Клинические эффекты сукцината аммония у больных бронхиальной астмой

Селезнева, Елена Петровна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинические эффекты сукцината аммония у больных бронхиальной астмой

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Селезнева, Елена Петровна Ульяновск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические эффекты сукцината аммония у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Селезнева Елена Петровна

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СУКЦИНАТА АММОНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сру 1 7 ОЕВ 2911

Ульяновск - 2011

4854040

Работа выполнена на кафедре последипломного образования и семейно медицины Государственного образовательного учреждения высшег профессионального образования «Ульяновский государственны»

университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Песков Андрей Борисович

Официальные снпонеиты: доктор медицинских наук, профессор

Рузов Виктор Иванович; доктор медицинских наук, профессор Либис Роман Аронович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный

медицинский университет Росздрава»

Зашита состоится « ¿7Х» Лть/ьГ2011г. в часов « Р0у> минут на

заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 703.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом - на сайте университета http: //www.uni.ulsu.ru

Отзывы на автореферат просим Присылать по адресу 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, д. 42, Управление научных исследований УлГУ

Автореферат разослан «t£'<f >> 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.к., доцент

М.А. Визе-Хрипунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность бронхиальной астмы (БА) весьма высока в популяции: заболеванием страдает 4-11% населения Земли [Чучалин А.Г. и соавт., 2007]. В Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2006-2009) подчеркивается, что для успешного лечения БА необходимо стремиться к достижению контроля над симптомами болезни, поддержанию близкой к нормальной функции легких и нормального уровня активности, предотвращению развития необратимой бронхиальной обструкции и нежелательных эффектов терапии. При этом следует учитывать, что БА - гетерогенное заболевание, характеризующееся различными клиническими фенотипами и вариациями ответа на лечение [Busse W.W. et al., 2001; Jones С. et al., 2006], что в ряде случаев обусловливает целесообразность назначения дополнительных к базисной терапии лечебных вмешательств [Baumgartner R.A. et al., 2003; Zeiger R.S. et al., 2006].

Одно из проявлений гетерогенности астмы - различная чувствительность больных к изменениям погодных условий (метеочувствительность), в значительной части случаев приводящая к ухудшению течения заболевания и снижению качества жизни [Поважная E.JI. и соавт., 2001; Непронова О.О., Водолажская М.Г., 2009]. Несмотря на то, что влияние метеорологических факторов на течение БА является общепризнанным, до сих пор не разработаны единые подходы к диагностике и коррекции метеочувствительности у данной категории пациентов.

В 2004 г. в работе, проведенной совместно Институтом теоретической и экспериментальной биофизики РАН и Ульяновским государственным университетом, были впервые показаны «противометеопатические» свойства сукцината аммония (CA) [Маевский Е.И. и соавт., 2004]. Результаты этой работы стали отправной точкой для проведения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования Дать оценку клинической эффективности сукцината аммония в комплексной терапии больных бронхиальной астмой, страдающих повышенной метеочувствительностыо.

Задачи исследования

1. Путем применения клинического наблюдения и комплекса специализированных тестов выделить из контингента добровольцев, страдающих бронхиальной астмой, группы с разной выраженностью метеочувствительности.

2. Определить спектр объективных тестов для оценки выраженности проявлений метеочувствительности у больных бронхиальной астмой.

3. Дать сравнительную характеристику показателей клинического состояния и функции внешнего дыхания метеочувствительных пациентов, страдающих бронхиальной астмой, при добавлении сукцината аммония или плацебо к традиционной комплексной терапии заболевания.

4. Изучить расход противоастматических препаратов при дополнительном к базисной терапии назначении сукцината аммония или плацебо, на фоне благоприятных и неблагоприятных погодных условий.

5. Оценить влияние сукцината аммония в комплексной терапии метеочувствительных больных бронхиальной астмой на показатели тестов, характеризующих субъективное состояние (по опросникам САН, Спилбергера-Ханина).

Научная новизна

погодных условиях, заключающееся в снижении проявлений бронхиальной обструкции, повышении работоспособности. Впервые разработана и клинически апробирована методика применения сукцината аммония для коррекции метеопатических проявлений у больных бронхиальной астмой. На основании результатов исследования сформулирован алгоритм выявления и коррекции повышенной метеочувствительности у больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость работы

Применение методики коррекции метеозависимых проявлений бронхиальной астмы, разработанной и клинически апробированной в ходе настоящего исследования, расширяет арсенал лечебных возможностей при индивидуальном подборе патогенетической терапии бронхиальной астмы. Практическое применение предложенного нами алгоритма позволяет выявлять лиц с повышенной метеочувствительностыо среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой, и повысить эффективность проводимого им лечения, в частности, улучшить показатели бронхиальной проходимости и снизить дозы короткодействующих 62-агонистов.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГУЗ Ульяновской областной клинической больницы и МУЗ Городской поликлиники №5 г. Ульяновска.

Положения, выносимые на защиту 1. Повышенная метеочувствителыюсть, как фактор, ухудшающий течение бронхиальной астмы, встречается среди пациентов в формах «истинной» метеочувствительности (при как минимум 75%-ном совпадении заявлений пациента о негативном влиянии погоды на здоровье с погодой 3-4 типа по данным метеорологических сводок) и «предполагаемой» метеочувствительности (при меньшей доле совпадений оценок

пациентов с реальными погодными условиями). При «истинной» метеочувствительности погодные условия 3-4 типа существенно ухудшают клиническое состояние больных бронхиальной астмой, что проявляется в виде усиления проявлений бронхообструктивного синдрома, повышения расхода короткодействующих Вг-агонистов, снижения работоспособности. При «предполагаемой»

метеочувствительности перечисленные негативные явления выражены существенно слабее. Применение тестов «связи чисел» и Кердо позволяет дифференцировать «истинную» и «предполагаемую» метеочувствительность у больных бронхиальной астмой. 2. Применение сукцината аммония при погодных условиях 3-4 типа в дозе 300 мг в сутки у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и обладающих «истинной» метеочувствительностью, позволяет улучшить бронхиальную проходимость, снизить расход короткодействующих В2-агонистов, повысить работоспособность. При «предполагаемой» метеочувствительности эти эффекты сукцината аммония выражены существенно слабее.

Апробация результатов исследования Материалы диссертации были обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Ульяновск, 2010), III международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика» (Томск, 2010), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека» (Тюмень, 2010), 8 международной научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2010).

Апробация диссертации состоялась 24.06.2010 г. на межкафедральном заседании Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 2 статьи в списке изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 1 рисунком. Библиография содержит 178 источников, из них 119 на русском и 59 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Дизайн, материал, и методы исследования

Тип исследования: поисковое, проспективное, плацебо-контролируемое, с применением рандомизации. Число вошедших в исследование пациентов: 130 (отобранных из 174 добровольцев).

Критерии включения в исследование: возраст 18-60 лет; наличие верифицированного диагноза БА; экзогенная форма заболевания; средняя тяжесть заболевания на момент включения пациента в исследование; заявленное в устной форме утверждение об имеющейся связи ухудшений клинического состояния с изменениями погодных условий; как минимум шестимесячный анамнез применения базисных лекарственных препаратов, соответствующих рекомендациям GINA; наличие у пациента знаний о правильном применении противоастматических препаратов и владение «шаговой» системой увеличения/снижения доз.

Критерии исключения из исследования: эндогенная или смешанная форма заболевания; тяжелое течение заболевания; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; опухоли; острые инфекционные заболевания; хронические инфекционные заболевания в стадии обострения;

декомпенсированные заболевания сердца, легких и других внутренних органов; резкое истощение.

Пациенты, вошедшие в исследование, были в доступной форме предупреждены обо всех предполагаемых позитивных и возможных негативных явлениях, связанных с приемом СА, после чего каждый из них дал письменное согласие на участие в работе.

Исследование включало 2 этапа.

На первом этапе включенных в исследование пациентов наблюдали на протяжении 2 месяцев, не применяя дополнительных к базисной терапии вмешательств. За это время каждый пациент был обследован четырежды: два раза в «хорошие» (с точки зрения погодных условий) дни (ХД) и два раза в «плохие» дни (ПД). Термины «Хорошие» и «Плохие» дни введены нами как критерии самооценки пациентом влияния погодных условий на его самочувствие. «Плохой» день соответствует формуле «Я сегодня чувствую себя хуже обычного, потому что произошли изменения погоды (или потому что плохая погода)»; «хороший» - обратной формуле. Считали, что чем выше корреляция выделенных таким образом дней с метеорологическими данными, тем выше объективность оценок данного пациента. На основании анализа соответствий заявлений пациентов реальным изменениям объективного состояния и метеорологическим данным, контингент был разделен на группы «истинно метеозависимых» (ИМ) и «предположительно метеозависимых» (ПМ). В каждой из групп случайным образом были выделены по две равновеликие подгруппы - основные (О) и референтные (Р), в которых предполагали к применению СА или плацебо соответственно. Таким образом, к моменту начала 2 этапа исследования были сформированы 4 подгруппы пациентов: ИМО, ИМР, ПМО и ПМР.

Во время 2 этапа исследования пациентов наблюдали на протяжении четырех месяцев, за время которых пациентам было предложено принимать препарат во время «плохих» дней и являться для исследований на следующий день после окончания воздействия плохих погодных условий (с

точки зрения пациента). После трех явок в «плохие» дни пациентам было предложено трижды явиться для обследования в «хорошие» дни. На протяжении всего исследования каждый пациент вел дневник, в котором отмечал ПД и ХД, а также регистрировал дозы примененных лекарственных препаратов.

В соответствии с описанным алгоритмом, исследование включало 10 контрольных точек (КТ).

Протокол обследования в каждой КТ включал в себя: клиническое обследование с выслушиванием легких и обязательным использованием приема форсированного выдоха; анализ дневника пациента с оценкой дозы примененных «по требованию» В2-агонистов; спирометрическое исследование; тест «связи чисел»; тест «четырех квадратов»; тест-индекс Руддера; тест САН; тест Спилбергера-Ханина.

Среди больных, включенных в исследование, было 43 мужчины (33%) и 87 женщин (67%). Преобладающий возраст пациентов составлял 20-39 лет (70% всех наблюдений). Группы оказались сопоставимыми по возрастно-половым характеристикам (табл. 1, 2) и среднесуточным дозам препаратов базисной терапии (табл. 3).

Табл. 1. Распределение пациентов, находившихся под наблюдением, по возрасту (чел.).

Группы, подгруппы

Возраст ИМ (п=79) ПМ (п=51) Всего

имо ИМР ПМО ПМР

18-19 лет 2 1 4 3 10

20-29 лет 12 15 9 10 46

30-39 лет 17 15 5 8 45

40-49 лет 7 6 5 3 21

50-60 лет 2 2 3 1 8

Всего 40 39 26 25 130

Табл. 2. Распределение пациентов, находившихся под наблюдением, по полу (чел.).

Пол Группы, подгруппы Всего

ИМ (п=79) ПМ (п=51)

ИМО ИМР ПМО ПМР

Мужчины 13 12 9 9 43

Женщины 27 27 17 16 87

Всего 40 39 26 25 130

Среднесуточные дозы получаемых пациентами ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) были пересчитаны на бесфреоновый беклометазона дипропионат (БДП) в соответствии с рекомендациями вША (табл. 3). Пролонгированные теофиллины принимали 4 человека (5,1%) в группе ИМ, и столько же в группе ПМ (7,8%). Короткодействующими й2-агонистами ежедневно пользовались в основной группе 30 пациентов (38,0%), в группе сравнения - 22 человека (43,1%). Средняя суточная доза В2-агонистов в группе ИМ (в пересчете на фенотерол) составила 518,6±32,1 мкг/сут., в группе ПМ- 513,4±31,0 мкг/сут.

Табл. 3. Распределение пациентов, включенных в исследование, по среднесуточным дозам базисной иГКС-терапии (в пересчете на беклометазона дипропионат), чел.

Подгруппы Среднесуточные дозы БДП, мкг/сут.

250-500 500-1000 1000-1500

ИМО (п=40) 13 20 7

ИМР (п=39) 15 18 6

ПМО (п=26) 13 13 0

ПМР (п=25) 13 12 0

Всего 54 63 13

Средняя продолжительность заболевания добровольцев на момент начала исследования составляла 4,3±1,5 лет (от 10 месяцев до 9 лет). В обеих группах количество госпитализаций за последний год колебалось в

пределах от 0 до 2 в группе ИМ (на одного человека 0,73±0,11 госпитализации в год), в группе ПМ число госпитализаций составляло от О до 3 (на одного человека 0,88±0,14 госпитализации в год).

Таким образом, группы ИМ и ПМ были сопоставимы по качественному и количественному составу.

СА (в виде биологически активной добавки «Энерлит» производства ЗАО «НПО ПЦ «Биофизика»», г. Москва, в капсулах по 150 мг) или плацебо (крахмал, расфасованный по 150 мг в аналогичные капсулы) назначали по 2 капсулы в день, утром, во время завтрака, «по требованию» (в дни с неблагоприятными, с точки зрения пациентов, погодными условиями). Считали допустимым применение препарата до трех дней подряд, с интервалом между приемами не менее трех дней, что не превышало установленных производителем норм.

На протяжении исследования каждый пациент вел дневник, в котором отмечал дни с благополучными и неблагополучными, с его точки зрения, погодными условиями (ХД и ПД), а также ежедневные дозы приема базисных противоастматических (противовоспалительных и бронхорасширяющих) препаратов. В этом же документе пациенты регистрировали даты приема тестируемого препарата (СА или плацебо).

Оценку степени контроля БА проводили по итогам первого и второго этапов исследования, по принципам исследования GOAL (2003).

Спирометрические исследования производили с помощью Комплекса аппаратно-программного «Валента+» (производство Научно-производственного предприятия «НЕО» (г. Санкт-Петербург)). Изучали: ОФВ1, ФЖЕЛ, ЖЕЛ.

Результаты исследования были внесены в базу данных Microsoft Access. Выборки из базы данных производили также средствами Microsoft Access. Анализ осуществляли системой Statistica 6.0. Данные в таблицах представлены в виде среднего арифметического ± стандартной ошибки. Достоверность различий рассчитывали с применением t-критерия

Стьюдента (t-тест для связанных и несвязанных случаев), непараметрического Cochran Q-test. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и их обсуждение Первый этапа исследования

В ходе первого этапа исследования пациенты были разделены на группы «истинно» и «предполагаемо» метеозависимых на основании соответствия выбранных ими дат явок дням с объективно хорошей погодой (1-2 типа) или объективно плохой (3-4 типа). При совпадении указанных характеристик погоды с реальными данными гидрометеоцентра в 3-х или 4-х случаях из 4-х, пациента включали в группу ИМ, иначе - в группу ПМ (табл. 4). В соответствии с указанными критериями, к «истинно метеозависимым» нами было отнесено 79 добровольцев, включенных в исследования, к «предположительно метеозависимым» - 51.

Табл. 4. Стратификация пациентов по оценкам «плохих» / «хороших» дней и реальным погодным условиям (интерпретировано по датам явок пациентов в сравнении с данными гидрометеоцентра)

Число совпадений ПД и погоды 3-4 типа, ХД и погоды 1-2 типа Число пациентов (абс./%) Результат стратификации

4 из 4 35/27 Пациенты включены в группу ИМ (п=79)

3 из 4 44/34

2 из 4 26/20 Пациенты включены в группу ПМ (п=51)

1 из 4 21/16

0 из 4 4/3

В сравниваемых группах проведен динамический анализ частот патогномоничных для БА физикальных симптомов (табл. 5). Показатели приведены с учетом четырехкратного обследования (в 2 ПД и в 2 ХД).

Согласно полученным данным, «истинно метеозависимые» пациенты, действительно, оказались более чувствительными к погоде 3-4 типа, по

сравнению с «предположительно метеозависимыми»: в это время у них достоверно чаще регистрировались сухие свистящие хрипы при форсированном выдохе и отмечалось снижение работоспособности.

В группе ИМ все вышеуказанные симптомы встречались достоверно реже в «хорошие» дни, по сравнению с «плохими»; в группе ПМ статистическая значимость при подобном сравнении установлена только по показателю «снижение физической работоспособности».

Табл. 5. Частота встречаемости некоторых физикальных симптомов Б А у пациентов, находившихся под наблюдением, в «плохие» и «хорошие» дни (абс./% от числа наблюдений в группе)

Симптом «Плохие» дни «Хорошие» дни

ИМ (п=79х2) ПМ (ir=51x2) ИМ (п=79х2) ПМ (11=51x2)

Свистящие хрипы при форсированном выдохе 59/37,3*00 24/23,5 25/15,8 18/17,6

Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания 47/29,7е0 22/21,6 17/10,8 15/14,7

Снижение физической работоспособности 110/69,9*°° 81/79,4*°° 60/38,0 36/35,3

- достоверное (р<0,05) различие при сравнении групп ИМ и ПМ при одинаковых погодных условиях по Cochrane Q-тесту

00 - достоверное (р<0,05) различие при сравнении результатов тестов в пределах группы в ХД и ПД по Cochrane Q-тесту

С приведенными данными объективного клинического состояния коррелировали результаты спирометрии, проведенной также в два «плохих» и два «хороших» дня (табл. 6). Показатель ОФВ1 оказался наиболее чувствительным из проанализированных спирометрических показателей: установлены статистически значимые различия как между группами ИМ и ПМ (в дни с погодой 3-4 типа), так и между результатами, полученными в «плохие» и «хорошие» дни (только у пациентов группы ИМ).

Табл. б. Спирометрические показатели пациентов, находившихся под наблюдением, в дни с различными погодными условиями (% от индивидуальной нормы)

«Плохие» дни «Хорошие» дни

Показатели ФВД ИМ ПМ ИМ ПМ

(п=79х2) (п=51х2) (п=79х2) (11=51x2)

ОФВ1 71,7±3,б'°° 78,9±3,3 80,3±3,2 82,0±3,1

ФЖЕЛ 78,3±3,9Ю 83,1±3,4 84,1±3,0 85,1±3,2

ЖЕЛ 90,2±3,2 90,5±3,1 90,4±3,0 92,6±3,6

- достоверное (р<0,05) различие при сравнении групп ИМ и ПМ при одинаковых погодных условиях по Месту для несвязанных случаев

00 - достоверное (р<0,05) различие при сравнении результатов тестов в пределах группы в ХД и ПД по Месту для связанных случаев

В дни с погодой 3-4 типа у пациентов группы ИМ статистически значимо увеличивалось среднесуточное потребление Вг-агонистов (в пересчете на фенотерол - с 389,7±43,4 до 625,6±42,9 мкг, р=0,03). В группе ПМ подобного эффекта не зарегистрировано (табл. 7). Расход иГКС статистически значимо не различался - ни в дни с погодой разного типа, ни между группами ИМ и ПМ.

Табл. 7. Расход базисных лекарственных препаратов у пациентов групп ИМ и ПМ, за время первого этапа исследования (мкг/сут)

Препарат «Плохие» дни «Хорошие» дни

ИМ (п=79х2) ПМ (п=51х2) ИМ (п=79х2) ПМ (п=51х2)

БДП 626,3±49,3 585,0±46,0 595,3±46,1 540,9±46,3

Фенотерол 625,6±42,9С0 610,3±51,3 389,7±43,4_ 527,9±55,6

погодных условиях по 1-тесту для несвязанных случаев

°° - достоверное (р<0Д)5) различие при сравнении результатов тестов в пределах группы в ХД и ПД по Месту для связанных случаев

Результаты тестов, объективизирующих метеозависимость, представлены в табл. 8. Как видно из данных статистического анализа, примененные тесты («связи чисел», Кердо, Руддера, «физической нагрузки») позволили визуализировать метеопатические отклонения (как минимум, на

уровне групп и подгрупп); позволили различать группы людей, чьи утверждения о связи изменений в клиническом состоянии с погодой соответствуют действительности (ИМ) и отличны от действительности (ПМ).

Табл. 8. Результаты тестов, объективизирующих метеозависимость, у пациентов, находившихся под наблюдением, в дни с различными погодными условиями

Тесты, ед. изм. «Плохие» дни «Хорошие» дни

ИМ (п=79х2) ПМ (п=51х2) ИМ (п=79х2) ПМ (п=51х2)

«связи чисел», сек. 42,2±3,8*°° 32,9±4,6 34,4±3,4 35,6±5,0

Кердо, усл. ед. -0,3(^0,06°° -0,19±0,07 -0,01±0,08 -0,08±0,09

Руддера, усл. ед. 3,58±0,22*ш 2,64±0,33°° 1,38±0,23 1,60±0,43

«физической нагрузки», усл. ед. 37,2±4,9°5 42,1±4,9 58,1±3,8Ю 61,1±5,8

- достоверное (р<0,05) различие при сравнении групп ИМ и ПМ при одинаковых погодных условиях по Х-тесту для несвязанных случаев

"' - достоверное (р<0,05) различие при сравнении результатов тестов в пределах группы в ХД и ПД но Месту для связанных случаев

Таким образом, комплекс методик, протестированный в ходе первого этапа исследования, позволил дифференцировать «истинную» и «предполагаемую» метеозависимость у больных БА. Следует отметить, что для индивидуальной работы с пациентами максимально удобными оказались тесты «связи чисел» и Кердо, как наиболее быстро и легко воспроизводимые; для отнесения пациента в группу ИМ оказалось достаточным ухудшения результатов хотя бы одного из этих тестов в ПД (по сравнению с ХД) не менее чем на 15%.

Второй этап исследования

Перед вторым этапом исследования группы ИМ и ПМ были случайным образом разделены на основные и референтные подгруппы (ИМО, ИМР, ПМО и ПМР). В основных подгруппах пациенты принимали СА (дополнительно к базисной терапии), в референтных - плацебо.

В группе «истинно метеозависимых» частота выявления свистящих хрипов при форсированном выдохе на фоне приема СА в дни с погодой 3-4 типа составила 19,2% против 32,4% в подгруппе принимавших плацебо (р=0,03). В группе «предположительно метеозависимых» различий между СА и плацебо в отношении влияния на данный симптом не установлено. Снижение физической работоспособности при погоде 3-4 типа зарегистрировано у 34,2% пациентов подгруппы ИМО (против 65,7% в подгруппе ИМР, р=0,03 и против 68,5% в подгруппе ПМО, р=0,04). Симптом участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, часто сопровождающий выраженную бронхиальную обструкцию, встречался при погоде 3-4 типа в сравниваемых группах в 15-23% случаев; статистических различий между сравниваемыми подгруппами установлено не было. При этом ни один из указанных статистически значимых эффектов не воспроизводился в «хорошие» дни (при погоде 1-2 типа). Объяснением последнего может являться высказанная Е.И. Маевским и М.Н. Кондрашовой (2000) гипотеза о «равновесном» воздействии СА, активизирующегося в условиях гипоксии (сопровождающей метеозависимые патологические изменения при погоде 3-4 типа) и не проявляющего себя в условиях, близких к нормоксии (возврат к которой, по-видимому, наблюдался при переходе к погоде 1-2 типа).

ОФВ1 «истинно метеозависимых» пациентов на фоне приема С А в дни с погодой 3-4 типа оказался достоверно выше, чем у пациентов, принимавших плацебо - табл. 9. Следует отметить, что при погоде 3-4 типа на фоне приема плацебо показатели у «истинно метеозависимых» оказались существенно худшими, по сравнению с «предположительно метеозависимыми». Все установленные при погодных условиях 3-4 типа эффекты нивелировались при изменении метеорологических условий на 1-2 тип.

В табл. 10 представлены данные о среднесуточном расходе фенотерола пациентами сравниваемых групп при погоде 3-4 типа. На фоне применения

СА расход фенотерола пациентами обеих групп был достоверно ниже, чем у принимавших плацебо. Кроме того, потребность в бронходилататоре на фоне приема СА в группе ИМ оказалась ниже, чем в ПМ. Статистически значимых различий в потреблении иГКС пациентами сравниваемых подгрупп не установлено. В дни с погодой 1-2 типа потребление фенотерола пациентами всех подгрупп снижалось, межгрупповые различия нивелировались.

Табл. 9. Спирометрические показатели пациентов, находившихся под наблюдением, в дни с погодой 3-4 типа («плохие» дни), на фоне приема С А

или плацебо, абс./% от числа наблюдений в группе

Показатели ФВД Группа «истинно метеозависимых» Группа «предположительно метеозависимых»

ИМО (п=40хЗ) ИМР (п=39х3) ПМО (п=26хЗ) ПМР (п=25хЗ)

ОФВ1 79,2±3,1* 68,0±3,7°° 79,6±4,2 83,1±3,5

ФЖЕЛ 75,8±3,4 71,4±3,9 77,1 ±3,6 80,7±4,3

ЖЕЛ 88,0±3,8 87,5±3,9 86,9±4,0 88,6±4,6

- достоверное (р<0,05) внутригрупповое различие при сравнении основной (...О) и референтной (.. .Р) подгруппы по 1-тесту для несвязанных случаев

- достоверное (р<0,05) межгрупповое различие при сравнении соответствующих основных (...О) или референтных (...Р) подгрупп по 1-тесту для несвязанных случаев

Табл. 10. Расход базисных лекарственных препаратов у пациентов, находившихся под.наблюдением, в дни с погодой 3-4 типа («плохие» дни), на фоне приема СА или плацебо, абс./% от числа наблюдений в группе

Препарат Группа «истинно метеозависимых» Группа «предположительно метеозависнмых»

ИМО (п=40хЗ) ИМР (п=39х3) ПМО (п=26хЗ) ПМР (п=25хЗ)

БДП 563,9±51,0 621,7±43,9 579,2±51,0 645,4±43,6

Фенотерол 448,3±47,Гсо 644,2±43,4 537,6±44,7* 638,5±46,1

" - достоверное (р<0,05) межгрупповое различие при сравнении соответствующих основных (.. .О) или референтных (.. .Р) подгрупп по 1-тесту для несвязанных случаев

Применение СА в дни с погодой 3-4 типа привело к значимому укорочению времени прохождения теста «связи чисел» пациентами группы ИМ (ИМО: 33,3±3,8 сек., ИМР: 47,0±4,4 сек., р=0,002). Этого эффекта не наблюдалось у «предположительно метеозависимых» пациентов. Нормализация погодных условий также приводила к отсутствию различий в применении СА или плацебо. Добавление СА к комплексной терапии бронхиальной астмы в «плохие» дни способствовало нормализации индекса Кердо (Ж): ИМО: -0,02±0,07; ИМР: -0,18±0,08, р=0,03, чего не отмечалось в группе «предположительно метеозависимых». В дни с погодой 1-2 типа ИК самостоятельно возвращался к равновесному состоянию. Применение теста «физической нагрузки» не позволило установить каких-либо статистически значимых внутри- и межгрупповых различий.

Отличные от вышеприведенных результаты получены нами при анализе тестов, характеризующих субъективное состояние пациентов - САН и Спилбергера-Ханина. В группе «предположительно метеозависимых» ни СА, ни плацебо не привели к статистически значимым изменениям показателей - как в «плохие», так и в «хорошие» дни. В группе «истинно метеозависимых» применение СА при погоде 3-4 типа снижало показатели субъективной самооценки пациентов (САН: «активность» - 3,7±0,2 против 4,3±0,2 баллов, р=0,02; САН: «настроение» - 3,8±0,2 против 4,5±0,2 баллов, р=0,01; тест Спилбергера-Ханина: ЛТ - 42,3±1,6 против 38,4±1,8 баллов, р=0,04). Кроме того, применение плацебо у «истинно» и «предположительно» метеозависимых пациентов дало совершенно разные результаты при применении теста Спилбергера-Ханина: показатели актуальной- и личностной тревожности были достоверно более низкими в группе ИМ (АТ: 41,2±1,4 против 48,3±1,5 баллов, р=0,007; ЛТ: 42,3±1,6 против 47,6±2,3 баллов, р=0,01).

Рис. 1. Алгоритм применения CA у метеочувствительных больных БА

Таким образом, в ходе второго этапа исследования нами получены доказательства эффективности применения СА в комплексной терапии пациентов, страдающих БА и обладающих повышенной чувствительностью к неблагоприятным погодным условиям (метеочувствительностью).

На основании результатов проведенного исследования нами разработан алгоритм, позволяющий верифицировать метеозависимость у больных БА и наиболее адекватно применять СА (рис. 1).

Выводы

1. Среди больных бронхиальной астмой, заявляющих о связи ухудшений клинического течения заболевания с неблагоприятными погодными условиями, целесообразно выделять «истинно метеозависимых» и «предположительно метеозависимых» пациентов, различающихся по доле совпадений субъективных оценок неблагоприятных погодных условий с погодой 3-4 типа по данным метеорологических сводок. При числе совпадений не ниже 75%, метеозависимость следует признать «истинной», иначе - «предположительной».

2. «Истинно метеозависимые» и «Предположительно метеозависимые» пациенты, страдающие бронхиальной астмой, могут быть дифференцированы путем применения тестов «связи чисел» и Кердо, проводимых в дни с благоприятными и неблагоприятными, с точки зрения пациента, погодными условиями. Для «истинно метеозависимых» (в отличие от «предположительно метеозависимых») пациентов характерно ухудшение результатов тестирования в дни с неблагоприятными погодными условиями на 15% и более (хотя бы в одном тесте).

3. Добавление сукцината аммония в дозе 300 мг в сутки к базисной терапии бронхиальной астмы в дни с неблагоприятными погодными условиями приводит к улучшению показателей функции внешнего дыхания (в частности, объема форсированного выдоха за первую секунду) у «истинно метеозависимых» пациентов, что сопровождается снижением выраженности объективных клинических симптомов заболевания (в частности, свистящих хрипов, выслушиваемых при форсированном выдохе). У «предположительно метеозависимых» пациентов выраженного действия сукцината аммония на симптомы и показатели бронхиальной проходимости при неблагоприятных погодных условиях не отмечается.

4. Применение сукцината аммония в дни с погодой 3-4 типа приводит к снижению расхода короткодействующих В2-агонистов у «истинно метеозависимых» больных бронхиальной астмой и способствует тенденции к снижению расхода у «предположительно метеозависимых» пациентов.

5. Зарегистрированные на фоне приема сукцината аммония различия субъективного состояния больных бронхиальной астмой, страдающих повышенной метеочувствительностью, в дни с благоприятными и неблагоприятными погодными условиями (по результатам тестов САН и Спилбергера-Ханина), преимущественно обусловлены эффектом плацебо и более выражены у «предположительно метеозависимых» пациентов, по сравнению с «истинно метеозависимыми».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

этого достаточно проведения тестов «связи чисел» и Кердо в дни с «плохой» и «хорошей» (с точки зрения пациента) погодой. При различиях в результатах хотя бы одного из тестов более чем на 15%, пациента следует отнести к «истинно метеозависимым», иначе - к «предположительно метеозависимым».

2. При «истинной» метеозависимости целесообразна ее коррекция путем назначения 300 мг/сутки сукцината аммония при неблагоприятных погодных условиях. При «предположительной» метеозависимости назначение сукцината аммония неэффективно. Коррекцию клинического ухудшения следует проводить исключительно противоастматическими препаратами.

Список публикаций по теме диссертации

1. Селезнева Е.П. Диагностика и коррекция метеочувствителыюсти у больных бронхиальной астмой / Е.П. Селезнева, А.Б. Песков, Е.И. Маевский, М.Л. Учитель, М.П. Хохлов, Л.А. Бесова, Н.Б. Есефьева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. - №3. - С 91-100.

2. Селезнева Е.П. Сукцинат аммония в комплексной терапии больных бронхиальной астмой, страдающих повышенной метеочувствительностыо / А.Б. Песков, Е.И. Маевский, М.Л. Учитель, Е.П. Селезнева, М.П. Хохлов, Е.А. Майорова // Медлайн.Ру. Российский биомсдицинский журнал.-2010.-Т 11,№ 15-С 182-194

3. Селезнева Е.П. Влияние сукцината аммония на состояние функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой / Е.П. Селезнева // Актуальные проблемы современной науки и образования: Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Ульяновск: УлГУ, 2010. - С.441-444.

4. Селезнева Е.П. Характеристика самооценки состояния здоровья больных бронхиальной астмой, страдающих повышенной метеочувствительностью / Е.П. Селезнева // Сборник научных работ с материалами трудов III Международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика».Том 1 № 4 - Томск: ТГУ, 2010. - С.38.

5. Селезнева Е.П. Возможности коррекции метеочувствительности солями янтарной кислоты / Е.П. Селезнева // Сборник научных работ с материалами трудов III Международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика».Том 1 № 4 - Томск: ТГУ, 2010. - С. 38-39.

6. Селезнева Е.П. Диагностика метеочувствительности у больных бронхиальной астмой / Е.П. Селезнева // Материалы Всероссийской

"научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека». - Тюмень: ТюмГУ, 2010. - С.364-367.

7. Селезнева Е.П. Варианты метеочувствительности у больных бронхиальной астмой / Е.П. Селезнева // Материалы 8 международной научно-практической конференции МНИЦ, ПГСХА «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» - Пенза: РИО ПГСХА , 2010. - С. 127-129.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Б А............бронхиальная астма

БДП............будесонида дипропионат

ЖЕЛ...........жизненная емкость легких

иГКС..........ингаляционный глюкокортикостероид

ИМ............истинно метеозазисимые

ИМО..........истинно метеозависимые основная группа

ИМР...........истинно метеозависимые референтная группа

КТ..............контрольная точка

ОФВ1..........объем форсированного выдоха за первую секунду

ПД.............«плохие дни»

ПМ............предположительно метеозависимые

ПМО..........предположительно метеозависимые основная группа

ПМР..........Предположительно метеозависимые референтная группа

СА..............сукцинат аммония

ФЖЕЛ.........форсированная жизненная емкость легких

ХД.............«хорошие» дни

Подписано в печать 20.01.11. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 120 экз. Заказ 2

Отпечатано в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Оглавление диссертации Селезнева, Елена Петровна :: 2011 :: Ульяновск

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Бронхиальная астма: общепризнанные и не вошедшие в стандарты лечения подходы к терапии заболевания (обзор литературы).

1.1. Современная доктрина фармакотерапии БА: достижения и проблемы.

1.1.1. Эффективность современных средств лечения БА.

1.1.2. Краткая характеристика лекарственных средств, применяемых в терапии БА.

1.1.3. Ступенчатый подход к терапии БА.

1.1.4. Осложнения фармакотерапии БА.

1.2. Современные представления о метеочувствительности.

Т.2.1. Типы погоды.

1.2.2. Механизмы метеочувствительности.

1.2.3. Основные метеофакторы, влияющие на самочувствие.

1.3. Теоретическое обоснование целесообразности применения субстратов энергетического обмена в комплексной терапии БА.

1.3.1. Оксидативный стресс как значимый элемент патогенеза БА.

1.3.2. Теоретические предпосылки к применению сукцината аммония в терапии

Резюме.1.

Глава II. Дизайн, материал и методы исследования.

II. 1. Дизайн исследования.

11.2. Материал исследования.

11.3. Методы исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

III. 1. Результаты первого этапа исследования.

III. 1.1. Стратификация пациентов на «истинно метеозависимых» и предположительно метеозависимых».

III. 1.2. Сравнительная характеристика объективных клинических показателей в группах ИМ и ПМ.

III. 1.3. Сравнительная характеристика результатов спирометрии в группах ИМ и ПМ.

III. 1.4. Расход базисных лекарственных препаратов у пациентов групп ИМ и

ПМ, за время первого этапа исследования.

III. 1.5. Результаты тестов, объективизирующих метеозависимость, в группах

ИМ и ПМ.

III. 1.6. Результаты тестов, характеризующих субъективное состояние пациентов, в группах ИМ и ПМ.

Резюме.

III.2. Результаты второго этапа исследования.

111.2.1. Сравнительная характеристика объективных клинических показателей в группах ИМ и ПМ на фоне применения сукцината аммония или плацебо.

111.2.2. Сравнительная характеристика результатов спирометрии в группах ИМ и ПМ на фоне применения сукцината аммония или плацебо.

111.2.3. Расход базисных лекарственных препаратов у пациентов групп ИМ и ПМ, на фоне применения сукцината аммония или плацебо, за время второго этапа исследования.

111.2.4. Результаты тестов, объективизирующих метеозависимость, в группах ИМ и ПМ на фоне применения сукцината аммония или плацебо.

111.2.5. Результаты тестов, характеризующих субъективное состояние пациентов, в группах ИМ и ПМ, на фоне применения сукцината аммония или плацебо.

Резюме.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Селезнева, Елена Петровна, автореферат

Актуальность проблемы

Распространенность бронхиальной астмы (БА) весьма высока в популяции: заболеванием страдает 4-11% населения Земли [109]. Приводя к ограничению физических, психических и социальных возможностей человека, астма является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой [110]. В Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) подчеркивается, что для успешного лечения БА необходимо стремиться к достижению и поддержанию контроля над симптомами болезни, поддержанию близкой к нормальной функции легких и нормального уровня активности, предотвращению развития необратимой бронхиальной обструкции и нежелательных эффектов терапии [114].

Большинство больных БА обладают повышенной чувствительностью к изменениям погодных условий - метеочувствительностью [120]. Повышенная метеочувствительность приводит к ухудшению течения заболевания и негативно сказывается на качестве жизни пациентов [111]. Несмотря на то, что влияние погодных условий на течение БА является сегодня общепризнанным, до сих пор не разработаны единые подходы к диагностике метеочувствительности у данной категории пациентов [70].

Коррекция метеочувствительности у больных обструктивными заболеваниями легких и, в частности, Б А, представляется недостаточно исследованной проблемой. Имеются единичные сообщения о применении для этой цели антиоксидантов, иммуномодуляторов, антигипоксических препаратов [13, 21]. В 2004 г. в работе, проведенной совместно Институтом теоретической и экспериментальной биофизики РАН и Ульяновским государственным университетом, были впервые показаны «противометеопатические» свойства сукцината аммония (СА) [62]. Полученные в этом поисковом исследовании результаты стали отправной точкой для проведения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Дать оценку клинической эффективности сукцината аммония в комплексной терапии больных бронхиальной астмой, страдающих повышенной метеочувствительностью.

Задачи исследования

Научная новизна

Проведено комплексное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности сукцината аммония в комплексной терапии больных бронхиальной астмой, страдающих повышенной метеочувствительностыо. Показано позитивное влияние сукцината на клиническое состояние пациентов, страдающих бронхиальной астмой, при неблагоприятных погодных условиях, заключающееся в снижении проявлений бронхиальной обструкции, повышении работоспособности. Впервые разработана и клинически апробирована методика применения сукцината аммония для коррекции метеопатических проявлений у больных бронхиальной астмой. На основании результатов исследования сформулирован алгоритм выявления и коррекции повышенной метеочувствительности у больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость работы

Применение методики коррекции метеозависимых проявлений бронхиальной астмы, разработанной и клинически апробированной в ходе настоящего исследования, расширяет арсенал лечебных возможностей при индивидуальном подборе патогенетической терапии бронхиальной астмы. Практическое применение предложенного нами алгоритма позволяет выявлять лиц с повышенной метеочувствительностью среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой, и повысить эффективность проводимого им лечения, в частности, улучшить показатели бронхиальной проходимости и снизить дозы короткодействующих В2-агонистов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Ульяновской областной клинической больницы и Городской поликлиники №5 г. Ульяновска.

Положения, выносимые на защиту

1. Повышенная метеочувствительность, как фактор, ухудшающий течение бронхиальной астмы, встречается среди пациентов в формах «истинной» метеочувствительности (при как минимум 75%-ном совпадении заявлений пациента о негативном влиянии погоды на здоровье с погодой 3-4 тйпа по данным метеорологических сводок) и «предполагаемой» метеочувствительности (при меньшей доле совпадений оценок пациентов с 8 реальными погодными условиями). При «истинной» метеочувствительности погодные условия 3-4 типа существенно ухудшают клиническое состояние больных бронхиальной астмой, что проявляется в виде усиления проявлений бронхообструктивного синдрома, повышения расхода короткодействующих В2-агонистов, снижения работоспособности. При «предполагаемой» метеочувствительности перечисленные негативные явления выражены существенно слабее. Применение тестов «связи чисел» и Кердо позволяет дифференцировать «истинную» и «предполагаемую» метеочувствительность у больных бронхиальной астмой. 2. Применение сукцината аммония при погодных условиях 3-4 типа в дозе 300 мг в сутки у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и обладающих «истинной» метеочувствительностью, позволяет улучшить бронхиальную проходимость, снизить расход короткодействующих ß2-агонистов, повысить работоспособность. При «предполагаемой» метеочувствительности эти эффекты сукцината аммония выражены существенно слабее.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации были обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Ульяновск, 2010), III международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика» (Томск, 2010), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010),

Всероссийской научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека» (Тюмень, 2010), 8 международной научно-практической конференции «Проблемы' демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2010).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры последипломного образования и семейной медицины ГОУ ВПО Ульяновский государственный университет.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 2 статьи в списке изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические эффекты сукцината аммония у больных бронхиальной астмой"

Выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии жалоб на повышенную метеочувствительность со стороны пациента, страдающего бронхиальной астмой, следует провести дифференциацию между «истинной» и «предположительной» метеочувствительностью, описанными в настоящем исследовании. Для этого достаточно проведения тестов «связи чисел» и Кердо в дни с «плохой» и «хорошей» (с точки зрения пациента) погодой. При различиях в результатах хотя бы одного из тестов более чем на 15%, пациента следует отнести к «истинно метеозависимым», иначе — к «предположительно метеозависимым».

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Селезнева, Елена Петровна

1. Андропова Т.И., Деряпа Н.Р.Г Соломатин А.Н. Гелиометеотропные реакции здорового и больного человека. - Л.Д982. - 248с.

2. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. М., 1984. — 208с.

3. Бойчук C.B., Мустафин И.Г., Фассахов P.C., Терещенко Д.В. Спонтанный и глюкокортикоид-индуцированный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой: роль митохондрий и CD95 (АРО-1) // Аллергология. -2002. -№ 1. С. 13-20.

4. Бонензак Р., Сельков Е.Е. Изучение регуляторных процессов в цикле трикарбоновых кислот с помощью простых математических моделей // В кн.: Цикл трикарбоновых кислот и механизмы его регуляции. — М., 1977. — С.27-28.

5. Борзов Д.Б. Инверсия эффекта окисления восстановленных пиридиннуклеотидов янтарной кислотой. // В сб.: Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. — М., 1978. С.97-99.

6. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. — С.-П., 2003.-688 с.

7. Бородин Е.А. Биохимический диагноз. Благовещенск, 1991. — 143с.

8. Викулина И.Н. Оценка эффективности педиатрической астма-школы по критерию частоты обострений бронхиальной астмы // Аллергология. -2001. -№ 3. С. 12-17.

9. Внутренние болезни / под ред. Е. Брацнвальда и др.: Пер. с англ. М., 1993. -Т.2. - С.135-158.

10. Ю.Волков М.С., Генкин A.M., Маевский Е.И., Глотов H.A. Глутаминовая кислота: биохимическое обоснование практического использования. -Свердловск, 1975. 119с.

11. П.Вольский Г.Г., Осадчая JI.M. О характере и особенностях регуляции сукцинатдегидрогеназы глюкокортикоидами // Митохондрии. Транспорт электронов и преобразование энергии. М., 1976. — С.164-168.

12. Гавалов С.М., Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н. Клинико-эпидемиологические параллели и вопросы гиподиагностики бронхиальной астмы у детей И Аллергология. 1998. - № 2. - С. 8-13.

13. Гавалов С.М., Кухтинова Н.В. Особенности циркадных ритмов назальной и бронхиальной проходимости у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1998. - № 3. - С. 4-4.

14. Гавриш Т.В. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у подростков, больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2001. - № 2. - С. 43-44.

15. Генкин A.M., Глотов H.A., Маевский Е.И. Влияние острой гипоксии и введения глутамата натрия на реакции дыхательной цепи митохондрий некоторых органов // В кн.: Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. — М., 1973. С.82-84.

16. Генкин A.M., Удинцев H.A. Влияние глутаминовой кислоты на некоторые обменные процессы в условиях гипоксии и физической работы // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1959. - №7. - С.56-58.

17. Геренг Е.А., Суходоло И.В., Плешко Р.И., Селиванова П.А. Клеточный состав бронхиальных смывов у больных тяжелой бронхиальной астмой // Морфология. -2008. Т. 133, № 2. - С. 31-31.

18. Гичев Ю.П., Гичев Ю.Ю. Введение в микронутриентологию. Новосибирск, 1997.-92 с.

19. Гичев Ю.Ю., Гичев Ю.П. Руководство по биологически активным пищевым добавкам. -М., 2001. — 232 с.

20. Грецов А.Г.«Астма-школа»:тренинг конструктивной жизни для подростков, больных бронхиальной астмой // Адаптивная физическая культура. 2008. -№ 4. - С. 38-42.

21. Григорьев И.И., Григорьев А.И., Григорьев К.И. Медицинская ксеросология: новое в метеопатологии // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 1995. - №2. — С.20-23.

22. Григорьев И.И., Григорьев А.И., Григорьев К.И. Медицинская ксеросология. М., 1998. — 75с.

23. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. М., 2004. -240 с.

24. Дильман В.М. Четыре модели медицины. JL, 1987. — 288 с.

25. Доказательная медицина. Ежегодный справочник: Пер. с англ. — М., 2003. -7т.

26. Доскин В.А., Лаврентьева H.A., Мирошников М.П., Шарай В.Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния // Вопр. психологии. 1973. - № 6. -С.141-144.

27. Емельянов A.B. Терапевтические возможности ультрамелкодисперсного беклометазона дипропионата у больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2005. - № 2. - С. 54-58.

28. Емельянов A.B., Линцов А.Е., Краснощекова О.И. и др. Новое направление в лечении бронхиальной астмы: антилейкотриеновые препараты // Аллергология. 1998. -№ 1. - С. 27-31.i

29. Емельянов A.B., Ровкина Е.И., Елизарова Т.Е. Бесфреоновые системы доставки глюкокортикоидов в дыхательные пути при бронхиальной астме и аллерЕИческом рините // Аллергология. 2003. - № 2. - С. 46-50.

30. Емельянов A.B., Тренделева Т.Е., Краснощекова О.И. и др. Терапевтические возможности применения высоких доз беклометазона дипропионата у больных бронхиальной астмой //Аллергология. -2002. -№ 1. С. 41-43.

31. Емельянов A.B., Тренделева Т.Е., Краснощекова О.И. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой // Аллергология. 2001. - № З.-С. 1-6.

32. Емельянов A.B., Федосеев Г.Б., Сергеева Г.Р. и др. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга // Аллергология. 2002. - № 2. - С. 10-15.

33. Измайлов А. Астма-школа Победить бронхиальную астму. Возможно или нет? // Астма и аллергия. 2008. - № 3. - С. 2-3.

34. Камаев A.B., Паршуткина О.Ю., Коростовцев Д.С. Факторы риска тяжелой бронхиальной астмы у детей // Аллергология. 2005. - № 1. - С. 1-7.

35. Кириченко В.И. Нейрогенная теория патогенеза бронхиальной астмы: современные представления и перспективы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2001. - № 8. - С. 82-86.

36. Кириченко В.И., Дорофиенко H.H. Гистохимическая локализация Са2- в форменных элементах крови больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2001. -№ 9. -С. 1-10.

37. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. / под ред. Ю.Л. Шевченко, И.Н. Денисова, В. И. Кулакова, P.M. Хаитова. М., 2003. - 1248 с.

38. Ключева М.Г., Геппе H.A., Рывкин А.И. Влияние атровента на нейровегетативный статус, вентиляционно-перфузионные отношения у больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2005. - № 1. - С. 27-30.

39. Козлов В.К., Пичугина C.B., Рыбальченко Я.Н. и др. Эффективность небулайзерной терапии при обострении бронхиальной астмы у детей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2001. - № 9. - С. 30-33.

40. Колосов В.П., Тюрикова Т.И., Нарышкина C.B. Отдаленные результаты применения эналаприла малеата у больных бронхиальной астмой с выраженными кардиореспираторными нарушениями // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2002. № 12. - С. 33-37.

41. Конакова И.В., Кулак Ю.В., Дубовик Л.Г. и др. Зафирлукаст (аколат) в лечении детей с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, Мачарадзе Д.Ш. // Аллергология. 1998. - № 4. - С. 4-7.

42. Кондрашова М.Н. Предпосылки к проверке предположения о специфической роли янтарной кислоты в обеспечении энергией восстановительных процессов после рабочего акта (при физиологическом торможении). М, ВИНИТИ (Деп., 1969). - №431-69.

43. Кондрашова М.Н. Роль янтарной кислоты в регуляции физиологического состояния ткани: дисс. докт. биол. наук. -Пущино, 1970. 212с.

44. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Взаимодействие гормональной и митохондриальной регуляции // В кн.: Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. — М., 1978. С.217-229.

45. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращение янтарной кислоты // В сб.: Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М., 1973. - С.112-129.

46. Коростовцев Д.С. К вопросу об эффективности внедрения программ диагностики и лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита // Аллергология. 1998. - № 3. - С. 26-27.

47. Кочеткова Е.А., Петешова Е.Е., Суровенко Т.Н., Гельцер Б.И. Функционально-биохимические и психоэмоциональные критерии эффективности альфакальцидола у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2001. - № 9. - С. 22-26.

48. Кочеткова Е.А., Петешова Е.Е., Суровенко Т.Н., Гельцер Б.И. Функционально-биохимические и психоэмоциональные критерии эффективности альфакальцидола у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2001. - № 10. - С. 37-41.

49. Кочеткова Е.А., Суровенко Т.Н., Петешова Е.Е., Гельцер Б.И. Влияние ингаляционных и системных глюкокортикоидов на плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2001. -№ 9. - С. 33-37.

50. Кузнецова О.В., Рывкин А.И., Побединская Н.С. и др. Выявление факторов риска формирования бронхиальной астмы у детей, перенесших в раннем возрасте бронхиальную обструкцию // Вестник Ивановской медицинской академии.-2007.-Т. 12, №3-4.-С. 159-159.

51. Ларюшкина Р.М., Рывкин А.И., Линькова Ю.А., Глазова Т.Г. и др. Характеристика отдельных компонентов сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при бронхиальной астме у детей // Аллергология. 2004. - № 4. -С. 20-23.

52. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1977. -т.124, №9. — С.244-254.

53. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М., 1982. — 301с.

54. Луценко М.Т., Плюснина И. А. Хемилюминесценция и гистохимия лейкоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2000. -№ 7. С. 49-54.

55. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С., Кутышенко В.П. Анаэробное образование сукцината и ресинтез АТФ в митохондриях тканей крыс // В сб.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. - С.80-86.

56. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд A.C. и др. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления — возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. Биофизика, 2000. - т. 45, №3. — С.509-513.

57. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд A.C. и др. Сукцинат продукт анаэробных превращений и гипоксический субстрат // Материалы второй Всероссийской конференции «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция». -М., 1999.-С.43-44.

58. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Вазагашвилли М.В., Чилая С.М. Возможность окисления введенной янтарной кислоты в условиях организма

59. В сб.: Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве. — Пущино, 1996. С.52-57.

60. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функции митохондрий. Пущино, 2001. — 155 с.

61. Макарова И.В. Оптимизация ингаляционной терапии больных бронхиальной астмой //Аллергология. -2004. -№ 2. С. 58-60.

62. Макарова И.В., Медведева Е.А., Мухараева Э.В., Сухорукова В.Г. Клиническое исследование эффективности препарата халиксол у детей, больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2001. -№ 1. - С. 33-34.

63. Мандрыкин Ю.В. Индекс метеочувствительности человека и оценка степени метеореакций. // Военно-медицинский журнал. 1999. -Т.СССХХ., №10. - С.59-59.

64. Мельникова С.Л., Сахаров В.В., Кравченко С.Л., Мельников В.В. Особенности ответных реакций здоровых людей на резкие колебания погоды и магнитные бури. // Физиология человека. — 1995. т.21, №3. -С.15-18.

65. Мещеряков В.В., Титова Е.Л. Мониторинг обратимости бронхиальной обструкции в диагностике и лечении бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. 2009. - № 4. - С. 74-79.

66. Минеев В.Н., Сорокина JI.H. Повышение клеточной чувствительности к глюкокортикоидным гормонам при бронхиальной астме // Аллергология. -2004. -№ 4. -С. 39-41.

67. Одиреев А.Н., Пирогов А.Б., Приходько В.Б., Лукьянов И.Н. Мукоцилиарный клиренс в условиях нарушения адренорецепции при лечении аколатом больных бронхиальной астмой (Сообщение II) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2000. - № 7. - С. 44-49.

68. Ошур Л.Ю., Пирогов А.Б. Кинетика ингалированных аэрозолей и бронхиальный мукоцилиарный клиренс у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2004. - № 17. - С. 18-23.

69. Песков А.Б. «Малые воздействия» как класс клинических вмешательств // Медлайн.Ру. Российский биомедицинский журнал. Т.6. - СТ. 162 (С.541-547) - июль 2005г.

70. Песков А.Б. Показатель результативности: способ ориентировочного сравнения эффективности клинических вмешательств // Медлайн.Ру.

71. Российский биомедицинский журнал. Т.6. — СТ. 163 (С.548-554) — июль 2005г.

72. Песков А.Б. Роль возраста и неучтенных воздействий при оценке влияния плацебо на субъективный статус пациентов // Альманах «Геронтология и гериатрия». Вып.4. - М., 2005. - С. 135-138.

73. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель M.J1. Оценка эффективности «малых воздействий» в клинике внутренних болезней // Ульяновск: УлГУ, 2005. -198с.

74. Петров В.И., Смоленов И.В., Пономарева Ю.В. и др. Оптимизация терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей с позиции анализа «Затраты/Эффективность» // Аллергология.-2003.-№ 1.-С. 1-10.

75. Петрова Т.Н., Гервазиева В.Б., Кожевникова C.JI. Распространенность бронхиальной астмы у школьников г. Чебоксары // Аллергология. 2004. -№4.-С. 35-38.

76. Пирогов А.Б., Одиреев А.Н., Луценко М.Т., Бабцев Б.Е. Мукоцилиарный клиренс как маркер эффективности контроля базисной терапии больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2002.-№ 12.-С. 28-32.

77. Приходько А.Г., Вавилова H.H. Коррекция холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой на стационарном'этапе реабилитации // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2002. - № 12.-С. 40-43.

78. Резник И.Б. Генетические механизмы развития бронхиальной астмы // Аллергология. 1998. -№ 1. - С. 8-12.

79. Розенфельд A.C. Регуляция сукцинатом вклада митохондрий в поддержание pH при АТФ-азных нагрузках. Пущино, 1983. - 112с.

80. Рубаник Т.В., Сергеева Г .Р., Трофимов В.И. и др. Опыт применения монотерапии сальметеролом у больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести // Аллергология. 2003. - № 3. - С. 40-44.

81. Середа В.П., Свистов A.C. Анализ характера поддерживающей терапии у больных, госпитализированных с обострением бронхиальной астмы: данные шестилетнего наблюдения // Аллергология. 2005. - № 2. - С. 17-22.

82. Середа В.П., Свистов A.C. Эффективность небулизированного будесонида в терапии обострений бронхиальной астмы: проспективное, контролируемое исследование // Аллергология. 2004. - № 2. - С. 17-23.

83. Скулачев В.П. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии. М., 1989.-271 с.

84. Смирнов H.A., Слизова Т.А., Гарина М.В. и др. Клиническая эффективность беклометазона дипропионата, используемого с пропеллентом гидрофлюороалкалином, у детей с бронхиальной астмой // Аллергология. -2004.-№ 1.-С. 13-18.

85. Терапевтическое действие янтарной кислоты / под ред. М.Н. Кондрашовой. -Пущино, 1976.-234с.

86. Федеральный закон от 2 января 2000г. №29-ФЗ «О качестве и безопасности пищевых продуктов».

87. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. М., 2004. - 352 с.

88. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы личностной и ситуативной тревожности Ч.Д. Спилбергера. -М., 1976. — 28 с.

89. Цой А. Н. , Архипов В.В. Контроль над бронхиальной астмой: каким он будет завтра? Исследование GOAL: обзор // Пульмонология. 2004. - № 4. -С. 92-104.

90. Цой А.Н., Архипов В.В. GÏNA 2006: новые рекомендации по фармакотерапии бронхиальной астмы // Российский медицинский журнал. -2007.-№ 4.-С. 255-258.

91. Цой А.Н., Архипов В.В. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы. // Русский медицинский журнал. — М. 2001. - №1. Т.9. - С.4-8.

92. Чепурная М.М. Клинические характеристики эволюции атопической бронхиальной астмы средней степени тяжести // Аллергология. 2004. - № 1.-С. 40-41.

93. Черейская Н.К. Лечение лиц пожилого возраста, больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2003. - № 4. - С. 45-48.

94. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких / А. Г. Чучалин. М.: БИНОМ, 1998. - 512 с.

95. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия // Терапевтический архив.-1994. № 3.-Т.66. - С.3-8.с

96. Чучалин А.Г., Белевский A.C., Смирнов H.A., Алексеева Я.Г. Влдяние сопутствующих заболеваний и патологических состояний на качество жизни детей с бронхиальной астмой // Аллергология. 2004. - № 4. - С. 110.

97. Чучалин А.Г., Белевский A.C., Смоленов И.В. и др. Качество жизни детей с бронхиальной астмой в россии: результаты многоцентрового популяционного исследования //Аллергология. -2003. -№ 3. С. 1-7.

98. Чучалин А.Г., Калманова E.H. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. // Consilium medicum — 2001; Т.З; №3. С.15-22.

99. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский A.C. и др. Бронхиальная астма. Руководство для врачей (формулярная система). // Пульмонология. — 1999. — Приложение. — С. 7-9.

100. Чучалин А.Г., Пыжева Е.С., Колганова H.A. Социально-экономическая значимость заболеваемости бронхиальной астмой и ее стоимостное определение. // Экономика здравоохранения. 1997. - №4. — С.29-37.

101. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Обзор Терапевтический архив. — 2003. № 3. — С. 73-77.

102. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.А. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой // Пульмонология. — 2006.-№6.-С. 94-102.

103. Шмелева Н.М., Шмелев Е.И. Опыт перехода на бесфреоновые формы беклометазона пропионата в лечении больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2004. - № 3. - С. 13-16.

104. Элланский Ю.Г., Чепурная М.М., Пискунова С.Г. Взаимосвязь между характеристиками семьи детей с бронхиальной астмой и активностью родителей в образовательных мероприятиях астма-школы // Успехи современного естествознания. — 2007. — № 4. — С. 72-72.

105. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma I C. Ward et al. // Thorax. 2002. - Vol. 57(4). -P. 309-316.

106. Angus R. M. Inhaled corticosteroids (budesonide): the cornerstone of asthma therapy what are the options? / R. M. Angus // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2002. -Vol. 15 (6).-P. 479-484.

107. Asthma exacerbations and sputum oesinophil counts: A randomized controlled trial / R. H. Green et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 1715-1721.

108. Asthma insights and reality in Europe: Executive summary. http: // www. Asthma. Ac/ priweb. com/ executive / mn exec summary index, html.

109. Bartosikova L, Necas J, Frana L, Bartosik T. Experience with ciclesonide in patients with mild persistent bronchial asthma // Ceska Slov Farm. 2007 Dec;56(6):276-9. Czech.

110. Bateman ED, Cheung D, Lapa e Silva J, Gohring UM, Schafer M, Engelstatter R. Randomized comparison of ciclesonide 160 and 640 microg/day in severe asthma // Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(3):489-98.

111. Berger WE. Budesonide inhalation suspension for the treatment of asthma in infants and children // Drugs. 2005;65(14): 1973-89. Review.

112. Bemardi P, Scoirano L, Colonna R, Petronilli V. Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues // Eur. J. Biochem. 1999, Sep. -Vol.264 (3). - P.687-701.

113. British guidelines on the management of asthma / Britiht Thoracic Society (BTS) // Thorax. Suppl. 1. 2003. -V. 58. - P. 1-94.

114. Brown E.S. Asthma: social and psychological factors and psychosomatic syndromes / E.S. Brown // Adv. Psychosom. Med. 2003. - Vol. 24. - P. 98114.

115. Bruno S, Antonio O, Roberta B, Clemente F. Comparison of the protective effect amongst anticholinergic drugs on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma // J Asthma. 2008 Jun;45(5):397-401.

116. Chance B. In «Energy-linked functions of mitochondria» // Acad. Press. N.Y., 1981.-253p.

117. Corren J. Evaluation and treatment of asthma: an overview // Am J Manag Care. 2005 Nov;ll(14 Suppl):S408-15; quiz S427-33. Review.

118. D'Amato G. Role of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) in the treatment of bronchial asthma and allergic respiratory diseases // Eur J Pharmacol. 2006 Mar 8;533(l-3):302-7. Epub 2006 Feb 7. Review.

119. Di Lisa F, Menabo R, Canton M, Petronilli V. The role of mitochondria in the salvage and the injur! of the ischemic myocardium // Biochem. Biophys. Act. -1998. Vol.1366 (1-2). - P.69-78.

120. E.I. Maevsky, N.N. Brustovetsky. The origin of the hypoxic activation of the mitochondrial respiration // 9-th Colloquium on bioenergetics and mitochondria. Abstracts. Elbingerode, GDR. 1981. - P. 1-12.

121. Filip-Ciubotaru F, Pandele GI, Foia L. Complementary therapies in the treatment of bronchial asthma // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2005 Jul-Sep;109(3):478-82. Review. Romanian. •

122. Frey U, Suki B. Complexity of chronic asthma and chronic obstructive pulmonary disease implications for risk assessment, and disease progression and control //Lancet. 2008 Sep 20;372(9643):1088-99. Review.

123. Gerden P. J. Understanding the economik burden of asthma / P. J. Gerden // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107(5). - P. 445-448.

124. Ghosh G, Manglik AK, Roy S. Efficacy and safety of montelukast as monotherapy in children with mild persistent asthma // Indian Pediatr. 2006 Sep;43(9):780-5.

125. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Published November 2008. http://www.ginasthma.org/download.aspintld=217

126. Grigora§ C, Miháescu T. Noninvasive methods of assessing inflammation in bronchial asthma // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2007 Jul-Sep;l 11(3):632-7. Review. Romanian.

127. Gutman M. Modulation of mitochondrial succinate dehydrogenase activity, mechanism and function. // Mol. Cell Biochem. — 1978. Jun 15. — Vol. 20 (1) -P.41-60.

128. Gyorik SA, Brutsche MH. Complementary and alternative medicine for bronchial asthma: is there new evidence? // Curr Opin Pulm Med. 2004 Jan;10(l):37-43. Review.

129. Harrison T. W. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: Randomized controlled trial / T. W. Harrison et al. // Lancet. -2004. Vol. 63. - P. 271-275.

130. Harrison T.W., Wisniewski A., Honour J., Tatterfield A.E. Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects.// Thorax 2001; 56(3): 186-191.

131. Jones A., Fay J.K., Burr M., et al. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild obstructive pulmonary disease.// Cochrane Library 2002; 3: CD003537.

132. Kondrashova M.N., Maevsky E.I., Gusar I.B. et all. Endogenous succinate in mitochondria respiration under different states of organism // 1st European bioenergetic conference. Bologna, 1980. -P.371-372.

133. Kondrashova M.N., Volkova S.P., Kuznetzov V.l. et al. Succinic acid as a physiological signal molecule / Eds. W. Winlow, O. Vonogradova, D. Sakharov // Manchester & NY, Manchester University Press. 1990. - P.294-301.

134. Long-akting ß-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma / A. Wilson et al. // Cochrane Database Syst Rev. 2000. - Vol. 2. - № CD00181.

135. Loppow D, Huland E, Heinzer H, GrÖnke L, Magnussen H, Holz O, Jörres RA. Interleukin-2 inhalation therapy temporarily induces asthma-like airway inflammation // Eur J Med Res. 2007 Nov 5; 12(11):556-62.

136. Maevsky E.I., Gusar I.B., Rosenfeld et all. Doesn't succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? // II Europ. bioenerg. conf. Lyon, 1982. -P.589-590.

137. Management of asthma in adults: current trends and future directions If Ann Afr Med. 2007 Mar;6(l):l-6. Review.

138. Marquis P., Trudeau E. Quality of life and patient satisfaction: two important aspects in asthma therapy. Curr. Opin. Pulm. Med. 2001; 7 (suppl. 1) S18 S20.

139. Matsumoto H., Ishihara K., Hasegawa T, et al. Effects of inhaled corticosteroids and short courses of oral corticosteroids in bone mineral density in asthmatic patients: a 4-year longitudinal study.// Chest 2001; 120(5): 14681473.

140. Menz G, Kronenberger H, Lecheler J, Schultz K. Pulmonary rehabilitation in asthma bronchiale // Pneumologie. 2007 Nov;61(ll):710-8. Epub 2007 Oct 18. Review. German.

141. Milojevic M, Kuruc V. Low power laser biostimulation in the treatment of bronchial asthma//Med Pregl. 2003 Sep-Oct;56(9-10):413-8. Serbian.

142. Miyahara H, Korematsu S, Nagakura T, Izumi T. Efficacy of fluticasone metered-dose inhaler and dry powder inhaler for pediatric asthma // Pediatr Int. 2008 Feb;50(l): 103-8.

143. Murali PM, Rajasekaran S, Krishnarajasekar OR et al. Plant-based formulation for bronchial asthma: a controlled clinical trial to compare its efficacy with oral salbutamol and theophylline // Respiration. 2006;73(4):457-63. Epub 2005 Nov 22.

144. NHLBI / WHO Workshop Report: Global strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02-3659. February 2002. 1-177.

145. Nickel C, Kettler C, Muehlbacher M et al. Effect of progressive muscle relaxation in adolescent female bronchial asthma patients: a randomized, doubleblind, controlled study // J Psychosom Res. 2005 Dec;59(6):393-8.

146. Oxygen treatment of acute severe asthma / D. Invald et al. // Br. Med. J. — 2001.-Vol. 323.-P. 98-100.

147. Pette D. Regulation of metabolic processes in mitochondria / Eds. J.M. Tager // Amsterdam: Elsevier. 1966. - P.28-50.

148. Reddel H.K., Jenkins C.R., Marks G.B. et al. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budeconide. Eur. Respir. J. 2000; 21(1): 226-235.

149. Riccioni G, Bucciarelli T, Mancini B, Di Ilio C, D'Orazio N. Antileukotriene drugs: clinical application, effectiveness and safety // Curr Med Chem. 2007; 14(18): 1966-77. Review.

150. Riccioni G, Bucciarelli T, Mancini B, Di Ilio E, Palumbo G, D'Orazio N. Compliance therapy with anti-inflammatory antiasthmatic drugs: inhaled corticosteroids and leukotriene receptor antagonists // Clin Ter. 2007 Jul-Aug; 158(4) :3 63-70. Review.

151. Rothe T, Buhl R, Gillissen A et al. Clinical significance of gastrooesophageal reflux in asthma // Pneumologie. 2006 Nov;60(l l):672-8. Review. German.

152. Rybacka-Chabros B. Asthma in elderly-diagnostic and therapeutic difficulties // Wiad Lek. 2007;60(5-6):277-80. Review. Polish.

153. Sharek P.S., Bergmann D.A. Ducharme Beclomethosone for asthma in children effects on linear geuth. Cochrane Review number: ab001005, 2002.

154. Shigyo M, Inoue H, Honda Y et al. Once-daily administration of fluticasone propionate does not worsen controlled airway hyperresponsiveness in patients with asthma// Respiration. 2005 Sep-Oct;72(5):4SO-5.

155. Smolensky MH, Lemmer B, Reinberg AE. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma // Adv Drug Deliv Rev. 2007 Aug 31;59(9-10):852-82. Epub 2007 Aug 17. Review.

156. Starobin D, Bolotinsky L, Or J, Fink G, Shtoeger Z. Efficacy of nebulized luticasone propionate in adult patients admitted to the emergency department due to bronchial asthma attack // Isr Med Assoc J. 2008 Aug-Sep;10(8-9):568-71.

157. Targowski T, Phisa T, Grabowska P. Ciclesonide in the treatment of patients with bronchial asthma // Pol Merkur Lekarski. 2005 Dec; 19(114):735-8. Polish.

158. Tatsis G, Kotsifas K, Filaditaki V, Makrantoni G, Boulia S. Efficacy of beclomethasone dipropionate HFA 200 microg once daily in chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma // J Int Med Res. 2007 May-Jun;35(3):361-73.

159. Telia A, Tutashvili M, Donguzashvili S, Pirtskhalava N. Effect of magnesium and furosemide on bronchial asthma // Georgian Med News. 2005 Nov;(128):55