Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Стратегия диагностики наследственных болезней обмена (НБО), сопровождающихся нарушениями миелинизации мозга у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Михайлова, Светлана Витальевна :: 2005 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
1. Обзор литературы.
1.1. Миелиновая оболочка. Структура и функции.
1.2. Миелинизация нервной системы.
1.3. Классификация наследственных болезней, сопровождающихся нарушениями миелинизации.
1.4. История изучения наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации.
1.5. Генетика, эпидемиология и основные механизмы патогенеза наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации.
1.6. Клиническая характеристика заболеваний, сопровождающихся нарушениями миелинизации из группы наследственных болезней обмена.
1.6.1. Лейкодистрофии с известным метаболическим дефектом.
1.6.1.1. Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия, галактозилцерамидный липидоз, недостаточность галактоцереброзидазы).
1.6.1.2. Метахроматическая лейкодистрофия (сульфатидный липидоз, диффузный склероз мозга, метахроматическая лейкоэнцефалопатия).
1.6.1.3. Множественная сульфатазная недостаточность.
1.6.1.4. Х-сцепленная адренолейкодистрофия.
1.6.1.5. Заболевания, сопровождающиеся нарушением биогенеза пероксисом, синдром Цельвегера.
1.6.1.6: Лейкодистрофия Канавана-Ван Богарта-Бертранда болезнь Канавана).
1.6.2. «Вторичные» лейкодистрофии при других НБО.
1.6.2.1. GMl-ганглиозидоз.
1.6.2.2. Галактосиалидоз.
1.6.2.3. ОМ2-ганглиозидозы.
1.6.2.4. Заболевания из группы органических ацидурий.431.6.2.4.1. Недостаточность синтеза голокарбоксилаз.
Множественная карбоксильная недостаточность с ранним дебютом.
1.6.2.4.2. Недостаточность биотинидазы.
1.7. Лейкодистрофии, не относящиеся к классу наследственных болезней обмена веществ.
1.8. Методы подтверждения диагноза при наследственных болезнях обмена веществ.
2. Материалы и методы исследования.
2.1. Группы больных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клинические и инструментальные методы исследования.
2.2.2. Методы статистического анализа.
3. Результаты собственных исследований и обсуждение.
3.1. Анализ дебюта заболеваний.
3.2. Анализ возраста манифестации заболеваний
3.3. Анализ развития заболеваний.
3.4. Анализ общих симптомов.
3.5. Анализ типичных симптомов.
3.6. Анализ дебютных симптомов.
3.7. Анализ результатов дополнительных методов обследования.;.
3.8. Подходы к лечению НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Михайлова, Светлана Витальевна, автореферат
Актуальность темы исследования.
Наследственные болезни обмена (НБО) - класс моногенных заболеваний, включающий более 600 нозологических форм. Суммарная частота НБО в популяции достаточно высока и составляет 1 на 3000 живых новорожденных [12].
Среди НБО, протекающих с поражением центральной и периферической нервной системы, одно из ведущих мест занимают заболевания, связанные с нарушениями миелинизации [7,10,12].
Миелинизация - сложный многоступенчатый процесс образования, созревания и формирования миелиновых оболочек вокруг аксонов в строго регламентированном порядке [19]. Этот процесс очень чувствителен к действию как наследственных, так и экзогенных факторов [10,12,89].
Большая часть НБО, протекающих с нарушениями миелинизации, манифестирует в раннем детском возрасте, и носит неуклонно прогрессирующий характер [12]. При этих заболеваниях быстро развиваются необратимые двигательные нарушения, и происходит распад когнитивных функций.
До недавнего времени эта группа болезней являлась наименее изученной и трудно диагностируемой, и значительный прорыв в диагностике и лечении этих болезней достигнут только в последнее десятилетие [1,5,12,89,97,112,153,159,160]. Сложность диагностики этих форм НБО обусловлена выраженным клиническим полиморфизмом, наличием атипичных форм и необходимостью применения разнообразных молекулярно-генетических и биохимических методов подтверждения диагноза. Эти исследования, проводятся в специализированных лабораториях и относятся к числу дорогостоящих. Поэтому важно, как можно более точно диагностировать заболевание на клиническом этапе, прежде чем направить семью на дальнейшее лабораторное исследование.
Ранняя диагностика, лечение и профилактика НБО имеют большое медицинское и социально-экономическое значение. Разрабатываются эффективные методы лечения больных с этими тяжелейшими недугами, до недавнего времени считавшимися неизлечимыми, и некоторые формы успешно лечатся уже сейчас путем фермент заместительной или этиотропной терапии [12,89,153,159].
Исходя из этого, представляется целесообразным создание алгоритмов дифференциальной диагностики НБО, протекающих с нарушениями миелинизации, которые в практике отечественной неврологии пока не разработаны.
Цель исследования: создание стратегии дифференциальной диагностики ИБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации, с выработкой алгоритмов постановки диагноза. Задачи исследования:
1. Изучить нозологическую структуру и частоту заболеваний исследуемой группы наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации.
2. Исследовать клинические проявления заболеваний из группы наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации.
3. Установить нейрорадиологические особенности, характерные для каждой нозологической формы в исследуемой группе детей.
4. Выработать алгоритмы дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушением миелинизации.
Научная новизна работы:
В исследовании впервые на репрезентативной выборке больных с редкими формами НБО проведен анализ клинического полиморфизма и выявлен спектр типичных и имеющих диагностическое значение дебютных клинических симптомов, а также характерные нейрорадиологические особенности для каждой нозологической формы. Для разных возрастных групп составлены алгоритмы диагностики на основании клинических, нейрорадиологических и биохимических данных.
В ходе данного исследования впервые в нашей стране были установлены и подтверждены биохимическими методами редкие формы наследственных болезней обмена - болезнь Канавана (БК) и недостаточность биотинидазы (НБ). Впервые в практике отечественной медицины проведено специфическое лечение пациентов с НБ. Практическая значимость.
Использование результатов проведенного исследования позволит врачам неврологам и генетикам своевременно заподозрить заболевание из этой группы НБО и с помощью составленных алгоритмов и схем провести дифференциальную диагностику. Все это имеет принципиальное значение для отягощенных семей и пациентов, учитывая возможности терапии этих болезней в будущем и пренатальную диагностику в настоящее время.
Заключение диссертационного исследования на тему "Стратегия диагностики наследственных болезней обмена (НБО), сопровождающихся нарушениями миелинизации мозга у детей"
выводы
1. Суммарная частота наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации мозга у детей, достаточно высока и составляет 13,3% от общего контингента больных психоневрологического профиля, которые занимают примерно 1/3 часть из числа прогрессирующих заболеваний нервной системы. Наиболее распространенными заболеваниями в группе первичных лейкодистрофий в порядке убывания являются Х-АЛД > МЛД > болезнь Краббе. В группе «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий - GM-1 ганглиозидоз.
2. Выявлены общие клинические симптомы для первичных и «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий, позволяющие отличить наследственные болезни обмена, протекающие с нарушениями миелинизации от других прогрессирующих заболеваний нервной системы. В группе первичных лейкодистрофий общими симптомами являются: дебют заболевания после периода относительно нормального развития, утрата двигательных и когнитивных функций, прогредиентное течение. При «вторичных» лейкодистрофиях/лейкоэнцефалопатиях помимо выявления симптомов, свидетельствующих о поражении белого вещества головного мозга, наблюдаются краниофациальные дизморфии, гепатолиенальный синдром и дегенерация макулы по типу «вишневой косточки».
3. Анализ клинического полиморфизма позволил выделить типичные и характерные дебютные симптомы для каждой нозологической формы, которые могут быть использованы для формирования групп риска, нуждающихся в биохимической и/или молекулярно-генетической верификации диагноза. Типичными симптомами для Х-АЛД являются снижение памяти и внимания, для МЛД - полиневропатический и атактический синдромы, для болезни Краббе - мышечная гипертония и лихорадка неясного генеза, для GMl-ганглиозидоза - кранифациальные дизморфии, для ОМ2-ганглиозидоза - гепатолиенальный синдром и дегенерация макулы по типу «вишневой косточки», для болезни Канавана - макроцефалия, для недостаточности биотинидазы- тотальная или частичная алопеция, судороги и дерматит.
4. Установлены специфичные нейрорадиологические паттерны поражения белого вещества для отдельных нозологических форм в исследуемой группе детей. Для Х-АЛД характерна преимущественная локализация зон поражения белого вещества в теменно-затылочных областях, при болезни Краббе и МЛД - в перивентрикулярных областях, при болезни Канавана -диффузная дисмиелинизация. Для «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий характерны диффузные изменения белого вещества в сочетании с атрофией головного мозга.
5. Выявление аксонально-демиелинизирующего характера поражения со снижением скорости проведения по периферическим нервам при электронейромиографии, является важным диагностическим критерием для Х-АЛД, МЛД и болезни Краббе.
6. Предложены алгоритмы дифференциальной диагностики НБО, сопровождающихся нарушением миелинизации, для отдельных нозологических форм в зависимости от сроков манифестации болезней: от О до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше.
ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
До настоящего времени большие трудности в работе детского невролога представляет клиническая диагностика НБО, ввиду их редкости, не специфичности и «диффузности» симптомов на ранних этапах заболевания, а также, трудоемкости выполнения и дороговизне верификационных методов.
Основной целью данного исследования являлось создание стратегии дифференциальной диагностики НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации у детей, с выработкой алгоритмов постановки диагноза, и ее апробация на представительном числе больных. Впервые в отечественной медицине рассмотрен и статистически обработан обширный клинический материал, полученный при стандартизированном обследовании всех больных с НБО, сопровождающихся нарушением миелинизации.
Особенностями данного исследования, осложнявшими решение поставленных задач, являются следующие:
- редкость нозологических форм и малочисленность групп;
- отсутствие единой клинической базы, куда бы стекались больные с данной патологией, и осуществлялся многоступенчатый контроль за пробандом и отягощенной семьей;
- наличие атипичных форм с различными формами НБО, что снизило эффективность диагностики;
- быстропрогрессирующий характер течения заболеваний, что затруднило проведение катамнеза заболеваний и снизило диагностическую значимость отдельных симптомов.
Это потребовало использования специальных математических методов для статистического анализа клинического полиморфизма. Использование этих подходов позволило решить для практического здравоохранения следующие задачи:
- охарактеризовать общие симптомы заболевания в группе НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации;
- охарактеризовать типичные симптомокомплексы для отдельных нозологических форм ;
- выявить дебютные симптомы, обеспечивающие предположительную дифференциацию на клиническом уровне на ранних этапах заболевания;
- составить схемы динамики формирования клинических фенотипов;
- оценить «фенотипические расстояния» между отдельными нозологическими формами;
- выявить нейрорадиологические особенности для каждой нозологической формы;
На основании полученных данных был создан алгоритм дифференциальной диагностики в зависимости от возраста дебюта заболеваний: с рождения до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше (схема 3, 4, 5). Предложенный алгоритм позволяет сделать верификацию диагноза более вероятной.
Содержание данного исследования адресовано практическим врачам для облегчения диагностики заболевания на более ранних сроках болезни. Полученные нами данные в ходе исследования создают базу:
1) для более грамотного отбора больных с НБО, сопровождающихся нарушением миелинизации, по месту проживания;
2) для исключения грубых диагностических ошибок, которые имеют место в практике отечественного здравоохранения;
3) для своевременного медико-генетического консультирования отягощенных семей;
4) для назначения патогенетической терапии, если таковая разработана.
Общие симптомы
1 г
Дебь симг отные 1ТОМЫ
Типичные симптомы
Изменения выявлены
Изменения выявлены
Лабораторная диагностика
Изменения выявлены
Диагноз установлен
Генерализованные судороги, снижение остроты зрения, псевдобульбарный синдром, тетрапарез,
ЗПМР, краниофациальные дизморфии, гепатомегапия, спленомегапия
Судороги
Нарушения вскармливания Краниофациальные дизморфии Гепатоспленомегалия ЗПМР
Утрата приобретенных двигательных навыков
Макроцефалия БК
Алопеция, лакгатацидоз НБ
Мышечная ригидность БКр
Краниофац. дизморфии, Деформации скелета, гепатоспленомегалия с-м «вишневой косточки» GM1/GM2
Дифф. атрофия ГМ БКр, НБ
Дифф. изменения белого вещ-ва БК, GM1
Демиел. подкорковых стр-р, мозжечка БКр, GM1
Демиел. перивентрикулярных областей БКр, НБ
Ф акт. Гапактоцереброзидазы БКр
Ф акт. р-галактозидазы GM1
Ф акт. Биотинидазы НБ ф N-ацетиласпартата в моче БК фф акт гексозаминидаз GM2 д s о 4 ю 3 л CQ о 5
S о S и S ет
Уточнение данных исследования, исключение атипичных форм
Общие симптомы
1 г
Дебк симг отные 1ТОМЫ
Типичные симптомы
Изменения выявлены
Изменения выявлены
Лабораторная диагностика
Изменения выявлены
Диагноз установлен
Снижение остроты зрения и слуха, псевдобульбарный синдром, мозжечковый синдром, тетрапарез, экстрапирамидные нарушения, снижение памяти и внимания, задержка психо-речевого/психо-моторного развития
Нарушение зрения и слуха, атаксия, судороги, гиперкинезы, снижение интеллекта, утрата приобретенных навыков, нарушение поведения
Полиневритический с-м,
Атаксия МЛД
Снижение зрения БКр
Снижение памяти и внимания -> Х-АЛД
Задне-теменные отделы Х-АЛД
Дифф. изменения GM1/GM 2 белого вещ-ва
Подкорковые стр-ры, БКр мозжечок
Демиел. перивентрикулярных обл, «тигроидный» паттерн МЛД
Ф акт. Гапакгоцереброзидазы БКр
Ф акт. р-галактозидазы GM1
Ф акт.Арилсульфатазы А МЛД
-ГОДЦЖК Х-АЛД фф акт гексозаминидаз -> GM2 л к D п. « 5 л « О к к
U £ (U S ет
Уточнение данных исследования, исключение атипичных форм
Общие симптомы
1 г
Деб* симг отные 1ТОМЫ
Снижение памяти и внимания, тетрапарез, судороги, снижение зрения и слуха, снижение интеллекта, экстрапирамидные расстройства
Снижение зрения и слуха, надпочечниковая недостаточность, судороги, нарушение поведения, снижение памяти и внимания, нижний вялый парапарез
Изменения выявлены
Полиневритический с-м, Атаксия МЛД
С-м «вишневой косточки» GM1/ GM 2
Снижение памяти и внимания Х-АЛД
Задне-теменные отделы -> Х-АЛД
Дифф. изменения GM1/GM2 белого вещ-ва
Демиел. перивентрикулярных обл, «тигроидный» паттерн МЛД
Изменения выявлены
Лабораторная диагностика
Изменения выявлены
Ф акт. р-гапактозидазы GM1
Ф акт.Арипсульфатазы А МЛД
ФОДЦЖК Х-АЛД фф акт гексозаминидаз GM2 л я
О) ч и 3
J3 и 0) я к и к и г со
Диагноз установлен
Уточнение данных исследования, исключение атипичных форм
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Михайлова, Светлана Витальевна
1. Бадалян JI.O., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. М: Медицина 1971. 367 С.
2. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995.
3. Вентцель Е.С. Теория вероятности. М.: Высшая школа, 1998.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С.: Эпилептические синдромы у детей: диагностика и лечение. М.: Москва 2000.
5. Петрухин А.С. Неврология детского возраста М: Медицина 2004. -784 С.
6. Петрухин А.С. Эпилептология детского возраста. М: Медицина 2000.
7. Темин П.А., Казанцева JI.3. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. —М.Медицина, 2001. 428 С.
8. Adachi М., Schneck L., Cazara J.,Volk B.W. Spongy degeneration of the central nervous system (van Bogaert-Bertrand type; Canavan s Disease). //Human Pathol. 1973. - V.4 -P.331.
9. Adachi M., Volk B.W. Protracted form of spongy degeneration of central nervous system (van Bogaert-Bertrand type). //Neurology 1968. - V.18. -P.1084.
10. Aicardi J. The inherited leukodystrophies: a clinical overview. // J Inherit. Metab. Dis. — 1993. — Vol.16. —P.733—743.
11. Aicardi J., Goutieres F. A progressive familial encephalopathy in infancy, with calcifications of the basal ganglia, and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis. //Ann. Neurol. 1984. - V.15. -P.49-54.
12. Aicardi Jean. Diseases of the Nervous System in Childhood. 2-nd Edition ,1998.-897 P.
13. Alzheimer A. Beitrage zur Kenntnis der pathologischden Neuroglia und ihrer Beziehungen zu den Abbauvorgangne im Nervengewebe. Nissl-Alzheimer's. //Histol Histipatol Arb. 1910. - V.3. - P. 401
14. Argov Z., Navon R. Clinical and genetic variations in the syndrome of adult GM2 gangliosidosis resulting from hexosaminidase A deficiency. //Ann Neurol. 1984. - V.16. - P. 14-20.
15. Aubourg P., Chaussain J.L., Dulac O., Arthuis M. Adrenoleukodystrophy in children: apropos of 20 cases. //Arch. Fr. Pediat. 1982. - V. 39. -P.663-669.
16. Austin J.H. Metachromatic leukodystrophy. //In: Carter, C.C. Medical Aspects of Mental Retardation. Springfield, 111.: Charles С Thomas (pub.)- 1965.-P. 768.
17. Banker B.Q., Victor M. Spongy degeneration of infancy. // In Goodman R. M., Motulsky A.G. (eds). Genetic Diseases Among Ashkenazi Jews. New York, Raven Press. 1979. - P.201.
18. Barkovich A. Concepts of Myelin and Myelination in Neuroradiology. //Am JNeuroradiol — 2000. —Vol. 21—P.1099—1109
19. Barkovich A.J., Peck W.W. MR of Zellweger syndrome. //AJNR Am J Neuroradiol. 1997. - V. 18. -P.l 163-1170.
20. Baumann N., Pham-Dinh D. Biology of Oligodendrocyte and Myelin in the Mammalian Central Nervous System //Physiol. Rev. 2001. - V.81. -P.871-927.
21. Baumgartner E,R„ Suormala T,M„ Wick H„ et al. Biotinidase deficiency: a cause of subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh------------ syndrome). Report of a case with lethal outcome.// Pediatr Res. — 19891. V.26 — P. 260—266.
22. Beneke R. Ein Fall hochgradigster ausgedehnter Sklerose des Zentralnervensystems. //Arch Kinderheilkd. 1908. - V. 47. - P.420.
23. Berard-Badier M., Adechy-Benkoel L., Chamlian A., Dubois-Gambarelli D., Casanova P., Mariani A. Etude ultrastructurale du parenchyme hepatique dans les mucopolysaccharidoses. //Path. Biol. (Paris) 1970. -V.18. -P.117-128.
24. Besley G.T. The use of natural and artifical substrates in the prenatal diagnosis of Krabbe's disease.//J Inherit Metab Dis. 1978.- V.l. -P.115-118.
25. Besley G.T., Gatt S. Spectrophotometric and fluorimetric assays of galactocerebrosidase activity, their use in the diagnosis of Krabbe's disease. //Clin Chim Acta. 1981. - V. 19. - P. 19-26.
26. Blaw M.E. Melanodermic type leucodystrophy (adrenoleukodystrophy).In: Vinken, P. J.; Bruyn, G. W. (eds.) : Handbook of Clinical Neurology. Vol. 10. Amsterdam: North Holland 1970.-P. 128-133.
27. Brett E.M., Ellis R.B., Haas L., Ikonne J.U., Lake B.D., Patrick A.D., Stephens R. Late onset GM2-gangliosidosis. Clinical, pathological, and biochemical studies on 8 patients. //Arch Dis Child. 1973. - V.48. - P.775-785.
28. Brismar J., Brismar G., Gascon G., Ozand P. Canavan disease: CT and MR imaging of the brain. //AJNR Am J.Neuroradiol. 1990. - V.ll. -P.805.
29. Budka H., Sluga E., Heiss, W. Spastic paraplegia associated with Addison's disease: adult variant of adreno-leukodystrophy. //J. Neurol. -1976.-V.213.-P.237-250.
30. Burk R., Valle D., Thomas G., Moser A., Moser H., Rosenbaum K., Schmid K. Multiple sulfatase deficiency (MSD): clinical and biochemical-------studies in two patients. (Abstract) IIAm:J. Hum. Genet. 1981. - V.33. 1. P.73A.
31. Burri B.J., Sweetman L., Nyhan W.L. Mutant holocarboxylase synthetase: evidence for the enzyme defect in early infantile biotinresponsive multiple carboxylase deficiency.// J. Clin. Invest — 1981 — V.68. — P.1491—1495.
32. Cashman N.R., Antel J.P., Hancock L.W., Dawson G., Horwitz A.L., Johnson W.G., Huttenlocher P.R., Wollmann R.L. N-acetyl-beta-hexosaminidase beta locus defect and juvenile motor neuron disease: a case study. //Ann. Neurol. 1986. - V.19. - P.568-572.
33. Chen C.Y., Zimmerman R.A., Lee C.C., Chen F.H., Yuh Y.S., Hsiao H.S. Neuroimaging findings in late infantile GM1 gangliosidosis. //AJNR Am J Neuroradiol. 1998 - V.19. -P.1628-1630.
34. Cheon J.E., Kim I.O., Hwang Y.S., Kim K.J., Wang K.C., Cho B.K., Chi J.G., Kim C.J., Kim W.S., Yeon K.M. Leukodystrophy in children: a pictorial review of MR imaging features.// Radiographics—2002— Vol.22—P.461—476.
35. Collier J. and Greenfield J.G. The encephalitis periaxialis of Schilder. A clinical and pathological study, with an account of two cases, one of which was diagnosed during life.//Brain. 1924. - V. -47.- P.489.
36. D'Azzo A., Hoogeveen A., Reuser A.J. Molecular defect in combined beta-galactosidase and neuraminidase deficiency in man. //Proc. Nat. Acad. Sci. 1982. - V.79. - P.4535-4539.
37. Demaerel P., Faubert C., Wilms G., et al. MR findings in leukodystrophy.// Neuroradiology —1991—Vol.33—P.368—371
38. Dunn H.G., Lake B.D., Dolman C.L., Wilson J. The neuropathy of Krabbe's infantile cerebral sclerosis (globoid cell leucodystrophy). //Brain. 1969. - V. 92. P.329-344.
39. Faerber Eric. N., Joseph J.Melvin., Eleanor M.Smergel. MRI appearances of metachromatic leukodystrophy.// Pediatr Radiol —1999— Vol.29— P.669—672 "
40. Fanconi A., Prader A., Isler W., Luthy F., Siebenmann R. Addison mit Hirnsklerose im Kindesalter. Ein hereditaeres Syndrom mit Xchromosomaler Vererbung? //Helv. Paediat. Acta. 1963. - V.18. -P.480-501.
41. Fujibayashi S., Inui K., Wenger D.A. Activator protein-deficient metachromatic leukodystrophy: diagnosis in leukocytes using immunologic methods. //J Pediatr. 1984. - V. 104. -P.739-742.
42. Garther J., et al. Clinical and genetics aspects of X-linked adrenoleukodystrophy. //Neuropediatrics. 1998. - V.29. -P.3-13.
43. Gascon G.G., et al. Infantile CNS spongy degeneration: 14 cases; clinical update. //Neurology 1990. - V.40. - P. 1876.
44. Gascon G.G., Ozand P.T., Erwin R.E. GM1 gangliosidosis type 2 in two siblings. //J Child Neurol. 1992. - V.7. - P.41-50.
45. Gilles L., Raymond D., Adams, Edwin H., Kolodny. //Neurology of Herediatary Metabolic Diseases of Children, 2nd ed, New York, 1996.
46. Gravel R.A., Lowden J.A., Callahan J.W., Wolfe L.S., Ng Yin Kin N.M. Infantile sialidosis: a phenocopy of type 1 GM1 gangliosidosis distinguished by genetic complementation and urinary oligosaccharides.//Am J Hum Genet. 1979. - V.31. - P.669-679. "
47. Hagberg В., Kollberg H., Sourander P. Infantile globoid cell leucodystrophy (Krabbe's disease). //Acta Paediatr Scand. 1971. - V.60. -. P.103.
48. Hagberg В., Kollberg H., Sourander P. Infantile globoid cell leucodystrophy (Krabbe's disease). A clinical and genetic study of 32 Swedish cases 1953-1967.//Neuropadiatrie. 1969 - V. -1. -P.74-88.
49. Hagberg В., Sourander P. Diagnosis of Krabbe's infantile leucodystrophy. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1963. - V. 26. - P. 195-198.
50. Hagberg В., Sourander P., Voss H. Late infantile metachromatic leucodystrophy of the genetic type. //Acta Paediatr. 1960. - V.49. -P.135-153.
51. Hamaguchi H., Nihei K., Nakamoto N., Ezoe Т., Natio H., Нага M., Yokoto K., Inoue Y., Maatsumoto I. A case of Canavan disease: The first biochemically proven case in Japanese girl. //Brain Dev 1993. -V.15. -P.367.
52. Hamner M.B. Recurrent psychotic depression associated with GM2 gangliosidosis. //Psychosomatics. 1998. - V.39. - P.446-448.
53. Hendriksz C.J., Corry P.C., Wraith J.E., Besley G.T., Cooper A., Ferrie C.D. Juvenile Sandhoff disease nine new cases and a review of the literature. //J Inherit Metab Dis. - 2004 - V.27. - P.241-249.
54. Henseler M., Klein A., Reber M., Vanier M.T., Landrieu P., Sandhoff K. Analysis of a splice-site mutation in the sap-precursor gene of a patient with metachromatic leukodystrophy. //Am J Hum Genet. 1996. - V.58. -P.65-74.
55. Hymes J., Stanley C.M., Wolf B. Mutations in BTD causing biotinidase deficiency. //Hum Mutat. — 2001. — V. 18 — P.375—381.
56. Ishibashi A., Tsuboi R., Shinmei M. Beta-galactosidase and neuraminidase deficiency associated with angiokeratoma corporis- diffusum. //Arch. Derm. 1984. - УЛ20Г-Р.1344-1346.
57. Jellinger K., Seitelberger F. Juvenile form of spongy degeneration of the CNS. // Acta Neuropathol 1969. - V.13. -P.276.
58. Johnson W.G. The clinical spectrum of hexosaminidase deficiency diseases. //Neurology. 1981. - V.31. -P.1453-1456.
59. Johnson W.G., Chutorian A.M. Inheritance of the enzyme defect in a new hexosaminidase deficiency disease. //Ann. Neurol. 1978. - V.4. -P.399-403.
60. Kaul R., Gao G.P., Balamurugan K., Matalon R. Cloning of the human aspartoacylase cDNA and common missence mutation in canavan disease. //Nat Genet 1993. - V.5. - P. 118.
61. Kaul R.K., Casanova J., Johnson A., Tang P., Matalon Purfication, characterization and localization of aspartoacylase from bovine brain. //J. Neurochem. -1991. V.56. -P.129.
62. Kelley R. I. The cerebrohepatorenal syndrome of Zellweger, morphologic and metabolic aspects. //Am. J. Med. Genet. 1983. - V. 16. - P.503-517.
63. Kihara H. Genetic heterogeneity in metachromatic leukodystrophy. //Am. J. Hum. Genet. 1982. - V.34. -P.171-181.
64. Kolodny E.H. The adrenoleukodystrophy-adrenomyeloneuropathy complex: is it treatable? (Editorial) //Ann. Neurol. 1987/ - V.21. -P.230-231.
65. Krabbe, K. A new familial infantile form of diffuse brain-sclerosis. //Brain. 1916. - V.39. - P. 74-114.
66. Kumar A.J., et al. Adrenoleukodystrophy: correlating MR imaging with CT. //Radiology — 1987 — Vol.165 — P.497—504.
67. Landau D., Zeigler M., Shinwell E.S., Meisner I., Bargal R. Hydrops fetalis in four siblings caused by galactosialidosis. Isr. //J. Med. Sci. -1995. -V.31.-P.321-322.
68. Lawler M.G., Frederick D.L., Rodriguez-Anza S. et al. Newborn screening for biotinidase deficiency: pilot study and follow-up of identified cases. // Screening — 1992 — V.l — P. 17.
69. Lee-Vaupel M., Conzelmann E. A simple chromogenic assay for arylsulfatase A. //Clin Chim Acta. 1987. - V. 30. - V.164. - P.171-180.
70. Loes D.J., Hite S., Moser H., Stillman A.E., Shapiro E., Lockman L., Latchaw R.E., Krivit W. Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations. //AJNR Am J Neuroradiol. 1994. - V. 15. -P.1761-1766.
71. Loes D.J., Peters C., Krivit W. Globoid cell leukodystrophy: distinguishing early-onset from late-onset disease using a brain MR imaging scoring method. //AJNR Am J Neuroradiol. 1999. - V.20. -P.316-323.
72. Loonen M.C.B., Reuser A.J.J., Visser P., Arts W.F.M. Combined sialidase (neuraminidase) and beta-galactosidase deficiency: clinical, morphological and enzymological observations in a patient. //Clin. Genet.- 1984. V.26. - P.139-149.
73. Malm G., Ringden O., Anvret M., von Dobeln U., Hagenfeldt L., Isberg В., Knuutila S., Nennesmo I., Winiarski J., Marcus C. Treatment of adrenoleukodystrophy with bone marrow transplantation. //Acta Paediat.- 1997. V.86. -P.484-492.
74. Matalon R., Kaul R.K., Casanova J., Michals K., Johnson A., Rapin I., Gashkoff P., Deanching M. Aspartoacylase deficiency: The enzyme defect in Canavan disease. //J. Inherit. Metab.Dis. 1989. - V.12. -P.329.
75. Matalon R., Kaul R.K., Michals K. Spongy degeneration of the brain: Canavan s Disease. //In: Pediatric Neuropathology Ducrett Serge, M.D. -1995. -P.625-628.
76. Matalon R., Michals K., Sebasta D., Denching M., Gashkoff P., and Casanova J. Aspartoacylase deficiency and N-acetylaspartic aciduria in patients with Canavan disease. //Am.J. Med. Genet. 1988. - 29. - P.463.
77. McGuinness O.E., Winrow A.P., Smyth D.P. Juvenile Krabbe's Leukodystrophy precipitated by influenza A infection. //Dev Med Child Neurol. 1996. - V.38. -P.460-461.
78. Meek D., Wolfe L.S., Andermann E., Andermann F Juvenile progressive dystonia: a new phenotype of GM2 gangliosidosis. //Ann Neurol. 1984. - V.15. - P.348-352.
79. Mehta L., Trounce J.Q., Moore J.R., Young, I.D. Familial calcification of the basal ganglia with cerebrospinal fluid pleocytosis. //J. Med. Genet. -1986. V.23. -P.157-160.
80. Mejaski-Bosnjak V., Besenski N., Brockmann K., Pouwels P.J.W. Cystic leukoencephalopathy in a megalencephalic child: clinical and magnetic resonance imaging/magnetic resonance spectroscopy findings. //Pediat. Neurol. 1997. - V.16. - P.347-350.
81. Mejaski-Bosnjak V., Besenski N., Brockmann, Pouwels P.J.W., Frahm J., Hanefeld F.A. Cystic leukoencephalopathy in a megaloencephalic child: Clinical and magnetic resonance imaging/magnetic resonance- spectroscopy. //Pediatr Neurol -1997. V.16. - P 347.
82. Menkes J.H., O'Brien J.S., Okada S., Grippo J., Andrews J.M., Cancilla P.A. Juvenile GM2 gangliosidosis. Biochemical and ultrastructuralstudies on a new variant of Tay-Sachs disease. //Arch Neurol. 1971. -V.25. -P.14-22.
83. Menkes J.H.: Textbook of Child Neurology, 3 nd Ed. Philadelphia Lea & Febiger, 1985. - 827 P.
84. Mongalgi M.A., Toumi N.H., Cheour M., Vanier M.T., Debbabi A. Galactosialidosis with Kayser-Fleischer's ring //Arch Fr Pediatr. 1992 -V.49. -P.193-195.
85. Morell P., Quarles R.H., Norton W.T. Myelin formation, structure, and biochemistry. //In: Siegel GJ, ed. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects. 5th ed. New York: Raven Press—1994— Vol.117—P.143.
86. Moser A.B., Kreiter N., Bezman, L., Lu S., Raymond G. V., Naidu S., Moser H.W. Plasma very long chain fatty acids in 3,000 peroxisome disease patients and 29,000 controls. //Ann. Neurol. 1999. - V.45. -P.100-110.
87. Moser H.W., Moser A.B., Frayer K.K., Chen W., Schulman J.D., O'Neill B. P., Kishimoto Y. Adrenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids. //Neurology 1981. - V.31. -P.1241-1249.
88. Moser H.W., Moser A.B., Naidu S., Bergin A. Clinical aspects of adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy. //Dev. Neurosci. -1991.-V. 13.-P. 254-261.
89. Moslinger D., Muhl A., Suormala T. Molecular characterisation and neuropsychological outcome of 21 patients with profound biotinidase deficiency detected by newborn screening and family studies. //Eur J Pediatr. — 2003 — V.162 — P.46—49.
90. Nardocci N., Bertagnolio В., Rumi V., Angelini L. Progressive dystonia symptomatic of juvenile GM2 gangliosidosis. //Mov Disord. 1992. -V.7. -P.64-67.
91. Navon R. Late-onset GM2 gangliosidosis and other hexosaminidase mutations among Jews. //Adv Genet. 2001. - V.44. - P. 185-97.
92. Navon R. Molecular and clinical heterogeneity of adult GM2 gangliosidosis. //Dev Neurosci. 1991. - V.13. -P.295-298.
93. Nezu A. et al. MRI and MRS study of Pelizaeus-Merzbacher disease. //Pediatr Neurol 1998. - V.18. -P.334.
94. Nordborg C., Kyllerman M., Conradi N., Mansson J.E. Early-infantile galactosialidosis with multiple brain infarctions: morphological, neuropathological and neurochemical findings. //Acta Neuropathol (Berl). 1997 V. - 93. -P.24-33.
95. Norman R.M., Urich H., Tingey A.H. Tay-Sachs' disease with visceral involvement and its relationship to Niemann-Pick's disease. //J Pathol Bacteriol. 1959. - V.78. -P.409-21.
96. Norton W.T., Poduslo S.E. Biochemical studies of metachromatic leukodystrophy in three siblings //Acta Neuropathol (Berl). 1982. -V.57.-P.188-196.
97. O'Brien J. S. Generalized gangliosidosis. //J. Pediat. 1969. - V.75. -P.167-186.
98. Okada S., Kato Т., Tanaka H., Takada K., Aramitsu Y. A case of late variant form of infantile Krabbe disease with a partial deficiency of galactocerebrosidase. //Brain Dev. 1988. - V.10. - P.45-46.
99. Oyanagi K., Ohama E., Miyashita K., Yoshino H., Miyatake Т., Yamazaki M., IkutaF. Galactosialidosis: neuropathological findings in a case of the late-infantile type. //Acta Neuropathol (Berl). 1991. - V.82. -P.331-339.
100. Pampiglione G., Harden A. Neurophysiological investigations in GM1 and GM2 gangliosidoses. //Neuropediatrics. 1984. - V.15. -P.74-84.
101. Parnes S., Karpati G., Carpenter S., Kin N.M., Wolfe L.S., Suranyi L. Hexosaminidase-A deficiency presenting as atypical juvenile-onset spinal muscular atrophy. //Arch Neurol. 1985. - V.42. - P.l 176-1180.
102. Pomponio R.J., Hymes J., Reynolds T.R. et al. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical, and clinical analysis. //Pediatr. Res. — 1997 — V.42 — P.840—848.
103. Porter M.T., Fluharty A.L., Kihara H. Metachromatic leukodystrophy: arylsulfatase-A deficiency in skin fibroblast cultures. //Proc Natl Acad Sci USA.- 1969. V.62 P.887-891
104. Rahman S., Standing S., Dalton R.N., Pike M.G. Late presentation of biotinidase deficiency with acute visual loss and gait disturbance. //Dev Med Child Neurol. 1997. - V.39. -P.830-831.
105. Rapola J. Lysosomal storage diseases in adults. //Pathol Res Pract. -1994.-V.190.-P.759-66.
106. Rattazzi M.C. Beta-hexosaminidase isozymes and replacement therapy in Gm2- gangliosidosis.Isozymes //Curr Top Biol Med Res. 1983. -V.ll. - P.65-81.
107. Rattazzi M.C., Dobrenis K. Treatment of GM2 gangliosidosis: past experiences, implications, and future prospects. //Adv Genet. 2001. -V.44. -P.317-339.
108. Renier W.O., Gabreels F.J.M., Hustinx T.W.J. Connatal Pelizaeus-Merzbacher disease with congenital stridor in two maternal cousins. //Acta Neuropath. -1981. V.54. -P.l 1-17.
109. Rodriguez D., Gauthier F., Bertini E., Bugiani M., Brenner M. Infantile Alexander disease: spectrum of GFAP mutations and genotype-phenotype correlation. //Am. J. Hum. Genet. 2001. - V.69. - P.l 1341140.
110. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidase deficiency. //Neurology. —1993 — V.43 — P.1351—1355.
111. Sander J.E., Malamud N., Cowan M.J., et al. Intermittent ataxia and immunodeficiency with multiple carboxylase deficiencies: a biotin-responsive disorder. //Ann Neurol. — 1980 — V.8 — P.544—547.
112. Sandhoff K., Andreae U., Jatzkewitz H. Deficient hexosaminidase activity in an exceptional case of Tay-Sachs disease with additional storage of kidney globoside in visceral organs. //Life Sci. 1968. - V.7. -P.283-288.
113. Sandhoff K., Harzer K., Wassle W. Enzyme alterations and lipid storage in three variants of Tay-Sachs disease. //J Neurochem. 1971. - V.18. -P.2469.
114. Schaumburg H.H., Powers J.M., Raine C.S., Suzuki K., Richardson E.P. Adrenoleukodystrophy: a clinical and pathological study of 17 cases. //Arch. Neurol. 1975. - V.32. -P.577-591.
115. Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. //The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill (pub.) (8th ed.) 2001. -6338 P.
116. Sewell A.C., Pontz B.F., Weitzel D., Humburg C. Clinical heterogeneity in infantile galactosialidosis. //Eur J Pediatr. 1987. - V.146. - P.528-31.
117. Shen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Myelination arrest demonstrated using magnetic resonance imaging in a child with type I GM1 gangliosidosis. //J Formos Med Assoc. 1998 - V.97. - P.296-299.
118. Siemerling E., Creutzfeldt H.G. Bronzekrankheit und sklerosierende Encephalomyelitis. //Arch. Psychiat. Nervkrankhr 1923. - V.68. -P.217-244.
119. Streifler J.Y., Gornish M., Hadar H., Gadoth N. Brain imaging in late-onset GM2 gangliosidosis. //Neurology. 1993. - V.43. -P.2055-2058.
120. Suchy S.F., McVoy J.S., Wolf В. Neurologic symptoms of biotinidase deficiency: possible explanation. //Neurology. — 1985 — V.35 — P.1510—1511.
121. Suchy S.F., Rizzo W.B., Wolf В., et al. Fatty acids in biotin deficiency //Ann. N.Y. Acad Sci. — 1985 — V.447 — P.429.
122. Suzuki K., Chen G.C. Isolation and chemical characterization of metachromatic granules from a brain with metachromatic leukodystrophy. //J Neuropathol Exp Neurol. 1967. - V. 26 - P.537-550.
123. Suzuki K., Rapin I., Suzuki Y., Ishii N. Juvenile GM2-gangliosidosis. Clinical variant of Tay-Sachs disease or a new disease. //Neurology. -1970. V.20. - P.190-204.
124. Suzuki Y., Fukuoka K., Sakuraba H., Hayashi К., Ко Y.M. Galatosialidosis (beta-galactosidase-neuraminidase deficiency): clinical and biochemical studies on 13 patients. //Adv Exp Med Biol. 1982. -V.152. -P.241-51.
125. Suzuki Y., Nakamura N., Fukuoka K., Shimada Y., Uono M. beta-Galactosidase deficiency in juvenile and adult patients. Report of six Japanese cases and review of literature. //Hum Genet. 1977. - V.15. -P.219-229.
126. Tallan H.H., Moore S., Stein W.N. N-acetyl-L-aspartic acid in brain. //J.Biol.Chem. 1956. - V.219. -P.257.
127. Traeger E.C., Rapin I. The clinical course of Canavan disease. //Peditr Neurol 1997,- V.18.- P.207.
128. Ungar M, Goodman R.M. Spongy degeneration of the brain in Israel: A retrospective study. //Clin. Genet 1983. - V.23. -P.23.
129. Usui Т., Sawaguchi S., Abe H., Iwata K., Oyanagi K. Late-infantile type galactosialidosis. Histopathology of the retina and optic nerve. //Arch Ophthalmol. 1991. - V.109. -P.542-546.
130. Van der Knaap M.S. and Valk J. Myelination and retarded myelination.//In: Magnetic Resonance of Myelin, Myelination and Myelin Disorders. Berlin: Springer, 1999. 390 P.
131. Van der Knaap M.S., Barth P.G., Gabreels F.J.M. A new leukoencephalopathy with vanishing white matter. //Neurology 1997. -V.48. -P.845-855.
132. Van der Knaap M.S., Barth, P.G., Stroink H., Van Nieuwenhuizen O., Arts W.F.M. Leukoencephalopathy with swelling and a discrepantly mild clinical course in eight children. //Ann. Neurol. 1995. - V.37. - P.324-334.
133. Van der Knaap M.S., Kamphorst W., Barth P.G., Kraaijeveld, C.L. Phenotypic variation in leukoencephalopathy with vanishing white matter. //Neurology 1998. - V.51. -P.540-547.
134. Van Geel B.M., Assies J., Wanders R.J., Barth P.G. X linked adrenoleukodystrophy: clinical presentation, diagnosis, and therapy. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. V.63. - P.4-14.
135. Van Geel B.M., Bezman L., Loes D.J., Moser H.W., Raymond G.V. Evolution of phenotypes in adult male patients with X-linked adrenoleukodystrophy. //Ann. Neurol. 2001. - V.49. P. 186-194.
136. Wastell H.J., Bartlett K., Dale G., Shein A. 1998. Biotinidase deficiency: a survey of 10 cases. // Arch. Dis. Child. — 1998— V.63 — P.1244—1249.
137. Wenger D.A., Tarby T.J., Wharton C. Macular cherry-red spots and myoclonus with dementia: coexistent neuraminidase and beta-galactosidase deficiencies. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978. -V.82. -P.589-595.
138. Wilkinson I.A., Hopkins I.J., Pollard A.C. Can head injury influence the site of demyelination in adrenoleukodystrophy? //Dev Med Child Neurol.- 1987. V. - 29. - P.797-800.
139. Wiznitzer M., Bangert B.A. Biotinidase deficiency: clinical and MRI findings consistent with myelopathy. //Pediatr Neurol. 2003. - 29. P.56-58.
140. Wolf B. Biotinidase Deficiency: New Directions and Practical Concerns. //Curr Treat Options Neurol. 2003. - V.5. - P.321-328.
141. Wolf В., Grier R.E., Allen R.J., Goodman S.I., Kien C.L. Biotinidase deficiency: the enzymatic defect in late-onset multiple carboxylase deficiency. //Clin Chim Acta. 1983. - V.15. - P.273-281.
142. Wolf В., Grier R.E., Heard G.S. Hearing loss in biotinidase deficiency. // Lancet. — 1983. — V.10 — P.1365—1366.
143. Wolf В., Heard G.S. Biotinidase deficiency. //Adv Pediatr. 1991. -V.38. -P.l-21.
144. Wolf В., Heard G.S. Screening for biotinidase deficiency in newborns: worldwide experience. //Pediatrics. — 1990 — V.85.— P.512—517.
145. Wolf В., Heard G.S., Weissbecker K.A., McVoy J.R., Grier R.E., Leshner R.T. Biotinidase deficiency: initial clinical features and rapid diagnosis //Ann Neurol. 1985. - V.18. -P.614-617.
146. Wolf В.; Grier R.E.; Parker W.D., et al. Deficient biotinidase activity in late-onset multiple carboxylase deficiency. //New Eng. J. Med. — 19831. V.308 — P.161.
147. Yamaguchi A., Katsuyama K., Nagahama K. Possible role of autoantibodies in the pathophysiology of GM2 gangliosidoses //J. Clin. Invest. -2004. V. 113. -P.200-208.
148. Yuksel A., Yalcinkaya C., Islak C., Gunduz E., Seven M. Neuroimaging findings of four patients with Sandhoff disease. //Pediatr Neurol. 1999. -V.21. -P.562-565.