Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Экспериментально-клиническая оценка эффективности комплексного воздействия имозимазы и хитозанового геля при лечении экссудативных форм верхнечелюстного синусита

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ИСМАИЛОВА АЙГУЛЬ АСАНБЕКОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ИМОЗИМАЗЫ И ХИТОЗАНОВОГО ГЕЛЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭКССУДАТИВНЫХ ФОРМ ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНОГО СИНУСИТА

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.04. - болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск -2005

Работа выполнена в ЛОР отделении Национального госпиталя при МЗ Кыргызской Республики

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Насыров Вадим Алиярович

Оффициальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Киселев

Алексей Борисович

Кандидат медицинских наук, доцент Павленко Сергей Александрович

Ведущее учреждение: Омская государственная медицинская академия

(г. Омск)

Защита состоится "_"_2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета К 208.062.02 при Новосибирской государственной медицинской академии (630000, г. Новосибирск, Красный проспект 52) МЗ РФ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Автореферат разослан "_"_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Самойлов К.О.

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Приведенные в литературе результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют [Насыров ВА., Исламов И.М., 2002; Тарасов А.А., Каманин Е.И., Крюков А.И., 2003], что в настоящее время синусит является одним из самых распространенных заболеваний ЛОР органов. По наблюдениям Пискунова С.З. и соавт. (1991) за период с 1981 по 1990 г.г. случаи воспалительных заболеваний носа и около носовых пазух на 1000 населения выросли с 4,6 до 12,2 и составили около 25% всех заболеваний уха, горла и носа. Удельный вес госпитализированных по поводу заболеваний носа и его придаточных пазух ежегодно увеличивается примерно на 1,5- 2 %. Следует отметить, что доля верхнечелюстного синусита среди воспалительных заболеваний околоносовых пазух составляет 56-73%.

Увеличение числа больных различными формами верхнечелюстного синусита может быть в определенной степени объяснено отсутствием единой лечебной тактики и, как следствие, высоким процентом рецидивов заболевания. Несмотря на большой арсенал средств используемых специалистами, результаты лечения этой патологии нельзя считать удовлетворительными. По данным различных авторов полное выздоровление больных с острыми синуситами наступает лишь в 40-60% случаев [Пальчун В.Т., Магомедов М.М., 2002]. Весьма часто отмечается переход острого синусита в хроническую форму.

В настоящее время благодаря развитию медицинских, биологических и технических наук, оториноларингология значительно обогатилась арсеналом новых лечебных средств. Однако, несмотря на определенные успехи, достигнутые в консервативном лечении лиц с экссудативными формами верхнечелюстного синусита, проводимая терапия, особенно при хроническом процессе, нередко оказывается малоэффективной.

Местное применение медикаментов является составной частью комплексного лечения экссудативных форм верхнечелюстного синусита. Следует отметить, что даже с применением указанной методики не всегда достигается стойкая ремиссия, что обусловлено значительным увеличением числа антибиотикорезистентных форм микроорганизмов, повышенным уровнем аллергизации населения, неудовлетворительным состоянием экологии.

В настоящее время к лекарственным средствам, используемым в местной терапии экссудативных форм верхнечелюстного синусита, предъявляются такие требования как антибактериальная активность и противовоспалительное действие при отсутствии токсического влияния на функциональное состояние мерцательного эпителия [Носуля Е.В., Шпакова ЕА., 2000; Единак Е.Н., Яшан И.А., Сморщок С.А., 1985; Разиньков СП., 1998].

Применение ферментных препаратов в ринологии используется достаточно давно [Казимирко Н.Н., 1991]. Следует отметить, что в результате появления иммобилизованных протеолитических ферментов удалось добиться устранения недостатков водорастворимых протеаз (быстрая инактивация в тканях (автолиз), частые аллергические реакции, неприятные ощущения у

больного, необходимость частого введения) при одновременном усилении их терапевтических свойств. В этом отношении наиболее подходящим и оптимальным является препарат "имозимаза". Имозимаза - фермент, иммобилизованный на полиэтиленоксиде и обладающий высокой протеолитической активностью с пролонгированным действием. Она обеспечивает удаление омертвевших тканей, подавляет грамнегативную флору, снижает отек и ускоряет процессы заживления [ Носуля Е.В., Шпакова Е.А., 2000; Носуля Е.В., Шпакова Е.А., Коган А.С., 2002].

Учитывая, что в патогенезе хронических воспалительных заболеваний околоносовых пазух играет большую, а иногда и решающую роль сдвиги в иммунной системе, актуальным является внедрение в клиническую практику более эффективных средств. Одним из веществ, улучшающих общий иммунный статус, обладающих биостимулирующим эффектом и усиливающих регенерацию тканей является природный биостимулятор хитозан, получаемый из панцирей камчатского краба. Широкий спектр действия, отсутствие побочных эффектов и токсичности, биологическая совместимость, иммуностимулирующий эффект хитозана позволяют широко использовать его во всех областях медицины. В Государственном центре вирусологии и биотехнологии "Вектор" разработана технология получения гелевой формы микрогранулированного хитозана "Васна" - хитозановый гель, который показал высокую эффективность при лечении различных патологических состояний организма. В частности, при использовании хитозанового молочка для местной терапии экссудативных форм верхнечелюстного синусита [Закиров Т.М., 2002, 2003] было показано раннее купирование воспалительных процессов за счет местного иммуностимулирующего эффекта и усиления регенераторных процессов.

Цель работы

Повышение эффективности местного лечения экссудативных форм верхнечелюстного синусита с комплексным применением иммобилизованного протеолитического фермента имозимазы и хитозанового геля.

Задачи исследования

1. На основании новой усовершенствованной техники воспроизведения экспериментальной модели экссудативного верхнечелюстного синусита изучить характерные морфо-функциональные особенности воспалительного процесса в слизистой оболочке верхнечелюстных пазух.

2. Провести сравнительную морфо-функциональную оценку эффективности местного лечения экссудативных форм верхнечелюстного синусита традиционно используемыми средствами и комплексным применением иммобилизованного фермента имозимазы и хитозанового геля в эксперименте.

3. Изучить региональные особенности антибиотикорезистентности выявляемой бактериальной микрофлоры при экссудативных формах верхнечелюстного синусита.

4. Провести сравнительную клинико-лабораторную оценку эффективности терапии комплексного применения иммобилизованного протеолитического фермента имозимазы и хитозанового геля у больных экссудативными формами верхнечелюстного синусита.

Научная новизна исследования

Впервые разработана и внедрена в практику новая техника воспроизведения экспериментальной модели экссудативных форм верхнечелюстного синусита на кроликах породы "Шиншилла".

Установлены региональные особенности в структуре этиологических факторов экссудативных форм верхнечелюстного синусита на современном этапе.

Впервые в эксперименте изучены морфо-функциональные особенности слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при комплексном использовании иммобилизованного протеолитического фермента имозимазы и хитозанового геля.

На основании экспериментального изучения действия иммобилизованного протеолитического фермента имозимазы и хитозанового геля на мерцательный эпителий слизистой оболочки гайморовых пазух установлено что, комплексное их использование при экссудативных формах верхнечелюстного синусита в сочетании с общей антибактериальной терапией оказывает более эффективное секретолитическое, противовоспалительное, иммуностимулирующее воздействие по сравнению с традиционно используемыми средствами.

Впервые в клинике предложена методика коррекции морфо-функциональных нарушений при экссудативных формах верхнечелюстного синусита с применением иммобилизованного фермента имозимазы и хитозанового геля, которая значительно ускоряет процессы выздоровления.

Разработан оптимальный способ коррекции морфо-функциональных нарушений структуры слизистой оболочки верхнечелюстных пазух. Способ предложен для внедрения в широкую клиническую практику при лечении больных с экссудативными формами верхнечелюстного синусита.

Практическая ценность исследования

Усовершенствованная и предложенная для использования новая техника воспроизведения экспериментальной модели верхнечелюстного синусита на кроликах породы "Шиншилла" позволит исследователям получать наиболее объективные данные вследствие достижения высоких параметров стерильности и простоты исполнения.

Разработанный и внедренный нами в клиническую практику комплексный метод местного лечения больных экссудативными формами верхнечелюстного синусита с использованием иммобилизованного фермента имозимазы и хитозанового геля в сочетании с общей антибактериальной терапией позволит значительно повысить эффективность лечения, сократить сроки нахождения пациентов в стационаре и увеличить длительность ремиссии.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Пункционная техника воспроизведения экспериментальной модели верхнечелюстного синусита приводит к стойкому развитию в слизистой оболочке гайморовых пазух воспалительного процесса, морфологические проявления которого характеризуются расстройством микрогемоциркуляции, отеком, повреждением покровного эпителия, реактивными воспалительными клеточными процессами.

2. В результате проведенного микробиологического исследования содержимого верхнечелюстных пазух выявлен высокий удельный вес антибиотикорезистентных форм микроорганизмов. Превалирующим фактором в этиологической структуре экссудативного верхнечелюстного синусита являются различные штаммы стафилококков и стрептококков.

3. Результаты морфо-функциональных исследований в эксперименте, а также цитологических и клинических показателей динамики заболевания, свидетельствуют о высокой эффективности комплексного воздействия имозимазой и хитозановым гелем при лечении экссудативных форм верхнечелюстного синусита.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертации включены в учебный процесс для студентов кафедры оториноларингологии КГМА, а также внедрены в клиническую практику отделения оториноларингологии Национального Госпиталя при Министерстве здравоохранения Республики Кыргызстан (акт НГ № 20041).

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждены на Республиканской научно -практической конференции, посвященной 2200-летию Кыргызской Государственности (2003); X международной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 65-летию образования Кыргызской государственной медицинской академии (2004); на Втором съезде оториноларингологов Кыргызской Республики (2004); научно-практической конференции, посвященной 10-летию образования медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета (2004).

Публикации результатов

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, получено 2 удостоверения на рационализаторские предложения: "Способ моделирования гайморита в экспериментальной оториноларингологии" (регистрационный №1037) и "Способ местного лечения экссудативных форм гайморита" (регистрационный №11/04). Получен акт о внедрении в ЛОР отделение Национального Госпиталя комплексного использования ИПФ имозимаза и хитозановый гель влечении экссудативных форм гайморитов (акт №20041).

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами, 28 рисунками. Библиография включает 114 источников отечественной и 53 зарубежной литературы. Материал изложен на 126 страницах. Весь материал диссертации собран, обработан и интерпретирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования выполнены на 29 кроликах породы "Шиншилла", зрелого возраста, средней массой 2,5-3 кг. Животные содержались в стандартных условиях вивария. В соответствии с методическими задачами экспериментальных исследований работа выполнялась на базе ЦНИЛ Кыргосмедакадемии (Бишкек).

Следует отметить, что данная часть работы проведена с использованием экспериментальной модели верхнечелюстного синусита по оригинальной методике (удостоверение о рационализаторском предложении №969 "Способ моделирования гайморита в экспериментальной оториноларингологии", регистрационный № 1037).

Подопытные животные были разделены на следующие группы:

• группа № 1 - животные, без воспроизведения патологического процесса в гайморовых пазухах (интактная группа);

• группа № 2 - животные с воспроизведенным патологическим процессом в гайморовых пазухах, без лечения;

• группа № 3 - животные, которым проводилось местная терапия верхнечелюстного синусита с применением «традиционных» средств: трипсин + тимоген;

• группа № 4 - животные, получавшие местное лечение иммобилизованным протеолитическим ферментом имозимаза + хитозановый гель;

Для определения картины нормального морфологического состояния слизистой оболочки гайморовых пазух были исследованы материалы, взятые у двух здоровых кроликов зрелого возраста (группа № 1).

Животным второй исследуемой группы проводилось моделирование воспалительного процесса верхнечелюстных пазух по собственной методике без лечения.

Третья группа подопытных кроликов на фоне развившегося заболевания получала «традиционное» лечение. Пункционным методом гайморовая пазуха промывалась стерильным физиологическим раствором, после чего в полость пазухи вводился трипсин 5 мг, предварительно растворенный в 1 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Параллельно они получали тимоген 0,01% -1 мл внутримышечно 1 раз в день.

Животные четвертой исследуемой экспериментальной группы после промывания полости пазухи стерильным физиологическим раствором, получали местно иммобилизованный протеолитический фермент имозимазу в

дозе 50 ПЕ по 1 мл, после чего в пазуху вводился хитозановый гель в количестве 1 мл.

Каждая опытная группа включала в себя по 9 животных. После воспроизведения воспалительного процесса в гайморовых пазухах у кроликов, забор материала для морфологического исследования проводился в 3 серии: на 3-й, 7-е, и 14-е сутки наблюдения, по 3 животного из каждой опытной группы. Умерщвление животных осуществлялось путем введения 5 мл воздуха в краевую вену уха.

С целью определения характера патологических изменений при экссудативном верхнечелюстном синусите проведено исследование слизистой оболочки верхнечелюстных пазух методом световой микроскопии.

Материал фиксировали в 10% забуференном формалине, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации, заливали в парафин-воск по общепринятой методике, срезы толщиной 5-7 мк, полученные на санном микротоме, окрашивали гематоксилином и эозином, азур П-эозином и пикрофуксином по ван Гизону, заключали в канадский бальзам под покровное стекло и исследовали под световым микроскопом МБИ-15-2 (Россия). Микрофотогрфирование осуществляли на микроскопе с фотонасадкой фирмы "Карл Цейс" (Германия) на пленку Fujicoloг 200.

Объектами клинического исследования являлись пациенты, обратившиеся за оториноларингологической помощью в Национальный Госпиталь при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики и городскую клиническую больницу Управления Железными дорогами г. Бишкек. Всего было обследовано 90 больных острыми и хроническими формами экссудативного верхнечелюстного синусита возрасте от 9 до 50 лет. Из них 54 пациента были представителями трудоспособного возраста (20 - 40 лет). Распределение по полу - 40 женщины и 50 мужчин.

Всем больным производились пункции верхнечелюстных пазух при поступлении и в динамике, обычно на 3-й, 5-е и 7-е сутки лечения. Количество пункций зависело от сроков улучшения общего состояния пациента, а также регрессии симптомов заболевания. Манипуляция производилась по стандартной методике иглой Куликовского под местной аппликационной анестезией. Полость пазухи промывалась стерильным раствором изотонического раствора хлористого натрия (0,9%).

По характеру нозологической формы и методам лечения, все пациенты распределены на следующие клинические группы (см. табл. 1):

Контрольная группа - 45 больных с гнойной формой экссудативного верхнечелюстного синусита. По течению воспаления у 20 обследованных нами пациентов отмечено острое и у 25 обострение хронического

верхнечелюстного синусита. Эта группа больных получала «традиционное» лечение, включающее в себя: антибиотики внутрь или парентерально (в/м), сосудосуживающие капли в нос, средства симптоматической терапии. Местное лечение заключалось во внутрипазушном введении протеолитического фермента трипсин. Стимуляцию иммунитета осуществляли с помощью тимогена. В связи с отсутствием единой лечебной тактики в отношении

экссудативных форм верхнечелюстного синусита, в данной группе больных нами использован один из методов локальной терапии, который в последующем мы обозначаем как «традиционный».

Таблица 1

Распределение обследованных больных на клинические группы в

зависимости от характера воспалительного процесса и полученного лечения

№ Клинические 1руппы Гнойный экссудативный верхнечелюстной синусит

острый хронический

1. контрольная группа (п=45) 20 25

2. основная группа (п=45) 20 25

Всего: 40 50

Основную группу представляли также 45 больных с таким же распределением диагнозов: 20 человек с острым течением заболевания и 25 - с хроническим. Данные пациенты получали комбинированное лечение: по показаниям (внутрь или парентерально) общая антибактериальная (эмпирическая, а при ее малой эффективности в последующем заменялась на целенаправленную согласно антибиотикограмме) терапия, сосудосуживающие капли в нос, и симптоматическая терапия. Местно при первой лечебной пункции в пазуху вводился ИПФ имозимаза 50 ПЕ - 3 мл. Местная пролонгированная энзимотерапия проводилась до появления признаков очищения пазухи, после чего вводился внутрипазушно хитозановый гель в количестве 3 мл до полного очищения полости.

Клиническая часть работы включала сбор основных жалоб и анамнеза заболевания, оториноларингологическое исследование (передняя и задняя риноскопии) проводившееся по общепринятым методикам. На больных заполнялась специальная карта обследования, в которой фиксировались полученные данные. Всем больным при поступлении проводилась рентгенография придаточных пазух носа, общепринятые лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи и др. Кроме того, при поступлении, содержимое пазух аспирировалось стерильным одноразовым шприцом и направлялось на бактериологическое и цитологическое исследование. При каждой последующей пункции отделяемое из верхнечелюстной пазухи бралось для динамического наблюдения за клеточным составом (цитология).

Микробиологическое исследование отделяемого гайморовой пазухи, включающее в себя установление вида возбудителя и определение его

чувствительности к антибактериальным препаратам, проводили согласно приказу Министерства здравоохранения №535 от 22 апреля 1985 г. "Об унификации микробиологических методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений".

Выделенные микроорганизмы исследовались на чувствительность к антибактериальным препаратам. Результаты чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам определяли по величине зоны задержки роста.

Материалом для цитологического исследования послужило полученное пункционным методом отделяемое из верхнечелюстной пазухи. Последнее аспирировалось в стерильный шприц и в течение 15 - 30 минут доставлялось в лабораторию для определения клеточного его состава. При макроскопическом •исследовании определяли также характер, количество, цвет, прозрачность и запах экссудата.

Микроскопическое исследование патологического содержимого пазухи позволяет детально рассмотреть и изучить клеточный состав пунктата. Данный анализ проводился предварительно в нативном виде, после чего подвергался окраске. Цитологическому исследованию подлежали препараты, полученные из осадка после центрифугирования жидкости. Изучаемый материал помещали в центрифужную пробирку, и центрифугировали в течение 5 минут при 1000 об/мин. Надосадочная жидкость сливалась и осадок суспензировался в небольшом количестве оставшегося экссудата. Каплю полученной "суспензии" переносили на стекло, равномерно распределяя по поверхности. Препарат рассматривался под микроскопом: вначале под малым увеличением (в 10 раз), а затем под большим (в 40 раз) с опущенным конденсором. Результаты выражались числом найденных в поле зрения клеточных элементов.

Для более детального изучения количества присутствующих клеточных элементов, материал переносился на предметное стекло стеклянной пластинкой с отшлифованными краями, фиксировался в жидкости Никифорова. Мазки окрашивались по способу Романовского-Гимза. Микроскопия мазков проводилась под световым микроскопом МБИ-15-2. Подсчет клеточных элементов в поле зрения производился по стандартной общепринятой методике.

Все полученные результаты подвергались обработке с помощью общепринятых методик вариационной статистики с расчетом средних арифметических величин и их ошибок. Достоверность различий сравниваемых величин определялась по критерию Стьюдента. Наблюдаемые отличия считали достоверными при Р<0,05.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Усовершенствование техники воспроизведения экспериментальной модели верхнечелюстного синусита.

Следует отметить, что при моделировании воспалительного процесса в верхнечелюстных пазухах максимально схожими, удобными и мало затратными являются кролики [Единак Е.Н., Яшан И.А., 1985].

Наиболее широко распространенная модель экссудативных форм верхнечелюстного синусита на кроликах воспроизводится следующим образом: исследуемые пазухи вскрываются с помощью зубоврачебного бора, и в отверстие вводится полихлорвиниловая канюля в виде трубочки. Воспалительный процесс воспроизводится введением в пазуху 3-4 капель 25% нашатырного спирта. Через 1 час вводится 0,5 мл взвеси суточной бульонной культуры золотистого стафилококка.

После детального рассмотрения и анализа общепринятой модели верхнечелюстного синусита на кроликах, нами решено внести определенные коррективы, в результате чего экспериментальная модель стала выглядеть следующим образом: на передней поверхности в области проекции верхнечелюстной пазухи у кроликов выбривается шерсть, оголяя кожные покровы. После чего производилась пункция пазухи стандартной стерильной инъекционной иглой со стороны лицевой стенки на 0,9 -1 см латеральнее от срединной линии носа и на 2,5 см кзади от входа в нос. В этом участке костная стенка очень тонкая, и без особых усилий прокалывается иглой, которая проникает в передний отдел верхнечелюстной пазухи. Воспалительный процесс воспроизводится введением в пазуху через пункционную иглу предварительно 5% раствора нашатырного спирта, а затем 0,5 мл взвеси суточной бульонной культуры золотистого стафилококка, то есть в том же количестве, что и при стандартной модели.

У усовершенствованной и предложенной нами для внедрения новой техники воспроизведения экспериментальной модели можно отметить следующие преимущества:

• при введении возбудителя происходит минимальная травматизация стенок пазухи, что в оригинале тоже имеет место;

• отсутствие инородного тела в пазухе (канюля), которое может дополнительно поддерживать воспаление в слизистой оболочке, тем самым, давая ошибочные сведения, не приемлемые при сопоставлении с оригиналом;

• предотвращается дополнительное инфицирование из внешней среды и активная аэрация верхнечелюстных пазух ввиду отсутствия постоянной канюли, так как в оригинале, чаще всего, аэрация пазух нарушена в виде ее снижения;

• дальнейший забор экссудата из просвета пазух производится пункционным способом, как и при лечении оригинала;

• нет необходимости давать общий наркоз животному во время манипуляции, так как данное хирургическое вмешательство производится за достаточно короткое время и почти безболезненно. Таким образом, из вышеперечисленных преимуществ можно заключить, что усовершенствованная нами экспериментальная модель на кроликах более приближена по всем своим параметрам к оригиналу и может быть использована в практике воспроизведения воспалительного процесса в верхнечелюстных пазухах.

Экспериментальная часть

При «традиционном» способе лечения экссудативного верхнечелюстного синусита на 3-е сутки после начала лечения слизистая оболочка значительно утолщена за счет отека. Полость пазух заполнена гнойным отделяемым, содержащим в большом количестве распадающиеся нейтрофилы и слущенные клетки эпителия. Эпителий слизистой оболочки на большом протяжении слущен. Видны участки коагуляционного некроза, вокруг которых в большом количестве находятся эритроциты. На сохранившихся участках эпителий уплощен до кубического, ориентация ядер к базальной мембране нарушена, количество рядов уменьшено, бокаловидные клетки не обнаруживаются. Отмечается выраженное полнокровие сосудов собственной пластинки слизистой оболочки и расширение протоков и концевых отделов слизистых желез.

На 7-е сутки после начала лечения в полости верхнечелюстных пазух сохраняется обильное отделяемое, состоящее из спущенных клеток эпителия в состоянии некробиоза, слизи и элементов крови. Слизистая оболочка гайморовых пазух покрыта пролиферирующим резко дистрофичным эпителием, цитоплазма клеток содержит вакуоли. Назальная ориентация ядер клеток всех слоев резко нарушена. Базальная мембрана разрыхлена, местами плохо просматривается. На отдельных участках в концевых отделах слизистых желез, расположенных в собственной пластинке слизистой оболочки, выявляются секреторные клетки в состоянии некробиоза, основная масса желез в состоянии повышенной секреторной активности. Сохраняются некоторые признаки расстройства кровообращения в виде неравномерно расширенных капилляров.

На 14-е сутки опыта слизистая оболочка верхнечелюстных пазух на отдельных участках покрыта пролиферирующим эпителием. На отдельных участках отмечается уплощение цилиндрического эпителия до кубического, число рядов здесь - 2-3. Были видны очаги отслоения эпителия. Базальная мембрана с очагами разрыхления. Собственная пластинка слизистой оболочки густо инфильтрирована лимфоцитами, плазмоцитами, гистиоцитами. Видны диапедезные кровоизлияния, отек. Капилляры собственной пластинки слизистой оболочки верхнечелюстных пазух резко полнокровны. Отмечается нормализация структуры слизистых желез при некотором снижении высоты секреторного эпителия и сокращения числа желез.

В следующей серии проведено изучение влияния ИПФ имозимазы в сочетании с хитозановым гелем на интенсивность лизиса и компоненты содержимого пазух при экспериментальном верхнечелюстном синусите.

На 3-е сутки наблюдения слизистая оболочка верхнечелюстных пазух покрыта толстым слоем слизи с наличием слущенного эпителия, элементов крови. Слизистая оболочка на большом протяжении оголена, базальная мембрана местами разрушена. Отмечается выраженное полнокровие сосудов стромы, активизация желез, умеренно выраженный отек, очаговые круглоклеточные инфильтраты.

К 7-м суткам наблюдения отмечается стихание отечных явлений, уменьшение толщины слизистой оболочки. В покровном эпителии происходят активные репаративные процессы, гиперплазия базального слоя, что приводит к его утолщению. Сохраняются микроскопические участки эрозии, местами определяется однорядный, истонченный эпителиальный пласт. В эпителии наблюдается увеличение числа бокаловидных клеток. Воспалительные клеточные реакции были умеренно выраженными, локализовались в основном вокруг сосудов и были представлены незначительным количеством лимфоцитов, плазматическими и макрофагальными клетками.

На 14-е сутки терапии иммозимазой и хитозановым гелем в слизистой оболочке верхнечелюстных пазух выявлены существенные структурные изменения. Полость гайморовых пазух была свободной от отделяемого. Структурная перестройка слизистой оболочки верхнечелюстных пазух у кроликов характеризовалась преобладанием пролиферативных и регенераторных процессов, что приводило к неравномерному утолщению покровного эпителия за счет активной пролиферации клеток базального слоя. Отмечается неравномерное распределение железистых структур, а в отдельных участках выявляется активная пролиферация железистого эпителия, гиперплазия железистых структур, повышение секреторной активности эпителия желез. При микроскопическом исследовании слизистой оболочки гайморовых пазух у экспериментальных животных данной опытной группы морфологически были выявлены умеренно выраженные явления периваскулярного фиброза.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что использование в лечении экспериментального верхнечелюстного синусита фермента иммозимазы в сочетании с хитозановым гелем оказывает выраженный терапевтический эффект. Уже на 7-е сутки наблюдения отмечалось стихание десквамативных и некротических изменений покровного эпителия. Отмечалась также нормализация секреторной функции, что проявлялось в снижении гиперсекреции желез пораженной пазухи.

Полученные нами данные явились обоснованием для проведения клинических исследований с использованием имозимазы и хитозанового геля в комплексном лечении экссудативных форм верхнечелюстного синусита.

Клиническая часть

В большинстве случаев, больные с острыми формами экссудативного верхнечелюстного синусита поступали в стационар в течении первой недели

после возникновения заболевания, остальная же часть - 36,8%, в результате неэффективности амбулаторного лечения, в сроки от 2 недель до 1 месяца.

Следует отметить, что у части пациентов данной клинической группы заболевание протекало с различными осложнениями. Так, у 7,6% обследованных имели место выраженные реактивные отеки век и мягких тканей щек, в 9,1% случаях наблюдалась вторичная невралгия ветвей тройничного нерва.

Среди причинных факторов острого течения заболевания выявлена, в основном, вирусная инфекция: 64,5% пациентов связывают возникновение острого гнойного верхнечелюстного синусита с перенесенной накануне ОРВИ. После переохлаждения острый гайморит развился у 10,3%. У 8,5 % больных указания на зависимость возникновения острого верхнечелюстного синусита с каким-либо предшествующим заболеванием не выявлено.

При хронических формах экссудативного верхнечелюстного синусита в 56,9% случаях отмечена длительность обострения в течение 1 недели от начала клинических проявлений, после 2 недель - 43,1 %. До поступления в стационар амбулаторное лечение получили 86,6 % пациентов. У большей части больных -42,2 %, длительность заболевания составила от 1 до 5 лет, а от 5 до 10 лет хроническим верхнечелюстным синуситом страдали 33,3 % больных.

Следует отметить, что аллергические заболевания в виде поллинозов, бронхиальной астмы, дерматитов, отека Квинке выявлено у 61,5% больных, страдающих различными формами верхнечелюстного синусита. Другое важное обстоятельство, которое нами было выявлено в ходе обследования указанных пациентов, это особенности течения верхнечелюстного синусита: у них заболевание протекало вяло с частыми обострениями, которое трудно поддавалось проводимому комплексу традиционной терапии.

Клиническая симптоматика у больных с острым и обострением хронического гнойного верхнечелюстного синусита была достаточно схожей, проявляла себя признаками общей интоксикации и местными симптомами. Однако, у 93,4 % (42 чел.) больных острыми формами заболевания основной жалобой была головная боль, которая проявлялась в различной степени интенсивности и распространенности. У 60 % больных (27 чел.) хроническим верхнечелюстным синуситом превалирующей жалобой было наличие патологического отделяемого, характер которого также варьировал от слизистого до гнойного.

При объективном осмотре ЛОР органов, почти у всех больных обнаруживалась картина классического воспалительного процесса верхнечелюстных пазух: гиперемия и отечность слизистой оболочки полости носа, В области среднего носового хода определялось гнойное патологическое отделяемое. Степень выраженности симптомов заболевания и их количество находились в прямой зависимости от продолжительности болезни, а также характера проводимого ранее лечения. Кроме того, об остроте процесса и его выраженности судили также по результатам термометрии, показателям клинического анализа крови и мочи.

У 31,1% больных с острыми формами экссудативного верхнечелюстного синусита наблюдалось умеренное повышение температуры тела, лейкоцитоз (8,3 - 15х109/л) и у 44,4%- ускоренное СОЭ (от 15 до 40 мм/ч). Такие же показатели присутствовали у больных с обострением хронического процесса -умеренная лихорадка у 17,7 % больных, лейкоцитоз от 8,3 до 12х109/л у 35,5%, увеличение СОЭ от 15 до 25 мм/ч наблюдалось у 20 % больных. Следует отметить, что лейкоцитоз чаще наблюдался у больных с обострением хронического верхнечелюстного синусита (35,5%) по сравнению с острыми формами (31,1%).

Микробную флору патологического содержимого верхнечелюстных пазух исследовали у 90 больных. Бактериологический анализ проводили при поступлении. Из гайморовых пазух всего было выделено 101 штаммов различных микроорганизмов. Их видовой состав представлен в таблице 2.

Таблица 2

Частота обнаружения различных видов микроорганизмов из патологического содержимого верхнечелюстных пазух в обследованных группах больных

№ Вид микроорганизма острый верхнечелюстной синусит хронический верхнечелюстн ой синусит

количество штаммов

абс. % абс. %

1. Str. pneumoniae 10 18,9 4 7,6

2. Str.viridans 1 2,1 2 3,8

3. Str. pyogenes 2 4,2 3 5,7

4. Str.haemolitycus 3 6,2 3 5,7

5. Staph, aureus 11 22,9 10 18,9

6. Staph, epidermidis 4 8,3 7 13,2

7. Hemophilius influenzae 6 12,5 - -

7. Proteus vulgaris 1 2,1 4 7,5

8. Escherichia coli - - 2 3,8

9. Candida - - 3 5,7

10. Микробные ассоциации: 4 8,3 7 13,1

Staph. Aureus+ Streptococcus SPP- 4 8,3 3 5,6

Staph. Aureus+ Candida - 1 1,9

Staph. Aureus+ Escherichia coli - 2 3,7

Staph. Aureus +Proteus vulgaris - 1 1,9

11. Нет роста 6 12,5 8 15

Всего: 48 100 53 100

При остром течении экссудативного верхнечелюстного синусита высеваемость микроорганизмов составила 87,5%, а в 12,5% случаев роста не отмечалось. При хронических верхнечелюстных синуситах нами были высеяны

микробы в 85% случаев, и соответственно в 15% случаев роста в исследуемом материале получено не было.

Различные виды стафилококков в содержимом верхнечелюстных пазух при остром верхнечелюстном синусите обнаруживались в 20,8% и в 30,2% случаев при хроническом течении заболевания. Различные виды микроорганизмов в монокультуре из патологического содержимого верхнечелюстной пазухи определялись в 91,1 % при остром течении и в 86,9 % случаев при хроническом.

Следует отметить, что при проведении микробиологического анализа патологического содержимого верхнечелюстных пазух при их воспалительном поражении нами выявлена, на наш взгляд, достаточно важная тенденция -увеличение доли микробных ассоциаций, особенно при хроническом течении заболевания (13,3%). Чаще всего в ассоциации с грамотрицательными микробами и грибами рода кандида высевались стафилококки.

При микробиологическом исследовании содержимого верхнечелюстной пазухи, стафилококки в монокультуре обнаружены в 73,1% случаев, а в 26,9% он высевался в ассоциации с другими возбудителями. При их идентификации 15 штаммов были отнесены к золотистому, и 11 штаммов - к эпидермальному.

С большим постоянством определялись штаммы стрептококков. Всего было выделено 24 штамма, что представлено 29,2% их выявления при остром верхнечелюстном синусите, а при хроническом - 19% из всех видов возбудителей. Из них 10 штаммов - пневмококки, 3 - зеленящий стрептококк, 5 - пиогенный, 6 - гемолитический стрептококки. Причем, как видно из таблицы, чаще всего, пневмококки выявлялись при остром верхнечелюстном синусите -в 16,7% случаев. Тогда как при хроническом гнойном верхнечелюстном синусите этот микроб присутствовал лишь в 3,8%. Зеленящий стрептококк, наоборот, при остром течении высеялся всего один раз, что в процентном соотношении составило 2,1%. При хронических формах он определился у двух больных, что составляет 3,8% от всех видов высеянных нами возбудителей. Гемолитические стрептококки в 6,2% случаев выявлялись при остром течении и в 5,7% - при хроническом. Причем, из них, в двух случаях они были представлены в микробной ассоциации. Пиогенный стрептококк в отличие от последнего, несколько чаще (5,7%) высевался при хронических формах, нежели при острых - 4,2% случаев. Таким образом, высокий процент выявления стрептококков при остром верхнечелюстном синусите происходит, в основном, за счет частого определения пневмококка.

Настораживает тот факт, что в последнее время растет тенденция к увеличению числа микробных ассоциаций. При остром верхнечелюстном синусите они определялись в 8,3% мазков, а при хроническом - в 13,1%. Чаще всего выявлялась ассоциация золотистого стафилококка с различными штаммами стрептококка. Такая картина наблюдалась в 6,2% случаев при остром течении заболевания, при хроническом процессе - в 5,6%. Сочетание стафилококка золотистого с кишечной палочкой составило 1,9%. С такой же частотой зафиксирована была ассоциация его с протеем. Немного чаще в союзе с золотистым стафилококком выступали грибки рода Candida - в 3,7% случаев.

Однако эти сочетания возбудителей присутствовали только при хронических формах верхнечелюстного синусита.

Нельзя не заметить значительный рост активности грамотрицательной флоры и грибов рода Candida. Эти представители микрофлоры наиболее характерны при хронических воспалительных процессах в гайморовой пазухе. Хочется особо подчеркнуть, что верхнечелюстные синуситы, вызванные кишечной палочкой и протеем, протекали более тяжело и носили затяжной характер. А при их ассоциации с другими микроорганизмами, сроки очищения пазухи значительно увеличивались.

Кроме того, заслуживает особого внимания достаточно высокая частота "стерильных" мазков. Отсутствие роста выявлялось в 12,5% при остром гнойном верхнечелюстном синусите и в 15% - хроническом. По-видимому вероятными причинами отсутствия роста могут быть и предшествующее применение антибиотиков, и возможная вирусная этиология заболевания, а также присутствие анаэробной микрофлоры, специального исследования которой не проводилось.

Обобщая вышеизложенное, можно сделать вывод, что превалирующим фактором в этиологической структуре экссудативных форм верхнечелюстного синусита являются различные виды стафилококков, высеваемые из верхнечелюстных пазух от 20,8% до 30,2% случаев, а также стрептококки - от 19% до 29,2%.

При определении чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, было выявлено, что большинство штаммов золотистого стафилококка оказались резистентными к пенициллину (в 86,65 % случаях), макролидам (рокситромицину в 60 %), цефалоспоринам I поколения (цефазолину в 53,3 %), аминогликозидам (к гентамицину в 80 %). Выявленный высокий процент устойчивости штаммов золотистого стафилококка к вышеуказанным группам антибактериальных препаратов в обследованных группах, на наш взгляд, объясняется увеличением резистентных их форм в общей популяции. Следует отметить, что, в общем, выделенные штаммы золотистого стафилококка сохранили сравнительно высокую чувствительность по отношению к ингибиторозащищенным аминопенициллинам (амоксиклаву в 60 % случаев), цефалоспоринам III поколения (цефотаксиму в 60 % случаев), фторхинилонам (86,6 %). Стрептококковая инфекция проявила высокую чувствительность практически ко всем тестируемым препаратам, за исключением, конечно, тех, которые не обладают тропизмом к данному возбудителю (например, гентамицин). Несмотря на это, при выполнении данного исследования, нами была прослежена тенденция появления пенициллинустойчивых штаммов стрептококков. Среди грамнегативных представителей микроорганизмов наибольшее клиническое значение имело определение чувствительности к противомикробным препаратам Proteus vulgaris. Следует отметить, что данный возбудитель проявлял очень высокую устойчивость к предложенным Р-лактамным антибиотикам (включая цефалоспорины I поколения) и макролидам (рокситромицину). И обратная картина нами была зафиксирована по отношению к цефалоспоринов III

поколения - к цефатаксиму (чувствительность - 90%) и препаратам фторхинолонового ряда (90-100%). Штаммы представленной грамотрицательной флоры проявили достаточно высокую чувствительность к ним.

На основании изучения чувствительности наиболее значимых возбудителей данного заболевания к антибиотикам можно заключить, что препаратом выбора для этиотропной терапии в настоящее время являются ингибиторзашищенные аминопенициллины, цефалоспорины (преимущественно III поколения), а также так называемые «респираторные» фторхинолоны.

Нами также была изучена чувствительность наиболее значимых возбудителей верхнечелюстного синусита к иммобилизованному протеолитическому ферменту "имозимаза" (всего было исследовано 58 штаммов). Результаты проведенного исследования чувствительности представителей выделенной микрофлоры к имозимазе представлены в таблице 3.

Таблица 3

Чувствительность выделенных штаммов наиболее значимых возбудителей

экссудативных форм верхнечелюстного синусита к иммобилизованному _протеолитическому ферменту "имозимаза"_

Штаммы микроорганизмов Чувствительность пг микроорганизм (в абсолютных цис гаммов эв >рах) Всего:

S I R

S. aureus 2 - 19 21

Streptococcus spp. - - 24 24

Proteus vulgaris 6 1 1 8

Escherichia coli 4 1 - 5

Итого: 12 2 44 58

Примечание: S - высокая чувствительность, I - умеренная чувствительность, R

- устойчивость к данному антибактериальному препарату.

Следует отметить, что почти все грамположительные микроорганизмы были устойчивы по отношению к иммобилизованному протеолитическому ферменту имозимаза (резистентность в 95,6 % случаев). И всего лишь в 4,4 % случаях нами была зарегистрирована достаточно высокая чувствительность к протеазе некоторых штаммов золотистого стафилококка.

Заслуживают особого внимания полученные результаты исследования чувствительности к имозимазе грамнегативной флоры. В 76,9% случаях их штаммы проявляли высокую, в 15,3% - умеренную чувствительность и, лишь в 7,8% такие возбудители проявили резистентность по отношению к иммобилизованному протеолитическому ферменту имозимаза. Однако, учитывая малое количество наблюдений, можно говорить пока лишь о наметившейся тенденции. И возможно, при увеличении числа наблюдений, удастся получить определенные положительные результаты.

Таким образом, иммобилизованный протеолитический фермент "имозимаза", помимо стабильного неполитического эффекта, обладает еще и противомикробным действием, в основном, по отношению к

грамотрицательным возбудителям верхнечелюстного синусита.

Сравнительная оценка эффективности комплексного лечения экссудативных форм верхнечелюстного синусита с применением имозимазы и хитозанового геля основывалась на динамике субъективных жалоб, объективного ЛОР статуса, цитологического анализа содержимого верхнечелюстных пазух полученного при пункции. Кроме того, эффективность лечения оценивалась также на основании нормализации показателей клинического анализа крови, скорости восстановления дыхательной и обонятельной функции носа, рентгенологического контроля.

При сравнении результатов лечения больных в обеих группах оказалось, что у больных, получавших комбинированный метод лечения в виде общей терапии+местное поэтапное введение имозимазы и хитозанового геля, признаки клинического выздоровления наступали значительно быстрее (Р<0,05). Уже в среднем на 3±0,18 сутки исчезал болевой синдром, на 2,9±0,22 день восстанавливалось носовое дыхание, нормализовалось общее состояние, в отличие от больных контрольной группы, где головные боли прекращались в среднем к 4, а то и к 5-6 дню лечения, носовое дыхание восстанавливалось лишь к 4-5 дню. В процессе лечения у таких больных отмечалось более быстрое обратное развитие местных реактивных явлений: уже на 1,7±0,16 сутки (Р<0,05) исчезала болезненность в области проекции верхнечелюстных пазух, тогда как, у больных контрольной группы они регрессировали лишь на 3,3±0,17 сутки. В среднем на 3±0,22 (Р<0,05) сутки лечения исчезала отечность слизистой оболочки носа у больных основной группы, и к 2,5±0,14 дню (Р<0,05) почти у всех прекращались патологическое отделяемое из носа. Результаты, полученные в основной группе статистически достоверно отличаются от таковых в контрольной группе больных (Р<0,05).

При изучении картины периферической крови в процессе лечения также подтверждало относительно быстрое обратное развитие воспалительного процесса в верхнечелюстных пазухах у больных в основной группе. Это выражалось в нормализации показателей лейкоцитарной формулы и снижении скорости оседания эритроцитов у 20% больных уже на 5 сутки лечения, тогда как у пациентов контрольной группы, в эти же сроки, нормализация картины крови наблюдается лишь у 10-13%.

Не менее важным критерием динамики течения воспалительного процесса в гайморовой пазухе является изучение цитологического состава содержимого пазух. Полученные результаты цитологического исследования при «традиционном» методе лечения представлены в таблице 4.

При лечении с использованием «традиционных» средств терапии отмечается статистически достоверное снижение количества клеточных элементов воспаления в динамике. При второй пункции на третий день лечения уровень лейкоцитов в исследуемом материале снижается в среднем на 31,2%, и составляет в среднем 38,2 в поле зрения, а на 5-тые сутки снижается еще на

52,4%. Однако уменьшение количества нейтрофилов происходит медленнее, и соответственно увеличение количества лимфоцитов также носит пассивный характер.

В группе больных с местным применением иммобилизованного фермента имозимазы и хитозанового геля, количество лейкоцитов при повторном взятии материала снижалось примерно на 43,2%. При третьей пункции в исследуемом материале обнаруживается лишь 19,5% от первоначального их уровня (таблица 5). Динамика числа нейтрофилов в этой группе показывает более яркую тенденцию к снижению, что, вероятно, объясняется секретолитическим и противомикробным действием имозимазы.

Таблица 4

Цитограмма содержимого верхнечелюстных пазух у обследованных больных _контрольной группы (М ± т)__

Типы клеток 1 сутки лечения 3 сутки лечения 5 сутки лечения

Лейкоциты 55,5 ±3,12 38,2+3,03* 18,2+1,33*

Нейтрофилы 78,3%±1,24 62,7%±3,74* 36,7%±4,02*

Лимфоциты 20,2%±1,51 34,4%±3,74* 55,6%±4,02*

Эозинофилы 2,2%±0,27 1%±0,34* 3,7%±0,4*

Примечание: знаком * отмечено статистически достоверное

различие (Р<0,05) по отношению к 1-м суткам исследования.

Таблица 5

Цитограмма содержимого верхнечелюстных пазух у обследованных больных _основной группы (М±т)_

Типы клеток 1 сутки лечения 3 сутки лечения 5 сутки лечения

Лейкоциты 54,7±3,74 32,2±2,97* 10,7+1,24*

Нейтрофилы 73,5%±1,27 45,5%±3,47* 21,5%±4,24*

Лимфоциты 22,2%±1,5 51,8%±3,83* 66,4%±4,46*

Эозинофилы 3%±0,21 3,2%±0,34* 2,1%+0,43*

Примечание: знаком * отмечено статистически достоверное различие

(Р<0,05) по отношению к 1-м суткам исследования.

При первичном взятии материала, в экссудате обнаруживалось в среднем 73,5%±1,27 нейтрофилов, а на 5 день лечения их число насчитывает всего 21,5%±4,24. Следует отметить, что контрольной группе к этому сроку их количество составляло 36,7%±4,02. При повторной пункции в пазухи вводился хитозановый гель, что отражалось на цитологической картине исследуемого материала: по мере снижения числа эозинофилов, отмечается заметный рост процентного соотношения лимфоцитов. На наш взгляд, данная динамика объективно указывает на активацию местной иммунной реакции.

Таким образом, применение имозимазы и хитозанового геля в комплексе с общей терапией вызывало заметное снижение местного воспалительного процесса и способствовало развитию гипосенсибилизации. Следовательно, комбинированный метод лечения экссудативных форм верхнечелюстного синусита с использованием ИПФ имозимазы и БАВ хитозанового геля в сочетании с общей антибактериальной терапией приводит к более быстрому купированию клинических признаков воспаления верхнечелюстных пазух и наступлению выздоровления, что, вероятно, объясняется выраженным и пролонгированным секретолитическим, некрэктомическим,

гипосенсибилизирующим, а также иммуномодулирующим действием вышеотмеченной комбинации.

ВЫВОДЫ

1. Предложенная и внедренная новая техника воспроизведения экспериментального верхнечелюстного синусита приводит к стойкому развитию в слизистой оболочке гайморовых пазух воспалительного процесса, морфологические проявления которого характеризуются расстройством микрогемоциркуляции, отеком, повреждением покровного эпителия, реактивными воспалительными клеточными процессами.

2. Комбинация иммобилизованного протеолитического фермента имозимазы и хитозанового геля в местном лечении экспериментального верхнечелюстного синусита у кроликов приводит к сокращению сроков нормализации микрогемоциркуляции, стиханию десквамативных и некротических изменений покровного эпителия, нормализации секреторной функции и усилению репаративных процессов в слизистой оболочке верхнечелюстных пазух.

3. В результате бактериологического исследования содержимого гайморовых пазух, выявлен высокий удельный вес антибиотикорезистентных форм микроорганизмов. В этиологической структуре экссудативных форм верхнечелюстного синусита отмечена тенденция к увеличению числа высеваемости золотистого стафилококка, который по данным других стран не является типичным возбудителем данной патологии.

4. Комбинированный метод лечения больных экссудативными формами верхнечелюстного синусита с использованием пролонгированной энзимотерапии имозимазой и местной иммуностимуляцией хитозановым

гелем является более эффективным по сравнению с применением водорастворимого фермента и системного иммуностимулятора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения наиболее объективных данных при проведении различных экспериментов на кроликах породы «Шиншилла», рекомендуется использовать усовершенствованную технику моделирования воспалительного процесса в верхнечелюстных пазухах.

2. Для более эффективного местного лечения экссудативных форм верхнечелюстного синусита необходимо использовать комбинированный метод местной терапии с поэтапным применением иммобилизованного фермента имозимазы и хитозанового геля.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исмаилова А.А., Исламов И.М. Способ местного лечения экссудативных форм гайморита//Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2004. - Т. 10, приложение 2. - С.295-296.

2. Исмаилова А.А. Оптимизация методов моделирования гайморита в экспериментальной оториноларингологии // Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2004. - Т. 10, приложение 2. - С. 18-20.

3. Насыров ВА., Исмаилова А.А., Исламов И.М. Усовершенствование экспериментальной модели воспалительного процесса в верхнечелюстной пазухе // 10-летие образования медицинского факультета КРСУ: Сб. науч. тр. - Бишкек, 2004. - вып. 4. - С.61-64.

4. Насыров В.А., Исмаилова А.А. Применение хитозанового геля и имозимазы для местного лечения экссудативных форм гайморита //10-летие образования медицинского факультета КРСУ: Сб. науч. тр. - Бишкек, 2004. - вып. 4. - С.323-328.

5. Исмаилова А.А. Местное лечение экссудативных форм гайморита препаратами имозимаза и хитозановый гель //Материалы второго съезда оториноларингологов Кыргызской республики: Сб. науч. тр. - Бишкек, 2004. -С.133-137.

6. Исмаилова А.А. К вопросу о методах местной терапии экссудативных форм гайморита// Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2004. - Т. 10, приложение 8. - С. 158-160.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Способ местного лечения экссудативных форм гайморита (рационализаторское предложение № 11, регистрационный № 11/04)

2. Способ моделирования гайморита в экспериментальной оториноларингологии (рационализаторское предложение № 696, регистрационный № 1037)

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

1. Комплексное использование ИПФ имозимазы и БАВ хитозанового геля в лечении экссудативных форм гайморита (акт НГ № 20041; место внедрения: Национальный Госпиталь МЗ КР, отделение оториноларингологии).

Соискатель:

Исмаилова А.А.

932

2 2 ДПР 2005