза

ХЛЛ - химиолучевое лечениг

ЭГДС- эзофагогалродуоденоскопия

CTV- clinical target volinne- клинический терапевтический объем мишени

D90 - дева, покрывающая 90% мишени

DVH- dose-volume histogram - гистограмма <арза-объем»

GTV - gross taryst volume - объем опухоли-мишени

IGRT (image-guided radiothaapy) - визуально контролируемая лучевая терапия

IR-CTV- rniemrdiaie -risk clinical target volume - клинический терапевтический объем промежуточного риска V100- индекс охвата мишени 100% юодозным шпуром

liS -

Заказ № 2984/10/2011 Подписано в печать 23.09.2011 Тираж 100 зкз. Усл. п.л. 2.0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 (1^)) www.cfr.ru ; е-таИ: info@cfr.ru

Эффективное лечение местно-распространенных форм рака шейки матки (РШМ) остается одной из важнейших медико-социальных задач современной онкогинекологии. По данным ВОЗ (2006), ежегодно в мире выявляется около 370 ООО новых случаев заболевания, приводящего к смерти 250 ООО женщин в год, из которых 190 000 (51,4%) умирают от РШМ в течение первого года с момента установления диагноза [186,201,211,231,364].

В РФ за последние 7 лет число женщин с впервые установленным РШМ выросло на 7,9%, составляя 12215 случаев в год, с ростом стандартизованного показателя заболеваемости на 100 000 женского населения с 11,1 в 2002 году до 13,6 в 2008 году [36,141,142]. Стабильно высоким остается удельный вес запущенных форм (39,8% в 1996г., 40,6% в 2007 году), что в 8 - 10 раз превышает аналогичные показатели конца 70х годов прошлого столетия для всего СССР (5,6%) [20,27,72,76,88,98,101]. Анализ динамики показателей смертности от РШМ в РФ также не демонстрирует за указанный период отчетливой тенденции к снижению, составляя 5,2-5,3 на 100 000 женского населения (6322 случая) в год, причем в некоторых регионах отмечено превышение этих показателей причем в некоторых регионах РФ отмечено значительное превышение этих показателей [14ДЗ,38,59,81,108,136,142].

Особую опасность представляет распространенность данного заболевания среди молодых женщин до 40 лет. За период с 1990 года по 2007 год в возрастной группе 15 - 24 года заболеваемость РШМ в РФ увеличилась в 4 раза, в группе 25-34 года - в 2,5 раза,; при этом смертность от РШМ в возрастных категориях 20-29 и 3039 лет увеличилась за 15 лет в различных регионах страны в 1,5 - 2,2 раза, являясь основной причиной смерти от онкологического заболевания в указанной возрастной категории [3,9,12ДЗД7,34,35,39,59,64,66,75,76,81,87,95,96,112,129].

В целом, в настоящее время в РФ до 70% больных РШМ подвергаются лечению по поводу опухоли, выходящей за пределы органа и имеющей признаки местного распространения на прилежащую клетчатку, влагалище, лимфатические узлы таза и брюшной полости [3,11,18,22,38,41,43,49]. Единственным стандартизованным методом лечения местно-распространенного рака шейки матки (МРРТТГМ) в течение многих десятилетий является сочетанная лучевая терапия, [41,55,57,61,67,72,75,76,86,87,98, 126,147,174,197,207,229,274,283, 360], отдаленные результаты которой неоднозначны, в целом невысоки и не превышают по данным отчетов Cochrane Database 65% для П-й и 47% - для Ш стадии заболевания [215].

Расширение границ курабельности, улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных МРРШМ связываются большинством исследователей с расширением показаний к многокомпонентному лечению, с включением в программы химиотерапии и хирургических вмешательств радикального и сверхрадикального объема [15ДЗД7,40,41,45,50,55,65,67,71,73,77,98,112, 116,126,133,144,152,154,158,262,267,291]. Активное использование, начиная с 90х годов, в программах терапии МРРШМ цитостатиков в различных сочетаниях позволило констатировать в последнее десятилетие рост абсолютного числа больных РШМ, подвергающихся комбинированному и комплексному лечению, в том числе и при раке шейки матки П-Ш стадий [3, 12,38,59,142]. Вместе с тем в этот же период отмечено снижение на 15 - 20% числа больных, закончивших лечение первоначально запланированного объема при объективно регистрируемом росте первичной неизлеченности [23,34,38,59,142]. Недостаточный учет преимущественных видов токсичности применяемых цитостатиков, отсутствие объективных критериев выбора варианта многокомпонентного лечения, формальные принципы планирования и реализации лучевой терапии в режимах, разработанных для принципиально иных клинических ситуаций, признаны ведущими причинами, снижающими эффективность проводимого многокомпонентного лечения, особенно на этапе внедрения предлагаемых программ в практическое здравоохранение [3,12,13,34,37,45,50,65,77,84,94,98,169,175,194,312,315,318].

В тоже время радиологические возможности в эффективной терапии этого заболевания отнюдь не исчерпаны и используются далеко не полностью. Бурное развитие медицинской техники, создание и внедрение в практику принципиально нового оборудования для дистанционного и контактного облучения, появление целого спектра аппаратов для высокоточной визуализации органов и тканей и современных компьютерных технологий для обработки данных обуславливают техническую возможность достижения стойкого излечения и полноценной реабилитации женщин с запущенными формами РШМ. Однако, различия в техническом оснащении и технологическом обеспечении самого радиологического воздействия, предлучевых этапов, проблемы унификации лечебного процесса и воспроизводимости методик негативно влияют на общие результаты лечения, дискредитируя метод в целом [6,33,39,54,63,70,71,75,92,131,139,183,189,197,349,355].

Таким образом, в настоящее время назрела необходимость в формировании рационального, медицински и экономически обоснованного подхода к лечению МРРШМ, ключевым моментом которого является разработка эффективной стратегии и тактики лучевого компонента терапии.

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения больных МРРШМ путем разработки эффективной стратегии лучевого этапа и принципов ее индивидуальной реализации в программах многокомпонентного лечения МРРШМ.

Задачи исследования.

1. Определить принципы формирования программ облучения при различных вариантах многокомпонентного лечения МРРШМ.

2. Оптимизировать комплекс топометрической подготовки и мониторинга лучевой терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ на основе синтеза данных ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

3. Разработать стратегию и тактику внутриполостного и дистанционного этапов послеоперационной лучевой терапии в многокомпонентном лечении оперированных больных МРРШМ.

4. Обосновать стратегию и тактику проведения внутриполостного и дистанционного этапов сочетанной лучевой терапии в программах химио-лучевого лечения МРРШМ - после неоадьювантной химиотерапии и в едином курсе с химиотерапией.

5. Разработать методики проведения радикальной сочетанной лучевой терапии МРРШМ в условиях локальной радиомодификации - пролонгированной химиорадиомодификации, лазериндуцированной гипертермии, криошпотермии.

6. Оценить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты исследуемых программ многокомпонентного лечения МРРШМ и дать их сравнительную характеристику.

7. Оценить характер, частоту, степень тяжести и сроки развития осложнений исследуемых программ многокомпонентного лечения МРРШМ и дать их сравнительную характеристику.

Научная новизна.

1. Впервые при МРРШМ научно обоснованы и адаптированы применительно к отечественной клинической практике методики визуально-контролируемой лучевой терапии, разработаны оригинальные комплексы предлучевой подготовки и мониторинга лучевой терапии в рамках многокомпонентного лечения МРРШМ на основе оптимизации сочетания ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

2. Определены современные принципы формирования программ лучевой терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ на основании индивидуальных карт учета клинико-морфологических факторов прогноза, дана статистическая оценка влияния выделенных факторов на отдаленные результаты лечения.

3. Разработаны стратегия, тактика и сформированы алгоритмы проведения лучевой терапии в многокомпонентном лечении оперированных и неоперированных больных МРРШМ на основе индивидуального выбора и коррекции параметров облучения с учетом профиля токсичности используемых цитостатиков, результатов предлучевых этапов лечения, динамики опухоли в ходе реализации терапевтической программы.

4. На репрезентативном клиническом материале - 828 больных МРРШМ - в рамках одноцентрового исследования проведена сравнительная оценка эффективности вариантов многокомпонентного лечения МРРШМ, статистически обоснованы принципы предпочтительного их применения.

5. Разработана методика и научно обоснована целесообразность расширения объема дистанционной лучевой терапии с симультантным облучением параааортальных лимфатических узлов без пролонгации лучевого этапа у оперированных и неоперированных больных МРРШМ при высоком риске лимфогенного метастазирования.

6. Разработаны принципиально новые для лечения МРРШМ методики локальной радиомодификации - пролонгированной химиорадиомодификации с применением текстильных депо-систем, криошпотермии, лазериндуцированной гипертермии (ЛИ! Т), проведена комплексная сравнительная оценка результатов применения, статистически определена целесообразность приоритетного использования ЛИГТ в качестве радиомодификатора при МРРШМ.

7. Дана сравнительная оценка характера, частоты, степени тяжести, сроков развития токсических реакций, ранних и поздних осложнений при различных вариантах многокомпонентного лечения МРРШМ в соответствии с международными классификациями, статистически обоснованы противопоказания и ограничения к применению различных программ многокомпонентного лечения МРРШМ, продемонстрированы возможности озоно-лазерного терапевтического комплекса в немедикаментозной профилактике и коррекции осложнений многокомпонентного лечения МРРШМ.

Практическая значимость.

Комплексный анализ клинико-морфологических факторов прогноза на каждом из этапов лечения МРРШМ с формированием индивидуальных карт учета позволяет объективизировать параметры выбора и коррекции программ терапии и рационализировать расходы на многокомпонентное лечение МРРШМ. Реализация лучевой терапии в программах многокомпонентного лечения МРРШМ в рамках предлагаемых научно обоснованных алгоритмов - с дифференцированным выбором разовых и суммарных очаговых доз, объемов и ритма облучения, сроков начала, длительности курса и последовательности его этапов, оптимизацией терапии сопровождения, в том числе с применением оригинального озоно-лазерного комплекса для немедикаментозной профилактики и коррекции осложнений - стойко улучшает на 20-30% общие результаты лечения больных МРРШМ с повышением на 35-40% уровня локального контроля. Предлагаемые программы не требуют при внедрении в клиническую практику принципиально нового аппаратурного оснащения, воспроизводимы на радиотерапевтических установках различных поколений, позволяют оптимизировать трудовые затраты персонала радиологических и смежных диагностических служб и формировать экономичные режимы продуктивного использования высокотехнологичного оборудования. Внедрение новой методики локальной радимодификации - ЛИГТ - расширяет терапевтический интервал и общие границы курабельности больных МРРШМ, на 15% повышая общую эффективность самостоятельного лучевого лечения без системного применения цитостатиков.

Доклады и публикации

Основные материалы диссертации опубликованы в 60 печатных работах, из них в 15 статьях в российских рецензируемых научных журналах (входящих в Перечень изданий, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук редакции 2011 года, в том числе в 5 журналах с международным цитированием), одной монографии, 44 докладах на российских (26) и зарубежных (18) конференциях и конгрессах 20012011 годов, в том числе представлены и получили положительную оценку на международном конгрессе Невский радиологический форум «Наука - клинике» (г. С.-Петербург, 2005), Всероссийском Научном форуме «Радиология - 2005» (г. Москва, 2005), научной конференции «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006г.), Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007г.), ХП онкологическом конгрессе (г. Москва, 2008г.), на заседании Московского Общества Онкологов (г. Москва, 2008), научно-практической конференции РНЦРР (г. Москва, 2008г.), Международном конгрессе по онкохирургии (г. Краснодар, 2008), на Европейской школе онкологов (г. Москва, 2009), Всероссийской конференции онкологов (г. Челябинск, 2010г.), на конгрессах Европейского Общества по Гинекологической Онкологии (ESGO 14 -16 Biennial Meetings) в 2005-2009гг, Международного Общества по Гинекологическому Раку (IGCS 10th - 14th Biennial Meetings) в 2006 - 201Oit, Европейского Общества Терапевтических и Радиационных Онкологов (ESTRO - 25, Leipzig, 2006), Американского Общества по Брахитерапии (ABS) (Chicago, 2007, San Diego, 2011), Ist World Brachytherapy Congress (Boston, 2008), 13th International Congress of the European Medical Laser Association (Helsinki, 2008). Доклад 'Optimal integration of 3D-sonography and MRI in gynecological brachytherapy (GYN-BT) image-guided individual planning' был отмечен как лучшая презентация на 12м Бьеннале Международного Общества по Гинекологическому Раку (IGCS-12), Бангкок, 2008. На методики лучевого лечения в условиях локальной химиорадиомодификации с использованием текстильных депо-систем «Колетекс» в 2004 году получены патенты на изобретения РФ (Патент на изобретение №2268763 «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» от 27 июня 2004 года. Патент на изобретение №2268724 «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» от 25 июня 2004 года). Медицинские технологии «Послеоперационная сочетанная лучевая терапия у больных местно-распространенным раком шейки матки с учетом клинико-морфологических факторов прогноза» (ФС №2009/151 от 15.06.2009), «Многокомпонентные программы лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища и прямой кишки в условиях радиосенсибилизирующего действия локальной лазерной гипертермии» (ФС №2009/389 от 25.11.2009), «Комплексная коррекция осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций с использованием озонотерапии и низкоинтенсивного лазерного излучения» (ФС №2009/391 от 25.11.2009), «Комплексная предлучевая рентгенотопометрическая подготовка с использованием рентгенотелевизионного топометрического аппарата СИМУЛЯТОР 8шш1к-НС) фирмы НУКЛЕТРОН (Голландия) с системой цифровой визуализации изображения и компьютерно-томографической приставкой» (ФС №2009/180 от 02.07.09г) разрешены к применению в лечебных учреждениях практической сети.

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 300 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками, 45 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 145 отечественных и 220 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ.

1. Многокомпонентные программы значимо улучшают результаты лечения больных МРРШМ по сравнению с конвенциальной сочетанной лучевой терапией с увеличением пятилетних показателей общей и безрецидивной выживаемости с 50,3±2,8% до 68,6±2,1% и с 36,3±2,7% до 61,6*2,2% соответственно (Р<0,001).

2. Современные стандарты стадирования рака шейки матки не позволяют однозначно определить показания к выбору варианта лечения при распространенных формах опухоли. Планирование многокомпонентного лечения МРРШМ требует индивидуального анализа клинико-морфологических факторов с формированием карт прогноза на каждом из этапов терапии.

3. Стратегическим принципом современной лучевой терапии в лечении МРРШМ является формирование индивидуальных программ путем дифференцированного выбора объемов облучения, разовой и суммарной очаговых доз и способов ее подведения. Технологическую основу данной стратегии составляют методики визуально-контролируемой лучевой терапии с интеграцией современных ультразвуковых технологий в стандарт топометрии и мониторинга

4. У оперированных больных МРРШМ послеоперационное облучение должно соответствовать радикальному терапевтическому по объему облучения и суммарным дозам; при этом нивелируется негативное влияние таких прогностических факторов как распространение опухоли на тело матки, влагалище до средней трети, наличие элементов опухоли ближе 5мм к краю резекции, лимфо-васкулярная инвазия стромы шейки матки, метастатическое поражение обтураторных лимфатических узлов. Позитивное влияние модифицированной программы послеоперационного облучения значимо снижается при продолжительности лучевого этапа более 50 дней, стойкой анемии Ш степени в ходе облучения.

5. Применение модифицированных программ послеоперационной лучевой терапии не изменяет значимо неблагоприятное влияние таких факторов, как распространение первичной опухоли на параметральную клетчатку протяженностью более 1/3 параметрия, наличие после хирургического этапа лечения остаточной опухоли любого размера в тазу, низкая (0-П) степень терапевтического патоморфоза в первичной опухоли и метастатически пораженных подвздошных лимфатических узлах всех групп, что требует принципиально иных подходов к адьювантной терапии в таких случаях.

6. Расширение объема ДЛТ с симультантным облучением параааоргальных лимфатических узлов на 15—18% улучшает пятилетние результаты излечения больных МРРШМ при высоком риске лимфогенного метастазирования с увеличением показателя общей выживаемости с 59,5±10,9% до 74,5±8,5% в рамках комплексного и с 51,3±7,6% до 69,4±8,5% - в рамках комбинированного лечения.

7. Последовательное химио-лучевое лечение МРРШМ с соблюдением принципов индивидуализированной визуально-контролируемой лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения больных МРРШМ с достижением 5-летней безрецидивной выживаемости 69,2±5,2% против 43,1±3,3% (РОДИ) по сравнению с традиционной СЛТ без значимого прироста частоты токсических реакций, ранних и поздних осложнений Ш-1У степени; при этом утрачивается значимость таких факторов неблагоприятного прогноза как распространение опухоли на матку, поражение параметральной клетчатки протяженностью до 2/3 параметрия, эндофитная форма роста первичной опухоли, аденогенная гистологическая форма опухоли при терапевтическом патоморфозе после НАХТ выше П степени. Позитивное влияние последовательного химио-лучевого лечения значимо снижается при общей продолжительности лучевого этапа более 60 дней, стойкой анемии >Ш степени в ходе облучения.

8. Последовательное химио-лучевое лечение МРРШМ не улучшает значимо отдаленные результаты при низкодифференцированных и инфильтративно-язвенных формах первичной опухоли, признаках метастатического поражения наружных, общих подвздошных, парааоргальных лимфатических узлов, определяя необходимость применения альтернативных вариантов терапии.

9. Симультантное химио-лучевое лечение МРРШМ с одномоментным проведением стандартных курсов ПХТ в платиносодержащих режимах и радикальной СЛТ не улучшает значимо отдаленные результаты, характеризуется неудовлетворительной переносимостью, значимым увеличением частоты поздних осложнений со стороны верхних мочевых путей.

10. Локальная лазериндуцированная гипертермия - предпочтительный метод локальной радиомодификации в программах радикального консервативного лечения МРРШМ, обеспечивающий высокий уровень локального контроля и сопоставимые с последовательным химио-лучевым лечением показатели пятилетней безрецидивной выживаемости - 66Д±5,9% против 69>2±5,2% (Р=0,832) при снижении по сравнению с конвенциальной лучевой терапией частоты и степени тяжести поздних осложнений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с установленным МРРШМ необходимо проведение многокомпонентной терапии с предпочтительным использованием в программах лечения платиносодержащих схем НАХТ и индивидуализированных вариантов облучения. Проведение симультантного химио-лучевого лечения в платиносодержащих режимах с совмещением стандартных курсов нормодозной ПХТ и радикальной СЛТ нецелесообразно.

2. Для выбора и коррекции варианта многокомпонентного лечения при МРРШМ необходимо у каждой больной проводить комплексный анализ клинико-морфологических факторов прогноза с формированием индивидуальных карт их учета до начала лечения и на каждом из его этапов.

3. В рамках комплексной предлучевой подготовки и мониторинга лучевого лечения больных МРРШМ необходим регулярный синтез данных рентгеновской компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии и комплексного ультразвукового исследования для дифференцированного выбора объемов облучения, разовой и суммарной очаговых доз, способов их подведения к «мишени» и коррекции параметров облучения в ходе лучевого лечения с минимизацией воздействия на критические органы.

4. Для контроля положения аппликатора относительно мишени и критических структур, определения клинического терапевтического объема, зон эскалации и щажения при планировании и мониторинге внутриполостнош и дистанционного этапов лучевой терапии для всех вариантов лечения МРРШМ целесообразно выполнение комплексной УЗ-топометрии трансабдоминальным, трансвагинальным и трансректальным доступом. Изменение по данным комплексной УЗ-топометрии площади и/или объема «мишени» на 10% в процессе лучевого лечения является критическим уровнем изменений, требующим коррекции плана облучения на базе повторного КТ/МРТ-планирования.

5. Проведение химио-лучевого лечения МРРШМ требует до начала спецлечения учета профиля токсичности выбираемых цитостатиков. Препаратами выбора являются цитостатики с минимальным негативным влиянием на органы ЖКТ и мочевой системы.

6. При повышенном риске локального рецидива у оперированных больных МРРШМ, а именно при распространении опухоли на тело матки с его тотальным поражением, инвазией в миометрий более 5мм, наличии элементов опухоли ближе 5мм к краю резекции, вовлечении влагалищной трубки, инфильтрации ретро-везикальной и ректо-вагинальной клетчатки целесообразна эскалация суммарных доз от сочетанной ПОЯТ до СОДэкв бОГр в культе влагалища и прилежащих структурах за счет интенсификации внутриполостного компонента.

7. У больных МРРШМ с высоким риском лимфогеннош метастазирования целесообразно расширение объема дистанционной лучевой терапии с симультантным облучением параааортальных лимфатических узлов. Проведение НАХТ не является ни противопоказанием, ни альтернативой расширению объема ДЛТ у данной категории пациенток.

8. При развитии в ходе преддучевых этапов осложнений П и более степени со стороны критических органов, а также при выполнении в ходе хирургического этапа транспозиции яичников, необходимо дополнительное щажение областей со сниженной тканевой толерантностью. Выявление в зоне послеоперационного облучения лимфокисты, гематомы, выполнение реконструктивнонпластических вмешательств на мочевых путях в ходе хирургического этапа требуют отказа от эскалации или снижения локальных СОД на 15% (8-10 изоГр) в связи с высоким риском обструкции мочевыводящих путей.

9. С целью обеспечения высокого уровня локального контроля в ходе лучевого лечения МРРШМ целесообразно применение в качестве радиомодификатора локальной лазериндуцированной гипертермии.