Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Стимуляция процессов регенерации в терапии острого бактериального верхнечелюстного синусита

□□3052ЭВ4

На правах рукописи

МОСИХИН СЕРГЕЙ БОРИСОВИЧ

СТИМУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССОВ РЕГЕНЕРАЦИИ В ТЕРАПИИ ОСТРОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО

ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНОГО СИНУСИТА (Клинико-экспериментальное исследование)

14.00.04 - болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2007

003052984

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант

— доктор медицинских наук, профессор Лопатин Андрей Станиславович

Официальные оппоненты —

Ведущая организация

Защита состоится «

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

Пискунов Гвннадий Захарович: доктор медицинских наук, профессор

Козлов Владимир Сергеевич; доктор медицинских наук Капитанов Дмитрий Николаевич

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф.Владимирского

2007 г. в

часов

на заседании диссертационного совета Д 208.071.03 при ГОУ ДПО «Российская государственная медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская государственная медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «

2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Мосин И.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается существенный рост числа заболеваний носа и околоносовых пазух в структуре общей ЛОР-заболеваемости. По наблюдениям С.З.Пискунова и Г.З.Писку-нова (1991), за период с 1981 по 1990 г. число случаев синусита на 1000 населения выросло с 4,6 до 12,2. Изменилась также и структура заболеваемости находящихся на лечении в J10P-отделении больных — различные формы синуситов составляют более 50% (Lopatin A.S. et al., 1996; Borum P. et al., 1983; Myqind N., 2001; Kankam C.G., 1977; del Borgo C. et al., 1977; Солдатов И.Б. и др., 1996; Арефьева Н.А., 1994, 1996). Перешедший в хроническую форму синусит может стать отправной точкой в развитии бронхолегочной патологии, способствовать аллергизации организма (Maran A.G. et al., 1990).

Все вышесказанное делает актуальным изучение особенностей течения острого синусита, а также механизмов, приводящих кхронизации процесса (Marby R., 1984). Поэтому, несмотря на достигнутые успехи в разработке оптимальных схем лечения синуситов, проблема продолжает привлекать пристальное внимание ученых и клиницистов.

Сформулированные в настоящее время принципы рациональной медикаментозной терапии синуситов включают:

1) разгрузочную терапию;

2) системную антибактериальную терапию;

3) местную антибактериальную терапию;

4) противовоспалительную терапию;

5) секретомоторную, секретолитическую и муколитическую терапию;

6) антигистаминную терапию.

Однако даже строгое соблюдение данных принципов не гарантирует полного выздоровления, и в ряде случаев процесс становится хроническим. Клинически это невозможно проконтролировать. После курса лечения при объективном осмотре, включающем эндоскопию полости носа, как правило, отмеча-

ется положительная динамика, уменьшаются или полностью исчезают воспалительные изменения со стороны слизистой оболочки, пациенты отмечают улучшение или восстановление свободного носового дыхания, то же касается и других проявлений синусита.

На этом этапе логичным становится вопрос о необходимости применения препаратов, стимулирующих процессы репара-тивной регенерации (Бабаева А.Г., 1985). При воспалительной реакции повреждается слизистая оболочка околоносовых пазух и полости носа. Степень повреждений носит индивидуальный характер и зависит от выраженности составляющих воспалительный процесс и условий общего характера — состояния индивидуальной реактивности, конституциональных предпосылок, иммунных сил организма, неблагоприятных факторов внешней среды. В некоторых случаях повреждения оказываются минимальными, а иногда Некротические изменения достигают эндостального слоя и охватывают большую площадь слизистой оболочки. В этой ситуации, независимо от рациональности проводимой терапии, характер воспалительного процесса приобретает все признаки хронического. И несмотря на то, что на 10-й день лечения от пациента может и не последовать жалоб, и его выписывают с выздоровлением, он попадает в категорию больных хроническим синуситом.

Таким образом, включение в комплексную терапию синусита препаратов, стимулирующих процессы репаративной регенерации, представляется обязательным.

Выздоровление при остром синусите морфологически означает, что структура слизистой оболочки пораженного синуса восстановлена полностью. Процессы репаративной регенерации идут по типу неокапйллярогенеза, и дефекты слизистой оболочки замещаются не рубцовой соединительной тканью, а нормальной слизистой оболочкой. Уменьшение числа сосудов в процессе созревания грануляционной ткани состоит не только в их исчезновении вследствие прогрессирующих дистрофических изменений стенок, но и в своеобразной перестройке и преобразовании капилляров, что заключается в постепенном разделении клеток, составляющих их стенку, и превращении в клеточные элементы, свободно лежащие в межуточной ткани. Мелкие сосуды непрерывно «распадаются», входя в состав клеточных элементов межуточной ткани, и одновременно с этим

образуются вновь, обеспечивая тем самым физиологическую регенерацию клеток и волокнистых структур.

В лечении воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух особое место занимает местная терапия. Она популярна среди оториноларингологов, поскольку позволяет достаточно быстро санировать воспаленную пазуху с удалением патологического содержимого и ввести лекарственные препараты. Традиционно в пазуху вводятся растворы антибиотиков, ферментов, антисептиков. Однако вопрос об их оптимальной концентрации остается открытым, и на практике каждый врач определяет ее на глаз, приблизительно. Концентрация препарата в зоне воспаления при местном введении выше примерно в 100—120 раз, чем при системном (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2000).

Чтобы получить надежный результат в лечении, необходимо учитывать физиологические особенности строения слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Препарат не должен оказывать раздражающего действия на слизистую оболочку, угнетать функцию мерцательного эпителия, его назначение — подавлять воспалительную реакцию.

Специфика кровотока в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух — одна из наиболее малоизученных проблем оториноларингологии. Во многом это объясняется анато-мо-топографическими особенностями сосудистой системы, не позволяющими проводить исследования в полном объеме. Назрела необходимость в неинвазивном методе селективной оценки кровотока.

Цель работы: разработка способа стимуляции репаратив-ного процесса при воспалении слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи и методики оценки ее эффективности.

Задачи исследования:

1. Разработать методику исследования кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с помощью эндоназальной ультразвуковой допплерографии.

2. Методом ультразвуковой допплерографии оценить изменения гемоциркуляции в слизистой оболочке околоносовых пазух в динамике воспалительного процесса и терапии.

3. Разработать методику гистологического и иммуногистохи-мического анализа слизистой оболочки околоносовых пазух в

норме и при экспериментальном верхнечелюстном синусите с использованием лабораторных животных — кроликов.

4. Разработать методику определения наиболее оптимальной концентрации препаратов (ксимедон, нафазалин), используемых в местной терапии синуситов.

Научная новизна исследования

Впервые разработана методика исследования кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа с помощью ультразвукового допплеровского| метода, позволяющего объективно оценить гемодинамику в норме и при воспалительных заболеваниях.

Использование панели моно- и поликлональных антител при экспериментальном синусите у лабораторных животных позволило выявить роль отдёльных типов клеточных элементов в альтерации и регенерации слизистой оболочки.

Впервые проведено исследование влияния различных концентраций лекарственных растворов на функциональное состояние мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух в норме.

Впервые изучено влияние препарата ксимедон на течение экспериментального синусита и показана его высокая эффективность как средства, стимулирующего процессы репаратив-ной регенерации.

Положения, выносимые на защиту

1. В комплексной терапии синуситов необходимо шире использовать препараты, 'стимулирующие процессы репаратив-ной регенерации.

2. В выборе и оценке эффективности препаратов для лечения воспалительных процессов в полости носа и околоносовых пазухах наиболее информативным является цилиотокси-ческий тест.

3. Использование моно- и поликлональных антител (ИГХ-метод) значительно повышает информативность морфологических исследований и розволяет подробно охарактеризовать типы клеточных элементов — участников воспалительного процесса.

4. Эндоназальная ультразвуковая допплерография является объективным и информативным методом мониторирования кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и около-

носовых пазух в режиме реального времени как в норме, так и при воспалительных заболеваниях.

Практическая значимость исследования

Морфологические и иммуногистохимические исследования слизистой оболочки околоносовых пазух у лабораторных животных привели к выводу: даже при условии правильного лечения острого синусита в слизистой оболочке появляются признаки, свидетельствующие о хронизации процесса, что предполагает включение в традиционные схемы терапии препаратов, стимулирующих процессы репаративной регенерации (а именно пиримидиновой группы: ксимедона, пентоксила, ме-тилурацила).

Разработка методики объективной оценки степени цилиоток-сического действия препаратов позволяет определить наиболее приемлемую концентрацию лекарственных веществ для введения в пазуху при местной терапии синуситов.

Разработанная методика эндоназальной допплерографии дает возможность изучать не только особенности кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, но и наблюдать динамику показателей гемоциркуляции на фоне воспалительного процесса. Метод объективный, неинва-зивный, прост в использовании, не имеет противопоказаний.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе Межрегионального клинико-диагностического центра (г. Казань), Республиканской клинической больницы № 2 (г. Казань), городской поликлиники № 10 г. Казани, консультативно-диагностического медицинского центра «Лабмед» (г. Казань).

Основные положения данной работы используются в учебном процессе кафедры оториноларингологии, а также кафедры нормальной, патологической анатомии и патологической физиологии ГОУ ВПО «КГМУ Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на IX Всемирном конгрессе Международного общества ринологов (Вашингтон, 20 сентября 2000 г.), XX Международном конгрессе «Инфекция и аллергия носа» и IV конгрессе Российского общества ринологов (Ярославль, 4—7 июня 2001 г.), Корнельском семинаре (Зальцбург, 21—27 января 2001 г.), 20-м конгрессе

Европейского общества ринологов (Стамбул, 18—25 июня 2004 г.), 10-м съезде оториноларингологов Украины (Судак, 22— 24 мая 2005 г.), VI конгрессе Российского общества ринологов (Санкт-Петербург, 16—18 мая 2005 г.), IV Общероссийской ежегодной конференции оториноларингологов «Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии» (Москва, 9—10 ноября 2005 г.), ежегодной конференции оториноларингологов Украины (Одесса, 18—20 сентября 2005 г.), ежегодной конференции российского общества ринологов и IV Международной консенсусной конференции по полипозному риносинуситу под эгидой EUFOS, ERS 1RS (Москва, 3—7 мая 2006 г.), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород, 7—9 июня 2006 у[), ',5-й Всероссийской ЛОР-конференции «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 14— 15 ноября 2006 г.).

По материалам работы сделаны сообщения на заседании общества оториноларингологов Республики Татарстан, на кафедре патологической физиологии ГОУ ВПО «КГМУ Росздрава».

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 34 статьи в научных изданиях, 12 из них — в центральных, рекомендованных перечнем изданий ВАК РФ, 2 — в зарубежных; зарегистрировано 1 изобретение, поданы заявки на 2 изобретения.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 208 страницах компьютерной машинописи. Содержит 5 глав (обзор литературы, материал и методы, 3 гг|авы собственных исследований), заключение, выводы, практические рекомендации. Библиографический список включает 317 публикаций (в том числе 214 отечественных и 103 зарубежные). Диссертация иллюстрирована 32 таблицами, 56 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В целях комплексного изучения действия препарата ксиме-дон на первом этапе исследований было необходимо определить его оптимальную для лечения концентрацию и изучить цилиотоксическое действие. У добровольцев, не имеющих па-

тологии в полости носа по данным эндоскопического исследования, небольшой острой ложкой брали клетки слизистой оболочки (приблизительно 1300—1700 клеток) с поверхности нижней носовой раковины. Исследуемые клетки помещали в камеру Dvorak/Stotler, через которую перфузировали раствор RPMI (Rosewell Park Memorial Institute), состоящий из 2,02 г/л NaHC03, 15 ЕД пенициллина и стрептомицина, 100 ммоль аденозинтри-фосфата производства Gibco Invitrogen Corporation (Karlsruhe, Germany).

Перфузия жидкости через камеру Dvorak/Stotler осуществлялась со скоростью 2 мл/мин. Температура растворов и камеры была постоянно +37°С. Это достигалось с помощью терми-стера, установленного в основании стойки. Выбранная для эксперимента прозрачная камера Dvorak/Stotler позволяла проводить одновременно перфузию раствора RPMI с ксимедоном и наблюдать через контрастный микроскоп. Микроскоп был подключен к видеосистеме, позволяющей наблюдать за ходом эксперимента через окуляры и архивировать запись исследований на видеопленку. Последнее было необходимо для подсчета частоты биения ресничек (ЧБР). Используя систему замедления видеомагнитофона с включением таймера, проводили подсчет частоты биения ресничек в 4—5 участках образца, выводя среднее арифметическое значение.

Раствор ксимедона готовился непосредственно перед экспериментом. Были выбраны следующие концентрации: 5; 10; 30; 50; 70%. Порошок ксимедона растворяли в стерильной воде, смешивали с базовым раствором RPMI. Исследование каждой концентрации проводилось три раза. В течение 24 ч каждые 5 мин в 10 различных участках образца проводили замеры частоты биения ресничек с записью на видеопленку. Во всех концентрациях ксимедон не оказывал токсического действия на слизистую оболочку. Средняя частота биения ресничек в течение суток составляла (9,5±1,7) Гц.

Далее было необходимо в эксперименте изучить влияние 10% раствора ксимедона на течение синусита. Для реализации поставленной задачи было решено использовать лабораторных животных — кроликов. Эксперимент выполнен на 44 кроликах породы шиншилла массой тела (1930±80) г. Под местной анестезией с введением 0,5 мл ультракаина с помощью бора и антральной ложки вскрывали верхнечелюстную пазуху, ее дре-

наж осуществлялся посредством полихлорвиниловой трубки. Воспалительная реакция моделировалась введением в пазуху сначала 0,5 мл 10% раствора нашатырного спирта, через час — взвеси 2 млрд микробных тел золотистого стафилококка штамма АТФ СС-25923 в 0,5 мл суточного бульона культуры. После воздействия повреждающего фактора через 24 ч у всех животных появились признаки острого воспаления. Экспериментальные животные были разделены на две группы по 22 кролика в каждой: 1-ю группу (контрольную) составили кролики с индуцированным воспалением, им ежедневно в верхнечелюстную пазуху вводили по 2,5 мл ¡дистиллированной воды; во 2-ю (опытную) группу вошли кролики| которым ежедневно в верхнечелюстную пазуху вводили по 2,5 мл 10% водного раствора ксиме-дона. Эвтаназию животных производили через 1, 3, 7, 14, 30-е сут от начала эксперимента методом воздушной эмболии.

Полученные кусочки слизистой оболочки фиксировались в 10% растворе нейтрального формалина по Лилли или жидкости Корнуа. Материал заливали в парафин с последующим изготовлением гистологических срезов, которые окрашивались гематоксилином и эозином по Ван-Гизону, пиронином по Бра-ше и толуидиновым синим1. С целью повышения информативности при проведении морфологических исследований была разработана панель, состоящая из моно- и поликлональных антител.

Иммуногистохимические реакции проводились биотин-стреп-тавидиновым (BSA) методом на депарафинированных срезах, которые после соответствующей обработки окрашивались ди-аминобензидином или аминоэтилкорбазолом сдокраской гематоксилином. Если антиген [плохо выявлялся на парафиновых срезах, проводили демаскировку антигенных детерминант методом HIAR (Heat Induced Antigen Retrieval).

Характеристика антител, включая их ткане- и цитоспецифи-ческое распределение, представлена в табл. 1.

В контрольной группе животных (без применения ксимедо-на) изменения слизистой оболочки околоносовой пазухи имели более выраженный характер. К концу 2-й нед реактивные изменения сводились к четырем основным группам проявлений:

1. Полное восстановление эпителиального пласта, наличие хорошо выраженной грануляционной ткани, резорбция лейко-цитарно-некротических масс, спадение отека и незначительная

Т а б л и ц а 1

Характеристика антител

Выявляемый антиген Клон Фирма-производитель Локализация

CD3 PS 1 Novocastra Т-лимфоциты

CD20 L 26 Novocastra В-лимфоциты

IgA 6Е2С1 DAKO Плазматические клетки

CD30 1G12 Novocastra Активированные Ти В-лимфоциты

BLA36 А27.42 Novocastra Активированные В-лимфоциты

CD34 QBEnd/10 Novocastra Эндотелиальные клетки

CD68 КР-1 DAKO Все макрофаги

Белок S100 Дак S100A1/1 DAKO Интердигитирующие ретикулярные клетки

Коллаген-IV CIV22 DAKO Базальные мембраны

Виментин V 9 DAKO Фибробласты

Панцитокератины (ЦКР) MNF 116 DAKO Эпителий

Эпителиальный мембранный антиген (ЭМА) GP 1,4 Novocastra Эпителий

Лизоцим А 0099 DAKO Моноцитарные макрофаги

Миелопироксидаза МРО 7 DAKO Нейтрофильные гранулоциты, моноциты

а1-Антихимотрипсин А 0022 DAKO Гистиоциты

лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. Данная картина наблюдалась в единичных случаях.

2. Закрытие дефекта эпителием с явлениями плоскоклеточной метаплазии или пролиферация его в виде полипозных структур, гиперсекреция бокаловидных клеток и выраженная лим-фоидная инфильтрация. В эту же группу отнесены случаи формирования кистозных образований вследствие закрытия просвета желез и их растяжения с атрофией или десквамацией эпителиальной выстилки. Подобные процессы имели место примерно в 1/2 всех наблюдений.

3. Восстановление эпителиального пласта, идентичного норме или гиперплазированного с избыточным развитием грану-

ляционной ткани и началом склеротических процессов в субэпителиальной области. Клеточная инфильтрация при этом была не выражена. Описанные процессы характерны для 1/3 случаев.

4. Сохранение выраженной воспалительной реакции с формированием язвенного дефекта без эпителизации с наличием некротических участков,(кровоизлияний и развитием грануляций на границе повреждений; оно имело место в отдельных наблюдениях. |

Через 1 мес от начала наблюдения вышеописанные реакции завершались следующим образом: в первом случае происходило восстановление нормальной структуры слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи; во втором — процесс окончательно принимал хроническую форму с наличием полипов, истинных кист и(или) плоскоклеточной метаплазией эпителия, а также с сохранением мононуклеарной инфильтрации; в третьем — разрастание соединительной ткани приводило к выраженному склерозу с атрофией желез собственной пластинки слизистой; в четвертом имело место сохранение язвенного дефекта без признаков репарации.

Заканчивая характеристику контрольной группы, необходимо отметить, что во все сроки воспалительного процесса, особенно на ранних этапа^, в некоторых случаях наблюдалась эозинофильная и тучноклеточная реакции с дегрануляцией мастоцитов. |

В группе лабораторных животных, где в лечении острого бактериального синусита использовался 10% водный раствор препарата ксимедон, были получены следующие результаты.

К концу 1-х сут в околоносовых пазухах наблюдаются изменения, практически идентичные таковым в контрольной группе. Развивается серозное воспаление с выраженной реакцией мик-роциркуляторного русла] отеком и нейтрофильной инфильтрацией и т.п. Иммуногистохимический анализ не выявил на данном этапе каких-либо особенностей. Через 3 дня от начала процесса воспаление принимает характер катарального и реже гнойного. Бокаловидные клетки неповрежденных участков эпителия увеличились количественно и находились в состоянии гиперсекреции. Серозно^слизистые железы собственной пластинки также были гиперплазированы.

Параллельно происходила смена нейтрофильной инфильтрации на макрофагальную, хотя первая в зоне повреждения еще

сохранялась. Обращало на себя внимание увеличение числа не только пришлых макрофагов, но и местных (фиксированных), особенно дендритных клеток, а реакция с антителами к фасци-ну выявляла значительные группы этих элементов в зоне повреждения и в формирующейся грануляционной ткани.

Примерно в половине наблюдений на данном этапе имелась сформированная грануляционная ткань, полностью заполнившая дефект в зоне повреждения. В других случаях, несмотря на то, что вновь образованные сосуды еще не были сформированы полностью, имело место скопление значительных групп эндотелиальных клеток. Как видно из наших наблюдений, через 3 дня от начала процесса происходит завершение III и IV этапов неокапиллярогенеза.

Параллельно возрастало количество фибробластов с усилением их функциональной активности. Иммуногистохимичес-ки при этом повышалась экспрессия виментина.

В эти же сроки воспаления имелась лимфоплазмоцитарная инфильтрация, которая была значительно меньше, чем в контрольной группе животных (без применения ксимедона). Отличительной особенностью лимфоцитарной реакции на данном этапе явилось перераспределение клеток и сдвиг в сторону В-лимфоцитов. Так, если в норме соотношение CD3:CD20 составляет 4:1, то здесь это соотношение в ряде случаев достигало 2:1. Соответственно наблюдалось увеличение синтеза IgA, который иммуногистохимически выявлялся как в плазматических клетках, так и на поверхности неповрежденного эпителия. В то же время на вновь образованном эпителии IgA не обнаруживался, и данный факт свидетельствовал лишь о частичном восполнении уже на этом этапе защитной функции слизистой оболочки.

Что же касается регенерации непосредственно самого эпителиального пласта, то примерно в 1/2 всех наблюдений на поверхности дефектного участка уже произошла полная эпите-лизация. Однако вновь образованный эпителий был еще однорядным и кубическим или даже плоским. В других случаях дефект был частично закрыт, но на поверхности грануляционной ткани стали появляться отдельные группы эпителиоцитов. Развитие эпителия и рост соединительной ткани тесно взаимосвязаны. Эпителиоциты обладают способностью стимулировать рост последней, а также вырабатывать коллагеназу, участвую-

щую в перестройке рубца. Задержка эпителизации ведет к преждевременному склерозированию грануляционной ткани, что, в свою очередь, замедляет рост эпителия на таких участках.

Следует отметить и факт отсутствия грубых повреждений эндотелия сосудов собственной пластинки слизистой оболочки, как это имело место уже в ранние сроки воспаления в контрольной группе. Иммуногистохимический анализ показал сохранение как эндотелиальной выстилки, так и ее базальной мембраны.

Через 1 нед в большинстве случаев нейтрофилы обнаруживались как единичные клеточные элементы. Также снижалась макрофагальная инфильтрация, в основном за счет пришлых клеток моноцитарного происхождения, содержащих лизоцим. В то же время популяция фиксированных макрофагов сохранялась, судя по экспрессии фасцина, на том же уровне. В подавляющем числе случаев [имелась сформированная грануляционная ткань с накоплением коллагена и высокой фибробласти-ческой активностью. |

В данной ткани иммуногистохимически выявлялись полностью сформированные сосуды. Практически была восстановлена эпителиальная выстилка, причем в ряде случаев эпителий по своей структуре уже был близок к норме и имел вид типичного однослойного многорядного мерцательного с четким распределением реснитчатых базальных и бокаловидных клеток. На поверхности и в базальных отделах эпителия иммуногистохимически выявляйся 1д А, что свидетельствовало о восстановлении синтеза его секреторной части.

Особо следует отметить, что по сравнению с контрольной группой не наблюдалось образования незаживающих язвенных дефектов с персистирующей нейтрофильной инфильтрацией и некрозом тканей. Но в отдельных случаях все же имела место хронизация воспалительного процесса с образованием поли-позных структур, инфильтрированных СОЗ(+) клетками, а также плоскоклеточная метаплазия эпителия. Иногда наблюдалось повышенное коллагенообразование с перестройкой и атрофией серозно-слизистых желез собственной пластинки. В то же время ни в одном случае мы не обнаружили формирования ложных кист. |

К концу 2-й нед изменения касались в основном трансформации грануляционной ткани, что выражалось в накоплении

коллагена и уменьшении васкуляризации. Иммуногистохимичес-ки определялось появление отдельных групп или единичных С034(+) эндотелиоцитов наряду с сохранением капиллярных структур.

Уменьшение числа сосудов микроциркуляторного русла в процессе созревания грануляционной ткани состоит не только в их исчезновении вследствие прогрессирующих дистрофических изменений стенок, но и в своеобразной перестройке и преобразовании капилляров, что заключается в постепенном разделении клеток, составляющих их стенку, и превращении в клеточные элементы, свободно лежащие в межуточной ткани. Мелкие сосуды непрерывно «распадаются», входя в состав клеточных элементов межуточной ткани, и одновременно с этим образуются вновь, обеспечивая тем самым физиологическую регенерацию клеток и волокнистых структур.

Через 1 мес от начала наблюдения в большинстве случаев происходило полное восстановление слизистой оболочки околоносовых пазух с иммуногистохимическим фенотипом, соответствующим норме. Примерно в 1/4 наблюдений восстановление было неполным, с наличием однорядного кубического эпителия, склерозом собственной пластинки и атрофией сероз-но-слизистых желез. И только в отдельных случаях воспаление переходило в хроническую форму в виде полипозных разрастаний с сохранением лимфоидно-клеточной и макрофагаль-ной инфильтрации, а также гиперсекрецией бокаловидных клеток.

Таким образом, морфологическое подтверждение эффективности применения препарата ксимедон в эксперименте показало необходимость использования его в лечении пациентов с острым двусторонним бактериальным верхнечелюстным синуситом с проведением клинического наблюдения.

В клинических испытаниях участвовали 90 пациентов с диагнозом острого двустороннего бактериального верхнечелюстного синусита, в том числе 48 (53,3%) мужчин и 42 (46,6%) женщины в возрасте от 16 до 54 лет. Они были распределены на три группы вне зависимости от каких-либо факторов: зачисление в группы происходило по мере обращения, чтобы исключить субъективизм в оценке результатов. Больные не имели достоверных различий в анамнезе, жалобах, клинических проявлениях, возрасте. У пациентов всех групп был установлен

один диагноз, они не имели сопутствующей патологии, которая могла бы повлиять на течение воспалительной реакции. Отсутствие достоверных различий создавало хорошие условия для сравнения. Наше исследование являлось проспективным, рандомизированным, центровым, контролируемым.

Все пациенты перед исследованием проходили строгий отбор, включающий стандартное JlOP-обследование, эндоскопию полости носа, рентгенографию полости носа и околоносовых пазух, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, мазок из полости носа на микрофлору. До начала проведения лечебных мероприятий и на 7-й день у пациентов 2-й и 3-й групп проводилось исследование кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа с помощью эндоназальной ультразвуковой доп-плерографии (ЭУЗДГ).

Был разработан следующий алгоритм лечения:

1-я группа: амоксициллин клавулановая кислота (амокси-кпав2х) по 1 г 2 раза в день в течение 10 дней; нафтизин по 3 капли в каждую половину носа 3 раза в день в течение 6 дней;

2-я группа: амоксициллин клавулановая кислота (амокси-клав2х) по 1 г 2 раза в ден4 в течение 10 дней; нафтизин по 3 капли в каждую половину носа 3 раза в день в течение 6 дней; промывание верхнечелюстной пазухи после пункции теплым физиологическим раствором;

3-я группа: амоксициллин клавулановая кислота (амокси-клав2х) по 1 г 2 раза в ден^ в течение 10 дней; нафтизин по 3 капли 3 раза в день в течение 6 дней; промывание верхнечелюстной пазухи после пункции 10% водным раствором ксимедона.

Из антибактериальных препаратов мы остановили свой выбор на амоксициллине клавуланате (торговая марка Амоксик-лав2х — фирма ЛЕК). Спектр действия этого препарата максимально адаптирован к микрофлоре, чаще всего вызывающей воспаление в околоносовых пазухах, а наличие клавулановой кислоты делает его более эффективным, так как подавляет выделяемые микрофлорой ферменты.

Сосудосуживающие капли «Нафазолин» («Нафтизин») (препарат из группы ß-адреномиметиков) традиционно используются в лечении риносинусита для восстановления носового дыхания и улучшения оттока из ОНП.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты лечения пациентов 1-й группы (табл. 2)

При лучевом исследовании околоносовых пазух на рентгенограммах пациентов 1-й группы чаще, в 50% случаев, определялось тотальное гомогенное снижение пневматизации, реже, в 36,6% случаев — снижение пневматизации, в 10% случаев наблюдался уровень жидкости и в 3,3% — отсутствие каких-либо изменений.

Выделения из полости носа беспокоили почти всех пациентов. По 10-балльной шкале максимальное значение их интенсивности в 10 баллов отметили 11,8% пациентов, отсутствие — 9,09%. Среднее значение — 4,9 балла.

Та6лица2

Результаты лечения пациентов 1-й группы (в баллах)

Основные проявления 1-й день 3-й день 7-й день 10-й день

Выделения из полости носа 4,9±1,1 3,7±0,7 1,5±0,3 0

Носовое дыхание 3,81 ±0,9 0 0 0

Лицевые боли 3,0+0,7 1,4±0,3 0 0

В процессе лечения отмечалась медленная положительная динамика со снижением выделений к 3-му дню до 3,7 балла и к 7-му — до 1,5 балла. Выделения исчезали к 10-му дню лечения.

Жалобы на лицевые боли или боли в проекции верхнечелюстной пазухи предъявляли 63,6% пациентов. Максимальный болевой синдром в 7—8 баллов наблюдался у 18,1% пациентов. Отсутствовал болевой синдром у 36,36% пациентов. На 3-й день лечения отмечена положительная динамика: болевой синдром снизился до 1,4 балла; к 7-му дню он полностью регрессировал.

Жалобы на затрудненное носовое дыхание предъявляли 72,8% пациентов; максимальное затруднение носового дыхания оценили в 6—7 баллов 36,4% пациентов, свободное носовое дыхание отметили 27,3%.

Результаты лечения пациентов 2-й группы (табл. 3)

Выделения из полости носа беспокоили почти всех пациентов, максимальное значение — в 10 баллов отметили 11,3% пациентов; не беспокоили выделения из носа 9,09% опрошенных. На фоне проводимого лечения динамика жалоб пациентов 2-й группы была более высокой по сравнению с 1-й. Так, в

1-й день по интенсивности выделений из носа обе группы практически не отличались (4,9 и 4,75), но уже к 3-му дню в 1-й группе интенсивность выделений оценивалась в 3,7 балла, а во

2-й — в 1,34 балла, на 7-й день в 1 -й группе — в 1,5 балла, а во 2-й — в 0,5 балла. Полученную разницу можно объяснить тем, что во 2-й группе выполнялась пункция верхнечелюстной пазухи с удалением патологического отделяемого.

I ТаблицаЗ

Результаты лечения пациентов 2-й группы Се баллах)

Основные проявления 1-й день 3-й день 7-й день 10-й день

Выделения из полости носа I 4,75±1,2 1,34±0,2 0,5±0,3 0

Носовое дыхание 3,74±0,9| 0 0 0

Лицевые боли 3,2±0,8 0 0 0

Лицевые боли или боли в проекции верхнечелюстной пазухи можно объяснить отеком, при котором сдавливаются нервные окончания в слизистой оболочке. Косвенно по болевому синдрому можно судить о степени воспалительной реакции. Жалобы на лицевые боли во 2-й группе предъявляли 64,3% пациентов. Максимальный болевой синдром в 8 баллов наблюдался у 17,8% пациентов, отсутствовал болевой синдром — у 24,3%.

К 3-му дню лечения все|пациенты 2-й группы отметили отсутствие боли, в то время как в 1-й группе болевой синдром снизился только до 1,4 балла. К 7-му дню пациенты всех групп отмечали отсутствие болевого синдрома.

Жалобы на затрудненное носовое дыхание предъявляли 71,6% пациентов; максимальное затруднение носового дыхания оценили в 6—7 баллов 37,26% пациентов, свободное носовое дыхание отметили 24,3% пациентов. Однако судить в динамике о нарушении носового дыхания не представилось воз-

можным, так как все пациенты с 1-го дня получали сосудосуживающий препарат нафтизин и жалоб на заложенность в носу не предъявляли. Однако по сравнению с 1-й группой пациенты 2-й отметили, что к 5-му у дню у них нормализовалось носовое дыхание и отпала необходимость в использовании нафтизина.

При выполнении пункции верхнечелюстной пазухи у 19 пациентов естественное соустье было свободно проходимо, и промывание пазухи выполнялось без проблем. У 6 пациентов наблюдалась непроходимость соустья II степени, при которой невозможно было провести аспирацию содержимого из пазухи, но промывалась пазуха свободно. У 3 пациентов наблюдалась III степень непроходимости соустья, у них промывали пазуху с некоторым усилием и появлением болевого синдрома (табл. 4).

Таблица4

Динамика состояния естественного соустья у больных 2-й группы

Состояние естественного соустья 1 -й день 3-й день 5-й день

Степень блокады Количество больных Степень блокады Количество больных Степень блокады Количество больных

Абс. число % Абс. число % Абс. число %

Блокада 1 19 63,3 I 20 66,6 I 30 100

естест- II 6 20 II 7 23,3 II — —

венного III 3 10 III 3 10 III — —

соустья IV 2 6,6 IV 0 0 IV — —

У двух пациентов (IV степень) при первой пункции было невозможно аспирировать патологическое отделяемое из верхнечелюстной пазухи, а также промыть ее. Через 3 дня от начала лечения их состояние улучшилось, у одного из них отмечалась II степень непроходимости соустья, у другого — 111. У части пациентов, имевших II—III степень непроходимости соустья, отмечено улучшение до I степени. К 5-му дню у всех пациентов была I степень, т.е. затруднений при промывании пазухи и аспирации патологического отделяемого не возникало. Наличие патологического секрета в пазухе, несмотря на проводимую антибиотикотерапию, поддерживает в верхнечелюстной пазу-

хе воспалительную реакцию, при которой отек слизистой оболочки блокирует естественное соустье.

Результаты лечения пациентов 3-й группы (табл. 5)

Выделения из носа беспокоили 90,1% пациентов 3-й группы, максимальное значение их интенсивности в 10 баллов отметили 12,44% пациентов, отсутствие выделений — 7,42%. Среднее значение 4,92 балла. В 1-й день интенсивность выделений из полости носа у пациентов'3-й группы не отличалась от показателей других групп. Однако к 3-му дню интенсивность выделений из носа пациенты 3-й группы оценили всего в 1,2 балла, в то время как во 2-й группе этот показатель составил 1,34 балла, а в

1-й — 3,7 балла. Подобная разница объясняется тем, что во

2-й группе проводилась пункция верхнечелюстной пазухи с последующим промыванием |ее физраствором, а в 3-й при пункции в пазуху вводился препарат ксимедон, что позволило провести лечение более эффективно. К 7-му дню пациенты 3-й группы не предъявляли жалоб на выделения из носа, в то время как во 2-й этот показатель составил 0,5 балла, в 1-й — 1,5 балла.

! Таблицаб

Результаты лечения пациентов 3-й группы (в баллах)

Основные проявления 1-й день' 3-й день 7-й день 10-й день

Выделения из полости носа 4,92±1,1 1,2±0,3 0 0

Носовое дыхание 3,94+0,9 0 0 0

Лицевые боли 3±0,7 0 0 0

Жалобы на лицевые боли или боли в проекции верхнечелюстной пазухи среди пациентов 3-й группы предъявляли 69,13% пациентов, максимальный болевой синдром в 7—8 баллов наблюдался у 20,08% пациентов. Отсутствие болевого синдрома констатировали 29,63% пациентов. На фоне лечения наблюдалась положительная динамика, и болевой синдром к 3-м сут лечения не беспокоил никого из пациентов.

Анализируя динамику состояния естественного соустья верхнечелюстной пазухи, следует подчеркнуть почти одинаковые стар-

товые показатели 2-й (см. табл. 4) и 3-й (табл. 6) групп. Так, нормальное естественное соустье имели во 2-й группе 63,3% пациентов, в 3-й — 66,6%.

Таблицаб

Динамика состояния естественного соустья у пациентов 3-й группы

Состояние естественного соустья 1-й день 3-й день 5-й день

Степень блокады Количество больных Степень блокады Количество больных Степень блокады Количество больных

Абс. число % Абс. число % Абс. число %

Блокада I 20 66,6 I 24 80 I 30 100

естест- II 5 16,6 II 4 13,3 II — —

венного 111 5 13,3 III 2 6,6 III — —

соустья IV 1 3,3 IV 0 0 IV — —

Таблица7

Сравнение степени проходимости естественного соустья на 3-й сут у пациентов 2-й и 3-й групп

Степень проходимости соустья 2-я группа, л=30 (в % от общего числа в группе) 3-я группа, л=30 (в % от общего числа в группе)

1 66,6 80

II 23,3 13,3

III 10 6,6

IV 0 0

Однако ситуация изменилась уже на 3-й сут (табл. 7). Так, в 3-й группе нормальное естественное соустье наблюдалось в 80% случаев, тогда как во 2-й — в 66,6% случаев; разница составила 13,4%. II степень непроходимости соустья наблюдалась у 23,3% пациентов 2-й группы и у 13,3% пациентов — 3-й; III степень непроходимости соустья отмечена у 10% пациентов 2-й группы и у 6,6% — 3-й; разница составила 3,4%. В обеих группах на 3-й сут не было пациентов с IV степенью непроходимости соустья, которым было бы невозможно аспи-рировать и промыть пазуху. У 1 пациента из 3-й группы, вначале имевшего IV степень непроходимости естественного соустья, на 3-й сут лечения улучшилось состояние до II степени не-

проходимости. Во 2-й группе с IV степенью непроходимости естественного соустья лечились 2 пациента, и на 3-й сут у обоих проходимость соустья повысилась до III степени.

Объем патологического содержимого верхнечелюстных пазух в 1-е сут в 3-й группе составил 5,11 см3, а во 2-й — 4,45 см3. Больше патологического содержимого было аспирировано у пациентов 3-й группы, разница составила 0,66 см3. К 3-м сут лечения положительная динамика наблюдалась в обеих группах. Однако в группе пациентов, получавших ксимедон, отмечалась более быстрая динамика; так, |в 3-й группе — 1,12 см3, а во 2-й — 1,84 см3; разница составила 0,72 см3. На 5-е сут при пункции пазух в промывных водах не отмечено патологического содержимого.

Проведенное исследование подтвердило клиническую эффективность ксимедона в лечении острого бактериального верхнечелюстного синусита. У пациентов 3-й группы отмечалась достоверно более быстрая динамика в устранении основных причин жалоб и клинических проявлений. Так, при промывании пазухи 10% раствором ксимедона объем патологических выделений достоверно был меньше. Лицевые боли отмечали пациенты всех групп, но они достоверно меньше беспокоили пациентов 3-й группы. Это можно объяснить противоотечным действием ксимедона. Блокада естественного соустья дольше сохранялась у пациентов, которым промывали пазухи только физиологическим раствором (табл. 8). В 3-й группе благодаря противоотечному действию ксимедона можно было легче промыть пазуху и аспирировать патологическое отделяемое.

Таблицав Динамика заболевания у пациентов 3-й группы в сравнении с остальными группами

Основные проявления 3-й день 7-й день

1-я группа 2-я группа 3-я группа 1-я группа 2-я Фуппа 3-я группа

М±т М±т М±т М±т М+т М±т

Выделения из полости носа 3,7±0,1 1,34±0,3 1,2±0,02 1,5±0,09 0,5±0,03 0

Носовое дыхание 0 0 0 0 0 0

Лицевые боли 1,4 ±0,1 ,0 0 0 0 0

Эндоскопическое исследование полости носа

Эндоскопическое исследование полости носа проводилось с помощью жестких эндоскопов «Karl Storz», «Элепс» с углами зрения 0° и 30° и гибкого эндоскопа «Olympus ENF».

Цель эндоскопического осмотра: оценить возможность свободного манипулирования ультразвуковым датчиком в среднем носовом ходе при локации сосудов, исключить поражение других пазух, выявить варикозно расширенные сосуды, телеангиомы, аномальные сосуды, атрофические изменения слизистой оболочки.

Рентгенография полости носа

Обзорная рентгенограмма околоносовых пазух выполнялась в вертикальном положении пациента по стандартной методике. Мы считаем, что для диагностики острых воспалительных поражений передней группы околоносовых пазух и проведения курса консервативного лечения ее информативности вполне достаточно. Проводимое в последующем всем пациентам эндоскопическое исследование полости носа и сопоставление полученной информации с данными лучевой диагностики позволяли сделать правильные выводы о характере воспалительной реакции.

ТаблицаЭ

Распределение пациентов в зависимости от рентгенологических изменений в верхнечелюстной пазухе (в % от общего числа в группе)

Показатель 1-я группа /7=30 2-я группа п=30 3-я группа п=30

Снижение пневматизации 16 7 18

Пристеночное утолщение слизистой оболочки 14 15 8

Тотальное гомогенное снижение пневматизации 22 26 30

Уровень жидкости 8 6 4

Отсутствие рентгенологических признаков 0 6 0

Описывая рентгенографические симптомы, мы сталкивались с тем, что при двустороннем бактериальном верхнечелюстном синусите в одной пазухе наблюдался уровень жидкости, а в другой — тотальное гомогенное снижение пневматизации, а иногда

рентгенологические признаки воспалительного процесса отсутствовали. Изменения в каждой пазухе оценивались индивидуально (табл. 9). Чаще отмечались пристеночное утолщение слизистой оболочки и тотальное гомогенное снижение пневматиза-ции, реже обнаруживался уровень жидкости в пазухе.

Методика пункции и определения проходимости естественного соустья верхнечелюстной пазухи

Пункция верхнечелюстной пазухи выполнялась по общепринятой методике через нижний носовой ход иглой Куликовского с дальнейшей верификацией содержимого и промыванием пазухи физиологическим раствором. Оценивался характер содержимого (гнойный, слизисто-гнойный, слизистый). Пациенты, у которых при пункции пазухи не был получен гной, исключались из проводимого исследования.

Объем патологического содержимого измерялся с помощью шприца объемом 20 мл. Проходимость естественного соустья верхнечелюстной пазухи определялась по следующей схеме:

I степень — норма, из|пазухи свободно аспирируется содержимое, и она свободно промывается;

II степень — пазуха свободно промывается, но невозможно аспирировать содержимое;

III степень — промывание пазухи затруднено и невозможно аспирировать содержимое;

IV степень — невозможно промыть пазуху и аспирировать содержимое.

Методика оценки выраженности симптомов

Все пациенты предъявляли жалобы, типичные для данной группы заболеваний: постоянное или периодическое затруднение носового дыхания, выделения из носа, стекание патологического отделяемого в носоглотку, головная боль, снижение или отсутствие обоняния, неприятный запах в носу. Характерными были и жалобы неспеци<£ического характера, такие как общее недомогание, слабость, плохой аппетит, беспокойный сон, частые простудные заболевания и сухость в горле.

Для того чтобы оценить динамику заболевания в процессе лечения, мы использовали метод визуальной оценки симптомов. Всем пациентам предлагали заполнить специальные карты, в которых они отмечали выраженность основных 4 симпто-

мов синусита по 10-балльной шкале (рисунок). Изменение этих количественных показателей легло в основу анализа результатов проведенного лечения.

1. Носовое дыхание: свободное — 0 баллов; отсутствие носового дыхания — 10 баллов.

2. Лицевые боли: отсутствие боли — 0 баллов; сильные боли — 10 баллов.

3. Выделения из полости носа: отсутствие выделений — 0 баллов; большое количество выделений — 10 баллов.

В целях объективности проводимого исследования при повторном анкетировании пациенты не видели результатов предыдущего опроса.

Носовое дыхание

свободное <-> полностью отсутствует

123456789 10

Головная боль

отсутствует <-> мучительная

123456789 10

Выделения из носа

отсутствуют <-> обильные выделения

1 2 34 5 6 7 8 9 10

Выделения в носоглотку

отсутствуют <-> обильные

123456789 10

Шкала визуальной оценки выраженности симптомов

Исследование микрофлоры полости носа проводилось при первичном обращении пациента и до начала антибактериальной терапии. У каждого пациента выявлялось от 2 до 4 видов возбудителей (табл. 10).

Таблица 10 Микрофлора, вызвавшая воспалительный процесс

Вид возбудителя 1-я группа n=30 2-я группа л =30 3-я группа n =30

Streptococcus pneumoniae 8 10 11

Haemophilus influenzae 22 20 19

Staphilococcus aureus 7 7 9

Staphilococcus epidermidis 6 8 8

Анализ результатов мазков со слизистой оболочки полости носа на микрофлору показал, что во всех случаях больные имели бактериальный (гнойный) синусит.

Анализ крови с лейкоцитарной формулой не выявил расхождений в сравниваемых группах пациентов, данное исследование носило вспомогательный характер.

Исследование кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа при остром двустороннем бактериальном

верхнечелюстном синусите методом эндоназальной ультразвуковой допплерографии

Для изучения параметров кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа i/j околоносовых пазух нами был разработан метод, получивший название эндоназальная ультразвуковая допплерография (ЭУЗДГ).

Эндоназальная ультразвуковая допплерография проводилась на аппарате Pioneer 4040 EME фирмы «Nicollet». Исследовались сосуды каротидного бассейна: общие, внутренние и наружные сонные артерии — датчиком частотой 4 МГц, глазные артерии — датчиком частотой 2 МГц. Кровоток по этмои-дальным артериям определялся интраоперационным датчиком частотой 20 МГц. Для оценки кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа были выбраны этмоидальные артерии как наиболее информативные и доступные для исследования. Передние этмоидальные артерии принимают участие в кровоснабжении верхнечелюстных пазух и полости носа.

Исследование проводилось в положении больного лежа на спине. Оценивался кровоток по магистральным артериям шеи для исключения нарушения кровотока на этом уровне. Линейную скорость кровотока по глазным артериям измеряли через «орбитальное окно» для последующего сравнения с ЛСК кровотока по этмо-идальным артериями (табл. 11). Осмотр полости носа проводился посредством жесткого эндоскопа фирмы «Karl Storz» и «Элепс» с углами зрения 0° и 30°. Интраоперационный датчик частотой 20 МГц помещали в средний носовой ход в проекции передней решетчатой артерии, где на глубине 2,5—2,7 мм проводилась локация артериального кровотока по направлению к датчику.

При проведении исследования важным элементом является свобода манипулирования датчиком, нужное размещение в

Таблица 11

Значения линейной скорости кровотока у здоровых лиц

Артерия лскэ ЛСКо ЛСК„

М±т t М±т t М±т t

Внутренняя сонная 62,13±3,27 8 27,50±1,91 3 39,04±2,20 5

Глазная 57,39±1,43 11 13,25±0,48 4 27,96±0,68 2,8

Этмоидальная 31,33±1,70 19,67±1,37 23,56±1,44

Наружная сонная 69,50±2,15 13 12,88±1,25 3 31,75±1,27 4

Лицевая 50,48+2,63 5 9,88±1,34 5 23,37±1,71 0,1

Надблоковая 43,88+3,08 3 20,88±1,22 0,6 28,54±1,92 1,8

Ангулярная 27,38±2,27 1 4,13±0,64 10 11,88+1,01 6

t — в сравнении с этмоидальной артерией.

полости носа (необходим определенный угол датчика по отношению к сосуду). Чтобы избежать возможных искажений, которые могли возникнуть при наличии свободного гнойного секрета между датчиком и слизистой оболочкой, перед ультразвуковым исследованием выполнялась пункция верхнечелюстной пазухи через нижний носовой ход иглой Куликовского с дальнейшим промыванием пазухи раствором антисептика.

Критериями оценки кровотока были:

1. ЛСК3 — линейная скорость кровотока систолическая (Vs). Это максимальная скорость эритроцитов в момент систолы; косвенно данный показатель указывает на силу сердечного выброса (состояние сердца, АД).

2. ЛCKD — линейная диастолическая скорость кровотока (Vd). Это минимальная скорость эритроцитов в момент диастолы; косвенно позволяет судить о состоянии дистальных участков сосуда.

3. ЛСКМ — линейная средняя скорость кровотока (Vm); отражает среднюю скорость кровотока за сердечный цикл; используется для быстрой оценки кровотока.

4. Систоло-диастолический коэффициент Stuart; СДК=Vs/Vd (отношение систолической к диастолической линейной скорости кровотока).

5. Пульсационный индекс Gosling; ПИ=\/ -Vd/Vm.

6. Индекс резистивности Pourcelot; HP=Vs-Vd/Vs.

Пульсационный индекс и индекс резистивности позволяют определить, во сколько раз систолическая ЛСК больше диас-толической, что дает возможность оценить сопротивление на дистальном участке сосуда. Уровень периферического сопротивления — результирующее вязкости крови, определяет состояние микроциркуляторного русла.

Во всех трех группах динамика показателей гемоциркуляции явилась положительной.' Наиболее близкой к норме была ЛСК3 у пациентов 3-й группы ■{— 30,65; в то время как в 1-й — 26,41. Аналогичные изменения выявлены по ЛСК0и ЛСКМ. Анализ значений индексов показал, что наиболее близки к норме показатели, полученные при изучении кровотока в 3-й группе: ИР составил 0,38 (при норме 0,38); ПИ — 0,53 (при норме 0,52); СДК — 1,64 (при норме 1,63) (табл. 12).

Таблица 12

Характеристика кровотока по этмоидальным артериям у всех наблюдаемых больных ОДБВС на 7-й день лечения

Параметр 1-я группа 2-я группа 3-я группа

М±т М±т М±т

ЛСКЭ 26,41 ±1,24 28,33±1,23 30,65±1,15

ЛСКМ 19,31±1,35 20,35±1,56 22,86±1,48

ЛСКо 15,23±1,36 18,52±1,98 19,31±1,68

пи 0,54±0,89 0,54±0,05 0,53±0,07

ИР 0,39±0,18 0,38±0,74 0,38±0,26

сдк 1,66±0,06 1,65±0,13 1,64±0,84

Воспалительный процесс в пазухе оказывает влияние на характер кровотока в сосудах, принимающих участие в кровоснабжении полости носа и околоносовых пазух, хотя и расположенных достаточно далеко от места воспаления. Значения ЛСК3 по артериям у пациентов с ОДБВС были достоверно ниже, чем у здоровых. При воспалительной реакции отек вызывает сдавление сосудов и повышение периферического сопротивления. |

Слизистая оболочка околоносовых пазух имеет высокий уровень микроциркуляции. Индексы сопротивления у «носовых» артерий оказались ниже, чем у сосудов головного мозга. Именно благодаря низкому Сопротивлению сосудам с небольшим диаметром и относительно невысокой систолической линейной 28 1

скоростью кровотока, какими являются этмоидальные артерии, удается обеспечить достаточный объем микроциркуляции.

Нормализация кровотока является косвенным признаком окончания воспалительной реакции. Чем больше повреждена слизистая оболочка, тем больше времени необходимо на ее восстановление и тем дольше будут фиксироваться изменения кровотока. Такая динамика является положительной и свидетельствует о нормализации микроциркуляции в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

В 1-й и 2-й группах также отмечалась положительная динамика, однако менее выраженная, особенно в 1-й группе, получавшей только стандартное лечение.

ВЫВОДЫ

1. Эндоназальная ультразвуковая допплерография (ЭУЗДГ) является надежным и объективном методом исследования кровотока в полости носа в режиме реального времени как в норме, так и в динамике патологического процесса и терапии.

а) Наиболее информативна и удобна в изучении кровотока в полости носа передняя этмоидальная артерия.

б) При интерпретации полученных данных более объективными по сравнению с величинами линейной скорости кровотока (ЛСК) являются индексы (пульсовой, систоло-диастоличес-кий, резистивности).

2. Воспалительный процесс в околоносовой пазухе оказывает влияние на характер кровотока в сосудах, принимающих участие в кровоснабжении полости носа и околоносовых пазух, несмотря на расположение этих сосудов вне очага воспаления.

3. Результатом стимуляции процессов репаративной регенерации ксимедоном в терапии экспериментального синусита у кроликов стало следующее:

а) снижение остроты воспалительной реакции с уменьшением числа случаев гнойного воспаления слизистой оболочки околоносовых пазух;

б) отсутствие глубоких повреждений слизистой оболочки в виде незаживающих язвенно-некротических дефектов с перси-стирующей нейтрофильной инфильтрацией;

в) устранение возможности перехода воспалительного процесса в хроническую форму, уменьшение числа случаев фор-

мирования полипов, ложных кист и лимфоцитарной инфильтрации;

г) увеличение количества случаев полного восстановления нормальной структуры слизистой оболочки и уменьшение явлений склероза, метаплазии эпителия, перестройки серозно-слизистых желез;

д) ускорение сроков разрешения воспалительной реакции с восстановлением функции слизистой оболочки, в том числе синтеза IgA. J

4. Цилиотоксический тест является объективным критерием в определении оптимальной концентрации лекарственных препаратов, используемых в местной терапии синуситов, и может быть рекомендован к широкому использованию.

5. Использование моно- и поликлональных антител повышает информативность морфологических исследований, позволяет более полно охарактеризовать типы клеток — участников воспалительного процесса и оценить эффективность терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют выдвинуть следующие практические рекомендации:

1. В терапию синуситов должны быть включены препараты, активирующие процессь! репаративной регенерации (в том числе ксимедон — препарат группы пиримидиновых соединений).

2. В местную терапию синуситов могут быть включены только препараты, не угнетающие функцию реснитчатого эпителия слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

3. Использование поли- и монокпональных антител позволяет получить более объективную информацию о функциональном состоянии слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

4. Изучение кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых' пазух методом эндоназальной ультразвуковой допплерогра<£)ии в норме и при остром бактериальном верхнечелюстном синусите позволяет выявить изменения кровотока по этмоидальным, глазным, лицевым, надблоковым, ангулярным и внутренней сонной артериям, что значительно расширяет диагностические возможности и дает большой объем информации для адекватной терапии.

Изобретения

1. Пат. 2268048 Российская Федерация. Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух / С.Б.Мо-сихин, В.С.Резник.— № 2004115016; заявл. 07.05.2004; опубл. 20.01.2006; Бюл. № 2.

2. Положительное решение ФГУ ФИПС от 10.02.2004 г. по заявке на изобретение № 2004103178 «Способ диагностики гемодинамики полости носа» / С.Б.Мосихин.

3. Заявка на изобретение № 2006145641 от 22.12.2006 г. «Способ проведения оперативного лечения заболеваний клиновидной пазухи» / С.Б.Мосихин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мосихин, С.Б. Применение ксимедоиа при лечении воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух/С.Б.Мосихин, Л.И.Шлыганова, Т.Р.Батыршин // Современные проблемы медицинской науки и практики: тезисы докладов.—Казань, 2000.— С.131.

2. Мосихин, С.Б. Evaluation of the function of the ciliated epithelium when exposed to different preparations: доклад на конференции Kop-нельского университета.—Зальцбург, 2000.

3. Мосихин, С.Б. Ксимедон — новые возможности в лечении воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух I С.Б. Мосихин, Л.И.Шлыганова. Т.А.Гайсина // Научно-практическая конференция молодых ученых: тезисы докладов.—Казань, 2001.—87 с.

4. Мосихин, С.Б. Перспективы традиционной терапии воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, А.С.Лопатин // Российская ринология.—2001 — №2,—С.136—137.

5. Мосихин, С.Б. Мукоцилиарная транспортная система клиновидной пазухи / С.Б. Мосихин, A.C. Лопатин // Российская ринология,—2001,—№ 2—С.108—109.

6. Мосихин, С.Б. Местное применение антимикотических препаратов и их влияние на мукоцилиарный клиренс / С.Б.Мосихин, Н.Г.Гребнева, Я.Гозепат, В.Манн II Российская ринология.—2001.— № 2.—С.108.

7. Мосихин, С.Б. Ультразвуковая допллерография в изучении гемодинамики полости носа / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова II Вестник МКДЦ,—2003,—Т. 2, вып.1.—С.115—119.

8. Мосихин, С.Б. Воспроизведение синусита у кроликов для экспериментально-терапевтического изучения действия ксимедона / С Б.Мосихин Н Научно-практическая конференция молодых ученых: тезисы докладов.—Казань, 2004.—С. 148—150.

9. Мосихин, С.Б. Допплерография артерий полости носа у здоровых лиц /С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, Т.Г.Фалина II Научно-практическая конференция молодых ученых: тезисы докладов.—Казань,

2004,—С.150—151. I

10. Мосихин, С.Б. Ультразвуковая допплерография в изучении гемодинамики полости носа и околоносовых пазух / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, А.С.Лопатин II Российская ринология.—2004.— № 2—С.4—8.

11. Мосихин, С.Б. Ультразвуковая допплерография в изучении гемодинамики полости носа и околоносовых пазух в норме и при двустороннем верхнечелюстном синусите / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, Т.Г.Фалина И Эхография.—2004.—Т. 5, № 2,—С.135—139.

12. Мосихин, С.Б. Изучение гемодинамики полости носа и околоносовых пазух с помощью ультразвуковой допплерографии / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, А.С.Лопатин // I Межрегиональная научно-практическая конференция оториноларингологов Южного федерального округа: тезисы докладов.—Ростов н/Д, 2004.—С.87.

13. Мосихин, С.Б. Корреляция иммунологических показателей крови и иммуноморфологии слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при экспериментальном синусите в процессе лечения кси-медоном / С.Б.Мосихин, Д.Э.Цыплаков, А.С.Лопатин // Российская оториноларингология.—2004.—№ 6.—С.85—89.

14. Мосихин, С.Б. Принципы рациональной терапии острого и хронического синусита: пособие для врачей / С.Б.Мосихин, А.С.Лопатин.—Казань: Медицина, 2004 —23 с.

15. Мосихин, С.Б. Эндоназальная ультразвуковая допплерография в изучении гемодинамики полости носа и околоносовых пазух / С.Б.Мосихин, Е.А.Бара^ова, А.С.Лопатин // Российская ринология.—2005.—№ 2,—С.150.

16. Мосихин, С.Б. Гемодинамические изменения слизистой оболочки полости носа при остром двустороннем гнойном синусите / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, А.С.Лопатин // Российская ринология,—2005,—№ 2.—C.77-J-78.

17. Мосихин, С.Б. Иммуногистохимические изменения слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи в процессе лечения препаратом ксимедон / С.Б.Мосихин, Д.Э.Цыплаков, А.С.Лопатин И 10-й съезд оториноларингологов Украины: тезисы докладов.—Судак,

2005,—С.46—47.

18. Мосихин, С.Б. Иммуногистохимические методы исследования слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух: пособие для врачей / С.Б.Мосихин, Д.Э.Цыплаков.—Казань: Медицина, 2005,—19 с.

19. Мосихин, С.Б. Пиримидиновые препараты (ксимедон) в лечении острого гнойного верхнечелюстного синусита / С.Б.Мосихин, А.С.Лопатин // Журнал ушных, носовых и горловых болезней.— 2005.—№ 5,—С.101—102.

20. Мосихин, С.Б. Выбор лабораторного животного для изучения течения экспериментального синусита. / С.Б.Мосихин, А.С.Лопатин // Вестник оториноларингологии. Приложение [Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии: материалы IV Общероссийской ежегодной конференции оториноларингологов, Москва, 9—10 ноября 2005 г.] —2005.—№ 5 — С.231—233.

21. Мосихин, С.Б. Мукоцилиарный транспорт и частота биения ресничек слизистой оболочки полости носа в норме и после лечения препаратом ксимедон. / С.Б.Мосихин, А.С.Лопатин // Вестник оториноларингологии. Приложение [Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии: материалы IV Общероссийской ежегодной конференции оториноларингологов, Москва, 9—10 ноября 2005 г.].—2005.—№ 5,— С 233—234.

22. Мосихин, С.Б. Новый подход в лечении одонтогенного верхнечелюстного синусита./С.Б.Мосихин, В.В.Соколов, Г.Р.Назиро-ва II Вестник оториноларингологии. Приложение [Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии: материалы IV Общероссийской ежегодной конференции оториноларингологов, Москва, 9—10 ноября 2005 г.].— 2005 —№ 5.—С.234— 235.

23. Мосихин, С.Б. Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух: сообщение на выставке «Российская академия наук — медицине и здоровью человека» (в здании Государственной Думы), 2005 г.

24. Мосихин, С.Б. Изучение кровотока в полости носа и околоносовых пазухах при остром бактериальном синусите // Нижегородский медицинский журнал.—2006.—№ 4 —С. 12—18.

25. Мосихин, С.Б. Действие ксимедона на течение экспериментального синусита (иммуногистохимические исследования) / С.Б.Мосихин, Д.Э.Цыплаков, A.C. Лопатин // Российская ринология,—2006—№ 1,—С.26—29.

26. Mosikhin, S. Topical antibiotic, antifungal and antiseptic solution decrease ciliary activity in nasal respiratory cells / S.Mosichin,

J.Gosepath, N.Grebneva, W.Mann // American Journal of Rhinol.— 2002.—Jan.-Feb.—Vol. 16, № 1.—P. 25—31.

27. Mosichin, S. Lopatin, A. Ultrasound Dopplerography for investigation of blood flow in the nasal cavity: Poster II Materials of the 20-th congress of the European Rhinologic. Society, June 18—25 2004: abstrakt book.—Istanbul, Turkey.—P.276—370.

28. Мосихин, С.Б. Современные морфологические методы исследования слизистой оболочки носа и полипозной ткани / С.Б.Мосихин, Д.Э.Цыплаков, Е.Ю.Наумова // Российская ринология.— 2006.—№2,—С. 13. [

29. Мосихин, С.Б. Изучение кровотока носа с помощью эндона-зальной ультразвуковой допплерографии / С.Б.Мосихин, А.С.Лопатин // Материалы ежегодной конференции российского общества ринологов, Москва, 4—5 мая, 2006 г.

30. Мосихин, С.Б. Использование ультразвука для оценки изменений характера кровотока в передней этмоидальной артерии при остром бактериальном верхнечелюстном синусите / С.Б.Мосихин, А.С.Лопатин, Е.А.Баранова // Материалы XVII съезда оториноларингологов России, Нижний Новгород, 7—9 июня 2006 г.

31. Мосихин, С.Б. Ультраструктурная характеристика слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при экспериментальном синусите в динамике лечения ксимедоном / Д.Э.Цыплаков, С.Б.Моси-хин, А.С.Лопатин // Российская ринология.—2007.—№ 1.—С.8.— 14.

32. Мосихин, С.Б. Еще раз к вопросу о направлении мукоцили-арного транспорта в клиновидной пазухе / С.Б.Мосихин II Российская ринология.—2006.—№ 4,—С. 13—16.

33. Мосихин, С.Б. Выбор режима ультразвукового исследования сосудов носа, лица, шеи / С.Б.Мосихин, Е.А.Баранова, А.С.Лопатин // Вестник оториноларингологии. Приложение. — 2006.— № 5.—С.250.

34. Мосихин, С.Б. Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух/С.Б. Мосихин, B.C. Резник//Изобретения. Полезные модели.—2006.— № 2.— №3368048.

Подписано в печать 10 01.2007. Формат 60x84 Бумага писчая. Тираж 100 экз Заказ С-134

Отдел оперативной полиграфии РМБИЦ МЗ РТ. 420059 Казань, ул Хади Такташа, 125

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается существенный рост числа заболеваний носа к околоносовых пазух в структуре общей ЛОР-заболеваемости. По наблюдениям С.З.Пнскуноиа и Г.З.Пискунова (1991), за период с 1981 по 1990 г. число случаев синусита на (ООО населения выросло с 4,6 до 12,2. Изменилась также и структура заболеваемости находящихся на лечении в ЛОР-отделенни больных — различные формы синуситов составляют более 50% (Арефьева Н А., 1994, 1996; Солдатов И.Б. н др., 1996; Калкат C.G., 1977; del Borgo С. ct at., 1977; Borum P. el al., I9SJ; Lopatin A S. et al., [996; Mygind N., 200!). Перешедший в хроническую форму синусит может стать отправной точкой в развитии бронхолегочпой патологии, способствовать аллергнзацни организма (Магап A.G. et al., 1990).

Все вышесказанное делает актуальным изучение особенностей течения острога синусита, а также механизмов, приводящих к хронизацни процесса (Marby R., 1984). Поэтому, несмотря на достигнутые успехи в разработке оптимальных схем лечения синуситов, проблема продолжает привлекать пристальное внимание ученых и клнниинстов.

Сформулированные в настоящее время принципы рациональной медикаментозной терапии синуситов включают:

1) разгрузочную терапию;

2) системную антибактериальную терапию;

3) местную антибактериальную терапию;

4) противовоспалительную терапию;

5) секретомоториую, секретолнтическую и муколитнческую терапию;

6) антигистамннную терапию.

Однако доже строгое соблюдение данных принципов не гарантирует полного выздоровления, и в ряде случаев процесс становится хроническим. Клинически это невозможно проконтролировать. После курса лечения при объективном осмотре, включающем эндоскопию полости носа, как правило, отмечается положительная динамика, уменьшаются нлн полностью исчезают воспалительные изменения со стороны слизистой оболочки, пациенты отмечают улучшение нлн восстановление свободного носового дыхания, то же касается и других проявлений синусита.

На этом этапе логичным становится вопрос о необходимости применения препаратов, стимулирующих процессы репаратникой регенерации (Бабаева А. Г., 1985). При воспалительной реакции повреждается слизистая оболочка о кол он ос о в ы х пазух и полости носа. Степень повреждений носит индивидуальный характер к зависит от выраженности составляющих воспалительный процесс н условий общего характера — состояния индивидуальной реактивности, конституциональных предпосылок, иммунных сил организма, неблагоприятных факторов внешней среды, В некоторых случаях повреждения оказываются минимальными, а иногда некротические изменения достигают эндостального слоя и охватывают большую площадь слизистой оболочки, В этой ситуации, независимо от рациональности проводимой терапии, характер воспалительного процесса приобретает все признаки хронического. И несмотря на то, что на 10-й день лечения от пациента может и не последовать жалоб, н его выписывают с выздоровлением, он попадает в категорию больных хроническим синуситом.

Таким образом, включение в комплексную терапию синусита препаратов, стимулирующих процессы реплративнон регенерации, представляется обязательным.

Выздоровление при остром синусите морфологически означает, что структура слизистой оболочки пораженного синуса восстановлена полностью. Процессы репаратнвной регенерации идут по типу неокапмллярогене-за, Н дефекты слизистой оболочки замещаются не рубцовой соединительной тканью, а нормальной слизистой оболочкой, Уменьшение числа сосудов в процессе созревания грануляционной ткани состоит не только в их исчезновении вследствие прогрессирующих дистрофических изменений стенок, но и в своеобразной перестройке и преобразовании капилляров, что заключается в постепенном разделении клеток, составляющих их стенку, и превращении в клеточные элементы, свободно лежащие в межуточной ткани. Мелкие сосуды непрерывно ^распадаются», входя в состав клеточных элементов межуточной ткани, и одновременно с этим образуются вновь, обеспечивая тем самым физиологическую регенерацию клеток и волокнистых структур.

В лечении воспалительных заболеваний полости носа н околоносовых пазух особое место занимает местная тсраггня, Она популярна среди оториноларингологов, поскольку позволяет достаточно быстро санировать воспаленную пазуху с удалением патологического содержимого н ввести лекарственные препарат. Традиционно в пазуху вводятся растворы антибиотиков, ферментов, антисептиков. Однако вопрос об их оптимальной концентрации остается открытым, и на практике каждый врач определяет ее на глаз, приблизительно, Концентрация препарата в зоне воспаления при местном введении выше примерно в 100—120 раз, чем прн системном (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2000),

Чтобы получить надежный результат ь лечении, необходимо учитывать физиологические особенности строения слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Препарат не должен оказывать раздражающего действия на слизистую оболочку, угнетать функцию мерцательного эпителия, его назначение — подавлять воспалительную реакцию

Специфика кровотока в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух — одна из наиболее малоизученных проблем оториноларингологии. Во многом это объясняется анатомо-топографическими особенностями сосудистой системы, не позволяющими проводить исследования в полном объеме. Назрела необходимость а неннвазнвном методе селективной оценки кровотока,

Цель работы: разработки способа стимуляции рспаратавного процесса при воспалении слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи н методики Оценки се эффекта вностн.

Задачи исследований:

1. Разработать мегодику исследования кропотока о сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с помощью эндоназальной ультразвуковой допплсрографин.

2. Методом ультразвуковой допплерографии оценить изменения гемо-цнркуляцнн в слизистой оболочке околоносовьсх пазух в динамике воспалительного процесса и терапии,

3. Разработать методику гистологического и нммуногнстохнмнческого анализа слизистой оболочки околоносовых пазух в норме и при экспериментальном верхнечелюстном синусите с использованием лабораторных животных — кроликов.

4. Разработать методику определения наиболее оптимальной концентрации препаратов (кснмедон, нафаэалнн), используемых в местной терапии синуситов.

Научная новизна исследовании

Впервые разработана методика исследования кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа с помощью ультразвукового донплеровского метода, позволяющего объективно оценить гемодинамику в норме н при воспалительных заболеваниях.

Использование панели моно- и полнил опальных антител при экспериментальном синусите у лабораторных животных позволило выявить роль отдельных типов клеточных элементов в альтерации и регенерации слизистой оболочки.

Впервые проведено исследование влияния различных концентраций лекарственных растворов на функциональное состояние мерцательного эпителия слизистой оболочки полоста носа и околоноеовых пазух в норме.

Впервые неучено влияние препарата кснмедон на течение экспериментального еннуента н показана его высокая эффективность как средства, стимулирующего процессы репаратнвной регенерации.

Положении, выносимые на защиту

1. В комплексной терапии синуситов необходимо шире использовать препараты, стимулирующие процессы репаративиой регенерации.

2. В выборе и оценке эффективности препаратов для лечения воспалительных процессов в полости носа и околоносовых пазухах наиболее информативным является цилнотокенческнй тест.

3. Использование моно- и поликлонапиных антител (ИГХ-метод) значительно повышает информативность морфолотческих исследований и позволяет подробно охарактеризовать типы клеточных элементов — участников воспалительного процесса.

4. Эндоиазалъная ультразвуковая допплерографня является объективным н информативным методом мои итерирования кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух в режиме реального времени как в норме, так и при воспалительных заболеваниях.

Практическая значимость исследования

Морфологические и иммуногнстохимические исследования слизистой оболочки околоносовых пазух у лабораторных животных привели к выводу: даже при условии правильного лечения острого синусита в слизистой оболочке появляются признаки, свидетельствующие о хронизации процесса, что предполагает включение в традиционные схемы терапии препаратов, стимулирующих процессы репаративиой регенерации (а именно пнрнмидиновой группы: ксимедона, пентоксила, метнлурацила).

Разработка методики объективной оценки степени цилнотоксического действия препаратов позволяет определить наиболее приемлемую дошекО грацию лекарственных веществ для введении в пазуху при местной терапии синуситов.

Разработанная методика эндоиаз&яъной донплерографии дает возможность изучать не только особенности кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, но и наблюдать динамику показателей гемоцнркуляцнн на фокс воспалительного процесса. Метод объективный. неннваэивный, прост в использовании, не имеет противопоказаний.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебио-днагностнческой работе Межрегионального клинико-диагностического центра (г. Казань), Республиканской клинической больницы № 2 (г. Казань), городской поликлиники № 10 г. Казани, консультативно-диагностического медицинского центра «Лабмед» (г. Казань).

Основные положения данной работы используются в учебном процессе кафелры оториноларингологии, а также кафедры патологической анатомии и патологической физиологии ГОУ ВПО «КГМУ Росздраьа».

А проба имя работы

Материалы диссертационной работы доложены на IX Всемирном конгрессе Международного общества рииологов (Вашингтон, 20 сентября 2000 г.), XX Между народном конгрессе «Инфекция и аллергия носа» и IV конгрессе Российского общества рннологов (Ярославль, 4—7 нюня 200i г.), Корнельском семинаре (Зальцбург, 21—27 января 2001 г.), 20-м конгрессе Европейского общества рннологов (Стамбул, 18—25 июня 2004 г.). 10-м съезде оториноларингологов Украины (Судак, 22—24 мая 2005 г.), VI конгрессе Российского общества рннологов (Санкт-Петербург, 16—>18 мая 2005 г.), IV Общероссийской ежегодной конференции оториноларингологов «Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии» (Москва, 9—Ю ноября 2005 г.), ежегодной конференции оториноларннголоroe Украины (Одесса, IS—20 сентября 2005 г.), ежегодной конференции Российского общества рннологов и IV Международной консенсусной конференции по ноли лозному рнносинуснту под эгидой EUFOS, ERS IRS (Москва, 3—7 мая 2006 г.), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород, 7—9 июня 2006 г.)» 5-й Всероссийской ЛОР-конференции «Наука и Практика в оториноларингологии» (Москва, И—15 ноября 2006 г.).

По материалам работы сделаны сообщения на заседании общества оториноларингологов Республики Татарстан, на кафедре патологической физиологии ГОУ ВПО «КГМУ Росэдрава».

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 26 статей в научных паданиях, 12 из них — в центральных» рекомендованных перечнем изданий ВАК РФ, 2 — в зарубежных; зарегистрировано 2 изобретения.

Объем и структура работы

выводы

1. Эндоназалыгая ультразвуковая допштерография (ЭУЗДГ) является надежным и объективном методом исследования кровотока в полости носа в режиме реального времени как в норме, так и в динамике патологического процесса н терапии. а) Наиболее информативна и удобна в изучении кровотока в полости носа передняя этмоидальная артерия. б) При интерпретации получениых данных более объективными по сравнению с величинами линейной скорости кровотока (ДСК) являются индексы (пульсовой, снстояо-днастолнчсскнй, резнстнвносгн).

2. Воспалительный процесс в околоносовой пазухе оказывает влияние на характер кровотока в сосудах, принимающих участие в кровоснабжении полости носа и околоносовых пазух, несмотря на расположение этих сосудов вне очага воспаления.

3. Результатом стимуляции процессов репаративной регенерации игеи-м с до ном в терапии экспериментального синусита у кроликов стало следующее; а) снижение остроты воспалительной реакции с уменьшением числа случаев гнойного воспаления слизистой оболочки околоносовых пазух; б) отсутствие глубоких повреждении слизистой оболочки в виде незаживающих язвенно-некротических дефектов с псрсистнрующей нейтрофильной инфильтрацией; в) устранение возможности перехода воспалительного процесса в хроническую форму, уменьшение числа случаев форм51рования полипов, ложных кист и лимфошгтарной инфильтрации; г) увеличение количества случаев полного восстановления нормальной структуры слизистой оболочки и уменьшен не явлений склероза, метаплазии эпителия, перестройки серозно-слнзистых желез; д) ускорение сроков разрешения воспалительной реакции с восстановлением функции слизистой оболочки , в том числе синтеза IgA.

4. Цнлнотокснческнн тест является объективным критерием в определении оптимальной концентрации лекарственных препаратов, используемых в местной терапии синуситов, и может быть рекомендован к широкому использованию.

5. Использование моно- и нолнклональных антител повышает информативность морфологических исследований, позволяет более полно охарактеризовать типы клеток — участников воспалительного процесса н оценить эффективность терапии,

П РАКТИЧЕСКИЕ РЕ КОМЕНДА ЦИ И

Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют выдвинуть следующие практические рекомендации;

1. В терапию синуситов должны быть включены препараты, активирующие процессы репаратнвной регенерации ( в том числе ксимедон — препарат группы ниркмндиновых соединений)

2. В местную терапию синуситов могут быть включены только препараты, не угнетающие функцию реснитчатого эпителия слизистой оболочки носовой нолостн и околоносовых пазух.

3. Использование поли- и моноклональных антител позволяет получить более объективную информацию о функциональном состоянии слизистой оболочки полости носа н околоносовых пазух,

4. Изучение кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух методом эндоназальиой ультразвуковой допплерографин в норме и при остром бактериальном верхнечелюстном синусите позволяет выявить изменения кровотока по этмоидальным, глазным, лицевым, надблокоаым, ангулярным и внутренней сонной артериям, что значительно расширяет диагностические возможности и дает большой объем информации для адекватной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существенным рост числа воспалительных заболеваний носа м околоносовых пазух в структуре общей ЛОР-заболеваемоети заставляет искать новые способы их лечения. Изучение кровотока в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух с помощью ультразвуковой допплсрографин позволяет исследовать характер кровотока не только передней этмои дольной артерии в норме н при воспалении, но и открывает возможности для изучения других сосудов в носовой полости. Отсутствие вредного влияния ультразвука на ткани человека позволяет проводить мониторинг в динамике без ограничения числа случаев наблюдении. Используемые в настоящее время средства терапии острых синуситов не всегда приводят к выздоровлению. Поэтому разработка принципов и методов рациональной терапии заболеваний данной категории является одной из актуальных задач в оториноларингологии, Необходимо провести терапию воспалительного процесса так, чтобы результатом было выздоровление с полным восстановлением структуры слизистой оболочки пораженного синуса.

Успех возможен только при условии воздействия лекарственными препаратами на все звенья воспалительной реакции. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что воспалительный процесс носит индивидуальный характер, а врач в диагностике и лечении может ориентироваться лишь на косвенные признаки, так как в повседневной клинической практике детальное исследование пазухи невозможно. Необходимы новые методы диагностики, которые позволили бы объективно оценить все изменения в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух при воспалительной реакции. Результаты современных научных разработок позволили рекомендовать включение в комплексную терапию препаратов, влияющих на процессы репара-тнвной регенерации.

Введение препаратов в околоносовмс пазухи весьма эффективно, поскольку это дает возможность создать любую их концентрацию, Многочисленными работами докатано, что нормализация функционирования системы мукоцнлнарного транспорта является важным элементом и лечении синуситов. Вводимые а пазуху препараты не должны оказывать цилнотоксического действия. В основном при введении в пазуху того или иного прспаратз ставится цель изменить физико-химические свойства секрета путем уменьшения его вязкости, улучшить эвакуацию слизи путем изменения характера секреции.

Муколнтическне препараты при введении в пазуху разжижают как мокроту, так и носоглоточный секрет, что нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцннов и восстанавливает вязкость и эластичность слизи. В ряде случаев данные препараты способствуют регене-рацнн слизистой оболочки, нормализуя структуру и активируя деятельность реснитчатого эпителия. Сформулированные в настоящее время принципы рационального медикаментозного лечения синуситов включают:

1) разгрузочную терапию;

2) системную антибактериальную терапию;

3) местную антибактериальную терапию;

4) противовоспалительную терапию;

5) секрстомоторную, секретолнтическую и муколнтнческую терапию;

6) антигистаминную терапию.

В качестве компонента а терапии синусита мы использовали препарат ксимедон. Кснмедон - отечественный лекарственный препарат, синтезированный в 1964 г, В настоящее время кснмедон является уникальным препаратом широкого спектра действия, не имеющим аналогов среди отечественных и зарубежных препаратов.

Кснмедон действует как аналог эндогенных регуляторных пептидов (Adam A. et al., 1984; Haddcn J.W., 1993; Haiiov R.M. el al., 1994), проявляет умеренную противовоспалительную н анальгетнчсскую активность (Горбунов С.М. н др., 1978). Также доказано ангиопротекторное н гипохолестерн-немнческое действие ксимедона (Камбуров Р.А. и др., 1993; Ибрагимов О.Б., 1994, 1995). Иммуностимулирующий эффект ксимедона проявляется усилением лимфопоэза Н созреванием Т-лнмфоннтов. Ксимедон значительно повышает клеточность костного мозга н содержание лимфоцитов, особенно Е-РОК (Ратинов И.С., 1997; Слабнов Ю.Д., 1998; Цнбулькнн АП. и др., 1998; Рагинов И,С„ 2000), Под влияние кенмедона происходила стимуляция дозревания предшественников Т-лнмфоцитов в периферической кровн.

Ксимедон способен стимулировать лимфопоэз в костном мозге и периферических лнмфондных органах; он ускоряет дозревание Т-лимфоцитов и их предшественников, восстанавливает функциональную активность Т-лимфоцитов в условиях ее частичного подавления патологическим процесСОМ

Антимутагенный эффект кенмедона проявляется в подавлении индукции точковых мутаций тнпа замены пар оснований, вызванных цнкдофосфа-ном н ннтрозомстндмочсвниой, и снижении частоты хромосомных аберраций лимфоцитов. Ксимедон усиливает репаратнвный синтез ДНК в лимфоцитах, обладает генонротекторнымн свойствами (Слабнов Ю.Д,, 1997; Чсрсп-нев Г,В. и др,, 1999),Антиапоптотическнй эффект кенмедона связан со снижением экспрессии фосфатнднлсерина на клеточной мембране н супрессией стадии деградации адоггтотнческого каскада (Слабнов Ю,Д, н др., 1997; Че-репнев Г.В. ндр„ 1999).

Лечебный эффект кенмедона выражался в ускорении заживления раневой поверхности, отпадении струпа в более ранние сроки, улучшении морфологической и гистохимической картины поврежденной кожи и восстановлении биохимических показателей кровн, указывающих на достоверную нормализацию метаболических процессов, ускорении заживления обширных ран (Горбунов СМ и др., 1978; Измайлов С, Г, и др., 2000), Одновременно ксимедон стимулировал регенеративные процессы в ране, что обеспечивало последующее успешное проведение аутодермопластнкн (Терещенко В.Ю,, 1996; Измайлов С.Г. и др., 1999).

При изучении влияния кенмедона на упругопронностные характеристики послеоперационного рубца использовались лабораторные животные.

Морфологическое исследование кожных ран позволяет сделать вывод об ускорении репаративного процесса при введении ксимедона, что проявляется в уменьшении разрастания грануляционной ткани в линейной ране н ускорении коллагенеза, Выраженная активность ферментов в краевых участках ран говорит о более высокой потенции к регенерации.

Анализ диаграмм растяжения лоскутов кожи подтверждал положительное влияние ксимедона на заживление кожных ран, которое выражалось в повышении прочности н упругости послеоперационных рубцов (Измайлов

С.Г, и др., 1991; Кошев О.С. и др., 1990).

Анализ литературных данных характеризует ксимедон как высокоэффективное пнрнмидиковое производное, предназначенное для комплексного воздействия на воспалительный процесс независимо от его генеза н локализации.

Мощное стимулирующее воздействие препарата ксимедон на репара-тивные процессы послужило причиной решения изучить влияние данного препарата на слизистую ободочку верхнечелюстной пазухи при остром бактериальном верхнечелюстном синусите. В связи с этим нами были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику исследования кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с помощью эндонаэальнон ультразвуковой допплерографин.

2. Методом ультразвуковой допплерографин оценить изменения гемо-циркуляцин в слизистой ободочке околоносовых пазух в динамике воспалительного процесса н терапии.

3. Разработать методику гистологического н иммуногнстохимнческото анализа слизистой оболочки околоносовых пазух в норме н при экспериментальном верхнечелюстном синусите с использованием лабораторных животных — кроликов.

4. Разработать методику определения наиболее оптимальной концентрации препаратов (кснмедон, нафазалин), используемых ь местной терапии синуситов.

Исходя из вышесказанного, нами было проведено исследование цилио-токснческого действия прспарзта кснмедон на слизистую оболочку. У добровольцев, не имеющих патологии в полости носа по данным эндоскопического исследования, небольшой острой ложкой брали клетки слизистой оболочки (приблизительно 1300—1700 клеток) с поверхности нижней носовой раковины, Исследуемые клетки помещали в камеру Dvorak/Stotlcr, через которую перфузнровали раствор RPMI (Rosewetl Park Memorial Institute), состоящий из 2,02 г/л NaHCOj, 15 ЕД пенициллина н стрептомицина, 100 ммоль адено-зннтрнфосфата производства Gibco Invitrogen Corporation (Karlsruhe, Germany).

Перфузия жидкости через камеру Dvorak/Stoiler осуществлялась со скоростью 2 мл/мни, Раствор ксимсдона готовился непосредственно перед экспериментом. Были выбраны следующие концентрации: 5; 10; 30; 50; 70%. Порошок ксимсдона растворяли в стерильной воде, смешивали с базовым раствором RPMI. Во всех концентрациях кснмедон не оказывал токсического действия на слизистую оболочку. Средняя частота биения ресничек в течение суток составляла (9к5±1,7)Гц.

Далее было необходимо в эксперименте изучить влияние 10% раствора ксимедона на течение синусита. Для реализации поставленной задачи было решено использовать лабораторных животных — кроликов, Эксперимент выполнен на 44 кроликах породы шиншилла массой (1930±80) г. Для моделирования воспалительной реакции использовалась взвесь микробных тел золотистого стафилококка штамма АТФ СС-25923 в 0,5 мл суточного бульона кул муры. Экспериментальные животные были разделены на две группы по 20 кроликов в каждой: 1-ю группу (контрольную) составили кролики с индуцированным воспалением, которым а пазуху вводили по 2,5 мл дистиллированной воды; 2-ю группу (опытную) — леченные ксимедоном. Кролнкам опытной группы ежедневно в околоносовую пазуху вводили по 2,5 мл 10% водного раствора кснмедона. Эвтаназию животных производили через I, 3,7, 14,30-е сут от начала эксперимента методом воздушной эмболии.

Полученные куеочки слизистой оболочки окрашивались гематоксилином и эозином но Ван-Гнюиу, пирон ином гю Брашс и толу иди новым синим. С целью повышения информативности при проведении морфологических исследований нами была разработана панель, состоящая из моно- и поликло-нальных антител.

Имму но гистохимич еские реакции проводились биотин-стрептавидиновым (BSA) методом на депарафинированных срезах, которые после соответствующей обработки окрашивались диамннобенэидином или амнноэтнлкорбазолом с докраской гематоксилином- Если антиген плохо выявлялся на парафиновых срезах, проводили демаскировку антигенных детерминант методом HIAR (Heat Induced Antigen Retrieval).

В контрольной группе животных (без применения кснмедона) изменения слизистой оболочки околоносовой пазухи имели более выраженный характер. К концу 2-й нед реактивные изменения сводились к четырем основным группам проявлений: Полное восстановление эпителиального пласта, наличие хорошо выраженной грануляционной ткани, резорбция лейкоцитарно-некротнческнх масс, спадение отека и незначительная лнмфоцнтарно-макрофагальная инфильтрация Данная картина наблюдалась в единичных случаях (одна пазуха).

2. Закрытие дефекта эпителием с явлениями плоскоклсточноЙ метаплазии или пролиферация его в виде иолнпозных структур, гиперсекреция бокаловидных клеток и выраженная лнмфоидная инфильтрация. В эту же группу отнесены случаи формирования кистазных образований вследствие закрытия просвета желез и их растяжения с атрофией или десквамлцней эпителиальной выстилки. Подобные процессы имели место примерно в \(2 всех наблюдений (четыре пазухи).

3. Восстановление эпителиального пласта» идентичного норме или гн-першгазированного с избыточным развитием грануляционной ткани и началом склеротических процессов в субэинтелиальной области, Клеточная инфильтрация при этом была не выражена. Описанные процессы били характерны для 1/3 случаев (две тшзухн).

4, Сохранение выраженной воспалительной реакции с формированием язвенного дефекта без эпнтелизации с наличием некротических участков, кровоизлияний и развитием грануляций на границе повреждений; оно имело место в отдельных наблюдениях (одна пазуха),

Через 1 мес от начала наблюдения вышеописанные реакции завершались следующим образом: в первом случае происходило восстановление нормальной структуры слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи (четыре пазухи); во втором — процесс окончательно принимал хроническую форму с наличием полипов» истинных кисги(или) плоекоклеточной метаплазией эпителия, а также с сохранением мононуклеарной инфильтрации (две пазухи); в третьем — разрастание соединительной ткани приводило к выраженному склерозу с атрофией желез собственной пластинки слизистой (одна пазуха); в четвертом — имело место сохранение язвенного дефекта бет признаков репарации (одна пазуха).

Заканчивая характеристику контрольной группы, необходимо отметить, что во все сроки воспалительного процесса, особенно на ранних этапах, в некоторых случаях наблюдалась эозинофильная и тучноклеточная реакции с дегрануляцней мастоцнтов.

Нелеченые острые синуситы имеют все морфологические признаки для отнесения их к категории хронических синуситов.

В группе лабораторных животных, где в лечении острого бактериального синусита использовался 10% водный раствор препарата ксимедон» были получены следующие результаты.

К концу 1-х сут в околоносовых пазухах наблюдаются изменения, практически идентичные таковым в контрольной группе, Развивается серозное воспаление с выраженной реакцией мккроцнркуляторного русла, отекам и нейтрофильной инфильтрацией и т.п. Иммуногнстохнмнческий анализ не выявил на данном этане каких-либо особенностей. Через 3 дня от начала процесса воспаление принимает характер катарального и реже гнойного. Бокаловидные клетки неповрежденных участков эпителия увеличились количественно и находились в состоянии гнлсрсекреции. Серозно-слизнстыс железы собственной пластинки также были гнпернлаэнрованы.

Параллельно происходила смена нейтрофнльной инфильтрации на макрофагальную. хотя первая в зоне повреждения еще сохранялась. Обращало на себя внимание увеличение числа не только пришлых макрофагов, но и местных (фиксирован иых), особенно деидрнтных клеток, а реакция с антителами к фаецнну выявляла значительные группы этих элементов в зоне повреждения и н формирующейся j-рануляционной ткани,

Примерно в половине наблюдений на данном этапе имелась сформированная грануляционная ткань, полностью заполнившая дефект в зоне повреждения. В других случаях, несмотря на то, что вновь образованные сосуды еще не были сформированы полностью, имело место скопление значительных групп энлотслпильных клеток. Как видно из наших наблюдений, через 3 дня от начала процесса происходит завершение III и I V этапов нсокалнлляро-генеза

Параллельно возрастало количество фибробластов с усилением их функциональной активности. Иммуногнстохимнчсски при этом повышалась экспрессия внментина.

В эти же сроки воспаления имелась лнмфоплазмоцнтарная инфильтрация, которая была значительно меньше, чем в контрольной ipynne животных (без применения ксимедона). Отличительной особенностью лнмфоцитарной реакции на данном этапе явилось перераспределение клеток и сдвиг в сторону В-лнмфоцитов. Так, если в норме соотношение CD3:CD20 составляет 4:1, то здесь это соотношение в ряде случаев достигало 2:1. Соответственно наблюдалось увеличение синтеза IgA, который иммуногистохнмнческн выявлялся как в плазматических клетках, так н на поверхности ляпся как в плазматических клетках, так к на поверхности неповрежденного эпнтелня. В то же время на вновь образованном эпителии I&A не обнаруживался, и данный факт свидетельствовал лишь о частичном восполнении уже на этом этапе защитной функции слизистой оболочки.

Что же касается регенерации непосредственно самого эпителиального пласта, то примерно в \!2 всех наблюдений на поверхности дефектною участка уже произошла полная эпнтелизация. Однако вновь образованный эпителий был еще однорядным и кубическим или даже плоским. В других случаях дефект был частично закрыт, но на поверхности грануляционной ткани стали появляться отдельные группы эпителиоцнтов. Развитие эпителия и рост соединительной ткани тесно взаимосвязаны. Эпителиоциты обладают способностью стимулировать роет последней, а также вырабатывать коллаген аз у, участвующую в перестройке рубца. Задержка эпнтелизации ведет к преждевременному склерозированию грануляционной ткани, что, в свою очередь, замедляет рост эпителия на таких участках.

Следует отметить и факт отсутствия грубых повреждений эндотелия сосудов собственной пластинки слизистой оболочки, как это имело место уже в ранние сроки воспаления в контрольной группе. Иммуногнстохимнче-ский анализ показал сохранение как эндотслиальной выстилки, так и ее ба-зальной мембраны.

Через I нед в большинстве случаев нейтрофнлы обнаруживались как единичные клеточные элементы. Также снижалась макрофвгальная инфильтрация. в основном за счет пришлых клеток моноцнтарного происхождения, содержащих лиэоинм. В то же время популяция фиксированных макрофагов сохранялась, судя по экспрессии фаецнна, на том же уровне. В подавляющем числе случаев имелась сформированная грануляционная ткань с накоплением коллагена и высокой фнбробласгической активностью.

В данной ткакн иммунногнстохимнчсски выявлялись полноегью сформированные сосуды. Практически была восстановлена эпителиальная выстилка, причем в ряде случаев эпителий по своей структуре уже был близок к норме н имел вид типичного однослойного мкогорядного мерцательного с четким распределением реснитчатых базальных и бокаловидных клеток. На поверхности и и базальных отделах эпителия нммуно1"истохнмически выявлялся IgA, что свидетельствовало о восстановлении синтеза etx> секреторной части.

Особо следует отметить, что по сравнению с контрольной группой не наблюдалось образования незаживающих язвенных дефектов с псрснстн-руюгцей нейтрофильной инфильтрацией и некрозом тканей. Но в отдельных случаях все же имела место хронизация воспалительного процесса с образованием полнпозных структур, инфильтрированных CD3(+) клетками, а также плоскоклеточная метаплазия эпителия. Иногда наблюдалось повышенное коллагенообразование с перестройкой и атрофией серозно-слизистых желез собственной пластннкн. В то же время ни в одном случае мы не обнаружили формирования ложных кист.

К концу 2-й Нед изменения касались в основном трансформации грануляционной ткани, что выражалось в накоплении коллагена н уменьшении васкулярнзации. Иммуногнетохнмически определялось появление отдельных групп нлн единичных CD34(+) эндотелиоинтов наряду с сохранением капиллярных структур.

Уменьшение числа сосудов мнкроцнркуляторного русла в процессе созревания грануляционной тканн состоит не только в их исчезновении вследствие прогрессирующих дистрофических изменений стенок, но н в своеобразной перестройке и преобразовании капилляров, что заключается в постепенном разделении клеток, составляющих их стенку, н превращении в клеточные элементы, свободно лежащие в межуточной тканн, Мелкие сосуды непрерывно «распадаются», входя в состав клеточных элементов межуточной ткани, и одновременно с этим образуются вновь, обеспечивая тем самым физиологическую регенерацию клеток и волокнистых структур.

Через 1 мес от начала наблюдения в большинстве случаев происходило полное восстановление слизистой оболочки околоносовых пазух с нммуногистохимическим фенотипом, соответствующим иорме. Примерно в 1/4 наблюдений восстановление было неполным, с наличием однорядного кубического эпителия, склерозом собственной пластинки и атрофией серозно-слизистых желез И только в отдельных случаях воспаление переходило в хроническую форму в виде полипозных разрастаний с сохранением лпмфо-идно-клеточной и макрофагальной инфнльтранни, а также гнпсрсекрсцией бокаловидных клеток.

Таким образом, было получено морфологическое подтверждение терапевтической эффективности применения препарата кси.чедон в эксперименте.

Положительные результаты применения препарата ксимедон в лечении синусита у животных привели к решению включнтъ его в комплексную терапию синусита у пациентов. В клинических испытаниях участвовали 90 пациентов с диагнозом острого двустороннего бактериального верхнечелюстного синусита. Они были распределены на три группы вне зависимости от каких-либо факторов: зачисление в группы происходило по мерс обращения, чтобы исключить субъективизм в опенке результатов.

Все пациенты перед исследованием проходили строгий отбор, включающий стандартное ЛОР-обследованне, эндоскопию полости носа, рентгенографию полости носа и околоносовых пазух, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, мазок из полости носа на микрофлору. До начала проведения лечебных мероприятий и на 7-й день у пациентов 2-Й и 3-й групп проводилось исследование кровотока в полости носа с помощью эндоназзльной ультразвуковой допплерографнн (ЭУЗДГ).

Был разработан следующий алгоритм лечения-.

I -я группа: амокенциллин клавуланоная кислота (амокенклав ч) гю I г 2 раза в день в течение 10 дней; нафтизин по 3 капли в каждую половину носа 3 раза в день в течение 6 дней.

2-я группа; амокенциллин клавулановая кислота (амокенклав ь) по 1г 2 раза в день в течение 10 дней; нафтизин по 3 капли в каждую половику носа

3 раза а день а течение 6 дней: промывание верхнечелюстной пазухи после пункции теплым физиологическим растворам.

3-я группа: амоксипиллин клану лаповая кислота (амоксиклав ь) по I г 2 раза и день в течение 10 дней: нафтизин по 3 капли 3 раза в день и течение 6 дней; промывание верхнечелюстной пазухи после пункции 10% водным раствором кснмедона.

Целью эндоскопического осмотра полости носа было оценить возможность свободного манипулирования ультразвуковым датчиком в среднем носовом ходе при локации сосудов, исключить поражение других пазух, выявить другое изменения со стороны слизистой оболочки.

Обзорная рентгенограмма околоносовых пазух выполнялась по стандартной методике. Дня диагностик» острых воспалительных поражений передней группы околоносовых пазух и проведения курса консервативного лечения ее информативности вполне достаточно. Изменения в каждой пазухе оценивалось индивидуально. Чаще отмечались пристеночное утолщение слизистой оболочки н тотальное гомогенное снижение пиевматнзацнн, реже обнаруживался уровень жидкости в паэухе.

Анализ результатов мазков из полости носа на микрофлору показал, что во всех случаях больные имели бактериальный (гнойный) синусит.

Анализ крови с лейкоцитарной формулой не аыявил расхождений в сравниваемых группах пациентов, данное исследование носило вспомогательный характер.

В лечении синуситов мы предпочитаем использовать синус-катетер «ЯМИК», однако в данном случае нам необходимо было оценить состояние естественного соустья пазухи и измерить объ£м патологического содержимого, поэтому мы использовали иглу Куликовскою.

Для того чтобы оценить динамику заболевания в процессе лечения, мы использовали метод визуальной оценки симптомов. Всем пациентам предлагали заполнить специальные карты, в которых они отмечали выраженность основных 4 симптомов синусита по 10-балльной шкале. Изменение этих колнчественных показателей легло в основу анализа результатов проведенного лечения,

В 1-й группе пациентов отмечалась медленная положительная динамика со снижением интенсивности выделений к 3-му дню до 3,7 балла н к 7-му — до 1,5 балла. Выделения исчезали к ] 0-му дню лечения. Жалобы на лицевые боли или боли в проекции верхнечелюстной пазухи предъявляли 63,6% пациентов. Максимальный болевой синдром в 7-—8 баллов наблюдался у 18,18% пациентов. Отсутствовал болевой синдром у 36,3% пациентов. На 3-й день лечения отмечена положительная динамика: болевой синдром снизился до 1,4 балла; к 7-му дню он полностью регрессировал. Жалобы на затрудненное носовое дыхание предъявляли 72,8% пациентов; максимальное затруднение носового дыхания оценили в 6—7 баллов 36,4% пациентов, свободное носовое дыхание отметили 27, 3%.

Во 2-й группе выделения нз полости носа беспокоили почти всех пациентов, максимальное значение — в 10 баллов отметили 11,3% пациентов; не беспокоили выделения нз носа 9,09% опрошенных. На фоне проводимого лечения динамика жалоб пациентов 2-й группы была более высокой по сравнению с 1-й, Так, в 1-й день по интенсивности выделений in носа обе группы практически не отличались (4,9 и 4,75), но уже к 3-му дню в 1-й группе интенсивность выделений оценивалась в 3,7 балла, а во 2-й — в 1,34 балла, на 7-й день в 1 -й группе — в 1,5 балла, а во 2-й — в 0,5 балла. Полученную разницу можно объяснить тем, что во 2-й группе выполнялась пункция верхнечелюстной пазухи с удалением патологического отделяемого.

Лицевые боли или боли в проекции верхнечелюстной пазухи можно объяснить отеком, при котором сдавливаются нервные окончания в слизистой оболочке. Косвенно по болевому синдрому можно судить о степени воспалительной реакции. Жалобы на лицевые боли во 2-й группе предъявляли 64,3% пациентов. Максимальный болевой синдром в 8 баллов наблюдался у 17,8% пациентов, отсутствовал болевой синдром — у 24*3%. К 3-му дню лечения все пациенты 2-й группы отметклн отсутствие боли, в то время как в

I -й группе болевой синдром снизился только до ] ,4 балла, К 7-му дню пациенты всех групп отмечали отсутствие болевого синдрома

Жалобы на затрудненное носовое дыхание предъявляли 7],6% пациентов; максимальное затруднение носового дыхания оценили в 6—7 баллов 37,26% пациентов, свободное носовое дыхание отметили 24,33% пациентов. Однако судить в динамике о нарушении носового дыхания не представилось возможным, так как все пациенты с 1-го дня в течение 6 дней получали сосудосуживающий препарат нафтизин и жалоб на заложенность в носу не предъявляли. По сравнению с пациентами 1-й группы пациенты 2-й отметили, что к 5-му у дню у них нормализовалось носовое дыхание, но они продолжали принимать препарат нафтизин согласно схеме лечения

При выполнении пункции верхнечелюстной пазухи у 19 патентов естественное соустье было свободно проходимо, и промывание пазухи выполнялось без проблем, У 6 пациентов наблюдалась непроходимость соустья

II степени, при которой невозможно было провести аспирацию содержимого из пазухи, но промывалась пазуха свободно, У 3 пациентов наблюдалась

III степень непроходимости соустья, у них промывали пазуху с некоторым усилием и появлением болевого синдрома.

У двух пациентов (IV степень) при первой пункции было невозможно аспнрировать патологическое отделяемое нз пазухи, а также промыть ее. Через 3 дня от начала лечения их состояние улучшилось, у одного из них отмечалась Н степень непроходимости соустья, у другого — III. У части пациентов, имевших It—III степень непроходимости соустья, отмечено улучшение до I степени, К 5-му дню у всех пациентов была 1 степень, т.е. затруднений при промывании пазухи и аспирации патологического отделяемого не возникало, Наличие патологического секрета в пазухе, несмотря на проводимую антнбнотнкогерапню, поддерживает в верхнечелюстной пазухе воспалительную реакцию, при которой отек слизистой оболочки блокирует естественное соустье.

В 3-й группе выделения нэ носа беспокоили 90,1% пациентов, кх максимальное значение в !0 баллов отметали 12,4% пациентов, отсутствие выделений — 7,4%; среднее значение 4,92 балла. В 1 -й лень интенсивность выделений из полости носа у пациентов 3-й группы не отличалась от показателей других групп. Однако к 3-му дню интенсивность выделений нз носа пациенты 3-й группы оценили всего в 1,2 балла, в то время как во 2-й fpyime этот показатель составил 1,3 балла, а н 1-й — 3,7 балла. Подобная разница объясняется тем, что во 2-й группе проводилась пункция верхнечелюстной пазухн с последующим промыванием ее дистиллированной водой, а в 3-й при пункции в пазуху вводился препарат ксимедон, что позволило провести лечение Солее эффективно. К 7-му дню паштеты 3-й группы не предъявляли жалоб на выделения нз носа, в то время как во 2-й этот показатель составил 0,5 балла, в 1-й — 1,5 балла.

Жалобы на лицевые болн или боли в проекции верхнечелюстной пазухн среди пациентов 3-й группы предъявляли 69,1% пациентов, максимальный болевой синдром в 7—8 баллов наблюдался у 20,0% пациентов. Отсутствие болевого синдрома констатировали 29,6% пациентов. На фоне лечения наблюдалась положительная динамика, н болевой синдром к 3-м сут лечения не беспокоил никого нз пациентов.

Анализируя динамику состояния естественного соустья верхнечелюстной пазухн, следует подчеркнуть почти одинаковые стартовые показатели

2-й н 3-й групп. Так, нормальное естественное соустье имели во 2-й группе 63,3% пациентов, в 3-й — 66.6%.

Однако ситуация изменилась уже на 3-н сут. Так, в 3-й группе нормальное естественное соустье наблюдалось в 80% случаев, тогда как во 2-й — в 66,6% случаев; разница составила 13,4%. II степень непроходимости соустья наблюдалась у 23,3% пациентов 2-й группы и у 13,3% пациентов —

3-й; III степень непроходимости соустья отмечена у 10% пациентов 2-Й группы и у 6,6% — 3-й; разница составила 3,4%, В обеих группах на 3-й сут не было пациентов с IV степенью непроход и мое л i соустья, которым было бы невозможно аспирировать и промыл, пазуху. У I нациста из 3-й группы, вначале имевшего IV степень непроходимости естественного соустья, на 3-й сут лечения улучшилось состояние до II степени. Во 2-й группе с IV степенью непроходимости естественного соустья лечились 2 пациента, и на 3-й сут у обоих проходимость соустья повысилась до III степени.

Объем патологического содержимого верхнечелюстных пазух в 1-е сут в 3-й группе составил 5,1 см1, а во 2-й — 4,4 см3. Больше патологического содержимого было аспнрнровано у пациентов 3-й группы, разница составила 0,66 см\ К 3-м сут лечения положительная динамика наблюдалась в обеих труппах. Однако в группе пациентов, получавших кснмедон, отмечалась более быстрая динамика; так, в 3-й группе — 1,1 см\ а во 2-й — I ,8 см'г; разница составила 0,7 см\ На 5-е сут при пункции пазух в промывных водах не отмечено патологического содержимого.

Проведенное исследование подтвердило клиническую эффективность ксимсдона в лечении острого бактериального верхнечелюстного сннусита. У пациентов 3-й труппы отмечалась достоверно более быстрая динамика в устранении основных причин жалоб н клинических проявлений. Так, при промывании пазухи 10% раствором ксимсдона объем патологических выделений достоверно был меньше. Лицевые боли отмечали пациенты всех групп, но они достоверно меньше беспокоили пациентов 3-й группы, Это можно объястгтъ протнвоотечным действием ксимсдона. Блокада естественного соустья дольше сохранялась у пациентов, которым промывали пазухи только физиологическим раствором, В 3-й группе благодаря противоотечному действию ксинедона можно было легче промыть пазуху н аспнрировать патологическое отделяемое.

Для изучения параметров кровотока в сосудах слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух нами был разработан метод, получивший название м&оиаасиимая ультразвуковая доппясросрафия (ЭУЗДГ)'

Исследовались сосуды каротндиого бассейна: общие, внутренние и наружные сонные артерии ■— датчиком частотой 4 МГц, глазные артерии —датчиком частотой 2 МГц. Кровоток по этмонлальным артериям определялся ннтраоперацнониым датчиком частотой 20 МГц.

Линейную скорость кровотока тто глазным артериям измеряли через «орбитальное окно» для последующего сравнения с ЛСК кровотока по эт-мондальным артериям. Интраоперацноиный датчик частотой 20 МГц помещали в средний носовой ход а проекции передней решетчатой артерии, где на глубине 2,5—2,7 мм проводилась локация артериального кровотока в направлении к датчику.

Разработка модели экспериментального синусита с последующим им-муногистохимическим исследованием слизистой оболочки верхнечелюстных пазух позволяет изучать действие препаратов на течение экспериментальною синусита, а также их цнлнотокснческое действие.

Создание экспериментальной модели по изучению биения ресничек слизистой оболочки полости носа дало возможность лучше понять физиологию и патофизиологию носа и околоносовых пазух, взглянуть на них в другом ракурсе. В итоге стало возможным пересмотреть принципы местной терапии. решить такую важную проблему, как выбор препаратов для введения в пазухи, определение их концентрации. С другой стороны, предложенная модель позволит сохранить жизнь сотням экспериментальных животных. Принципы гуманизма предполагают бережное отношение к животным, будь то морская свинка или кролик. Поэтому необходимо искать гуманные способы решения научных медицинских проблем. Исследование частоты биення ресничек слизистой оболочки полости носа с помощью камеры Дворака— Стотлсра позволит без ущерба для здоровья человека, без гибели лабораторных животных изучать любые препараты.

Отличие лекарства от яда — в концентрации, оптимальная концентрация позволит интенсифицировать мести о проводимое лечение; но тот же самый препарат может повредить слизистую оболочку, оказать негативное влияние на течение воспалительного процесса, если концентрация будет завышена, и не окажет необходимого действия при низкой концентрации. Необходимо, чтобы асе препараты, используемые в местной терапии. прошли цнлпарный тест; и только после определения эффективной и безопасной концентрации мх можно рекомендовать для практического применения.

Не до конца известна роль нарушения кровотока в воспалении и развитии хроннзацнн процесса. Безусловно, сдавлен не сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к нарушению микроцнркуляцни ткани, это влечет за собой нарушение питания тканей. Возникает ишемия с последующим некрозом. Некротический участок замещается рубцовой ткан ью. Мои итерирование кровотока в динамике позволяет оценить эту проблем)' с другой, антологической стороны. Важнейшим фактором, позволяющим восстановиться слизистой оболочке полости носа, является улучшение кровоснабжения. С кровью к тканям поступают питательные вещества, необходимые для синтеза новых клеток. Даже самое правильное лечение не приведет к желаемому результату, если будет нарушено кровоснабжение тканн. Слизистая оболочка подвергается мощному воздействию со стороны патологической микрофлоры, продуктов воспалительной релкщш, нарушается ее питание, После такого глобального воздействия слизистая оболочка полностью не может восстановиться, Так процесс становится хроническим.

Продолжение исследований « этом направлении поможет не только изучить патофизиологические механизмы течения воспалительной реакции в полости носа и околоносовых пазухах, но и разработать принципы коррекции антологических нарушений, Каждая воспалительная реакция индивидуальна, для одной характерен большой отек слизистой оболочки, другая характеризуется обильными гнойными выделениями и т.д. Между выраженностью сосудистых изменений и выраженностью воспалительных изменений невозможно определить жесткую корреляцию. Однако использование ультразвука позволяет получить ценную информацию о характере кровотока и сделать выводы об особенностях течения воспалительной реакции. Открываются новые перспективы в проведении антологических исследований.

Не менее перспективным является создание панели, состоящей из поли- и моноклопальных антител. Проводя научные исследования, каждый ученый стремится получить максимальное количество информации. Имму-ногистохнмическнй метол исследования на основе использования антител дает такую возможность — повышает информативность. В настоящее время производится большое количество моно- и полнклональных антител, но в оториноларингологии они не нашли широкого применения, поскольку неизвестно, какие антитела стоит использовать и какую информацию можно получить. Создание панели и разработка принципов планирования исследова-шея позволят вести научный поиск на новом, более информативном уровне.