Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНОГО СИНУСИТА

На правах рук си

Шаповалова Алеся Евгеньевна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНОГО СИНУСИТА

14.03.06 - фармакологии, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I \ МАР 2913

005050757

Курск - 2013

005050757

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Конопля Николай Александрович

Официальные оппоненты:

Филиппенко Николай Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Покровская Татьяна Григорьевна - доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», профессор кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

со

Защита диссертации состоится « /Л » ¿к^Л&бЛ-О? 2013 г. в « /Л часов на заседании диссертационного совета Д 208.03^.03 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан « 2013 г.

~1

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Евгений Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальной проблемой ринологии и клинической фармакологии на сегодняшний день являются воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух. Острые и хронические параназальные синуситы встречаются у людей всех возрастов. По данным ВОЗ количество пациентов JIOP-стационара с заболеваниями носа и околоносовых пазух ежегодно увеличивается на 2% и уже достигло 62%. Синусит широко распространен среди всех возрастных групп, но наибольшее число больных падает на возраст от 18 до 55 лет, т.е. на наиболее активную и трудоспособную часть населения. В среднем около 5-15% взрослого населения и 5% детей страдают той или иной формой синусита (Кучерова Е.В., 2009; Крюков А.И., и др., 2010; Anand V.K., 2004).

Патогенез гнойных воспалений околоносовых пазух сложен, а причины не всегда ясны, что вызывает затруднение в их лечении, частые рецидивы и осложнения. Верхнечелюстной синусит является наиболее частым осложнением острой респираторной вирусной инфекции и стоит на одном из первых мест среди хронических заболеваний ЛОР-органов. В ряде случаев верхнечелюстные синуситы отличаются длительным течением и трудно поддаются консервативному лечению. Общая тенденция к росту воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух связана со снижением им-мунореактивности населения. С другой стороны, хронические воспалительные реакции также способны нарушать функции иммунной системы (Коленчу-кова O.A. и соавт., 2010).

Рациональная терапия инфекционно-воспалительных заболеваний строится с учетом иммунных нарушений в организме, их иммунопатогенеза. Характеру иммунных перестроек у больных верхнечелюстным синуситом посвящен ряд работ, которые в основном касаются содержания в секрете околоносовых пазух секреторного IgA, сывороточных IgM, IgA, IgG, а также концентрации этих иммуноглобулинов в сыворотке. При этом в литературе нет данных, комплексно характеризующих степень иммунных перестроек в иммунной системе этих больных. Такие сведения представляются весьма важными для выбора адекватной фармакологической иммунотерапии и определения прогностических критериев развития инфекционных осложнений (Попов H.H. и соавт., 2005; Молчанова М.В., 2009).

В связи с этим требуется разработка новых более информативных методов прогноза течения и исхода воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух, а также поиск патогенетически обоснованных программ лечения данной категории больных и коррекции иммунологических нарушений (Крюков А.И.,

Жуховицкий В.Г., 2004; ЧесноковаН.П. и др., 2011).

Поэтому тема научного поиска, посвященная изучению иммунных расстройств у больных обострением хронического верхнечелюстного синусита и установлению наиболее эффективных способов фармакологической коррекции, имеет медицинское и социальное значение и представляет большой научный и практический интерес.

Цель работы: разработать эффективные способы фармакологической иммунореабилитации пациентов с обострением хронического верхнечелюстного синусита.

Задачи исследования:

1. Определить эффективность использования в стандартном лечении «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфоглива» в коррекции нарушений системного адаптивного и врожденного иммунитета у больных хроническим верхнечелюстным синуситом.

2. Установить эффективность включения в стандартное лечение «Полиоксидония», «Мексидола», «Фосфоглива» в коррекции нарушений локального иммунитета у пациентов, страдающих хроническим верхнечелюстным синуситом.

3. Изучить влияние сочетанного использования «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфоглива» на процессы перекисного окисления липидов в условиях хронического верхнечелюстного синусита.

4. Провести сравнение клинико-лабораторной эффективности способов фармакокоррекции, включающих иммуномодулирующие, антиоксидантные и мембранопротективные препараты у лиц, страдающих хроническим верхнечелюстным синуситом.

5. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями у пациентов с хроническим верхнечелюстным синуситом при включении в комплексную стандартную фармакотерапию сочетания препаратов с иммуномодулирующей, мембранопротекторной и антиок-сидантной направленностью.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение фармакологической эффективности «Полиоксидония» отдельно и в сочетании с «Мексидолом» и «Фосфогливом» в коррекции иммунометаболических нарушений и антиоксидантного статуса у больных хроническим верхнечелюстным синуситом. Выявлена возможность использования иммуномодулятора («Полиоксидония»), антиоксиданта («Мексидола») и мембранопротектора («Фосфогли-

ва») в коррекции показателей адаптивного и врожденного иммунитета и процессов перекисного окисления липидов у пациентов с хроническим верхнечелюстным синуситом. Применение в комплексной фармакотерапии пациентов с хрЬническим верхнечелюстным синуситом «Полиоксидония» в сочетании с «Мексидолом» и «Фосфогливом» по сравнению со стандартным лечением оказывает более выраженное влияние на нарушенные показатели иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов, клиническую симптоматику заболевания.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы фармакологической иммунореабилитации хронического верхнечелюстного синусита с применением «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфоглива». Клинико-лабораторная эффективность примененных схем фармакотерапии больных с хроническим верхнечелюстным синуситом располагается по сравнению со стандартным лечением по возрастанию в следующем порядке: «Полиоксидо-ний» —>■ «Полиоксидоний» + «Мексидол» -> «Полиоксидоний» + «Мексидол» + «Фосфоглив».

Установлены корреляционные взаимосвязи между показателями иммун-нометаболического статуса и клинической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения, динамике симптоматики хронического верхнечелюстного синусита и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунных и окси-дантных расстройств у больных хроническим верхнечелюстным синуситом с включением в стандартную фармакотерапию «Мексидола», «Фосфоглива» и «Полиоксидония» внедрены в работу ОБУЗ «Городская больница № 2» г. Белгорода, ОБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарской, Смоленского государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственных университетов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение «Полиоксидония» отдельно или в сочетании с «Мексидолом» в комплексную фармакотерапию больных хроническим верхнечелюстным синуситом снижает количество показателей, отражающих иммунометаболиче-ские нарушения по сравнению со стандартным лечением.

2. Использование в стандартном лечении хронического верхнечелюстного синусита сочетания «Полиоксидоний» + «Мексидол» + «Фосфоглив» оказывает наиболее выраженное фармакокорригирующее влияние на показатели иммуно-метаболического статуса.

3. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных хроническим верхнечелюстным синуситом комбинации «Полиоксидоний» + «Мексидол» + «Фосфоглив».

4. Определены лабораторные показатели, позволяющие судить о течении и эффективности лечения хронического верхнечелюстного синусита.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных международных конференциях: «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, 2008), «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2008), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Дубай, 2008), «Практикующий врач» (Рим, 2008), «Интеграция науки и образования» (Сейшелы, 2008), «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (Анталия, 2009, 2010), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ и II Всемирном форуме по астме и респираторной аллергии (Санкт-Петербург, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», посвященном 100-летию со дня рождения академика АМН А .Д. Адо (Казань, 2009), итоговой научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, хирургических болезней №2, оториноларингологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводилось обследование пациентов с хроническим верхнечелюстным синуситом, забор крови, анализировались лабораторные показатели адаптивного и врожденного иммунитета и процессов перекисного окисления липидов. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 80-95%.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, 5 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 159 отечественных и 85 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Под постоянным наблюдением на базе ОБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» с 2008 г. по 2011 г. находились больные с верифицированным на основании характерной клинической картины, лабораторных и рентгенологических данных диагнозом обострение хронического гнойного верхнечелюстного синусита (83 человека), получавшие стандартную терапию, включающую пункцию и дренирование пазухи (или пазух) в первые сутки поступления; антибиотикотерапию, включающую цефалоспори-ны III поколения; антимикотические (флуконазол), антигистаминные (клари-дол) препараты и местно раствор диоксидина с дексаметазоном.

Критерии включения в исследование:

- возраст пациентов 18-35 лет;

- верифицированный диагноз - хронический гнойный верхнечелюстной синусит в стадии обострения без поражения других околоносовых пазух;

- тяжесть состояния не выше средней степени тяжести;

- применение впервые оперативного лечения;

- переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

- пациенты в тяжелом состоянии с осложненным течением основного заболевания;

- наличие патологического процесса в других околоносовых пазухах;

-лица, ранее подвергнутые оперативному вмешательству;

- лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

- лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

- пациенты, отказавшиеся от проводимого исследования. Исследованию подвергались плазма крови и эритроциты периферической

крови. Группа контроля состояла из 23 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Все больные были разделены на группы, рандомизированные по типу верхнечелюстного синусита, возрасту, полу, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения_

Больные № группы Метод лечения Количество

1 Стандартная терапия 22

2 Стандартная терапия + «Полиоксидоний» 21

ОВС 3 Стандартная терапия + «Полиоксидоний» + «Мексидол» 20

4 Стандартная терапия + «Полиоксидоний» + «Мексидол» + «Фосфоглив» 21

Всего 83

Доноры 23

Первая опытная (контрольная) группа включала 22 пациента с ОХВС, которым проводили однотипную стандартную терапию.

Во вторую группу включены больные ОХВС (21 человек), которым дополнительно назначался «Полиоксидоний» («Петровакс Фарм» НПО, Россия; б мг внутримышечно через 48 часов № 5).

В третьей группе (20 больных) пациенты с ОХВС получали дополнительно к стандартной схеме лечения «Полиоксидоний» и «Мексидол» («Фарма-софт», Россия; 100 мг через 8 часов 10 дней).

В четвертую группу вошел 21 пациент с ОХВС, которым совместно со стандартной терапией в схему лечения был включен «Полиоксидоний», «Мексидол» и «Фосфоглив» («Фармстандарт-Лексредства», Россия; по 2 капе, внутрь через б часов 14 дней).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочниках «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2002), «Регистр лекарственных средств России» (2010) и инструкциях по применению лекарственных препаратов.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Лабораторные и инструментальные методы исследования проводились на первые и 10-е сутки с момента поступления больных в стационар по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие Международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Количественная оценка в плазме крови и отделяемом из верхнечелюстных пазух уровней ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарного колонне стимулирующего фактора, ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, интерферона-а, С3, С4С5> С3а и С5а-компонентов системы комплемента, Ci-ингибитора и фактора Н проводилась с помощью тест-систем (ООО «Цито-кин», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови и отделяемого из верхнечелюстных пазух оценивали по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависи-мых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия спонтанного и стимулированного зимозаном с расчетом функционального резерва и индекса стимуляции (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в плазме крови и отделяемом из верхнечелюстных пазух малонового ди-альдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаври-лов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность ката-лазы (Королюк М.А. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя параметрические и непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий X2, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Ген-кин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунный статус и состояние перекисного окисления липидов у больных хроническим верхнечелюстным синуситом на фоне стандартного лечения.

У больных ОХВС при поступлении по сравнению со здоровыми донорами в плазме крови выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов при снижении уровня ИЛ-4 и РАИЛ, являющихся противовоспалительными цитокинами (рис. 1).

ФИО о

Рис. 1. Показатели адаптивного иммунитета на системном уровне у больных ОХВС на фоне проводимого стандартного лечения.

Примечание. 1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа); 2. —— - показатели у больных ОХВС до лечения (2 группа); 3. ■ ■ ...... - показатели у больных ОХВС после СЛ (3 группа); 4.0 - р < 0,05 по отношению к показателям 1 группы; 5. • - р > 0,05 по отношению к показателям 1 группы; 6. С 3 - р < 0,05 между показателями 3 и 2 групп.

На фоне комплексного лечения наблюдается нормализация концентрации Г-КСФ, при этом еще больше возрастает уровень ИЛ-1/3, ИЛ-6 и ИЛ-8 (рис. 1).

У пациентов с ОХВС имело место повышение кислородзависимой активности нейтрофилов, активация системы комплемента при повышении уровня ингибиторов, накопление продуктов ПОЛ (МДА и АГП) при неизменном уровне активности каталазы (рис. 2).

ФИ

Рнс. 2. Показатели врожденного иммунитета на системном уровне у больных ОХВС на фоне проводимого стандартного лечения.

Примечание. 1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа); 2. ' - показатели у больных ОХВС до лечения (2 группа); 3........ ■ - показа-

тели у больных ОХВС после СЛ (3 группа); 4. О - р < 0,05 по отношению к показателям 1 группы; 5. • - р > 0,05 по отношению к показателям 1 группы; 6. С ^ - р < 0,05 между показателями 3 и 2 групп.

После проведенной фармакотерапии отмечается снижение уровня в плазме крови С4-компонента системы комплемента, фактора Н и МДА при повышении концентрации С3, С5а-компонентов комплемента и Сгинг. (рис. 2).

Сравнивая состояние иммунного и оксидантного статусов на локальном уровне у больных ОХВС на фоне проводимого традиционного лечения, выявлено, что у больных ОХВС возрастает уровень в отделяемом из верхнечелюстных пазух ИЛ-1/3, Г-КСФ, ИНФа, С3 и С4-компонентов комплемента и противовоспалительных цитокинов и ингибиторов системы комплемента при снижении уровня ИЛ- 1а, ИЛ-8 и МДА (табл. 2).

Таблица 2

Иммунометаболнческий статус на местном уровне у больных ОХВС

Показатели Единицы Больные ОХВС до Больные ОХВС на

измерения лечения фоне стандартного лечения

1 2

slgA пг/мл 2,0±0,2 2,2±0,2

ФНОа пг/мл 85,4±7,6 100,4±9,6

ИЛ-1а пг/мл 148,4±11,6 125,3±11,4"

ИЛ-13 пг/мл 10,1 ±0,9 23,7±2,Г

ИЛ-6 пг/мл 90,1*8,5 85,2±7,5

ИЛ-8 пг/мл 71,7±5,2 60,1±5,3*

Г-КСФ пг/мл 211,б±19,5 315,8±29,5"

ИНФа пг/мл 61,2±5,4 171,4il6,3

ИЛ-4 пг/мл 47,2±4,3 43,5±4,1

ИЛ-10 пг/мл 87,8±7,9 174,5±16,8'

РАИЛ пг/мл 417,3±39,4 937,2±96,3*

Сэ нг/мл 283,5±26,5 363,7±35,2"

Сз. нг/мл 330,5±37,3 400,1±48,7

С4 нг/мл 29,1±2,1 36,1±3,2'

С5 нг/мл 171,1± 16,4 168,5±15,8

с3„ нг/мл 18,1±1,2 21,6±1,9

Cl-ИНГ. нг/мл 1235,7±152,3 2139,7±230,5"

Фактор H нг/мл 126,9±12,4 177,5±16,4"

МДА мкмоль/л 231,4±15,1 201,4±11,7"

АГП усл. ед. 2,2±0,2 3,3±0,3*

Катал аза мкат/л 3,3±0,3 3,9±0,4

Примечание

(р < 0,05).

Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических

Для клинической оценки эффективности проводимого лечения у больных ОХВС нами использована шкала оценки тяжести состояния у больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух (Будяков C.B., 2010).

Так, использование стандартной фармакотерапии снижает выраженность клинических симптомов с 22,9 балла до 5,6 балла, при этом динамика кривой имеет практически прямолинейную зависимость.

Таким образом, у больных ОХВС при поступлении в стационар нарушены показатели иммунного и оксидантного статусов как на системном, так и на местном уровнях, при этом выявлены выраженные нарушения гуморального звена иммунитета и развитие «оксидантного стресса», в меньшей степени изменены показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости использования в комплексном лечении больных ОХВС дополнительных средств и способов фармакологической коррекции иммунных и оксидантных нарушений.

Фармакологическая коррекция нарушений иммунного статуса и состояния перекмсного окисления липидов у пациентов с обострением хронического верхнечелюстного синусита.

Дополнительное использование у больных ОХВС «Полиоксидония» из показателей адаптивного иммунитета позволило корригировать дополнительно концентрацию ИЛ-1а, ИЛ-10, ИЛ-8 и РАИЛ и ИЛ-10 (табл. 3).

Применение «Полиоксидония» и «Мексидола» у пациентов данной группы больных нормализует концентрацию ИЛ-1а, ИЛ-8, повышая уровень противовоспалительных цитокинов (табл. 3).

Применение дополнительно еще и «Фосфоглива» в отличие от предыдущей схемы лечения не влияет на уровень РАИЛ (табл. 3).

Использование «Полиоксидония» у пациентов с ОХВС из показателей врожденного иммунитета и состояния ПОЛ нормализует в отличие от стандартной фармакотерапии активность каталазы (табл. 4).

Применение дополнительно «Полиоксидония» и «Мексидола» нормализует НСТ-ст., уровень Сз и С4-компонентов комплемента, концентрацию АГП и С^инг., тогда как «Полиоксидоний» в сочетании с «Мексидолом» и «Фосфог-ливом» полностью нормализует ФМА нейтрофилов периферической крови, уровень компонентов системы комплемента, кроме С5-компонента (табл. 4).

На локальном уровне использование «Полиоксидония» позволило снизить уровень ИЛ-1Р, С3 и С»-компонентов комплемента, АГП, Сринг. и повысить концентрацию ИЛ-4.

«Полиоксидоний» и «Мексидол» как отдельно, так и в сочетании с «Фос-фогливом» у больных ОХВС в отделяемом верхнечелюстных пазух снижают уровень не только провоспалительных цитокинов, но и компонентов системы комплемента, продуктов ПОЛ и повышают уровень в^А и активность каталазы.

Показатели адаптивного иммунитета на системном уровне у больных ОХВС на фоне проводимого стандартного

лечения (М±ш)

Показатели Единицы измерения Здоровые доноры Больные ОХВС до лечения Больные ОХВС на фоне стандартного лечения Больные ОХВС на фоне CJI + «Полноксидо-нин» Больные ОХВС на фоне СЛ + «Полноксидо-ннй» + «Мексл-дол» Больные ОХВС на фоне СЛ «По-лиокеидошш» + «Мексндол» + «Фоефоглив»

1 2 3 4 5 6

ФНОа пг/мл 33,4±2,7 51,8±4,3'' 53,5±4,8Ч 48,7±3,9'1,2 40,2±3,8'1"4

ИЛ-1а пг/мл 301,4±25,3 949,6±89,7'' 590,4±48,7'1,z 437,0±45,l"'"J 280,4±24,6*^ 369,8±40,3'i_:'

ИЛ-1(3 пг/мл 6,1±0,5 5,9±0,45 15,8±l,l*Li 12,5±1,0'ы 10,2±0,9''"J 8,9±0,9'м

ИЛ-6 пг/мл 81,7±6,9 169,8±14,6'' 214,9^19,7*'- 187,7±17,4'u 167.8±15,3'1"J 123,3±ll,6*JO

ИЛ-8 пг/мл 68,4±5,8 152,8±14,2'' 273,1±25,642 133,9±12,4'''J 74,5±6,4'м 89,4±7,5''°

ИНФа пг/мл 60,7±4,9 84.3±7,8-1 80,5±7,8*' 78,8±7,3*' 70,2±6,3"'^ 68,7±6,1*'-2

ИЛ-4 пг/мл 12,2±0,9 10,5±0,9 11,2±0,9 11,3±0,9 12,1±0,9 17,б± 1,2м0

ИЛ-10 пг/мл 25,2±1,8 32.6±2,9'' 25,9±2,Г'! 36,6±3,2'M 40,1±3,1*1J 42,1±3,7*и

РАИЛ пг/мл 128,9±11,1 142,5±12,7 135,5±11,8 164,3±15,7'u 168,3±15,2'|р 142,3±12,8'w

Примечание. Здесь и далее звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездоч-

кой - по отношению к показателям какой группы эти различия.

Показатели врожденного иммунитета на системном уровне у больных ОХВС на фоне проводимой

фармакотерапии (М±ш)

Показатели Единицы измерения Здоровые доноры Больные ОХВС до лечения Больные ОХВС на фоне стандартного лечения Больные ОХВС на фоне CJI + «Полн- 0КСИД01ШН» Больные ОХВС на фоне CJI+ «Полиоксидо-ннй» + «Мекси- дол» Больные ОХВС на фоне СЛ «Полиокси- донин» + «Мекеи-дол» + «Фосфоглнв»

1 2 3 4 5 6

НСТ-сп. % 9,9±0,8 17,4±1,2'' 18,4*1,1"' 14,5±l,l'"J 14,8*1,l'" ПЛЛО.Э'2"1

НСТ-ст. % 30,1±2,7 36,2±2,9Ч 39,1±2,8'' 37,7±3,2*' ЗЗ^.Г2"4 32,4±2,7'"'4

Сз нг/мл 124,5±11,6 194,Ш8,4Ч 249,5±22,б'1,2 197,1±18,5*1,3 112,3±9,2*2'4 151,8*14,З*2"5

Сза нг/мл 180,4±17,3 293,7±28,6*' 272, 1±25,4*' 250,8*26,1 226,7±21,Г'"3 201,1±IS,5*2"4

с4 иг/мл 11,0±0,9 22,1±1,9*' 18,4±1,2*'-2 19.0±17,Г''2 12,1*0,9'J4 12,4±1,ГМ

с5 нг/мл 91,4±8,7 131,3±11,6"' 141,5±11,8*' 120,1*11,2м 118,3*10,4'' 115,6±10,5''

С5а нг/мл 5,1±0,44 4,1±0,38*' 11,2±0,8б'и 11,2*1,О*1,2 7,8*6,8*1"4 5,4±0,4*2'J

Сгинг. нг/мл 568,7±49,6 1040,7±123,3'' 1191,7±137,5'' 937,8±102,5'' 671,3*65,4'" 658,7*66,г'2"4

Фактор Н нг/мл 32,7±2,9 109,7±9,7'' 68,5±5,7'1'2 90,1*8,7'м 77,1*7,4' 78,4*7,l'1-2'4

МДА мкмоль/л 2,3±0,18 7,2±0,6-1 5,2±0,5*м 6,9*0,5'м 3,1*0,3'2"4 3,7±0,3'м

АГП усл. ед. 1,4±0,1 3,0±0,3*' 3,1±0,3*' 2,9*0,2*' 1,6*0,Г" ' 1,7±0,Г24

Каталаза мкат/л 15,2±1,1 1б,2±1,2 14,2±1,3'' 16,7*1,3'' 20,1*1,8*м'4 18,2±1,2'1А4

Сравнительная клшшко-иммунологическая эффективность фармакологических схем иммунокоррекции у пациентов с хроническим верхнечелюстным синуситом в стадии обострения.

Использование «Полиоксидония» в лечении больных ОХВС по сравнению с традиционной фармакотерапией позволило снизить количество показателей, отличных от уровня нормы с 84,4% до 53,1%, тогда как традиционная фармакотерапия снижает до 65,6% (табл. 5).

Таблица 5

Иммунометаболическая эффективность использованных схем

Группы больных СЛ СЛ + «Полиоксидоний» СЛ + «Полиоксидоний» + «Мексидол» СЛ + «Полиоксидоний» + «Мексидол» + «Фосфоглив»

Отличные от уровня нормы до ТЛ 84,4

Нормализованные 18,8 31,3 59,4 68,8

Корригированные 34,4 25,0 12,5 9,4

Неизмененные 31,3 28,1 12,5 6,3

Отличные от уровня нормы после лечения 65,6 53,1 25,0 15,6

Применение «ПолиоксидонИя» и «Мексидола» позволило нормализовать 59,4%, корригировать 12,5% показателей, а сочетание «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфоглива» - 68,8 и 9,4%, соответственно. Это позволило снизить количество отличных от уровня нормы показателей до 25,0 и 15,6% соответственно (табл. 5).

Динамика показателей иммунного статуса и ПОЛ на фоне проводимой фармакотерапии согласуется с динамикой клинических показателей. Так, у пациентов с ОХВС, получавших «Полиоксидоний» отдельно или в сочетании с «Мексидолом» и «Фосфогливом», достоверно раньше происходит снижение выраженности клинических проявлений - начиная с третьих суток (рис. 3).

Таким образом, у больных ОХВС по иммуномодулирующей и антиокси-дантной эффективности примененные схемы фармакокоррекции располагаются в следующем порядке по мере убывания: «Полиоксидоний» + «Мексидол» + «Фосфоглив» «Полиоксидоний» + «Мексидол» -> «Полиоксидоний».

Рис. 3. Клиническая эффективность различных фармакологических схем коррекции у больных ОХВС.

Примечание.

1. " - показатели у больных ОХВС на фоне СЛ (1 группа);

.......... - показатели у больных ОХВС на фоне СЛ + «Полиоксидоний» (2 группа);

3. _ _ . - показатели у больных ОХВС на фоне СЛ + «Полиоксидоний» + «Мек-сидол» (3 группа);

4.........- показатели у больных ОХВС на фоне СЛ + «Полиоксидоний» + «Мек-

сидол» + «Фосфоглив» (4 группа).

Для установления роли изменений изученных показателей иммунного статуса на системном и местном уровнях у больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух нами проводилось построение матрицы множественной корреляции между клинико-инструментальными и лабораторными показателями на фоне проводимого лечения.

Полученные результаты свидетельствуют о тесной взаимосвязи между показателями иммунного и оксидантного статусов, что определяется выявленными достоверными положительными и отрицательными взаимосвязям между клиническим и лабораторными показателями.

Так, у больных ОХВС на системном уровне максимальное количество связей определяется для концентраций ИЛ-1а, ИЛ-8 и Сз-компонента системы комплемента, а на местном уровне - ИЛ-1а, С3-компонента системы комплемента и АГП (табл. 6).

Матрица множественной корреляции иммуномстаболическнх показателен и клинико-инструментальных данных у больных ОХВС

Клинико-инструментальныс и лабораторные показатели Системный уровень Местный уровень

СБ16 в ч ИЛ-8 РАИЛ ИАФ ФРН и У < м ¡Л а ■ Ч Г»| и и С V АГП

Головная боль 0,80 0,94 0,83 -0,58 -0,88 -0,11 0,87 0,40 -0,51 0,85 0,92 0,97 0,84 1 0,90

Температу ра тела 0,86 ! 0,95 1 0.89 -0,65 -0,79 -0,10 0,91 0,51 -0,32 0,9! 0,89 0,89 0,79 0,87

Нарушение носового дыхания (1,94 0,91 0,92 -0,71 -0,93 -0,12 0,84 0,34 -0,30 0,88 0.86 0,89 0,76 0,85

Количество отделяемого из носа 0,94 1 0,96 0,96 -0,77 -0,81 -0,20 0,93 0,54 -0,36 0,95 0,92 0,87 0,84 0,90

Характер отделяемого из пазух 0,81 ] 0,96 0,86 -0,61 -0,79 -0,13 0.91 0,52 -0,49 0,89 0,94 0,95 0,86 1 0,92

Отек слизистой полости носа 0,63 ! 0,83 | 0,71 -0,47 -0,45 -0,07 0,84 0,67 -0,35 0,91 0,90 0,90 0,81 | 0,89

Гшеремия слизистой полости носа I 0,76 1 (1,93 1 0,83 -0,60 -0,63 -0,15 0,92 0,65 -0,40 0,89 0,91 0,93 0,82 1 0,89

Лейкоцитоз 0,74 1 0.93 1 0,80 -0,53 -0,73 -0,08 0.88 0,52 -0,46 0,80 0,77 0,65 0,68 0,67

СОЭ 0,42 0,70 0,55 -0,42 -0,17 -0,26 0,77 0,83 -0,31 0,90 0,81 0,67 0,71 0,73

Рентгенография 1,00 1 0,86 ! 0,97 1-0.86 -0,84 -0,28 0,83 0,43 0,96 0,99 0,85 0,94 0,96

Клеточный состав отделяемого па- зух I 0,85 0,88 0,85 -0,55 -0,84 0,07 0,81 0,32 -0,38 0,86 0,80 0,67 0,71 0,71

Микрофлора в отделяемом из пазух 0,89 0,92 0,89 -0,62 -0,88 -0,02 0,84 0,35 0,12 0,89 0,68 0,91 0,52 0,59 0,68

Транспортная функция слизистой оболочки носа 0,83 0,97 0,88 -0,66 -0,75 -0,17 0,94 0,59 -0,36 0,91 0,90 0,81 0,88

выводы

1. У пациентов с обострением верхнечелюстного синусита на системном и местном уровне повышен уровень провоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента, продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и ацилгидроперекисей), в крови повышена кислородза-висимая активность нейтрофилов.

2. Комплексное стандартное лечение обострения хронического верхнечелюстного синусита нормализует в плазме крови концентрацию гранулоцитар-ного колониестимулирующего фактора. Дополнительное использование в стандартном лечении «Полиоксидония» на системном и местном уровне нормализует активность каталазы, снижает уровень ИЛ-1Р, С3 и С4-компонентов, С1-ингибитора комплемента, ацилгидроперекисей, повышает концентрацию ИЛ-4.

3. Применение «Полиоксидония» и «Мексидола» в стандартной терапии обострения хронического верхнечелюстного синусита нормализует в плазме крови концентрацию ИЛ-1а, ИЛ-8, интерферона-а, С3 и С4-компонентов, Сг ингибитора комплемента, ацилгидроперекисей, на местном уровне снижает содержание компонентов системы комплемента, продуктов перекисного окисления липидов, повышает уровень я^А и активность каталазы.

4. Применение сочетания «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфогли-ва» нормализует в крови функционально-метаболическую активность нейтрофилов и системы комплемента, в отделяемом верхнечелюстных пазух снижает содержание компонентов комплемента, продуктов перекисного окисления липидов, повышает уровень б1§А и активность каталазы.

5. Стандартное лечение пациентов с обострением хронического верхнечелюстного синусита нормализует 18,8% измененных до лечения иммунных и метаболических показателей, использование в стандартном лечении «Полиоксидония» нормализует 31,3%, «Полиоксидония» и «Мексидола» - 59,4%, «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфоглива» — 68,8% показателей.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования исхода обострения хронического верхнечелюстного синусита являются концентрация ИЛ-8 в крови и уровень ИЛ-1а и ацилгидроперекисей в секрете из верхнечелюстных пазух.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с обострением верхне- . челюстного синусита сочетание «Полиоксидония» (6 мг внутримышечно через 48 часов № 5), «Мексидола» (100 мг через 8 часов № 10) и «Фосфоглива» (по

2 капе, внутрь через 6 часов 14 дней).

2. Для оценки динамики течения и прогноза обострения верхнечелюстного синусита определять концентрацию ИЛ-8 в крови и ИЛ-la и ацилгидроперекисей в секрете из верхнечелюстных пазух.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об использовании «Полиоксидония», «Мексидола» и «Фосфоглива» для коррекции нарушений состояния иммунного статуса и перекисного окисления липидов у больных с обострением хронического верхнечелюстного синусита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патогенетические подходы к фармакотерапии воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух / В.П. Гаврилюк, А.Е. Шаповалова, H.A. Конопля и др. // Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА им. H.H. Бурденко и КГМУ. - Воронеж, 2009. - Т. 1. -С. 93-95.

2. Йммунокоррнгирующая и антиоксидантная эффективность дери-ната у больных с верхнечелюстными синуситами / А.Е. Шаповалова,

B.П. Гаврилюк, H.A. Конопля и др. // Рос. аллерголог, журнал. - 2009. -№ 3. - С. 232.

3. Шаповалова, А.Е. Принципы иммунофармакотерапии верхнечелюстных синуситов / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, C.B. Будяков // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. - № 5. -

C. 80-82.

4. Клинический опыт применения иммуномодуляторов и антиоксидантов в комплексном лечении верхнечелюстного синусита (методические рекомендации для врачей оториноларингологов, терапевтов, педиатров, клинических иммунологов, фармакологов, интернов и клинических ординаторов) / В.П. Гаврилюк, А.Е. Шаповалова, H.A. Конопля и др. - Белгород, 2010. - 40 с.

5. Шаповалова, А.Е. Иммуномодулирующая эффективность полиоксидония и мексидола у больных с обострением хронического верхнечелюстного синусита / А.Е. Шаповалова, C.B. Будяков // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93). Выпуск 12/1. -С. 93-99.

6. Шаповалова, А.Е. Иммунный и оксидантный статусы у больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух / А.Е. Шаповалова,

B.И. Шутов, H.A. Быстрова // Университетская наука: взгляд в будущее / Материалы итоговой науч. конф. сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. В 3-х томах. - T. I. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. -

C. 313-316.

7. Иммунный статус в условиях воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, H.A. Быстрова и др. // Медицинская иммунология. —2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 414.

8. Клинико-лабораторная характеристика больных с острым и хроническим синуситом / А.Е. Шаповалова, В.И. Шутов, C.B. Будяков, НЛО. Емельянова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. -2011. - № 10 (105). Выпуск 14. - С. 64-69.

9. Применение иммуномодуляторов и антиоксидантов при остром и хроническом верхнечелюстном синусите / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, C.B. Будяков и др. // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация.-2011.-№ 10(105). Выпуск 14.-С. 102-108.

10. Коррекция иммунных сдвигов, а также продуктов перекисного окисления липидов у больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, Н.Ю. Емельянова, C.B. Будяков // Успехи современного естествознания, —2011. —№ 5, —С. 129.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, пг/мл

ИЛ-lß - интерлейкин-1 бета, пг/мл

ИЛ-2 - интерлейкин-2, пг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пг/мл

ИЛ-6 - интерлейкин-б, пг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пг/мл

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пг/мл

ИЛ-18 - интерлейкин-18, пг/мл

ИНФа - интерферон а

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

HCT — тест восстановления нитросинего тетразолия

НСТ-сп. - спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия, %

НСТ-ст. - стимулированный тест восстановления нитросинего тетразолия, %

ОХВС - обострение хронического верхнечелюстного синусита

ПОЛ - перекисное. окисление липидов

РАИЛ - рецепторный антагонист ИЛ-1

С[-инг. - ингибитор Сркомпонента комплемента, нг/мл

С3 - компонент комплемента С3, мг/л

С3а - компонент комплемента С3а, мг/л

С4 - компонент комплемента С4, мг/л

С5 - компонент комплемента С5, мг/л

С5а - компонент комплемента С5а, мг/л

СЛ - стандартное лечение

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФМА - функционально-метаболическая активность ФИО« - фактор некроза опухолей альфа, пг/мл ФЧ — фагоцитарное число ^ - иммуноглобулины, мг/л

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 11.02.2013 г. Подписано в печать 15.02.2013 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 233"А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.