Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Стратегии достижения и поддержания контроля бронхиальной астмы в условиях реальной клинической практики

На правах рукописи

КУЛИКОВ Евгений Сергеевич

СТРАТЕГИИ ДОСТИЖЕНИЯ И ПОДДЕРЖАНИЯ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2010

004601569

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Черногорюк Георгий Эдинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Букреева Екатерина Борисовна

кандидат медицинских наук, доцент Агеева Татьяна Сергеевна

Ведущая организация: ФГУ НИИ Пульмонологии ФМБА России

Защита состоится «-£?/» слхххл^ 2010 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава по адресу: 634050, г. Томск, Московский тр., 2

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Автореферат разослан « & г.

Ученый секретарь диссертационного совета Тгокалова Л.И.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В последнее десятилетие диагностика и главным образом лечение бронхиальной астмы претерпели значительные изменения. На рынке появились высокоэффективные и безопасные средства базисной противовоспалительной терапии, широкое распространение и внедрение получили документы, регламентирующие менеджмент астмы. Более того, с позиции данных, полученных в доказательных исследованиях, изменилась формулировка целей лечения (достижение и поддержание полного контроля над болезнью).

Несмотря на это, астма остается одним из наиболее распространенных заболеваний бронхо-легочной системы среди взрослого населения и не теряет своей социальной значимости в связи с увеличенной стоимостью прямых и непрямых затрат, частыми эпизодами развития жизнеугрожающих состояний и высокой инвалидизацией [Биличенко Т.Н., 1997; GINA2002, 2002].

Так, несмотря на все успехи фармакологии и переоценку целей лечения астмы до сих пор регистрируется значительная доля пациентов, имеющих неконтролируемое течение болезни. В настоящее время порядка 80% пациентов на фоне текущей терапии продолжают регистрировать клинические проявления астмы, потребность в препаратах скорой помощи, ночные пробуждения и т.д. [GINA2006, 2007]. Эти данные соотносятся и с анализом фармацевтического рынка, в структуре продаж которого прочно удерживают лидерство препараты скорой помощи, а не средства базисной терапии [Ливанский С., 2002].

Таким образом, с одной стороны эпидемиологические исследования демонстрируют распространенность контроля только в 5-23% случаев. С другой, данные контролируемых исследований доказывают, что регулярное применение базисной противовоспалительной терапии обеспечивает достижение контроля в 40 - 70% случаев в зависимости от режима терапии уже в первые 6 месяце лечения [Lundbäck В., 2006; Boonsawat W., 2008; Woodcock A.A., 2007; Овчаренко С.И., 2007].

Несоответствие этих данных с большой степенью вероятности свидетельствует о наличии неких факторов, ограничивающих достижение контроля в условиях реальной клинической практики.

Возможно, главным из них является неадекватный пересмотр терапии врачом в связи с недооценкой тяжести болезни или низкой комплаентности пациента.

Оценка эффективности терапии, особенно в условиях реальной клинической практики представляет собой многофакторное взаимодействие, состоящее из результатов влияния специфических и неспецифических факторов: естественного течения болезни, факта курения, степени комплаентности пациента и других.

Очевидно, что оперируя данными контролируемых исследований, невозможно ответить на вопрос о том, какая доля пациентов может иметь контролируемое течение болезни в условиях реальной клинической практики в общей лечебной сети. Также невозможно оценить эффективность

фармакотерапевтических режимов с позиции достижения контроля в данных условиях.

В этой связи изучение сравнительной эффективности режимов противовоспалительной терапии по показателю достижения контролируемого течения болезни, а также факторов, ограничивающих достижение контроля в условиях реальной клинической практики является актуальной задачей современной медицины.

Цель: Установить эффективность различных стратегий комбинированной терапии у пациентов с персистирующей астмой в условиях реальной клинической практики для оптимизации тактики ведения больных БА. Задачи:

1. Оценить эффективность стратегий комбинированной терапии по показателям достижения контроля астмы (АСТ-тест) в динамике через 6 месяцев наблюдения

2. Установить взаимосвязь динамики клинико-функциональных параметров астмы с применением разных режимов терапии

3. Оценить вероятность достижения контроля болезни при применении различных режимов комбинированной терапии

4. Установить факторы риска, ассоциированные с худшим контролем болезни и низкой вероятностью достижения контроля

5. Оценить эффективность стратегий комбинированной терапии с позиции поддержания контроля в условиях реальной клинической практики

6. Дать характеристику сравнительной безопасности применения стратегий достижения контроля в условиях реальной клинической практики Научная новизна. Впервые на территории Российской Федерации

проведено многоцентровое обсервационное исследование изучения контроля астмы и клинико-функциональное наблюдение больных в условиях реальной клинической практики - СТРЕЛА-АСТ. Данное исследование, проведенное в аналогичных условиях с использованием апостериорного формирования групп, не имеет аналогов в общемировой практике [^еигег^еу С., 2009; ЬипёЬаск В., 2009].

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности стратегий терапии в популяции пациентов с персистирующей астмой в условиях реальной клинической практики, что позволило продемонстрировать, что в данных условиях применение стратегии увеличения объема комбинированной терапии и длительной терапии в стабильной дозе обеспечивает достижение критериев контроля у наибольшей доли пациентов. Использование режима снижения объема комбинированной терапии либо перехода на монотерапию ИКС, несмотря на положительную динамику уровня контроля болезни в течение периода наблюдения, ассоциировано с нарастающим падением показателей ФВД. Установлено, что использование стратегии ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии в 1,5 раза повышает вероятность достижения контроля болезни в сравнении с группой длительной терапии в стабильной дозе и, в более чем 5 раз, по сравнению с группой снижения объема комбинированной терапии и/или переход на монотерапию ИКС.

Впервые определены факторы, ассоциированные с ограничением достижения контроля в условиях реальной клинической практики. Показано, что возраст более 40 лет и исходный уровень контроля астмы 15 баллов и менее ассоциированы со снижением вероятности достижения контроля. При наличии данных факторов стратегия ступенчатого повышения дозы комбинированного препарата является стратегией выбора.

Дополнительный анализ данных исследования СТРЕЛА-АСТ показал, что применение комбинированной терапии с нарастанием дозы или в стабильном объеме обеспечивает достижение контроля у большинства пациентов уже в первые 12 недель терапии и ассоциирован с низкой вероятностью утраты контроля в дальнейшем. Снижение объема терапии либо переход на монотерапию ИКС ассоциированы с уменьшением доли контролируемых пациентов и кратным увеличением вероятности потери контроля.

В целом, полученные данные продемонстрировали, что достижение полного контроля в реальной клинической практике ассоциировано не только с использованием определенного фармакотерапевтического режима, но и с отсутствием факторов, ограничивающих достижение контроля.

Практическая значимость. Обосновано использование комбинированной терапии в режиме ступенчатого увеличения объема и длительном дозировании в стабильной дозе в условиях реальной клинической практики у пациентов с персистирующей астмой. Также обосновано использование стратегии увеличения объема комбинированной терапии у пациентов с неконтролируемой астмой с позиций нормализации клинико-функциональных параметров заболевания, достижения и поддержания контроля.

Установлено, что возраст 40 лет и более, а также исходный уровень контроля 15 баллов и менее являются факторами, ассоциированными со снижением вероятности достижения контроля в условиях реальной клинической практики. Также показано, что для пациентов, имеющих данные факторы риска, использование режима ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии ассоциировано с увеличением вероятности достижения контроля астмы.

По данным проведенного исследования рекомендуемая продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 12 недель для режима ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии с последующим дозированием в стабильном объеме и не менее 24 недель для режима длительного дозирования в фиксированной дозе с дальнейшей оценкой контроля астмы.

Результаты настоящей работы могут быть рекомендованы для включения в учебные программы дипломной и последипломной подготовки врачей-терапевтов и пульмонологов. Данные результаты могут стать основой разработки методических рекомендаций терапии астмы в условиях первичного звена здравоохранения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для достижения и поддержания контроля бронхиальной астмы в условиях реальной клинической практики режимы ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии и длительной терапии в стабильной дозе являются наиболее оптимальными с позиции повышения вероятности достижения контроля и динамики клинико-функциональных параметров течения болезни.

2. Факторами, ассоциированными с низкой вероятностью достижения полного контроля астмы в условиях реальной клинической практики, являются возраст более 40 лет и исходный уровень контроля 15 баллов и менее. Использование у таких пациентов стратегии ступенчатого повышения дозы комбинированного препарата является предпочтительным и имеет наибольшую клиническую эффективность.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Конгрессе педиатров России (Томск, 2009), XIX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), Съезде педиатров России (Москва, 2009), областном обществе аллергологов-иммунологов (Томск, 2009; Кемерово, 2009), проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2008, 2010), совещании кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2010), Европейском совещании экспертов по проблеме тяжелой бронхиальной астмы (Лондон, 2009).

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии ОГУЗ «ТОКБ» г. Томска, МКЛПМУ «Городская больница №3» г. Томска. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава для студентов лечебного факультета, интернов и ординаторов и на кафедре общей врачебной практики ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава для врачей общей практики.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 7 полнотекстовых журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений (4-6 главы), обсуждения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 26 таблицами. Список источников цитируемой литературы включает в себя 155 работ, из которых 33 отечественных и 122 зарубежных авторов.

КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с задачами, поставленными в работе, спланировано и проведено многоцентровое проспективное наблюдательное исследование (протокол СТРЕЛА-АСТ, научные руководители: д-р мед. наук, профессор Огородова Людмила Михайловна, д-р мед. наук, профессор Белевский Андрей Станиславович) с продолжительностью периода наблюдения 24 недели (рис.

1). Исследование проведено в 19 центрах России, в городах Санкт-Петербург, Москва, Краснодар, Иркутск, Смоленск, Ростов-на-Дону, Томск, Екатеринбург, Барнаул, Казань, Ярославль, Новосибирск, Красноярск, Нижний Новгород, Саратов. В каждом из центров было включено приблизительно по 35 пациентов.

Анализ эффективности проведен на популяции РР (per-protocol), которая включала пациентов, завершивших исследование по протоколу - 543 пациента. Популяция безопасности описана на ITT (intent-to-treat) популяции, которая включала пациентов, подписавших информированное согласие и распределенных в группы сравнения - 591 пациент.

Визит!* Визит 2" ВюигЗ"

Рис. 1. Схема исследования. Примечания:

* - Визит 1: оценка соответствия критериям включения/исключения, подписание информированного согласия, демографические данные, продолжительность заболевания, сопутствующая патология, сопутствующая терапия, терапия астмы, оценка текущего состояния пациента, уровень контроля астмы по данным опросника ЛСТ, спирометрия, заполнение индивидуальной регистрационной карты

* * - Визит 2 и Визит 3: - регистрация изменений сопутствующей патологии и терапии, изменения терапии астмы, уровень контроля астмы по данным опросника ACT, количество и тяжесть обострений за предшествовавшие 12 недель, количество обращений за неотложной помощью за предшествовавшие 12 недель, нежелательные явления за предшествовавшие 12 недель, спирометрия, заполнение индивидуальной регистрационной карты

*** - апостериорная стратификация в группы сравнения на основе изменений характера и объема фармакотерапии астмы в течение периода наблюдения

Критерии включения:

1. Лица мужского или женского пола в возрасте 2 лет и < 60 лет;

2. Показатель ОФВ1 > 60% от должного значения, установленный в рамках проведения спирометрии в течение 7 дней до включения в исследование, а также отсутствие в амбулаторной карте и другой медицинской документации документированного снижения ОФВ1 до значения < 60% в течение 12 месяцев до включения в исследование;

3. Документально подтвержденный клинический диагноз персистирующей бронхиальной астмы длительностью как минимум 6 месяцев перед началом исследования;

4. Терапия комбинированным препаратом сальметерол/флутиказон в течение не менее 4 недель на момент включения в исследование;

5. Уровень контроля астмы согласно опроснику ACT >10 и < 19 баллов на момент включения в исследование (на визите 1);

6. Получение от пациента до участия в исследовании письменного информированного согласия, подписанного с указанием даты.

Распределение по группам режимов фармакотерапии

В данном исследовании группы сравнения формировались апостериорно т.е. по окончании периода наблюдения на основании характера изменений базисной противовоспалительной терапии. Пациенты апостериорно распределены в три группы сравнения:

• Ступенчатое увеличение объема терапии препаратом сальметерол/флутиказон группа А;

• Длительная терапия комбинированным препаратом сальметерол/флутиказон в стабильной дозе, группа В;

• Исходная терапия комбинированным препаратом сальметерол/флутиказон с последующим снижением дозы и/или переходом на любой другой вариант терапии, группа С (в качестве группы сравнения второго ряда).

Этическая экспертиза

Данное исследование одобрено Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств (Выписка из протокола №82 от 31.10.2006). Проведение исследования на базе ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава также одобрено локальным комитетом по этике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава г. Томска (№591 от 27.04.2007).

Методы исследования Клинико-анамнестический метод. С целью выяснения анамнеза проводился анализ медицинской документации, интервьюирование пациентов. Проводился объективный осмотр пациента. Диагноз «бронхиальная астма» верифицировался на основании следующих критериев: наличие анамнеза, характерного для астмы, типичных клинических симптомов заболевания и функциональных параметров.

Оценка контроля астмы. В рамках данного исследования уровень контроля астмы оценивался при помощи АСТ-теста. В соответствии с критериями отбора в исследование включались пациенты с уровнем контроля астмы согласно опроснику ACT >10 и < 19 баллов т.е. неконтролируемые.

Оценка функции внешнего дыхания. Тест выполнялся соответственно требованиям ATS (American Thoracic Society - Американское Торакальное Общество) [Miller M.R., 2005].

Статистические методы. Для статистической обработки результатов исследования использован пакет программ Statistica for Windows version 6.0.

При сравнении частот качественных признаков использовался критерий %2 или 2-сторонний критерий Фишера. Для оценки различия средних в попарно не связанных выборках применяли U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения показателей в трёх связанных группах проводился анализ Фридмана. Для оценки вероятностей использовалась программа Statcalc version 6.

Качественные данные представлены в виде абсолютных или относительных (%) частот, количественные в виде X ± х, где X - среднее арифметическое, х -ошибка среднего. Разницу значений считали значимой при р < 0,05.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОПУЛЯЦИИ

В исследовании приняли участие 627 пациентов. При анализе ИРК в связи с отсутствием критериев включения либо наличием критериев исключения 36 больных были исключены из статистической обработки.

Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена для двух популяций:

- популяция оценки безопасности режимов терапии или 1ТТ-популяция (intent-to-treat)-591 пациент

- популяция оценки эффективности режимов терапии или РР-популяция (per-protocol) - 543 пациента.

Сравнительная характеристика групп популяции безопасности

В данной популяции сформированные группы статистически достоверно различались по возрасту, исходному баллу ACT, начальной дозе препарата базисной терапии и объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) (табл. 1). Так, пациенты группы ступенчатого увеличения дозы были достоверно старше в сравнении с пациентами других групп, имели более низкий контроль заболевания и более низкие показатели ФВД. Также пациенты группы А получали достоверно меньшую дозу комбинированного препарата базисной противовоспалительной терапии в сравнении с пациентами группы В.

Таблица 1

Сравнительная клиническая характеристика групп популяции безопасности

Группы сравнения

Показатель А В С

(п=307) (п=207) (п=77)

Возраст (лет) 42,5±0,8 34,9±1,2* 33,4±2,0*

АСТ-тест (балл) 14,6±0,2 1б,6±2,6* 17,3±0,3*

Доза препарата сальметерол /флутиказон (мкг/сут по ФП) 343,6±8,3 422,2±9,7* 367,9±17,5**

ОФВ1 (%) 80,6±0,9 88,9±1,3* 88,2±2,4*

Примечания:

* - р<0,05 - в сравнении с группой А ** - р<0,05 - в сравнении с группой В

Сформированные группы пациентов были неоднородны и по тендерному признаку. Так пациенты, вошедшие в группу А, характеризовались достоверным преобладанием женщин в сравнении с другими группами.

Сравнительная характеристика групп популяции эффективности

На момент включения сформированные группы статистически достоверно различались по возрасту, исходному уровню контроля астмы, начальной дозе препарата базисной терапии и показателей ФВД (табл. 2).

Таблица 2

Показатель Группы сравнения

А (п=285) В (п=193) С (п=65)

Возраст (лет) 42,2±0,8 34,5±1,2* 30,5±2,1*

АСТ-тест (балл) 14,7±0,2 16,4±0,2* 16,9±0,3*

Доза препарата сальметерол /флутиказон (мкг/суг по ФП) 342,1±8,7 421,2±10,1* 357,3±18,4**

ОФВ1 (%) 81,6±0,9 88,8±1,4* 89,5±2,7*

Примечания:

* - р<0,05 - в сравнении с группой А ** - р<0,05 - в сравнении с группой В

Группы пациентов были неоднородны и по тендерному признаку. Так пациенты, вошедшие в группу А, характеризовались достоверным преобладанием женщин в сравнении с другими группами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Сравнительная эффективность стратегий достижения контроля в

условиях реальной клинической практики.

В популяцию оценки эффективности (РР-популяцию) включено 543 пациента, средний возраст которых составил 38,0±0,7 года.

В результате апостериорного формирования групп сравнения на момент включения группы статистически достоверно различались по полу, возрасту, объему базисной комбинированной терапии, уровню контроля заболевания и показателям, характеризующим функцию легких.

Оценка долей пациентов, достигших критериев контролируемого течения болезни (20 баллов АСТ и более)

На момент Визита 1 в группах терапии не было пациентов, имеющих хороший (от 20 до 24 баллов) и полный (25 баллов) контроль астмы (критерий включения №5).

По окончании периода наблюдения (24 недели) на момент Визита 3, в Группе А полного контроля достигли 12,6% пациентов, в Группе В этот показатель составил 19.2% и в Группе С 16.9% (рис. 2). При этом на момент

окончания исследования между группами сравнения не зарегистрировано достоверных различий по доле пациентов, достигших полного контроля болезни по данным вопросника ACT (25 баллов ACT).

100 80 ^ 60 40 -20 -0

87,4

80,8

83,1

12,1

19,2

X]

ш

Группа А Группа В Группа С

1! Полный контроль (25 баллов) Ш Отсутствие полного контроля (<25 баллов)

Рис. 2. Пациенты, достигшие критериев полного контроля (25 баллов) к окончанию периода наблюдения (24 недели)

На момент Визита 3 наибольшее количество пациентов, достигших критериев хорошего контроля болезни, зарегистрировано в Группах А и В (60,7% и 50,3%, соответственно), меньшее количество больных, достигших уровня контроля от 20 до 24 баллов ACT, зарегистрировано в Группе С - 41,5%. Однако, и по данному показателю достоверных различий между группами сравнения не зарегистрировано.

Практически сходные результаты были получены и по доле пациентов, достигших критериев контролируемого течения заболевания (рис. 3). Достоверных различий между группами сравнения по данному показателю также не получено.

80 ! 60 40 20 0

73,3

69,4

26,7

30,6

Группа А

Группа В

Группа С

В Контроль болезни (20-25 баллов) Ш! Отсутствие контроля

Рис. 3. Пациенты, достигшие критериев контроля болезни (20 - 25 баллов) к окончанию периода наблюдения (24 недели)

Интерпретируя результаты по показателям эффективности, необходимо отметить, что в данном исследовании формирование сравниваемых групп было апостериорным и изначально группа ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии характеризовалась более низким уровнем контроля

болезни и ФВД в сравнении с другими пациентами. Также в Группе А зарегистрированы факторы, предрасполагающие к неконтролируемому течению болезни (женский пол, более старший возраст пациентов, что косвенно может свидетельствовать о большем стаже болезни).

Динамика функциональных показателей и уровня контроля в течение периода наблюдения

Дополнительно проанализирована динамика ОФВ1 и балла ACT в течение 24 недель наблюдения - между визитами 1 и 2, а также в период между визитами 2 и 3.

Установлено, что в группе ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии (А) наибольшая положительная динамика как показателя ОФВ1 так и уровня контроля болезни (балла ACT) зарегистрированы к Визиту 2, т.е. через 3 месяца наблюдения, а в последующие 3 месяца (Визит 2 - 3) положительная динамика сохранялась, хотя и была менее выражена (табл. 3). Так, к окончанию периода наблюдения средний прирост балла ACT, отражающего уровень контроля, составил 6,1±0,2 балла, а ОФВ1 -6,4±1,5%. При этом в течение первых трех месяцев наблюдения (Визит 1-2) уровень контроля болезни и показатели ФВД увеличились на 4,5±0,2 балла и 5,0±1,6 % соответственно. В течение последующих трех месяцев наблюдения (Визит 2-3) по данным показателям положительная динамика сохранялась, но была менее выражена. Так, в период между визитами 2 и 3 уровень контроля болезни и ОФВ1 увеличились на 1,6±0,2 балла и 2,0±1,4 % соответственно. Интерпретируя полученные результаты, необходимо отметить, что в данной группе (Группе А) увеличение объема терапии (step-up) зарегистрировано именно в первые 3 месяца терапии - прирост дозы препарата сальметерол /флутиказон составил 395,4±10,3 мкг/сут по ФП, и на фоне данного изменения объема терапии динамика функциональных показателей и уровня контроля оказалась более выраженной. Однако, в промежутке между Визитами 2 и 3 увеличения объема терапии зарегистрировано не было (прирост дозы комбинированного препарата 1,8±1,8 мкг/сут по ФП), но, несмотря на сохранение стабильного объема, положительная динамика функциональных показателей и уровня контроля болезни сохранялись.

Таким образом, режим ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии (А) в первые 12 недель наблюдения на фоне увеличения дозы препарата обеспечивал прирост уровня контроля астмы согласно вопроснику ACT и показателей ФВД более чем на 70% от общей динамики. В течение следующих 12 недель стабильного дозирования зарегистрировано увеличение данных показателей приблизительно еще на 30% от общей динамики. При этом в данной группе динамика данных показателей была наибольшей в сравнении с Группами В и С.

Таблица 3

Динамика изменения показателей ФВД и уровня контроля болезни в течение

Динамика ОФВ1 (%)

Группа Визит 1-3 Визит 1-2 Визит 2-3

А 6,4±1,5 5,0±1,б 2,0±1,4

В 5,ОЫ,5 3,8±1,7 2,0±1,6

С -8,2±2,8* ** -3,0±3,5* ** -4,2±3,3

Динамика балла ACT (балл)

Группа Визит 1-3 Визит 1-2 Визит 2-3

А 6,1 ±0,2 4,5±0,2 1,6±0,2

В 4,4±0,2* 3,1±0,2* 1,3±0,2

С 2,4±0,6* ** 2,5±0,4* -0,1±0,5* **

Динамика дозы препарата сальметерол /флутиказон (мкг/сут по ФП)

Группа Визит 1-3 Визит 1-2 Визит 2-3

А 397,2±10,4 395,4±10,3 1,8±1,8

В 6,7±4,0* 6,7±4,0* 0,0±0,0

С 124,6±28,6* ** 123,1±28,6* »* 1,5±16,7

Примечания:

* - р<0,05 - в сравнении с группой А

* * - р<0,05 - в сравнении с группой В

Аналогично Группе А, в группе длительной терапии комбинированным препаратом сальметерол/флутиказон в стабильной дозе (В) наибольшая положительная динамика как показателя ОФВ1 так и уровня контроля болезни зарегистрированы в первые 3 месяца наблюдения (Визит 1-2). В следующие 3 месяца (Визит 2-3) положительная динамика данных параметров сохранялась (табл. 3). Так, в группе В к окончанию периода наблюдения средний прирост балла ACT, отражающего уровень контроля, составил 4,4±0,2 балла, а ОФВ1 -5,0±1,5%.

В первые три месяца наблюдения динамика была наибольшей: уровень контроля астмы и ОФВ1 увеличились на 3,1=Ь0,2 балла и 3,8±1,7% соответственно. При этом динамика балла ACT в течение данного периода была достоверно меньшей в сравнении с Группой А. В последующие три месяца (Визит 2-3) уровень контроля болезни и показатели ФВД увеличились на 1,3±0,2 балла и 2,0±1,6 % соответственно. Для Группы В был характерен фиксированный объем базисной терапии с отклонениями от режимов терапии продолжительность, которых не превышала в сумме 14 дней в течение периода наблюдения.

Таким образом, режим стабильного длительного дозирования (В) в первые 12 недель наблюдения обеспечивал прирост уровня контроля астмы и показателей ФВД более чем на 70% от общей динамики. И около 30% прироста данных показателей зарегистрированы в течение следующих 12 недель стабильного дозирования. При этом динамика во всех анализируемых периодах в группе В была менее выражена в сравнении с группой А.

В группе снижения объема терапии либо перехода на монотерапию (С), несмотря на положительную динамику уровня контроля болезни в течение периода наблюдения, а также достоверно меньшую в сравнении с другими группами, но положительную динамику уровня контроля заболевания, была зарегистрирована отрицательная динамика показателей ФВД (табл. 3).

Так, в течение первых 3 месяцев обсервационного периода (Визит 1-2) зарегистрирована положительная динамика уровня контроля астмы, которая составила 2,5±0,4 балла ACT, однако динамика показателей ФВД в данный период была отрицательной - -3,0±3,5%. Эти изменения были достоверно меньше в сравнении с группами А и В по показателю ОФВ1 и в сравнении с группой А по баллу ACT. В следующие 3 месяца наблюдения (Визит 2-3) падение показателей, характеризующих функцию легких, было более выраженным. Так, динамика ОФВ1 в данный период составила -4,2±3,3%, и одновременно с этим наметилась тенденция к снижению уровня контроля болезни (-0,1±0,5 балла ACT).

Описывая полученные результаты, необходимо отметить, что в Группу С вошли пациенты, у которых в течение 24 недель наблюдения зарегистрировано снижение объема комбинированной терапии либо переход на монотерапию ИКС. Также в данную группу были распределены пациенты, имеющие перерыв использования терапии суммарно более 14 дней. На основании данного критерия формирования группы С при анализе изменений дозы базисной терапии относительный прирост по ИКС был зарегистрирован в течение первых 3 месяцев наблюдения. Однако данные изменения объема терапии характеризуют не прирост дозы комбинированного препарата, а прирост дозы базисной монотерапии по ИКС в пересчете на ФП.

Таким образом, в условиях обсервационного исследования в Группе С даже на фоне относительного увеличения дозы базисной монотерапии по ИКС зарегистрировано падение показателей ФВД. Так, в первые 3 месяца показатели снизились на 37%, а в последующие 3 месяца - на 50% от общей динамики в течение периода наблюдения. При этом на фоне данных изменений функциональных показателей зарегистрирован небольшой прирост балла ACT, а отрицательная динамика уровня контроля установлена лишь в период между визитами 2 и 3.

В целом, режим ступенчатого объема комбинированной терапии (А) и режим стабильного длительного дозирования (В) обеспечивают прирост уровня контроля астмы и показателей ФВД в течение всего периода наблюдения с наибольшей положительной динамикой течение первых 12 недель. А для группы снижения объема терапии (С) характерно нарастающее падение показателей ФВД и уровня контроля болезни.

Оценка вероятностей достижения контроля астмы

При анализе вероятностей достижения контроля болезни по данным вопросника ACT получены следующие данные: по критерию достижения полного контроля болезни (25 баллов) пациенты группы ступенчатого увеличения дозы и стабильного дозирования равновероятно достигали полного

контроля заболевания (OR- Odds ratio 0,97; 95%CI - Confidence Interval 0,541,75). Однако, использование тактики увеличения дозы комбинированной терапии (А) и стабильного дозирования (В) у пациентов увеличивало вероятность достижения критериев полного контроля болезни в три раза в сравнении с группой С (OR 3,27; 95%С1 1,48-7,35 и OR 3,36; 95%С1 1,53-7,54, соответственно).

Анализ вероятности достижения критериев хорошего контроля (20 - 24 баллов включительно) показал, что пациенты, распределенные в группу ступенчатого увеличения объема терапии, имели практически в два раза большую вероятность достижения данного критерия к окончанию периода наблюдения (Визит 3) в сравнении с режимом стабильного дозирования (OR 1,78; 95%С1 1,31-2,43). Более того, вероятность достижения критериев хорошего контроля возрастала более, чем в 6 раз, у пациентов, распределенных в группу А, в сравнении с группой С (OR 6,41; 95%С1 4,06-10,16). Режим дозирования комбинированной терапии в стабильном объеме (В) также показал свое превосходство над режимом снижения дозы (С) по вероятности достижения данного критерия хорошего контроля (OR 3,59; 95%С1 2,23-5,82). Аналогичные результаты получены и по критериям контролируемого течения заболевания (20-25 баллов включительно).

Таким образом, режим увеличения объема комбинированной терапии достоверно повышал вероятность достижения пациентом критериев контроля заболевания в сравнении с другими режимами терапии.

Факторы риска

Для определения факторов, ассоциированных с худшим контролем болезни, популяция пациентов была разделена по факту достижения полного контроля к окончанию периода наблюдения. Установлено, что исходный уровень контроля болезни пациентов, не достигших полного контроля (25 баллов ACT) к окончанию периода наблюдения, составлял 15,2±0,1 балла и средний возраст данных больных был 39,1±0,7 года. У пациентов, достигших полного контроля болезни, исходный уровень контроля составлял 17,1±0,2 балла ACT при среднем возрасте 32,9±1,7 года. Учитывая, что при разделении по исходу между группами были зарегистрированы достоверные отличия по уровню контроля (15,2±0,1 vs 17,1±0,2; р<0,00001) и возрасту на момент включения (39,1±0,7 vs 32,9±1,7; р<0,002), была проведена стратификация пациентов по наличию двух признаков.

В популяцию, имеющую факторы, снижающие вероятность достижения контроля, вошли пациенты в возрасте 40 лет и старше и имеющие исходный уровень контроля 15 и менее баллов (п=90). Во вторую популяцию, не имеющую данных факторов, были включены пациенты в возрасте менее 40 лет и имеющие исходный уровень контроля более 15 баллов (п=137).

При стратификации пациентов с учетом возраста и исходного уровня контроля болезни в две субпопуляции установлено, что даже при наличии факторов, ограничивающих вероятность достижения контроля (возраста более 40 лет и исходного уровня контроля 15 баллов и менее), режим лечения

пациента со ступенчатым нарастанием объема комбинированной терапии (А) увеличивал вероятность достижения контроля заболевания более, чем в 5 раз, в сравнении с группой стабильного дозирования (В) (ОЯ 5,77; 95%С1 2,87-11,78) и более, чем в 37 раз, в сравнении с режимом уменьшения объема комбинированной терапии либо перехода на другой вариант лечения (С) (ОЯ 37,5; 95%С1 8,68-227,74). Пациенты, получающие комбинированный препарат в режиме стабильного дозирования (В) более, чем в 6 раз, чаще достигали контроля болезни в сравнении с пациентами, у которых объем терапии был уменьшен либо зарегистрирован переход на монотерапию - Группа С (ОЯ 6,5; 95%С1 1,34-43,00).

При отсутствии факторов, ограничивающих достижение контроля (возраст менее 40 лет и исходный уровень контроля более 15 баллов), пациенты группы стабильного дозирования и ступенчатого повышения объема равновероятно достигали контроля заболевания к моменту Визита 3 (СЖ 0,79; 95%С1 0,501,26). Также при отсутствии факторов «риска» терапия с нарастанием дозы либо в стабильном объеме повышала вероятность достижения контроля в 2 раза в сравнении с пациентами, у которых доза комбинированной терапии снижалась (СЖ 1,88; 95%С1 1,07-3,32, ОЯ 2,38; 95%С11,38-4,13).

При анализе вероятности достижения контроля по наличию факторов риска внутри групп установлено, что даже при исходно худшем контроле болезни и более старшем возрасте в группе ступенчатого увеличения дозы комбинированного препарата (А) пациенты достигали контроля равновероятно в сравнении с пациентами, не имеющими факторов риска (ОЯ 0,65; 95%С1 0,411,04).

2. Сравнительная эффективность стратегий терапии с позиции поддержания контроля в реальной клинической практике

В соответствии с положениями США 2006 целью лечения БА является достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием.

С учетом дизайна данного исследования, достаточной продолжительности периода наблюдения, 12 недельными промежутками между визитами, что соответствует рекомендуемым интервалам мониторирования контроля болезни по мнению экспертов вША, проведен анализ сравнительной эффективности различных режимов базисной терапии с позиции поддержания контроля.

Оценка долей пациентов, достигших критериев контролируемого течения болезни и вероятность достижения контроля через 12 недель наблюдения (Визит 2)

Согласно критериям отбора на момент включения (Визит 1) в сравниваемых группах все пациенты имели неконтролируемое течение болезни (менее 20 баллов АСТ). Через 3 месяца наблюдения (Визит 2) критериев контроля болезни по данным, вопросника АСТ (от 20 до 25 баллов) достигли 288 пациентов, т.е. более 50% популяции.

При сравнительном анализе по факту достижения контроля астмы на момент Визита 2 получены следующие данные: через 12 недель наблюдения

(Визит 2) в Группе А критериев контролируемого течения болезни достигли 50% пациентов, в Группе В этот показатель составил 37,2% и в Группе С -12,8% (рис. 4). При этом доли пациентов, достигших контроля болезни, статистически достоверно различались между собой.

Группа А Группа В Группа С

ЕЗ Контроль болезни (20-25 баллов) Отсутствие контроля

Рис. 4. Пациенты, достигшие критериев контроля болезни (20 - 25 баллов) на

Визите 2

Примечания:

* - р<0, 05 - в сравнении с группой А ** - р<0, 05 - в сравнении с группой В

Анализ вероятности достижения критериев контроля болезни к окончанию 12 недель наблюдения (Визит 2) показал, что пациенты, распределенные в группу ступенчатого увеличения объема терапии (А) и группу стабильного дозирования (В) равновероятно достигали контроля астмы (ОК 1,35; 95%С1 0,99-1,83). Однако, принадлежность пациента к группе А увеличивала вероятность достижения критериев контроля более чем в 3,5 раза, в сравнении с группой С (ОЯ 3,89; 95%С1 2,57-5,90). Режим дозирования комбинированной терапии в стабильном объеме (В) также показал свое превосходство над режимом снижения дозы (С) по вероятности достижения данного критерия (ОК 2,89; 95%С1 1,89-4,44).

Оценка долей пациентов, достигших критериев контролируемого течения болезни, и вероятность достижения контроля через 24 недели наблюдения при условии контроля астмы на момент Визита 2

С учетом критериев достижения контроля астмы на Визите 2, по окончании периода наблюдения на момент Визита 3, в группе ступенчатого увеличения объема терапии (А) критериев контроля болезни достигли 50,2% пациентов, в случае применения стратегии стабильного дозирования (В) этот показатель составил 39,2% и при снижении объема терапии (С) - 10,6% (рис. 5). При этом статистические различия между группами были достоверны.

100 -80 -60 -40 -20 -0 -

89,4

50,2 49,8

39,2

*

Группа А

Группа В

Группа С

ЕЭ Контроль болезни (20-25 баллов) ЕЗ Отсутствие контроля

Рис. 5. Пациенты, достигшие критериев контроля болезни к Визиту 3, среди пациентов, у которых был зарегистрирован контроль на Визите 2 Примечания:

* - р<0, 05 - в сравнении с группой А

* * - р<0, 05 - в сравнении с группой В

Таким образом, через 12 недель наблюдения (Визит 2) в Группе А зарегистрирована наибольшая доля пациентов, достигших критериев контроля болезни (20-25 баллов), в сравнении с группами В и С (рис. 5). Режим стабильного длительного дозирования также показал свое превосходство в сравнении с Группой С по доле пациентов, достигших критериев контроля болезни. Аналогичная сравнительная характеристика режимов по данному показателю зарегистрирована на момент Визита 3 при условии достижения контроля болезни к Визиту 2.

При анализе вероятностей достижения контроля болезни на Визите 3, при условии достижения контроля к Визиту 2, получены следующие данные: по критерию достижения полного контроля болезни (25 баллов АСТ) пациенты группы ступенчатого увеличения дозы (А) и стабильного дозирования (В) равновероятно достигали полного контроля заболевания ((Ж 0,95; 95%С1 0,521,71) Применение тактики увеличения дозы комбинированной терапии и стабильного дозирования у пациентов повышало вероятность достижения критериев полного контроля болезни более чем в три раза в сравнении с группой С (ОЯ 3,18; 95%С1 1,44-7,17 и (Ж 3,36; 95%С1 1,53-7,55, соответственно). Аналогичные результаты получены по критериям хорошего контроля (20-24 балла АСТ) и контролируемого течения заболевания (20-25 баллов АСТ включительно).

Оценка долей пациентов, утративших контроль, и вероятность утраты контроля через 24 недели наблюдения при условии контролируемой астмы на Визите 2

Из 288 пациентов, достигших контроля в течение первых трех месяцев наблюдения, 263 (91,3%) пациента сохранили либо улучшили контроль, и только 23 (8,0%) пациента потеряли контроль над заболеванием.

120 -100 -80 -60 -40 -20 -0 -

Группа А Группа В Группа С

ЕЗ Потеря контроля (<20 баллов) ЕЗ Сохранение контроля (>20 баллов)

Рис. 6. Пациенты, утратившие контроль болезни (менее 20) на Визите 3 среди

пациентов, у которых зарегистрирован контроль на Визите 2

Примечания:

* - р<0, 05 - в сравнении с группой А ** - р<0, 05 - в сравнении с группой В

Достоверно наибольшая доля пациентов, утративших контроль астмы, была зарегистрирована в группе снижения объема комбинированной терапии либо перехода на другой вариант терапии (С) (рис. 6). Из числа пациентов, распределенных в Группу С и достигших критериев контроля согласно вопроснику ACT к моменту визита 2, уже через 12 недель наблюдения (к Визиту 3) «потеря» контроля регистрировалась у каждого четвертого пациента. И это, несмотря на то, что исходно Группа С характеризовалась достоверно более высоким баллом ACT, меньшим возрастом и более высокими показателями ФВД.

При анализе вероятностей «потери» контроля было установлено, что пациенты, распределенные в группу А и В через 12 недель с момента достижения контроля имели одинаковую вероятность потерять его (OR 0,35; 95%С1 0,08-1,40). Вероятность утратить контроль через 12 недель наблюдения у пациентов, использующие тактику снижения объема комбинированной терапии либо перехода на другой вариант терапии, увеличивалась в 4 раза в сравнении с группой А (OR 3,86; 95%С1 1,32-11,26) и в 11 раз в сравнении с группой В (OR 11, 04; 95%С1 2,50-55,62).

3. Сравнительная безопасность стратегий достижения контроля в

условиях реальной клинической практики

Статистический анализ безопасности проведен для данных, полученных от 591 пациента, средний возраст которых составил 38,б±0,7 года.

Согласно правилам Надлежащей Клинической Практики (ICH GCP), в течение всего периода наблюдения в данном исследовании регистрировались нежелательные явления [ГОСТ Р 52379-2005,2006].

В течение 24 недель наблюдения НЯ, связанных с приемом исследуемого препарата, а также опасных для жизни не было. Зарегистрировано одно СИЯ -обострение астмы, которое разрешилось выздоровлением. При этом пациент, у

которого зарегистрировано данное СНЯ принадлежал к группе снижения объема комбинированной терапии, либо перехода на другой вариант терапии (Группа С).

По количеству/частоте регистрации НЯ в течение периода наблюдения достоверных различий между группами не зарегистрировано.

В целом полученные данные продемонстрировали, что достижение полного контроля в реальной клинической практике ассоциировано не только с использованием определенного фармакотерапевтического режима, но и с отсутствием факторов, ограничивающих достижение контроля.

Методологически статистический анализ результатов, полученных в рамках данного исследования, можно разделить на несколько этапов.

Во-первых, результаты проведенного нами исследования показывают, что в условиях реальной клинической практики к окончанию периода наблюдения (24 недели) наибольшие доли пациентов, достигших критериев хорошего контроля и контролируемого течения болезни регистрировались в группах ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии (А) и длительной терапии в стабильной дозе (В), значительно меньшие доли контролируемых больных зарегистрированы при применении тактики снижения дозы и/или перехода на любой другой вариант терапии (С).

Во-вторых, подчеркивает преимущества режимов ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии (Группа А) и длительной терапии комбинированным препаратом в стабильной дозе (Группа В) анализ динамики уровня контроля (по данным теста АСТ) и ОФВ1 как на момент окончания, так и в течение всего периода наблюдения.

В-третьих, дополнительно проведенный анализ вероятности достижения контроля к окончанию периода наблюдения показывает, что использование тактики увеличения дозы комбинированной терапии (А) и стабильного дозирования (В) у пациентов ассоциировано с увеличением вероятности достижения критериев полного контроля болезни в три раза в сравнении с группой С ((Ж 3,27; 95%С1 1,48-7,35 и СЖ 3,36; 95%С1 1,53-7,54, соответственно). Распределение пациента в группу ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии (А) в 1,5 раза повышало вероятность достижения контроля болезни в сравнении с группой В и, в более чем 5 раз, по сравнению с группой С.

Установлено, что факторами, ограничивающими достижение контроля в условиях реальной клинической практики является возраст 40 лет и старше и исходный уровень контроля 15 и менее баллов.

Главным результатом исследования является доказательство того, что в условиях реальной клинической практики использование режима ступенчатого увеличения дозы комбинированной терапии и длительной терапии в стабильной дозе обеспечивает достижение критериев контроля заболевания (20-25 баллов) в 73,3 и 69,4%, соответственно. Более того, стратегия ступенчатого повышения Дозы комбинированного препарата является стратегией выбора для пациентов, имеющих факторы, ограничивающие

вероятность достижения контроля (возраст более 40 лет и исходный уровень контроля 15 баллов и менее). А снижение объема терапии либо переход на монотерапию ИКС ассоциирован с уменьшением доли контролируемых пациентов и кратным увеличением вероятности потери контроля.

ВЫВОДЫ

1. В условиях реальной клинической практики использование стратегии увеличения объема комбинированной терапии и длительного лечения (с применением комбинированного препарата) в стабильной дозе сопряжено с достижением критериев контроля у большей доли пациентов.

2. Применение режимов ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии и стабильного длительного дозирования (с применением комбинированного препарата) ассоциировано с приростом уровня контроля астмы (АСТ-тест) и показателей функции внешнего дыхания в течение всего периода наблюдения. Использование режима снижения объема терапии ассоциировано с нарастающим падением показателей функции внешнего дыхания и уровня контроля болезни (АСТ-тест).

3. Использование режима увеличения объема комбинированной терапии сопряжено с повышением вероятности достижения пациентом критериев контроля болезни в сравнении с другими режимами терапии.

4. В условиях реальной клинической практики факторами, ассоциированными с худшим контролем болезни (АСТ-тест) и низкой вероятностью достижения контроля, являются возраст (40 лет и более) и исходный уровень контроля астмы (15 и менее баллов). При наличии комбинации данных факторов стратегия ступенчатого повышения дозы комбинированного препарата является стратегией выбора с позиции достижения контроля.

5. Поддержание контроля болезни в условиях реальной клинической практики обусловлено применением режима ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии и стабильного длительного дозирования (с применением комбинированного препарата).

6. Изучаемые фармакотерапевтические режимы по количеству/частоте регистрации нежелательный явлений в течение периода наблюдения продемонстрировали одинаковый профиль безопасности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обосновано применение комбинированной терапии в режимах ступенчатого увеличения и длительного дозирования в стабильном объеме обосновано для пациентов с неконтролируемым течением астмы с позиции достижения и поддержания контроля, и динамики нормализации клинико-функциональных параметров болезни в условиях реальной клинической практики.

2. Учитывая динамику долей пациентов, достигших контроля в течение периода наблюдения, рекомендуемая продолжительность комбинированной

терапии должна составлять не менее 12 недель для режима ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии с последующим дозированием в стабильном объеме и не менее 24 недель для режима длительного дозирования в фиксированной дозе с дальнейшей оценкой контроля астмы.

3. Для пациентов в возрасте 40 лет и старше, имеющих исходный уровень контроля 15 баллов и менее, режим ступенчатого увеличения объема комбинированной терапии является наиболее оптимальным с позиции достижения контроля астмы.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петровский, Ф.И. Еще раз о безопасности ингаляционных кортикостероидов / Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская, Е.С. Куликов // Аллергология. - 2003. -№2. - С. 40-45.

2. Чучалин, А.Г. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ / А.Г. Чучалин, Л.М. Огородова, Е.С. Куликов и др. // Пульмонология. - 2004. - №6. - С. 68-79.

3. Куликов, Е.С. Клиническая характеристика тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ / Е.С. Куликов // Сборник статей по материалам Всероссийской 64-й итоговой научной конференции им. Н.И. Пирогова. - 2005. - С.153-155.

4. Куликов, Е.С. Влияние плана действий и обучения пациента на клиническое течение тяжелой бронхиальной астмы. Данные Интернет-опросника / Е.С. Куликов // Сборник статей по материалам Всероссийской 64-й итоговой научной конференции им. Н.И. Пирогова. - 2005. - С.152-153.

5. Васьковский, Н.В. Механизмы нарушения контроля бронхиальной астмы при применении р2-агонистов / Н.В. Васьковский, Е.С. Куликов // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - №1. - С. 67-72.

6. Селиванова, П.А. Особенности морфологической картины различных фенотипов тяжелой бронхиальной астмы / П.А. Селиванова, Е.С. Куликов, Е.А. Геренг // Науки о человеке: материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов. Томск. - 2007. - С. 22-24.

7. Огородова, Л.М. Ожирение и бронхиальная астма: новый взгляд / Л.М. Огородова, Е.С. Куликов, Е.Л. Тимошина // Терапевтический архив. - 2007. -№10. - С. 32-35.

8. Огородова, Л.М. Безопасность длительнодействующих р2-агонистов при бронхиальной астме / Л.М. Огородова, С.Н. Авдеев, Е.С. Куликов // Пульмонология. - 2007. - № 3. - С. 110-121.

9. Иванов, С.Н. Роль функционального состояния эндотелия в формировании легочной гипертензии у детей / С.Н. Иванов, Е.А. Старовойтова, Е.С. Куликов и др. Н Вопросы современной педиатрии. - 2008. - Том 7. №1. - С. 91-95.

Ю.Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография / Под ред. Чучалина А.Г. (Серия монографий Российского респираторного общества). -М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008.- 568 е., ил. П.Куликов, Е.С. Стратегии достижения контроля в условиях реальной клинической практики. Данные многоцентрового исследования CTPEJ1A-АСТ / Е.С. Куликов // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №4. - С. 7581.

Условные сокращения

БА - бронхиальная астма ИКС - ингаляционные кортикостероиды ИРК - индивидуальная регистрационная карта НЯ - нежелательное явление

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду СНЯ - серьезное нежелательное явление ФВД • функция внешнего дыхания ФП - флютиказона пропионат

ACT - Asthma Control Test (Тест по контролю над астмой) CI - confidence interval

GINA - Global Initiative for asthma (регламентирующий документ «Глобальная инициатива по астме»)

ICH GCP - правила Надлежащей Клинической Практики

ITT - intent-to-treat population

OR - odds ratio

PP - per-protocol population

step-up - увеличение объема терапии

Выражаю благодарность д-ру мед. наук, профессору, член-корреспонденту РАМН Огородовой Людмиле Михайловне за участие в научной дискуссии по результатам проведенного исследования.

Подписано в печать 19,04.2010 г. Усл.печ.листов 0,65 Печать на ризографе. Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г. Томск, Московский тракт, 2, тел. 53-04-08 Заказ № 78 Тираж 100 экземпляров