Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки
/ "/
На правах рукописи
ии^"
КОЗЫРЕВА СВЕТЛАНА МАРХАТОВНА
АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
14.00.14 - онкология
1 окт 2009
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону 2009
003478171
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ» И В РЕСПУБЛИКАНСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ДИСПАНСЕРЕ РЕСПУБЛИКИ СЕВЕРНАЯ ОСЕТИЯ-АЛАНИЯ
(директор института - академик РАН и РАМН, проф. Ю.С. Сидоренко)
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
- член-корреспондент РАМН, проф. Г.А. Неродо
-доктор медицинских наук проф. Т.И. Моисеенко
- доктор медицинских наук проф. И.О. Буштырева
Ведущая организация: Волгоградский государственный
медицинский университет
Защита диссертации состоится 2009 г. в часов
на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»
Автореферат разослан « 2009 г.
Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций д.м.н., профессор ; ' Т.В. Шелякина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Рак шейки матки (РШМ) является одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, составляет 60% всех форм рака гениталий, занимая второе место среди злокачественных опухолей женских репродуктивных органов после рака тела матки. Результаты мировой статистики свидетельствуют,, что 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки.
Максимальные уровни заболеваемости раком шейки матки фиксируются в активной в социальном отношении группе женщин в возрасте 45-55 лет. В то же время анализ повозрастных показателей заболеваемости указывает на увеличение числа случаев рака шейки матки среди молодых женщин в репродуктивной возрастной группе до 40 лет с максимальными показателями заболеваемости в возрасте до 29 лет (Киселева М.В. и соавт., 2009; Rob L. et al., 2008). В России среди заболевших раком шейки матки 45,8% составляют больные моложе 50 лет и 5% - моложе 30 лет (Чиссов В.И. и соавт., 2007; Морхов К.Ю. и соавт., 2009).
На сегодняшний день в России практически оперативному лечению (простая и'расширенная экстирпация матки с придатками) подвергаются больные I—IIA стадии. По некоторым литературным данным у молодых женщин с ранними стадиями рака шейки матки лучевая терапия считается равнозначной операции (Grigsby P.W., 1996), однако предпочтение все-таки отдается органосбе-регательным вариантам хирургического вмешательства.
Лучевая терапия используется при всех стадиях рака шейки матки, но преимущественно при IIB и при III стадиях. В основе метода лучевой терапии рака шейки матки лежит концепция анатомической зоны, согласно которой опухоль должна подвергаться воздействию в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами и путями лимфооттока (Бохман Я.В., 1989).
Сочетанная лучевая терапия при клинически локализованных процессах (I-IIA стадии) наряду с комбинированным лечением не является конку-
рирующим вариантом лечения, но для большинства больных с. местно-распространенными процессами (ПВ-Ш стадии) сочетанная лучевая терапия является или основным или единственно возможным методом лечения.
Рак шейки матки традиционно относится к числу опухолей, при которых возможности использования химиотерапевтических препаратов ограничены в силу их недостаточной эффективности при этой патологии (Бохман Я.В., 1989; Кондакова Е.Ю. и соавт., 2000). Подобное утверждение поколеблено результатами эндолимфатической и внутриартериальной химиотерапией этого заболевания (Винокуров В.Л., 1995; Сидоренко Ю.С., 1998).
Особый интерес представляет метод аутогемохимиотерапии (АГХТ), который, как более эффективный и менее токсичный в сравнении со стандартной системной полихимиотерапией, был впервые предложен к применению в клинике Ю.С. Сидоренко (1986,2002).
Биотерапевтическая составляющая АГХТ заключается, прежде всего, в качественном функциональном изменении свойств реинфузируемых клеток крови и биологически активных белков, что в клинике проявляется гемостиму-лирующим и иммуномодулирующим действием АГХТ, снижением частоты токсических осложнений химиотерапии, активацией неспецифической резистентности организма, увеличением общей и безрецидивной выживаемости и улучшением качества жизни онкобольных.
До настоящего времени нет полной ясности в вопросе выбора оптимальной тактики лечения рака шейки матки ПВ стадии, которая обеспечила бы достижение высокого лечебного эффекта, в том числе, длительную выживаемость больных.
Достижения при использовании цитостатиков, инкубированных на ауток-рови, при опухолях различной локализации обусловили нами выбор аутогемохимиотерапии в качестве первого этапа комплексного лечения рака шейки матки ИВ стадии, что является актуальным для клинической онкологии.
Цель исследования. Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком шейки матки ИВ стадии путем применения неоадьювантной аутогемохимиотерапии в комплексном методе лечения.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного метода лечения больных с применением неоадъювантной аутогемохимио-терапии.
2. Оценить характер и частоту побочных реакций при неоадъювантной аутогемохимиотерапии.
3. Изучить лекарственный патоморфоз в опухоли шейки матки после курса неоадъювантной аутогемохимиотерапии.
4. Изучить отдаленные результаты у больных раком шейки матки ИВ стадии в зависимости от метода лечения.
Научная новизна исследования
Под влиянием неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки НВ стадии происходит частичная регрессия первичной опухоли, что делает ее операбельной. Доказано иммуномоделирующее влияние аутогемохимиотерапии на иммунный статус и установлена степень лекарственного патоморфоза в раковой опухоли.
Практическая значимость работы
Разработан эффективный метод комплексного лечения рака шейки матки НВ стадии, при котором под влиянием аутогемохимиотерапии происходит регрессия опухоли, увеличивается операбельность опухолей, снижается частота развития локальных рецидивов и отдаленных метастазов, что ведет к увеличению продолжительности жизни.
Простота методики аутогемохимиотерапии позволяет использовать данный метод химиотерапии в любом онкологическом учреждении.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанная схема комплексного лечения больных раком шейки матки НВ стадии внедрена в отделениях гинекологии клиники Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Республиканского (СО-Алания) онкологического диспансера.
Основное положение, выносимое на защиту. Целесообразность применения аутогемохимиотерапии первым этапом комплексного лечения больных раком шейки матки ИВ стадии с целью улучшения непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 5 научных статей.
Основные положения диссертации доложены на III Всероссийской научно-практической конференции по медицине (Тула, 2004), научно-практической конференции СОТМА (Владикавказ, 2005).
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной хирургии с онкологией, акушерства и гинекологии, патологической анатомии Северо-осетинской государственной медицинской академии 15 апреля 2009 г. (протокол №16).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 196 литературных источников (107 - отечественных и 89 - зарубежных), работа содержит 27 таблиц и 12 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения
В основу диссертационной работы положены сведения о 164 больных раком шейки матки ПВ стадии, которым было проведено комплексное или соче-танно-лучевое лечение в гинекологических отделениях Республиканского (СО-Алания) онкологического диспансера и Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2004 по 2006 гг. включительно.
Основанием для включения больных в исследование служили гистологическая верификация и ПВ стадия рака шейки матки (Т2ЬМхМ0).
Больные были разделены на 2 группы: основная - 106 женщин, получавших неоадъювантную аутогемохимиотерапию, из них - 37 пациенток - в комплексе с милдронатом; контрольная - 58 пациенток, которые подверглись сочетанно-лучевой терапии (СЛТ).
В исследуемых группах преобладали женщины в возрастных группах 41-50 и 51-60 лет, что соответствует литературным данным, свидетельствующим о более высокой заболеваемости женщин раком шейки матки в соответствующих возрастных группах. В группе больных, получавших аутогемохимиотерапию, процент женщин в возрастной группе 41-50 лет был достаточно высок-34,0%.
При поступлении все больные предъявляли характерные жалобы, связанные с распространением и локализацией опухолевого процесса на шейке матки. Данные о частоте и характере предъявляемых жалоб представлены в таблице 1.
Таблица 1
Характер и частота клшшческнх симптомов у больных раком шейки матки ПВ стадии, абс. ч., %
Характер жалоб АГХТ, п=106 СЛТ, п=58
абс. ч. % абс. ч. %
Патологические выделения из половых путей 91 85,8 50 86,2
Боли внизу живота 57 53,8 32 55,2
Боли в поясничной области 28 26,4 13 22,4
Расстройства мочеиспускания 9 8,5 5 8,6
Общая слабость 13 12,3 8 13,8
На основании представленных данных следует, что больные в 85-86% случаев жаловались на патологические выделения из половых путей, 53-55% -на боли.
При первичном осмотре визуально оценивалась форма роста опухоли, ее размеры, своды влагалища; при бимануальном ректовагинальном осмотре каждой пациентки проводилась оценка характера роста опухоли, оценивалось состояние пришеечной части влагалища. По гинекологическому статусу первич-
ные больные раком шейки матки исследуемых групп до лечения существенно не отличались друг от друга (табл. 2).
Таблица 2
Распределение больных раком шейки матки ПВ стадии по характеру роста опухоли, абс. ч., %
Группа больных Характер роста опухоли шейки матки
эндо< 1ИТНЫЙ экзофитный смешанный
абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %
Аутогемохимиотерапия, п=106 55 51,9 26 24,5 25 23,6
Сочетанно-лучевая терапия, п=58 26 44,8 19 32,7 13 22,4
Всего 81 49,4±3,9 45 27,4±3,4 38 23,2±3,2
Как видно из таблицы 2, преобладали пациентки с эндофитным ростом опухоли (51,9-44,8%), смешанный вариант встречался практически одинаково в обеих группах.
Анализ групп больных по исходной морфологической структуре опухолей показал практически одинаковое распределение больных по данному признаку (табл. 3).
Таблица 3
Распределение больных по гистологической структуре опухоли шейки матки ПВ стадии, абс. ч., %
Гистоструктура опухоли . Основная(п=106) Контрольная (п=58)
абс. ч. % абс. ч. %
Плоскоклеточный с ороговением 33 31,1 19 32,8
Плоскоклеточный без ороговения 73 68,9 39 67,2
Как в основной, так и в контрольной группе преобладал плоскоклеточный рак без ороговения, примерно в 2 раза реже отмечен его гистотип с ороговением.
Таким образом, в исследование были включены 2 сопоставимые группы больных по основным прогностическим признакам.
Больные основной группы получали комплексное лечение, первым этапом которого была аутогемохимиотерапия, затем при наличии условий выполнялось оперативное вмешательство с последующей лучевой терапией.
Больные контрольной группы (ретроспективной) подвергались стандартной сочетанно-лучевой терапии.
Всем больным основной группы противоопухолевые препараты вводили на 150 мл аутокрови больного, взятой из периферической вены в стерильный флакон с 50 мл глюгицира. В этот же флакон сразу же после забора крови вводили химиопрепараты. После экспозиции в течение 30 мин. в термостате при температуре 37°С производили внутривенную капельную реинфузию аутокрови с цитостатиками. Используемая для АГХТ комбинация химиопрепаратов включала цитостатики разнонаправленного действия, рациональное сочетание которых предусматривало воздействие на все фазы цикла опухолевой клетки. Достигалось это применением алкилирующих агентов - циклофосфана, а также препаратов платины и противоопухолевого антибиотика.
Разовые дозы химиопрепаратов составили: циклофосфан - 500 мг/м1; док-сорубицин - 50 мг/м2; цисплатин - 70 мг/м2.
Введение химиопрепаратов осуществлялось 2-кратно с интервалом 7-10 дней.
Курс химиотерапии проводился на фоне гипергидратации с последующим форсированным диурезом.
На фоне проводимой аутогемохимиотерапии 37 больных основной группы получали милдронат, по своему фармакологическому действию улучшающему клеточный метаболизм. Он восстанавливает равновесие между доставкой и потреблением клеткой кислорода, устраняет накопление токсичных продуктов обмена. Организм под влиянием милдроната быстрее восстанавливает энергетические ресурсы.
Милдронат применялся во время курса аутогемохимиотерапии в виде внутривенных инъекций 10% раствора по 5-10 мл один раз в сутки в течение 20 дней, затем принимался внутрь по 0,25 или 0,5 г 2 раза в сутки на протяжении 7-30 дней. Курс лечения начинался до операции и продолжался, не прерываясь, после нее.
Во время курса неоадъювантной аутогемохимиотерапии определялась ее непосредственная эффективность по изменившейся клинической симптоматике
и степени регрессии опухоли шейки матки. Изучены гематологические и негематологические побочные реакции.
Оценку непосредственных результатов проводили соответственно рекомендациям ВОЗ по стандартизации через 7-10 дней после завершения химиотерапии (Переводчикова Н.И., 1996).
Кроме объективного эффекта проведенной терапии оценивалась также динамика клинических симптомов рака шейки матки - выраженность болевого синдрома, патологические выделения из половых путей и другие признаки заболевания.
Оперативное вмешательство выполнялось через 10 дней после второго введения цитостатиков на аутокрови.
Степень повреждающего действия цитостатиков изучали морфологическими методами. Гистологическое исследование проводили всем больным до начала лечения и после его окончания.
Для количественной характеристики общей структуры рака шейки матки измеряли площади основных структурных элементов опухоли: паренхимы, стромы и некроза с последующим вычислением их процентного соотношения (Лавникова Г.А., 1976).
Оценку иммунного статуса проводили по количественным и функциональным показателям Т-клеточного, В-клеточного и макрофагального звеньев иммунитета с помощью тестов I и II уровня.
Уровень иммуноглобулинов в сыворотках больных определяли в реакции радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини.
Лучевое лечение в контрольной и основной группах проводили на аппаратах «Агат-С», «Рокус» в статическом режиме с 2-х встречных полей 15x16 и 17x18 см с разовой очаговой дозой 2 Гр при ежедневном облучении. Область шейки матки экранировали свинцовым 5-сантиметровым экраном в зависимости от распространенности процесса после дозы 20-24 Гр. Дистанционное облучение чередовали с внутриполостной Со60-терапией, методика которой соответствовала общепринятой.
Общие суммарные дозы ионизирующего излучения при самостоятельной
CJIT составляли в точке А 70-80 Гр, в точке В 45-53 Гр.
Все больные после выписки из стационара находились под динамическим наблюдением в консультативной поликлинике. Сроки наблюдения были следующие: в первый год после лечения - 1 раз в 3 мес., на 2-3 год - каждые 6 мес. Обследование заключалось в сборе жалоб, проведении общего осмотра, бимануального влагалищного и ректовагинального обследования, УЗИ контроля.
Для изучения ближайших и отдаленных результатов комплексного лечения с использованием аутогемохимиотерапии анализировались частота и сроки появления локальных рецидивов и отдаленных метастазов у первичных больных 2-х групп в течение 36 месяцев после окончания лечения. Показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости определялись с помощью метода Каплана-Мейера (Иванов O.A. и соавт., 1997).
При статистической обработке результатов достоверной считалась разницы между значениями при р<0,05.
Результаты исследования
Аутогемохимиотерапии в качестве первого этапа лечения подверглись 106 больных раком шейки матки. Согласно локального статуса и данных инструментального обследования все больные с первичным раком шейки матки были неоперабельны.
Для оценки эффективности аутогемохимиотерапии мы учитывали как субъективные, так и объективные показатели.
На основании изменения визуального размера опухоли шейки матки, дополненного ректовагинальным бимануальным исследованием и клинико-лабораторными методами обследования судили о степени регрессии опухоли шейки матки. Клинические наблюдения в процессе лечения позволили отметить ряд положительных сдвигов в регрессии клинических симптомов заболевания.
Первые субъективные признаки улучшения общего состояния больных проявились уже на 3-4 сутки после начала аутогемохимиотерапии.
Данные о характере жалоб больных раком шейки матки ПВ стадии до и после курса аутогемохимиотерапии представлены в таблице 4.
Таблица 4
Изменение жалоб бальных раком шейки матки НВ стадии после проведения аутогемохимиотерапии, абс. ч., %
Характер симптомов и жалоб Наличие симптомов Уменьшение симптомов
до курса АГХТ после курса АГХТ
абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %
Патологические выделения из половых путей 91 85,8±3,3 42 39,6±4,7* 49 46,2±4,8
Боли внизу живота 57 53,8±4,8 30 28,3±4,3* 27 25,5±4,9
Боли в поясничной области 28 2б,4±4,7 12 11,3±3,0» 16 15Д±4,8
Повышение температуры тела 29 27,4±4,3 5 4,7±2,1* 24 22,7±3,6
Расстройство мочеиспускания 9 8,5±2,6 2 2,0*1,3» 7 6,5±4,0
Общая слабость 13 12,3±1,2 7 6,6*2,4* б 5,7±6,5
Примечание. * - достоверные отличия (р<0,05) от данных до лечения
Патологические выделения из половых путей у исследуемых пациенток заметно уменьшились - на 46,2%. Боли внизу живота, в поясничной области перестали беспокоить примерно половину больных (уменьшились на 25,5 и 15,1% соответственно). Повышение температуры тела, расстройство мочеиспускания перестали беспокоить 24 (22,7) и 7 (6,5%) пациенток соответственно. Общая слабость перестала беспокоить 6 (5,7%) больных.
Таким образом, полученные нами данные достоверно свидетельствуют о значительном уменьшении или исчезновении болевого синдрома, патологических выделений из половых путей и нормализации общего состояния у больных раком шейки матки ПВ стадии после проведения аутогемохимиотерапии и милдроната.
Непосредственный объективный эффект лечения оценивали через 10 суток после завершения курса аутогемохимиотерапии.
Одним из критериев эффективности лечения является изменение степени инфильтрации параметральной клетчатки, динамика этого признака после проведения аутогемохимиотерапии представлена в таблице 5, из которой видно, что в результате проведения АГХТ заметно уменьшилась инфильтра-
ция параметральной клетчатки: односторонняя - на 26,4%, двухсторонняя -на 20,5%.
Таблица 5
Динамика регрессии инфильтрации параметральной клетчатки больных раком шейки матки НВ стадии после проведения аутогемохимиотерапии, абс. ч., %
Характер инфильтрации параметральной клетчатки До курса АГХТ После курса АГХТ
абс. ч. % абс. ч. %
Односторонняя 41 . 38,7±4,7 13 12,3±3,I
Двухсторонняя 65 61,3±2,2 43 40,б±4,7
Регрессия экзофитных образований проявлялась в виде уменьшения размеров опухоли. При эндофитном росте опухоли отмечалось как уменьшение размеров самой опухоли, так и уменьшение размеров шейки матки, появлялась подвижность ее.
При наличии кратера обращало на себя внимание уменьшение его размеров, сглаживание и уплощение краев опухоли.
Данные о степени регрессии первичного очага под действием аутогемохимиотерапии представлены в таблице 6.
Таблица 6
Непосредственные результаты аутогемохимиотерапии рака шейки матки IIB стадии, абс. ч., %
Эффект Количество наблюдений, п=106
абс. ч. %
Полная регрессия 0 0
Частичная регрессия >=50% 56 52,8±4,3
Стабилизация на 25<50% ' 36 34,0±3,8
на <25% 14 13,2±1,7
Прогрессирование 0 0
Ни полной регрессии, ни прогрессирования не было отмечено ни у одной больной. Выраженная (>50%) регрессия была у 56 (52,8%) больных. Стабилизация - у 36 (34,0%) больных (на 25<50%), у 14 - 13,2% (на <25%).
Оценивая эффективность аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки IIB стадии можно отметить, что наряду с различной степенью per-
рессии опухолевого процесса, важным является купирование болевого синдрома, количества патологических выделений, отягощающих состояние больных, что ведет к улучшению качества жизни этого контингента больных.
Из непосредственных побочных реакций аутогемохимиотерапии отмечали снижение аппетита, тошноту и рвоту в первые трое суток после введения препаратов. Эти симптомы исчезали после использования антиэметиков. Ближайшие побочные эффекты наблюдались, как правило, через 5-7 дней после завершения курса химиотерапии и проявлялись угнетением гемопоэза (табл. 7).
Таблица 7
Осложнения АГХТ у больных раком шейки матки IIB стадии (п=106), абс. ч., %
Вид осложнения 1 степень 2 степень 3 степень Всего
абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %
Тошнота, рвота 27 25,5±4,2 12 11,3±3,0 - - 39 36,8±4,6
Лейкопения 23 21,7±4,0 7 6,6±2,4 3 2,8±1,6 33 31,1±4,3
Тромбоцитопения - - - - 2 1,9±1,6 2 1,9±1,6
Из 106 больных, получавших инициальную аутогемохимиотерапию, удалось выполнить операцию у 59 (55,7%) пациенток, оставшимся 47 (44,3%) пациенткам из-за отказа от операции в связи с регрессией симптомов заболевания и негативного отношения к хирургическому вмешательству вторым этапом проводилась сочетанно-лучевая терапия (табл. 8).
Таблица 8
Виды оперативных вмешательств после проведения аутогемохимиотерапии больным раком шейки матки ПВ стадии, абс. ч., %
Объем операции Число больных, п=106
абс. ч. %
Расширенная экстирпация матки с придатками 48 45,3
Экстирпация матки с придатками 11 10,4
Во время выполнения оперативных вмешательств не наблюдалось каких-либо интраоперационных осложнений.
Из послеоперационных осложнений отмечалось формирование лимфо-кист у 15 (31,3%) больных после операции Вартгейма и нагноение послеопе-
рационной раны - у 6 (10,2%) больных при обоих объемах операции.
Эффективность аутогемохимиотерапии подтверждалась так же и морфологическими исследованиями.
В опухолях шейки матки до лечения в структуре опухоли паренхима преобладала, занимая 53,6±4,2%, в то время как строма опухоли составила 46,4±3,8%, очаги некроза были единичными. Строма опухолей неравномерно выражена и представлена плотной волокнистой соединительной тканью бедной клетками.
После курса неоадъювантной аутогемохимиотерапии часть опухолевых клеток подверглась некрозу, лизису. Обширные участки опухоли в поле зрения были представлены в основном клетками с вакуолизированной цитоплазмой, с небольшим темным ядром, часть клеток деформирована.
В некоторых участках плоскоклеточного рака определялись мелкие множественные очаги некроза, местами с тенденцией к слиянию. Некротические очаги были представлены бесструктурными эозинофильными гомогенными массами с небольшим количеством сегментоядерных лейкоцитов. Имелось увеличение стромального компонента опухоли при одновременном уменьшении паренхиматозного. Мелкие очаги некроза обнаруживались в параметральной клетчатке, где имели место инфильтрация лимфогистиоцитарными элементами, полнокровие сосудов (табл. 9).
Таблица 9
Соотношение паренхимы, стромы и некроза в опухолях шейки матки до и после аутогемохимиотерапии
Вид лечения Общая структура опухоли (%) ИПп
паренхима строма некроз
Без лечения 53,б±4,2 46,4±3,8 0
После АГХТ 28,7±2,3* 68,2±б,5* 3,1±0,01* 46,5
Примечание. * -достоверные отличия (р<0,05) отданных без лечения
Индекс повреждения (ИП) паренхимы составил 46,5. При этом наблюдали увеличение площади стромы опухоли с 46,4 до 68,2% после проведенного неоадъювантного лечения, что статистически достоверно (р<0,05). Площадь некроза опухоли после неоадъювантной АГХТ составила 3,1%.
Таким образом, проведенное морфологическое исследование показало, что под действием неоадъювантной АГХТ в плоскоклеточном раке шейки матки происходят достоверные изменения, выражавшиеся в дистрофических нек-робиотических процессах, увеличении стромального компонента опухоли и уменьшении паренхиматозного. Данные изменения расценивались как проявления терапевтического патоморфоза II-III степени, так как морфологические изменения коррелировали с клиническими данными.
Иммунный статус был исследован у 30 больных раком шейки матки IIB стадии. До лечения у них был выявлен ряд неблагоприятных сдвигов, характеризующихся снижением некоторых важных количественных показателей - содержания Т-лимфоцитов преимущественно за счет субпопуляции CD4+ (Т-хелперно-индукторной), что приводило к снижению ИРИ (CD4+/CD8+); кроме того, у больных была угнетена функциональная активность как В-, так и Т-лимфоцитов в РБТЛ. Описанные изменения выражены как в относительных, так и в абсолютных значениях, кроме того, при исчислении в абсолютных значениях у больных отмечены сниженные уровни B-лимфоцитов, Т-клеток с маркером CD8+ и натуральных киллеров (CD 16+) (табл. 10).
Таблица 10
Характеристика иммунного статуса больных раком шейки матки ПВ стадии, абс. ч., %
Иммунологический показатель Здоровые женщины, п=30 Больные РШМ, п=30
%• Ю'/л % 10%
Т-лимфоциты (CD2+) 63,8±2,1 1,2+0,13 46,7+1,0* 0,44+0,04*
B-лимфоциты (CD20+) 20,4±3,1 0,36+0,02 16,7+1,89 0,16+0,01*
CD4+ 45,0+1,3 0,81+0,07 25,5+1,52* 0,26+0,03*
CD8+ 22,0+2,4 0,40+0,02 22,0+1,43 0,22+0,03*
CD4+/CD8+ 1,7+0,02 1,16+0,05*
CD 16+ 18,0+1,1 0,32+0,03 15,6+1,32 0,16+0,03*
РБТЛ ФГА 52,0+2,7 0,93+0,03 29,41+1,59* 0,27+0,03*
ЛПС 46,0+3,0 0,83+0,05 26,6+1,07* 0,24+0,02*
Примечание. * - статистически достоверные различия со здоровыми, р<0,05
После лечения контрольная группа, получавшая сочетанно-лучевую тера-
пию, не демонстрирует статистически значимых отличий от исходных по большинству показателей. Отмечено статистически значимое снижение процентного содержания функционально активных Т-лимфоцитов и уровня ^А (табл. 11).
Таблица 11
Уровень иммуноглобулинов основных классов в, 1ц, А, lg М) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у больных раком шейки матки на этапах лечения
Показатель Фоновые показатели п=30 После лечения основная группа, п=30 После лечения контрольная группа, п=35 '
ЦИК, у.е. 15,2±4,6 35,0±9,б* 16,3±1,66**
й, г/л 9,45±0,27 9,0±0,38 8,8±0,90
^ А, г/л 1,54±0,13 1,72±0,22 0,9б±0,14 * **
^ М, г/л 0,98±0,06 1,05±0,06 1,03±0,03
Примечание. * - достоверность различий в сравнении с фоном (р<0,05); ** - достоверность различий между данными основной и контрольной группами (р<0,05)
У больных основной группы после лечения регистрировалась позитивная динамика параметров иммунного статуса, а именно, статистически достоверное повышение процентного содержания Т-лимфоцитов, преимущественно, за счет хелперно-индукторной субпопуляции (СБ4+); возрастание уровня БГЛ и процента функционально активных В-клеток, отвечающих в РБТЛ на ЛПС (рис. 1 А, Б).
Еще более выраженные изменения отмечены при исчислении показателей в абсолютных значениях: статистически достоверно повышаются уровни Т- и В-лимфоцитов, включая функционально активные, а также уровень ЫК-клеток (БГЛ, С056+).
Сопоставление исследуемых иммунологических параметров у .больных основной и контрольной групп после лечения продемонстрировало преимущество основной группы: у больных, получавших АГХТ с милдронатом, статистически достоверно выше, чем у больных контрольной группы, были процентные уровни лимфоцитов, в частности, Т-клеток и СБ4+, а также абсолютное количество лимфоцитов и абсолютные уровни Т- и №С-клеток (СБ56+, СЮ 16+) и функционально активных Т- и В-лимфоцитов (рис. 2 А, Б).
Рис. 1. А, Б. Изменение уровня лимфоцитов в периферической крови у больных РШМ основной группы после лечения относительно фоновых показателей; * - статистически достоверные отличия от фоновых показателей (р<0,05)
Т(С02+) общ.
Т(С02+) акт.
С08+
СР56+ В-лимф.
Т(СЭ2+) Т(С02+) акт. СР4+ С08+ С016+ С056+ В-лимф.
общ.
□ Относительные значения
Н Абсолютные значения *
Рис. 2 А, Б. Изменение уровня лимфоцитов в периферической крови у больных РШМ основной группы после лечения относительно показателей контрольной группы; * - статистически достоверные отличия от показателей контрольной группы (р<0,05)
Таким образом, результаты исследований продемонстрировали эффективность неоадъювантной аутогемохимиотерапии, заключающуюся в позитивной динамике параметров иммунного статуса у больных РШМ ПВ стадии.
По данным большинства авторов, 3-летний период является определяющим для большей части пациентов в связи с тем, что развитие рецидивов и метастазов происходит, преимущественно, в первые 2 года после проведенного противоопухолевого лечения.
Результаты проведенного лечения прослежены у всех пациенток. Через 3 года после лечения мы провели оценку его результатов (табл. 12).
Таблица 12
Выживаемость больных раком шейки матки ИВ стадии, подвергшихся первым этапом комплексного лечения аутогемохимиотерапии (п=106), %
Показатель Годы наблюдения
1 2 3
Выживаемость 100,0 93,3±2,5 84,2±3,8
Трехлетняя выживаемость больных раком шейки матки ПВ стадии, которым первым этапом комплексного лечения проводилась аутогемохимиотера-пия, зависела от наличия оперативного пособия. Данные о трехлетней выживаемости больных основной группы в зависимости от наличия оперативного пособия представлены в таблице 13.
Таблица 13
Трехлетняя выживаемость больных раком шейки матки ПВ стадии, первым этапом комплексного лечения получавших яутогемохимиотерапию, в зависимости от наличия оперативного пособия, %
Вид лечения Годы наблюдения
1 2. 3
АГХТ+операция+СЛТ, п=59 100,0 96,5±2,3 89,2±4,3*
АГХТ+СЛТ, п=47 100,0 89,4±4,5 77,8±6,6*
Примечание. *-достоверно (р<0,05) по сравнению с 1-м годом наблюдения
Трехлетняя выживаемость больных раком шейки матки ПВ стадии, где первым этапом комплексного лечения была аутогемохимиотерапия, затем операция и лучевое лечение, была 89,2%. Схема лечения без операции характеризовалась показателями выживаемости - 77,8%.
Нами изучены сроки возникновения рецидивов и метастазов в основной группе наблюдения. Наилучшие результаты закономерно получены у больных, которым удалось выполнить операцию. Все 59 больных (100,0%) прожили 1 год без рецидивов и метастазов.
Из 47 пациенток группы, которые после проведения АГХТ не подвергались хирургическому вмешательству (вторым этапом была проведена сочетан-ная лучевая терапия), 28 (59,6%) - без рецидивов и метастазов; 9 (19,1%) живы с рецидивами и/или метастазами (у б (12,8%) - рецидивы, у 3 (6,3%) - метастазы); 10 больных (21,3%) умерли от рецидива (метастазов). Время возникновения рецидивов у больных данной группы было следующее: на 2 году наблюдения после проведения лечения рецидивы выявлены у 6 (12,8%) пациенток, на 3 году-еще у 7(14,9%).
В данной группе из 106 больных рецидивы и метастазы были отмечены в разное время у 25 пациенток (23,6%). У 81 (76,4%) больных рецидивы и метастазы не были зарегистрированы.
Таким образом, анализ результатов лечения рака шейки матки ПВ стадии свидетельствует о достоверном уменьшении частоты как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов при использовании аутогемохимиотера-пии первым этапом комплексного лечения, даже если оперативное лечение
выполнить не удается, что увеличивает общую и безрецидивную 3-летнюю выживаемость.
Контрольную (ретроспективную) группу составили 58 пациенток со ПВ стадией рака шейки матки, которым была проведена стандартная сочетан-но-лучевая терапия.
Данные о 3-летней выживаемости больных в зависимости от метода лечения представлены в таблице 14.
Таблица 14
Выживаемость больных раком шейки матки IIB стадии в зависимости от метода лечения, %
Метод лечения Годы наблюдения
1 2 3
Комплексный, п=10б 100,0 93,3±2,5* 84,2±3,8*
Сочетанно-лучевой, п=58 78,б±5,3 62,2±б,4 57,7±6,5
Примечание. * - достоверные отличия от сочетанно-лучевого метода (р<0,05)
Практически на всех этапах наблюдения показатели выживаемости при проведении неоадъювантной аутогемохимиотерапии были выше, чем при соче-танно-лучевом методе лечения (84,2 против 5.7,7% соответственно).
У пациенток, которые не подвергались аутогемохимиотерапии, первые рецидивы и метастазы регистрировались уже в течение первого года наблюдения после лечения. Обращает на себя внимание большое число как рецидивов, так и метастазов у больных контрольной группы (табл. 15).
Таблица 15
Частота развития и сроки появления рецидивов и метастазов у больных раком шейки матки ПВ стадии после различных видов лечения, абс. ч., %
Метод лечения Сроки развития, мес. Всего
до 12 13-24 25-36
абс. ч. % абс. ч. % ■ абс. ч. % абс. ч. . %
Комплексный, п=106' 0 0* 11 10,4±2,9 14 13,2±3,2* 25 23,6±4,1*
Сочетанно-лучевой, п=58 5 8,6±3,7 11 19,0±5,1 17 29,3±5,9 33 57,0±6,5
Примечание. * - достоверные отличия от сочетанно-лучевого метода (р<0,05)
Уже в течение первого года наблюдения, у больных контрольной группы выявлены рецидивы и метастазы у 5 пациенток (8,6%), подвергшихся СЛТ. Ни у одной больной, первым этапом комплексного лечения которой была АГХТ, в первый год наблюдений рецидивы и метастазы выявлены не были.
На втором году наблюдений рецидивы и метастазы были выявлены у 11 пациенток (10,4%), получавших аутогемохимиотерапию, у 11 (19,0%) - подвергшихся сочетанно-лучевой терапии. На третьем году наблюдений рецидивы и метастазы были выявлены у 14 (13,2%), получавших аутогемохимиотерапию, у 17 (29,3%) - подвергшихся сочетанно-лучевой терапии (р=0,015).
Таким образом, анализ 3-летних результатов лечения больных раком шейки матки ПВ стадии свидетельствует о достоверном уменьшении частоты как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов при применении АГХТ по сравнению с больными, при лечении которых этот метод не использовался. Результаты лечения с применением метода аутогемохимиотерапии были лучше, даже если оперативное лечение выполнить не удавалось.
Приведенные данные по применению аутогемохимиотерапии первым этапом лечения рака шейки матки НВ стадии свидетельствуют об улучшении непосредственных и 3-летних результатов лечения, уменьшении возникновения рецидивов и метастазов опухоли. Введение цитостатиков на аутокрови не только повышает эффективность химиотерапии, но и снижает частоту и степень выраженности побочных токсических реакций. Присоединение к аутогемохимиотерапии милдроната благоприятно сказывается на переносимости лекарственного лечения.
Все вышесказанное указывает на целесообразность применения данного метода как первого этапа лечения больных раком шейки матки ИВ стадии.
ВЫВОДЫ
1. Проведение неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки ПВ стадии целесообразно, так как сопровождается выраженным регрессионным эффектом в 63% наблюдений, обеспечивает опе-рабельность в 55,7% случаях.
2. Аутогемохимиотерапия обладает низкой токсичностью и оказывает иммуномодулирующее воздействие, проявляющееся ростом количества лимфоцитов, Т- и NK-клеток, что способствует гладкому послеоперационному периоду и вносит свой вклад в улучшение результатов лечения.
3. Лечебный патоморфоз в раковых опухолях шейки матки выражается в достоверном уменьшении площади перенхимы (с 53,6 до 28,7%), росте доли стромы (с 46,4 до 68,2%). Индекс повреждения паренхимы равен 46,5, что свидетельствует о II-III степени патоморфоза.
4. Применение комплексного метода лечения при раке шейки матки IIB стадии достоверно повышает 3-летнюю выживаемость до 89,2% (при соче-танно-лучевом методе - 57,7%) (р<0,05).
5. Доля больных с рецидивом и (или) метастазами при проведении не-оадъювантной аутогемохимиотерапии составляет 26,6%, а при сочетанно-лучевой терапии - 57% (р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Лечение больных раком шейки матки IIB стадии целесообразно начинать проведением неоадъювантной аутогемохимиотерапии.
При достижении операбельности опухоли следует выполнять хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Козырева С.М. Клинико-морфологические аспекты диспластических процессов и рака шейки матки в РСО-Алания / С.М. Козырева, М.Э. Тохтиева, В.А. Газзаева, И.К. Джиоева, K.M. Козырев // International journal on immunorthabilitation. - March, 2002. - Vol. 4, №.1. - P. 278.
2. Козырева С.М. О диспластических процессах и раке шейки матки в РСО-Алания / С.М. Козырева, М.Э. Тохтиева, В.А. Газзаева // Материалы VIII Междунар. конгр. «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация». - Канны, Франция, 2002. - С. 99.
3. Козырева С.М. Оценка эффективности лечения рака шейки матки аутогемохимиотерапией. Влияние милдроната / С.М. Козырева, K.M. Козырев //Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2006. - T.XIII, № 3. -С. 61-63.
4. Козырева С.М. Иммунологическая оценка состояния больных раком шейки матки при различных способах его лечения. Влияние аутогемохимиоте-рапии / С.М. Козырева, K.M. Козырев // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2007. - T.XIV, № 2. - С. 70-72.
5. Козырева С.М. К вопросу оценки методов лечения рака шейки матки в свете современных представлений / С.М. Козырева, K.M. Козырев // Сб. научных трудов Северо-Осетинского отделения АНВШ. - Владикавказ, 2007. - Т.5. -С. 113-116.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1375. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Козырева, Светлана Мархатовна :: 2009 :: Ростов-на-Дону
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. РАК ШЕЙКИ МАТКИ И ПОДХОДЫ К ЕГО ЛЕЧЕНИЮ (обзор литературы).
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.
Глава 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АУТО-ГЕМОХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПВ СТАДИИ.
3.1. Изменения клинической манифестации и степени регрессионного эффекта при аутогемохимиотерапии.
3.2. Осложнения инициальной аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки ПВ стадии.
3.3. Хирургический этап комплексного лечения больных раком шейки матки ПВ стадии.
Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОПУХОЛИ ШЕЙКИ МАТКИ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ.
4.1. Гистологическая характеристика раковых опухолей шейки матки без специального лечения.
4.2. Лечебный патоморфоз в опухолях шейки матки после аутогемохимиотерапии
Глава 5. ИММУННЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ
ПВ СТАДИИ НА ЭТАПАХ ЛЕЧЕНИЯ.
Глава 6. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ИВ СТАДИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ.
6.1. Результаты лечения больных раком шейки матки ПВ стадии в основной группе.
6.2. Результаты лечения больных раком шейки матки IIB стадии в контрольной группе (сочетанно-лучевое лечение).
Введение диссертации по теме "Онкология", Козырева, Светлана Мархатовна, автореферат
Рак шейки матки (РШМ) является одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, составляет 60% всех форм рака гениталий, занимая второе место среди злокачественных опухолей женских репродуктивных органов после рака тела матки. Результаты мировой статистики свидетельствуют, что 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки.
Максимальные уровни заболеваемости раком шейки матки фиксируются в активной в социальном отношении группе женщин в возрасте 45—55 лет. В то же время анализ повозрастных показателей заболеваемости указывает на увеличение числа случаев рака шейки матки среди молодых женщин в репродуктивной возрастной группе до 40 лет с максимальными показателями заболеваемости в возрасте 29 лет (Киселева М.В. и соавт., 2009; Rob L. et al., 2008). В России среди заболевших раком шейки матки 45,8% составляют больные моложе 50 лет и 5% - моложе 30 лет (Чиссов В.И. и соавт., 2007; Морхов К.Ю. и соавт., 2009).
На сегодняшний день в России практически оперативному лечению (простая и расширенная экстирпация матки с придатками) подвергаются больные I—НА стадии. По некоторым литературным данным у молодых женщин с ранними стадиями рака шейки матки лучевая терапия считается равнозначной операции (Grigsby P.W., 1996), однако предпочтение все-таки отдается органосберегательным вариантам хирургического вмешательства.
Лучевая терапия используется при всех стадиях рака шейки матки, но преимущественно при II и, особенно, при III стадии. В основе метода лучевой терапии рака шейки матки лежит концепция анатомической зоны, согласно которой опухоль должна подвергаться воздействию в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами и путями лимфооттока (Бохман Я.В., 1989).
Сочетанная лучевая терапия при клинически локализованных процессах (I—IIA стадии) наряду с комбинированным лечением не является конкурирующим вариантом лечения, но для большинства больных с ме-стно-распространенными процессами (IIB—III стадии) сочетанная лучевая терапия является или основным, или единственно возможным методом лечения. При проведении лучевого лечения 5-летний срок переживают при II стадии 48-75% больных, а при III - от 17 до 62% (Крикуно-ва Л.И., 2002). Разница в отдаленной выживаемости больных обусловлена наличием неблагоприятных прогностических факторов и/или особенностями осуществления собственно методики лучевой терапии.
Рак шейки матки традиционно относится к числу опухолей, при которых возможности использования химиотерапевтических препаратов ограничены, в силу известной незначительной их эффективности при этой патологии (Бохман Я.В., 1989; Кондакова Е.Ю. и соавт., 2000). Подобное утверждение поколеблено результатами эндолимфатической и внутриарте-риальной химиотерапией этого заболевания (Винокуров В.Л., 1995; Сидоренко Ю.С., 1998).
Особый интерес представляет метод аутогемохимиотерапии (АГХТ), который, как более эффективный и менее токсичный в сравнении со стандартной системной полихимиотерапией, был впервые предложен к применению в клинике Ю.С. Сидоренко (2002).
Биотерапевтическая составляющая АГХТ заключается, прежде всего, в качественном функциональном изменении свойств траспланти-руемых клеток и биологически активных макромолекул, что в клинике проявляется гемостимулирующим и иммуномодулирующим действием АГХТ, снижением частоты инфекционных осложнений химиотерапии, активацией и общей неспецифической резистентности организма, увеличением общей и безрецидивной выживаемости и улучшением качества жизни онкобольных.
До настоящего времени нет полной ясности в вопросе выбора оптимальной тактики лечения рака шейки матки ПВ стадии, которая обеспечила бы достижение высокого лечебного эффекта, в том числе, длительную выживаемость больных.
Достижения при использовании цитостатиков, инкубированных на аутокрови, при опухолях различной локализации обусловили нами выбор аутогемохимиотерапии в качестве первого этапа комплексного лечения рака шейки матки ПВ стадии, что является актуальным для клинической онкологии.
Цель исследования. Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком шейки матки ПВ стадии путем применения неоадъювантной аутогемохимиотерапии в комплексном методе лечения.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного метода лечения больных с применением неоадъювантной аутоге-мохимио-терапии.
2. Оценить характер и частоту побочных реакций при неоадъювантной аутогемохимиотерапии.
3. Изучить лекарственный патоморфоз в опухоли шейки матки после курса неоадъювантной аутогемохимиотерапии.
4. Изучить отдаленные результаты у больных раком шейки матки ПВ стадии в зависимости от метода лечения.
Научная новизна исследования
Под влиянием неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки ПВ стадии происходит регрессия первичной опухоли, что делает ее резектабельной. Впервые изучено иммуномоделирующее влияние аутогемохимиотерапии на иммунный статус и установлена степень лекарственного патоморфоза.
Практическая значимость работы
Разработан эффективный метод комплексного лечения рака шейки матки ИВ стадии, при котором под влиянием аутогемохимиотерапии происходит регрессия новообразования, увеличивается резектабельность опухолей, снижается частота развития локальных рецидивов и отдаленных метастазов, что ведет к увеличению продолжительности жизни.
Простота методики аутогемохимиотерапии позволяет использовать данный метод химиотерапии в любом онкологическом учреждении.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанная схема комплексного лечения больных раком шейки матки ПВ стадии внедрена в отделениях гинекологии клиники Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Республиканского (СО-Алания) онкологического диспансера.
Основное положение, выносимое на защиту
Целесообразность применения аутогемохимиотерапии первым этапом комплексного лечения больных раком шейки матки ПВ стадии с целью улучшения непосредственных и ближайших результатов лечения.
Вклад автора в проведенное исследование
Соискатель является непосредственным участником определения основной идеи исследования, исполнителем методической, клинической и статистической частей работы, анализов полученных результатов.
Публикации и апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 5 научных статей.
Основные положения диссертации доложены на
III Всероссийской научно-практической конференции по медицине (Тула, 2004); научно-практической конференции СОТМА (Владикавказ, 2005).
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной хирургии с онкологией, акушерства и гинекологии, патологической анатомии Северо-осетинской государственной медицинской академии 15 апреля 2009 г. (протокол №16).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 196 литературных источников (107 - отечественных и 89 - зарубежных), работа содержит 27 таблиц и 12 рисунков.
Заключение диссертационного исследования на тему "Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки"
выводы
1. Проведение неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки IIB стадии целесообразно, так как сопровождается выраженным регрессионным эффектом в 63% наблюдений, обеспечивает операбельность в 55,7% случаях.
2. Аутогемохимиотерапия обладает низкой токсичностью и оказывает иммуномодулирующее воздействие, проявляющееся ростом количества лимфоцитов, Т- и NK-клеток, что способствует гладкому послеоперационному периоду и вносит свой вклад в улучшение результатов лечения.
3. Лечебный патоморфоз в раковых опухолях шейки матки выражается в достоверном уменьшении площади перенхимы (с 53,6 до 28,7%), роста доли стромы (с 46,4 до 68,2%). Индекс повреждения паренхимы равен 46,5, что свидетельствует о II-III степени патоморфоза.
4. Применение комплексного метода лечения при раке шейки матки IIB стадии достоверно повышает 3-летнюю выживаемость до 89,2% (при сочетанно-лучевом методе - 57,7%) (р<0,05).
5. Доля больных с рецидивом и (или) метастазами при проведении неоадъювантной аутогемохимиотерапии составляет 26,6%, а при соче-танно-лучевой терапии - 57% (р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Лечение больных раком шейки матки ПВ стадии целесообразно начинать проведением неоадъювантной аутогемохимиотерапии.
При достижении операбельности опухоли следует выполнять хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Козырева, Светлана Мархатовна
1. Автандилов Г.Г. Опухоли молочной железы и женских половых органов. Классификация опухолей B03-2003- РМАПО. М., 2004. - 28 с.
2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002 - 240 с.
3. Андреева E.H., Григорян O.P., Ужегова Ж.А. Современные аспекты этиологии и патогенеза фоновых предраковых процессов и рака шейки матки (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2006. - № 5. -С. 17-24.
4. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы // Ж. акушерства и женских болезней. 2001. - №12. - С. 27-35.
5. Бсигмуханов С.Б., Абдрахманов Ж.Н. Лучевая терапия рака шейки матки альтернатива операции Вертгейма // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - Т.2. - С. 446-447.
6. Баранов С.Б., Гусейнов К.Д. Оценка эффективности предоперационной химиолучевой терапии больных раком шейки матки Tlb-2abN0-lM0 // Вопросы онкологии. 2003. - Т.49. - №5. - С. 612-614.
7. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. Роль цитокинов в возникновении нарушений иммунитета и гомеостаза больных раком шейки матки // Материалы II Рос. форума «Мать и дитя». М., 2000. -С. 186-187.
8. Бережная Н.М., Чехун В. Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова думка, 2005. — 790 с.
9. Бордюшков Ю.Н. Исследование экспериментальных данных для улучшения результатов аутогемо- и аутомиелохимиотерапии // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всерос. съезда онкологов. Казань, 2000. - Т.З. - С. 307-308.
10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. JL: Медицина, 1989.-315 с.
11. Бохман Я.В., Вишневский A.C., Максимов С.Я. и др. Петербургская школа онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы // Вопросы онкологии. 1997.- Т.43.-№1.- С. 39^16.
12. Важенин A.B., Кондакова Е.Ю., Титова В.А. Особенности многокомплексного лечения запущенных форм рака шейки матки с применением индукционной полихимиотерапии // Лучевая терапия рака шейки матки. Очерки. Челябинск, 2002. - С. 144-202.
13. Васильева Ю.Я. Оптимизация методов лечения рака шейки матки у больных молодого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1998.-25 с.
14. Винокуров В.Л. Рак шейки, тела матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ Минздрава РФ // Вопросы онкологии.- 2003. Т.49. - №5. - С. 49-52.
15. Вишневская Е.Е. Оценка эффективности лучевого компонента при комбинированном лечении рака шейки матки // Вопросы онкологии. 1979. - Т.25, № 5. с. 36-38.
16. Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45. - № 4. - С. 420-423.
17. Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Матылевич О.П. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения рака шейки матки II стадии // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45. — №.4. - С. 416-419.
18. Вишнякова Е.Е., Косенко H.A. Отдаленные результаты комплексной терапии больных рака шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - №4. - С. 420-423.
19. Гарин A.M. Скромные успехи лекарственного лечения трех диссеменированных или местнораспространенных форм опухолей, считавшихся в начале 90-х годов химиорезистентным // Современная онкология. 2000. - Т.2. - №4. - С. 14-17.
20. Гершанович M.JT. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М., 1982. - 224 с.
21. Гилязутдинова З.Ш., Михайлов М.К. Рак шейки матки. — М.: МЕДпресс, 2000. 384 с.
22. Голдобенко Г.В., Канаев C.B. Факторы прогноза и возможность индивидуализации лучевого лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - С. 361-365.
23. Гранов A.M., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинеколо-гии и онкоурологии. СПб.: Фолиант, 2002. - С. 18-57, 277-278.
24. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. — JI.-M., 1973. 144 с.
25. Гусейнов К.Д., Максимов С.Я., Зельдович Д.Р. и др. Химиотерапия в комбинированном лечении рака шейки матки // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46. - №1. - С. 36.
26. Гусейнов К.Д. Оценка эффективности использования лекарственной терапии в комбинированном лечении больных раком шейки матки 1Ь2-Ш стадий: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2003. - 25 с.
27. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 году. М., 2004. - С. 24-25.
28. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и стран СНГ в 2004 г. // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. - Т. 1-2. -С. 48-51.
29. Демидова Л.В., Бойко A.B., Борисов В.И., Телеус Т.А. Химиолучевое лечение местнораспространенных форм рака шейки матки // Актуальные вопросы мед. радиологии: Сб. материалов межрегиональной конференции. Челябинск, 1997. - С. 91-92.
30. Демидова JI.B. и др. Опыт использования нетрадиционных режимов фракционирования при сочетанном лучевом лечении больных раком шейки матки // Материалы VI Всерос. съезда онкологов. — Ростов н/Д, 2005.-С. 166-167.
31. Демидова JI.B., Телеус Т.А. Пути улучшения результатов соче-танного лучевого лечения распространенного рака шейки матки // Мед. радиол. 1994. - №2. - С. 48г50.
32. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. — Вып. 3. — №3. -С. 211-219.
33. Ефимов А.Г. Медицинская реабилитация пожилых больных раком шейки матки после сочетанной лучевой терапии: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Волгоград, 2001. — 23 с.
34. Жаринов Г.М., Важенин A.M. Очерки лучевой терапии рака шейки матки. Челябинск, 2002. - 157 с.
35. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Ростов н/Д, 2003. — 51 с.
36. Кадагидзе З.Г., Заботима Т.Н., Короткоеа О.В. Особенности иммунологического статуса у онкологических больных // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4. - №2. - С. 296.
37. Канаев C.B. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. — 2008. -Т.9, №1. -С. 1-8.
38. Канаев C.B., Туркевич В.Г. Клиническая оценка возможностей современной конформной брахитерапии в лечении женских половых органов // Казанский мед. журнал. 2000. - T.LXXXI. - №4. - С. 290-296.
39. Квеладзе В.В., Важенин A.B., Жаринов Г.М., Кандакова Е.Ю., Васильева Т.А. Отдаленные результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространенным раком шейки матки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. - С. 304-307.
40. Классификация TNM злокачественных опухолей // Перевод с англ. 6 изд. СПб: Эскулап, 2003. - 243 с.
41. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология. — 2000. Т. 2. - № 2. - С. 40-44.
42. Коломиец Л.А., Валсенин А.В, Чуруксаева О.Н., Гладков O.A. Местно-распространенный рак шейки матки: возможности химиолучевого лечения // Клинич. онкология. 2005. - Т. 7. - №4. - С. 197-202.
43. Косенко H.A. Оптимизация лучевого, комбинированного и комплексного лечения больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Проблемы онкологии. Здравоохранение. 2004. — №5. - С. 17-22.
44. Костромина КН. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака // Мед. радиол, и радиац. безопасность. 2001. - Т.46. - С. 48-51.
45. Костромина КН., Титова В.А. Лучевые реакции и осложнения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Мед. радиол. 1974. - Т. 19, № 3. — С. 26-33.
46. Крейнина Ю.М., Титова В.А., Горбунова В.В. Химиолучевое лечение местно-распространенного рака шейки матки: оптимизированная лучевая терапия и химиотерапия // Рос. онкологич. журнал. 2003. - № 5. -С. 4-11.
47. Крейнина Ю.М., Титова В.А., Шипилова А.Н. и др. Оптимизация послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении рака шейки матки II-III стадии // Вопросы онкологии. 2006. - Т.52, №1. - С. 83-88.
48. Крейнина Ю.М., Шипилова А.Н. Лучевая терапия в программах комплексного и химиолучевого лечения инвазивного рака шейки матки // Материалы VI Всерос. съезда онкологов Ростов н/Д, 2005. - С. 178-179.
49. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки // Практич. онкология. 2002. - Т.З. - №3. - С. 194-199.
50. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М. Диагностика и лечение рака шейки матки в России // Вестник Рос. онкологич. научн. центра им. H.H. Блохина. 2006. - Т. 17. - №2. - С. 27-28.
51. Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М. Рак тела и шейки матки // Проблемы клин. мед. 2006. - №4. - С. 16-22.
52. Кузьмина Е.Г., Дорошенко Е.Л., Пантелеева Е.С. и др. Иммунный статус больных раком шейки матки 1—3 стадий при сочетанном лучевом лечении // Мед. иммунология. -1999. Т. 1. - № 3-4. - С. 99-100.
53. Кулаков В.И., Тохиян A.A. Проблемы злокачественных новообразований репродуктивной системы в практической гинекологии // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - Вып. 1. - Т. XLX. - С. 9-13.
54. Лебедев А.И. Клиническая оценка эффективности комбинированного метода лечения больных плоскоклеточным раком шейки матки IB1 и IB2 стадии // Вестник Рос. онкол. научн. центра им. Блохина РАМН. 2000. - №3. - С. 34^42.
55. Логунова Л.В., Сутулое Ю.Л., Епхиев A.A., Тобоев Г.В. К вопросу о применении милдроната в качестве иммуномодулятора // Int. J. on Immunorehabilitation. 1999. - T.2. - №16. - C.9.
56. Максимов С.Я., Баранов С.Б., Чепик О.Ф. и др. Химиолучевая терапия в комбинированном лечении первичного рака шейки матки // Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всерос. съезда онкологов. -Казань, 2000.-С. 350-351.
57. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки. Практическая онкология: избранные лекции / Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. СПб., 2004. Гл. 8. - С. 676-686.
58. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Баранов С.Б. Химиолучевая терапия рака шейки и рака тела матки // Практич. онкология. 2008. - Т.9, №1. - С. 39^46.
59. Мкртчян Л.С. Сочетанная лучевая и комплексная терапия ме-стнораспространенного рака шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Обнинск, 2001. - 24 с.
60. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Клинические аспекты современной биотерапии у больных злокачественными опухолями // Мед. иммунология. 2000. - Т.2. - №2. - С. 225-226.
61. Морхов К.Ю. Комплексное лечение РШМ T2bN0-lMo: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. — 27 с.
62. Морхов К.Ю., Кузнецов В.В., Лебедев А.И. и др. Современныеподходы к лечению рака шейки матки // Онкогинекология — 2005. — №1. — С. 16-20.
63. Некласоеа Н.Ю., Жариное Г.М., Винокуров В.Л., Скрындина Г.М. Эффективность локальной и системной радиомодификации лучевой терапии больных раком шейки матки // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов. Баку, 2006. - Т. 1-2. - С. 300-304.
64. Некласоеа Н.Ю., Жариное Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Локальное применение ДМСО в различных концентрациях для профилактики лучевых повреждений у больных раком шейки матки // Вестник рентгенол. и радиол. 2006. - №3. - С. 47-51.
65. Некласоеа Н.Ю., Жариное Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // Вопросы онкологии. 2006. — Т.52, №5.- С. 560-564.
66. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практическая онкология. 2002. - Т. 3 (3). - С. 156-165.
67. Олейник В.В. Комбинированные хирургические вмешательства при распространенных злокачественных опухолях органов малого таза // Вопросы онкологии. 2007. - Т.53, №1. - С. 79-83.
68. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России // Рос. онкологич. журнал. — 2003. — №5.- С. 36-40.
69. Рестифо Н.П., Вандерлих Д.Р. Биологические характеристики клеточных иммунных реакций. В кн.: Биологические методы лечения онкологических заболеваний: пер. с англ. / Под ред. В.Т. Де Вита, С. Хеллмана, С.А. Розенберга М.:Медицина, 2002. - С. 32-40.
70. Розенко Л.Я., Колесникова В.А. Отдаленные результаты хи-мнолучевого лечения рака шейки матки II и III стадии // Эндолимфати-ческая лекарственная терапия злокачественных новообразований. — М., 1985.-С. 25-30.
71. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д, 2002.303 с.
72. Сидоренко Ю.С. Повышение качества жизни больных раком шейки матки репродуктивного возраста в процессе комбинированного лечения // Материалы VI Всерос. съезда онкологов. Ростов н/Д, 2005. - С. 203-204.
73. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н. H етрадиционные методы химиотерапии и их механизм действия // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. - Т.2. - С. 581.
74. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., Франциянц Е.М., Орловская Л. А. К механизму аутогемохимиотерапии (АГХТ) // Материалы IV ежегодной Рос. онкологич. конф. М., 2000. - С. 86.
75. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Бордюшков Ю.Н. Особенности распределения циклофосфана при аутогемохимиотерапии // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. - С. 384-388.
76. Солдаткина Н.В. Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000. — 26 с.
77. Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В .В. Старинского. М., 2005. - 258 с.
78. Столярова КВ., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М. и др. Результаты полирадиомодификации при лучевой терапии РШМ и тела матки // Мед. радиология. 1992. - №3-4. - С. 27-31.
79. Тархов A.B. Возможности химиотерапии рака шейки матки в современных условиях // Новые технологии в онкологической практике. Материалы Рос. научно-практич. конф. с междунар. участием. Барнаул, 7-8 июня, 2005. - С. 107-108.
80. Тюляндин С.А., Марьина JI.A. Химиолучевая терапия местно-распространенного рака шейки матки // Материалы VII Рос. онкологич. конгресса. М., 2003. - С. 111-115.
81. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.Ф. и др. Эпидемиология и диагностика РШМ // Журнал акушерства и женских болезней. -2001. -Вып.1. Т. XLX.-C. 80-86.
82. Усманова Л.Ш., Кузнецов В.В., Лебедева А.И. Значение лучевой терапии в лечении рака культи шейки матки // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. — 2006. — №3. — С. 27—31.
83. Фримель Р. Иммунологические методы. М., 1987. - 120 с.
84. Харитонова Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки // Современная онкология. 2005. - Т. 7. - №3. - С. 135-141.
85. Харченко В.П., Каприн А.Д., Меских A.B. Лучевая диагностика урологических осложнений у больных раком шейки и тела матки, перенесших комбинированное лечение // Вопросы онкологии. 2007. - Т.53. - №4. - С. 445-447.
86. Шишова М.И. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки III стадии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2002. - 25 с.
87. Шутенко Ж.В., Мейрена Д.В., Хаги Х.Б. и др. Биохимический механизм дйствия милдроната // Экспер. и клин, фармакол. — Рига, 1991. — Вып. 19.-С. 57-62.
88. Achille P., Bruna A.; Martonis А. Предварительное исследование индукционной химиотерапии (цисплатин, эпирубицин, этопозид, блеомицитин) при раке шейки матки IB-IIB стадий // Anticancer Res. 1999.-Vol.19.-№16.-P. 765-768.
89. Alexander P., Hall I. The role of immunoblast in host resistans and immunotherapy of primary sarcoma // Adv. in Cancer. Res. 1970. -№13.-P. 11-37.
90. Ankerst J. Demonstration and idenifixation of cytotoxic antibodies and antibodies blocking the cell mediated antitumor immunity against adenovirus tumors // Cancer, Res. 1971. - №7. - P. 997-1003.
91. Ashish G., Shyam C.S. Role of proteases in tumor invasion and metastasis // Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol.35. - № 6. - P. 553-564.
92. Baillet F. Introduction. La radiothérapie en 1994, pourquoi faire? // Sem. Hop. Paris. 1995. - Vol.71. - №19(20). - P. 557-558.
93. Barton A. Lack of efficace of interferon-alfa therapy in recurrent, advanced cervical cancer // USA Obstetrics & Gynecology Clinics of North America, 1995. P. 238-245.
94. Battezzati M., Donini J. Poseibilita di terapia endolimfatica con chemoterapici antiblastici I I Minerva Med. 1965. - Vol.56. - №46. -P. 2010-2013.
95. Begg A.C. Implications of tumor cell kinetics for radiotherapy 11 Oncologia. 1993. - Vol.16. -№ 7(8). - P. 77.
96. Bleehen N.M. Lung cancer — still a long road ahead // Brit J. Cancer. 1990. - Vol.61. - P. 493^494.
97. Bloss J.D., Blessing J.A., Bechrens B.C. et al. Randomized trial of cisplatin and ifosfamid with or without bleomycin in squamosis carcinoma of cervix // A Gynecol. Oncol. Group Study J. Clin. Oncol. 2002. 20:1832-1837.
98. Bosch F.X., Qiao Y.L., Castellsagur X. The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer // Int. J. Gyna ecol Obstet. 2006; 94 (1): 8-21.
99. Carpentier Y., Demange L., Loirette M. Studies in vitro et vivo del association radiochemotherapic concomitente // II Forum Cancerol. Paris, 10-11 juin 1991. Bill Cancer. 1991.-Vol.78.-№6.-P. 524-525.
100. Creasman W.T. Cancer and pregnancy // Annals of the New York Academy of Sciences.-2001.-Vol. 943.-P. 281-286.
101. De Vita V., Hellman S., Rosenberg S. et al. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Biologic Therapy of Cancer // Philadelphia: JB Lipincott.,- 1995.-P. 49-55.
102. Donald T., David K. II Int. J. Rad., Oncol. Biol., Phys. 1998.- Vol.42. №2. - P. 412^420.
103. Fischer H.W. Intralymphatic therapy for lymph node metastases of carcinoma of the cervix // Cancer. 1965. - Vol.18. - № 9. P. 1059-1065.
104. Folkman J. Tumor angiogenesis // Cancer. 1985. - Vol.43.-P. 175-203.
105. Fu Ti-Hui, Xie Zhi-Rong, Deug Bi-Fang Влияние доксорубицина на высвобождение интерлейкина-2 и активность лимфокинов, активированных киллеров фетальных тимоцитов человека // Zhougguo yaolixue tongbao. Clin Rharmacol Bull. 1996.-Vol.12.-№2.-P. 140-142.
106. Gerbaulli A., Lartigau E., Haie-Meder C. et al. Le cancer du col utérin de femine jeune // Contracept.-fertil-sex. — 1994. Vol.22. - №6.- P. 405^09.
107. Goldstein A.L., Low T.L., Rossio J.L. et al. Recent developments in chemistry and biology of thymosin // Immune modulation and control of neoplasia by adjuvant therapy / Ed. M.A. Chirigos. New York: Raven Press,- 1978.-P. 281-291.
108. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumor genesis // Cell. 1996. — Vol.86. - P. 353-564.
109. Hara N., Ichinose V., Kawasaki M. et al. Influence of chemotherapy on superoxide anion production by polymorphonuclear leukocytes and monocytes in patients with lung cancer // Cancer J. — 1992. Vol. 5. - №3. -P. 162-164.
110. Hensley M., Shucher L.M., Lindley C. // J. Clin. Oncol. 1999. -Vol.17.-№10.-P. 3333-3355.
111. Horiot J. et al. Брахитерапия-2 // Материалы V Междунар. конф. пользователей системы Селектрон (Гаага, Нидерланды, 1988); под ред. Р.Ф. Моулд. цит. по Павлов А.С., Цыб А.Ф., Скоропад Ю.Д. Мед. радиол. 1991.-№ 4. - С. 59-61.
112. Ilijas Marijan, Dujmovic Ivo, Sarcevic Bozena. Treba li operireti rak vrata maternice nakon zracenja // Gynacol. et peritol. — 1992. Vol.l.- № 4. P. 229-231.
113. Jondal M., Holm G., Wigzell H. Surface markers of human T- and B-lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red cells // J. exp. Med. 1972. - Vol.136. - P. 207-222.
114. Jones W.B., Shingleton H.M., Russell A. et al. Patterns of care for invasive cervical cancer. Results of a national survey of 1984 and 1990 // Cancer. 1995. Nov. 13: 1934-47.
115. Juang C.M., Wang P.H., Yen M.S., et al. Application of tumor markers CEA, TPA, and SCC-Ag in patients with low-risk FIGO stage IB and IIA squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Gynecol Oncol. — 2000; 76(1): 103-106.
116. Kagei Kenji, Nishioka Takeshi et al. Results of radiotherapy of the uterine cervical cancer hagh dose rate intracavitary irradiation using linear source arrandement // J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. - Vol.30. - № 2.- P. 279-282.
117. Kerbel R.S., Kobayashi H., Graham Ch.M. Intrinse or acguired drug resistance and metastasis:are they linked phenotypes // J. Cell. Biochem.- 1994.-Vol.56.-№ 1.-P. 37-47.
118. Kim S.I., Namkoong S.E., Kim J.H. et al. Clinical response to «quick cis-platin and etoposide» as neoadjuvant chemotherapy and its outcome in the uterine cervical cancer patients of stage Ib2-IHb // Int. J. Gynecol Cancer. 1997. - 7:39.
119. Kitagawa Masaru, Vamasaki Masaaki et al. Prognostic factors of cervicfl cancer patients pelvic lymph node metastasis // J. Jap. Soc. Cancer Ther.- 1995.-Vol.30.-№2.-P. 233.
120. Kramer K. Antioxidanzien inder oncologic // Dtsch. Z. Oncol.- 1994. Vol.26. - № 3. - P. 76-83.
121. Kumar L., Grover R., Pokharel Y.H., Chander S. et al. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer. Two randomised studies // Austral, and N. Z. J. Med. 1998. - Vol.38. - № 3. - P. 387-390.
122. Landoni F., Maneo A., Colombo A. et al. Randomized study of radical surgery vs. Radiotherapy for stage lb—Ha cervical cancer // Lancet.- 1997. Vol.350. - P. 535-540.
123. Leibel S.A., Ling C.C., Kutcher G.J. et al. The biological basic for conformai three-dimensional radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1991.-Vol.21.-№3.-P. 805-811.
124. Marcial V.A., Komaki R. Altered fractionation in radiotherapy of carcinoma of the cervix // Cancer. 1995. - Vol.75. - № 10. - P. 2646.
125. Martinez-Monde R., Aristu J.J., Viera J.C. et al. Radiotherapy per-operatoire (RPO) dans les cancer gynacologues évolués et recudivans // Lyon. Chir. 1994. - Vol.90. - №4. - P. 252.
126. Minagawa Y., Kigawa J., Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer // Int. J. Gyn and Obst.- 1997; 58: 305-309.
127. Mindek G.J., Wild P.J. No adaptive X-ray response in the G2 phase of lymphocytes and adenocacinoma cells // Int. J. Radiat. Biol. 1992. - Vol.62. -№ 3. - P. 377-378.
128. Molina R., Fiella X., Lejarcegui J. et al. Prospective evaluation of SCC and CEA as prognostic factors in patients with cervical cancer // Tumor Biol.-2003.-Vol. 23 (3): 156-164.
129. Molina R., Filella X, Auge J.M. et al. CYFRA 21.1 in patients with cervical cancer: comparison with SCC and CEA // Anticancer Res. 2005; 25 (3A): 1765-1771.
130. Narimatsu Akio, Takehisa Ito Neoadjuvent chemotherapy with continuos intraarterial infusion (CDDP, 5Fu) in the treatment of advance cervical and endometrial adeno carcinoma // J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. - Vol.30. - № 2. - P. 408.
131. Nishiura T.K., Janoh T., Okugawa-Hedenori K. et al. A hilot study of neoadjuvant chemotherapy with mitomycin C, etoposide, cisplatin and epiru-bicin for adenocarcinoma of the cervix // Int. J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.9. -№1. - P. 59-63.
132. Okawa T. Cotraversy of treatment for recurrent cancer after definite radiotherapy // Nihon gan chiryo gakkaishi. J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. -Vol.30.-№2.-P. 37.
133. Okuda A., Kubota M., Watanabe K. et al. Inhibition of superoxide production and chemotaxis by methotrexate in neutrophiles primed by TNF-alpha or LPS // Eur. J. of Haemathology. 1997. Sep. 59(3): 142-7.
134. Paercey R., Brundage M., Droving P. et al. Phase III Trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patienz with advanced squamosis cell cancer of the cervix // J. Clinic. Oncol. — 2002.4: 966-972.
135. Parcin D.M., Bray F., Ferlay J., Pissani P. Global Canacer Statis-tics-2002 // CA Cancer J. Clin. 2005. - Vol.55. - P. 77-108.
136. Parkin D.M. Death from cervical cancer // Lancet. 1999; 8484: 797.
137. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer Statistics // CA Cancer J. Clin. 2005. - Vol. 55 (2). P. 74-108.
138. Patton T.J., Kavanagh J.J., Delclos L. et al. Five-year survival in patients given intra-arterial chemotherapy prior to radiotherapy for advanced squamous carcinoma of the cervix and vaginf // Gynecol. Oncol. 1991. -Vol.42. -№1.- P. 54-59.
139. Paul B., Baveja R., Mishra S.P. et al. Analysis of MDR- brachy-therapy failures in treatment of carcinoma cervix uteri // Brit. J. Radiol. 1993. -Vol.66. Suppl.-P. 52.
140. Perez C.A., Horiot J.C. LOR-brachytherapy for carcinoma of the Cervix: North American & French Experience // Brachytherapy for the 21 cen-try. Chapter 21. 1998. - P. 1172-77.
141. Rossen R.D. II JAMA. 1970. - Vol.211. - P. 1157-1161.
142. Savarese A., Cognetti F. New drugs in the treatment of recurrent or metastatic cervical cancer // Crit Rev Oncol Hematol. 2003; 48(3): 323-327.
143. Schwarz R. Ergebnisse der Strahlentherapie des Zervix Karzinoms // Zbl. Gynacol. 1993. - № 12. - P. 537-540.
144. Seitz M., Zwicker M., Loetscher P. Effects of metotrexate on differentiation of monocytes and production of cytokine inhibitors by monocytes I I Arthritis & Rheumatism. 41(11): 2032-8, 1998 Nov.
145. Sersa G., Cemasar M., Rudolf Z., Fras P.A. Лечение метастазов аденокарциномы кожи электрохимиотерапией с использованием циспла-тина в комбинации с радиацией // Radiol, and Oncol. 1999. - Vol.33. - №4. -P. 291-296.
146. Shimizi V. Chemotherapy in the management of advance or high risk cervical cancer // Gan to Kagaku Ryoho Japanese Jornal of Cancer-Chemotherapy. 1995. 22(9): 1152-62.
147. Shirasaka Tetsuhiko, Fukushima Masakazu, Kimura Kijoji. Biochemical modulation of 5-FU as to its three modulators // Nihion gan chiryo gakkaishi. J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. - Vol.30. - № 2. - P. 372.
148. Souhami L., Seymour R., Roman T.N. II Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999. - Vol.27. - P. 871-878.
149. Stumpl J. et al. Брахитерапия-2 II МатериалыУ Междунар. конф. пользователей системы Селектрон (Гаага, Нидерланды, 1988); под ред. Р.Ф. Моулд. Цит. по Павлов A.C., Цыб А.Ф., Скоропад Ю.Д. Мед. радиол. 1991. -№4.-С. 59-61.
150. Sueyama Н., Nakano М., Sakumoto К. et al. Intra-arterial chemotherapy with cisplatin followed by radical radiotherapy for locally advanced cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1995. - 59, 3. - P. 130-136.
151. Sugimori Hajime. Pathophysiologic feature and tretment of cervical adenocarci-noma // Nihon gan chiryo gakkaishi. J. Jap. Soc. Cancer therapy. -1994.-Vol.29. N2. P. 159.
152. Symonds R.P. Radyotherapy. Recent advanced (Clinical review) // Brit. Med. J. 2001. - Vol.323. - P. 1107-1110.
153. Symonds R.P., Watson E.R., Kaye S.B. et al. Лучевая терапия рака шейки матки III и IV стадии после химиотерапии // Brit. J. Radiol. 1988. -Vol.61.-P. 728-784.
154. Tambaro R., Scambia G. et al. The role of chemotherapy in locally advanced, metastatic and recurrent cervical cancer. Critical Reviews in oncology // Hematology. 2004. - P. 52.
155. Thranov I.R., Engelholm S.A., Knudseu J.B. Optimering of strale-benandingy of cervix cancer // Ugeskr. Laeger. 1995. — Vol.l57. - № 18. - P. 2569-2573.
156. Toita T. Therapeutic value of neoadjuvant intra-arterial chemotherapy (cisplatin) and irradiation for locally advanced uterine cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1997. - 65, 3. - P. 421-424.
157. Toita Takafumi, Nakano Masao, Kushi Akira et al. Prognostic factors in stage IHb carcinoma of the uterine cervix // Nihon gan chiryo gakkaishi. J. Jap. Soc. Cancer Therapy. 1994. - Vol.29. - № 2. - P. 242.
158. Wagner B.A., Buettner G.R., Burns C.P. Membrane peroxidative damage enhancement by the ether lipid class of antioneoplstic agents // Cancer Rec.- 1992.-Vol.52.-№21.-P. 6045-6051.
159. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humans: poent of view of cancer epidemiologic // Conference hormonal carcinogenesis mechanisms and prevention, May 15-16, 2000. Book of Abstracts. St.-Petersburg. -2000.-P. 22-25.
160. Weiderpass E., Persson I.R. Cancers in menopause: causes and means of prevention // Contents "Problems in oncology". 2001. - Vol. 47. - №2. - P. 139-147.n
161. Weidner N. Intratumor microvessel density as a prognostic factors in cancer // Am. J. Pathol. 1995. - Vol.147. - P. 9-19.
162. Werner- Wasik M., Schmid Ch., Bornstein J. et al. Increcsed risk of see and malignant neoplasms outside radiation fields in patients with cervical carcinoma // Cancer. 1995. - Vol.75. - № 9. - P. 2281-2285.
163. Werner-Wasik M., Schmid Ch., Bornstein J., Ball Hg. et al. Prognostic factors for local and distant recurrence in stage I et II cervical carcinoma // International Journal of Radiation Oncology Biology, Physis. 32(5): 1309-17. 1995.-P. 50.
164. You K., Liang X., Qin F., Guo Y., GengL. High-risk human papillomavirus DNA testing and high-grade cervical intraepithelial lesions // Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007; 47(2): 141-144.