Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Стероидная зависимость у больных бронхиальной астмой

П г о з э'Щ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи ПРАСОЛОВА Наталья Ивановна

СТЕРОИДНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (возможные причины и пути ее устранения)

14.00.36Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

I

диссертаций на соискание ученой степени кандидата мешшинских наук

Москва 1991

Работа ььшолнвна в Институте иммунологии МЗ СССР

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.З. АГРАНАТ кандидат медицинских наук, Т.А.ЧЕРВИНСКАН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.А, П0ЛЫ1ЕР доктор иелиг'-нских наук, профессор В. Л. СИЛЬВЕСТРОВ

<5.

Ведущее учреждение * Второй Московский государственный ордена Ленина медицинский институт имени Н.И. Пирогова.

Защита диссертации состоится ¡¿/яу)^я 1991 г. в Щ часов на заседании специализированного ученого совета Д 074.09.01 Института иммунологии МЗ СССР по адресу: Москва, Каширское шоссе, дом 24, кор.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института

»

иммунологии МЗ СССР.

Автореферат разослан ¿6* г?г 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор биологических наук

А.В.Колобов

: _ Г _

I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

.1

— !Актуальность проблемы. Рост заболеваемости бронхиальной астмой в Течение последних лет сопровогдавтся увеличением числа больных,которые вынуждены постоянно принимать глюкокортикостеро-идные препараты в силу тяаести проявлений заболевания и неэффективности других методов лечения. По данным А.Г.Чучалина (1987) и Б.И.Шмушковича(1987) более 50-60% больных инфекпионно-аллергичес-кой формой бронхиальной астмы нуждаются в систематическом лечении кортикостероирами. ■

Глюкокоргиносгероидные (ГКС) гормоны, обладая многонаправленными механизмами противовоспалительного и антиаллергического действия, являются эффективными (а нередко и незаменимыми) лекарственными средствами, нашедшими широкое применение в клинической практике. Однако, и этот вид терапии не только не разрешил, проблему лечения больных бронхиальной астмой, но и внес в нее новые трудности.' С одной стороны, ежедневный прием системно действующих кортикосгероидов не всегда контролирует течение бронхиальной астмы (Е.В.Беспяткина,'1986; А.Г.Чучалин с соавт.,1984), с другой - возникают такие осложнения,как стероидный диабет, остео-пороэ, приводящий к множественным переломам костей, язвенное поражение келудочно-кишечного тракта, миастенический синдром, стероидный васкулич,активизация очагов хронической инфекции. Эти осложнения иногда по тяжести проявлений выходят на первое место в клинической, картине заболевания и нередко инвалидизируют больных. Попытки ае уменьшить дозу гормонов, а тем более отменить их, с

целью уменьшения риска осложнений, как правило, сопровождается

и

обострением заболевания. Драматичность ситуации усугубляется тем, что больные ГКС-зависимым течением бронхиальной астмы часто быва-

ют лишены возможности подвергаться другим методам лечения, в частности, специфической терапии, поскольку длительное лечение глюнокортикоидами считается противопоказанием для-специфического аллергологического обследования и лечения.Возникает как бы порочный круг, предопределяющий неблагоприятный прогноз заболевания, а нередко и жизни этой категории больных. Причины и механизмы формирования стероидной зависимости у больных бронхиальной астмой недостаточно изучены. Предполагают, что у Сольных тяжелым течением заболевания развивается функциональная недостаточность надпочечников, кс 'орая усугубляется при лечении кортикостероида^и (В.Г.Алексеев, 1981; А.Г.Чучалии, 1984; Г.Б.Федосеев, 1985,1990). Однако, литературные сведения относительно функционального состояния гипофиэарно- надпочечниковой системы у больных бронхиальной астмой, в том числе и у подвергавшихся длительной ГКС-терапии, весьма противоречивы.

Предполагают также наличие у некоторых больных бронхиальной астмой измененной чувствительности тканей органов,-мишеней к ГКС, обусловленной нарушениями в системе глюкокортикоидный гормон-ре-иепторСВ.И.Пыикий,1980; В.И.Трофимов с соавт.,1985,1990; Г.Б.Федосеев,1990;А.Г.Чучалин. ,1984; И .КаИпег ,1985; С .с ,1984). Однако, работ,посвященных исследованию состояния глюкокоргикоид-ной реиепиии у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой, нам не встретилось.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение причин стероидной зависимости у больных бронхиальной астмой и выявление подходов к ее устранению.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1.Дать характеристику особенностям клинического течения заболевания, состояния, специфической и неспеиифической реактивности кожи и бронхов у Сольных ГКС-зависимым течением бронхиальной астмы.

2.Произвести анализ этиологических факторов бронхиальной астмы у больных ГКС-зависимым течением заболевания.

3.Изучить особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных ГКО-зависимой бронхиальной астмой и оценить их роль в формировании стероидной зависимости.

4.Оценить функциональное состояние гипсфизарно-надпочечнико-вой системы у больных ГКС-эависииой бронхиальной астмой.

5 Исследовать состояние глюкокоргикоидной реиепиии у больных бронхиальной астмой и оценить ее роль в формировании стероидной зависимости.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное обследование больных ГКС-зави*-симой бронхиальной астмой, позволившее сопоставить клинико-аллер-гологические данные с показателями состояния гормонального и иммунного статуса.

У больных бронхиальной астмой, получающих системную ГКС-те-рапию выявлена высокая специфическая и неспешфичесчкая реактивность кони и бронхов.

В работе показано наличие взаимосвязи между изменениями иммунного статуса и формированием стероидной зависимости у больных бронхиальной астмой.

У больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой выявлена сохранная резервная функция надпочечников. Отмеченное снижение базаль-. О

кого уровня ДКГГ и кортизола в плазме крови этой категории больных является следствием супрессивного влияния экзогенных

стероидов на функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Отмена системно действующих ГКС-препаратов или уменьшение поддерживающей дозы их нике 7,5 мг в сутни (в пересчете на преднизолон)приводит к нормализации функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы этих больных.

Установлено, что уровень глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах периферической крови и их сродство к кортикостероидам у больных различными клинико-патогенетическими формами бронхиальной

I

астмы, независимо от степени тяжести болезни, соответствует нор-

I

мальнцы показателям. Выявлено некоторое снижение уровня глюкокортикоидных рецепторов у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмрй. После отмены системно действующих ГКО количество глюкокортикоидных рецепторов у данной категории больных восстанавливается дс нормальных показателей.

Практическая значимость.

Результаты, полученные в исследовании обосновывают целесообразность наблюдения и лечения больных ГКС-зависияой бронхиально) астмой в аллергологическом кабинете.

Высокая специфическая реактивность бронхов и коги, выявлен ная у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой указывает на не обходимость проведения алдергологического обследования и спеиифи ческой иммунотерапии у этой категории больных.

Изменения иммунного статуса, обнаруженные у больных ГКС-за висимой бронхиальной астмой, служат основанием для проведени неспеиифической иммунокоррекции. Специфическая и неспеиифическе иммунокоррекиия может являться одним из подходов к устранен стероидной зависимости у больных бронхиальной астмой.

Выявленная у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой со: ранная резервная функция надпочечников делает возможной постепе!

Ную отмену системно действующих кортикостероидов у'данной категории больных.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых ученых Института иммунологии Минздрава СССР (1988,1989 г.), на клинической конференции Института иммунологии Минздрава СССР в .1990 г., на заседании Московского научно- практического общества аллергологов и клинических иммунологов в 1990 г. Апробация дис-. сертаиии проведена 31 июля 1990 г. на меклабораторной конференции Института иммунологии Минздрава СССР.

Публикации.. По теме диссертации опубликовано 3 работы.

Объем работы и ее структура.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста

и состоит из 6 глав (обзор литературы,материалы и методы исследования, собственные данные - 4 главы) заключения и выводов. Содержит таблицы и рисунка.' Библиографический указатель содержит источников зарубежных и отечественных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа основана на результатах исследований,проведенных у 125 человек, среди которых было 56 больных глюкокортикостероидза-висимой бронхиальной астмой (основная группа), 52 больных бронхиальной астмой, не подвергавшихся ГКС-терапии( 1-я контрольная группа) и I? практически здоровых лии (2-я контрольная группа).

Среди больных ГКС-зависимоЯ бронхиальной астмой 26 человек страдали инфекиионно-аллергической формой заболевания, 13 - неин-фекционно-аллергической и 17 - смешанной формой.

и

Критериями стероидной 'зависимости у этих больных служили отсутствие эффекта от традиционной бронхолитической терапии и необ-

ходимость постоянного применения системно,действующих кортикосте-роидных препаратов с целью достижения и сохранения ремиссии заболевания. Все больные отмечали, что попытки отмены или снияения дозы нортикостероидов ниде поддераивающей приводили к обострению бронхиальной астмы.

Поддерживающая доза системно действующих кортикостероидов у обследованных нами больных составляла от 5 дс 30 мг в сутки (в пересчете на преднизолон). Длительность непрерывной ГКС-терапци от 2 месяцев до 27 лет.

В первой контрольной группе (больные бронхиальной астмол, но подвергавшиеся ГКС-терапии ) било 23 пациента, страдавших инфек-иионно-аллергической формой заболевания, 17- неинфекиионно-аллер-гической и 12 - смешанной формой бронхиальной астмы.

Среди обследованных нами больных* бронхиальной астмой было 47 ' мужчин и 61 женщина. Возраст пациентов колебался от 16 до 63 лет Основная и контрольные группы обследованных лиц были рондомизиро-• ваны.по полу- и возрасту;

В соответствии с поставленными в работе задачами использованы следующие методы исследования: •

1) методы общеклинического обследования: сбор анамнеза, об1 ективное обследование больных , рентгенологическое обследовани органов грудной клетки и придаточных пазух носа, бронхоскопия электрокардиографическое обследование, исследование функции внеш него дыхания. Всем больным проводились общеклинические лаборатор ные исследования.'

2) методы аллергологического обследования, которые включа; в себя¡проведение кокных тестов с небактериальными и бактериал! ными аллергенами, пров9наиионных ингаляционных тестов, тестов дс

^ированного голодания с последующим проведением провокационных тестов с.пищевыми продуктами. Аллергологическое обследование начиналось с тщательного изучения аллергологического анамнеза обследованных лиц.

3) методы исследования неспецифической реактивности бронхов: ингаляшоннт гесты с нарбахолином и холодным, воздухом, тест с дозированной физической-нагрузкой.

4) методы иммунологического обследования: метод непрямой им-иунофлюоресиенши с применением моноклональных антител к человеческим лимфоиитарньш антигенам (фирмы Ortho Diagnostic Sisteme» США) для количественной оценки показателей клеточного иммунитета; метод непрямой иммунодиффузии по Манчини для определения иммуноглобулинов А,М,С. Определение общего иммуноглобулина Е в сыоротке производилось методом радиоиммунного анализа (РИА).

5) Методы оценка функционального состояния гипофизарно-надпо-чечниковой системы: радиоиммунологический анализ базального уровня кортизола и АГСГГ в плазме крови ; с целью выявления резервной функции надпочечников использовался стимулирующий тест с синагсте-ном - депо (фирмы Giba).

6) Модифицированный радиореиепгорный метод Llppman и Barr (1977) использован для исследования состояния глюкокортиноидной рецепции, (количество рецепторов и их сродство к глюкокортикосте-роидам). Метод основан на'конкурентном связывании Н -триамциноло-на ацетонида ( фирмы "Amersham " ) и немеченного триамиинолона с глюкокортикоидныыи рецепторами цитоплазмы клеток. Об'ектом исследования явились лимфоциты периферической крови как модель, . имеющая реиепторную систему,сходную с реиепторной системой бронхиаль^ НОГО дерева (м .Е .Llppman . 1977; Е -Haan . 1987) .

Анализ полученных результатов проводился с помощью персо-

нального компьютера хвм рс методой вариационной статистики с определением средних величин и их средних ошибок. Достоверность полученных результатов оценивалась по критерию Стьюдента.

В работе также 'использован метод .корреляционного и многофакторного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. I. Клинико-аллергологическая характеристика больных ГКС-за-

висимой бронхиальной астмой. I

Анализ клинической картины заболевания показал, что сре^и обследованных больных ГКС-зависимой бронхиальной астыой преобладали лииа трудоспособного возраста (средний возраст составил 37-1-1,4 лет). Из них 41% были инвалидами П группы и 36% - инвалидами Ш группы. Гялелое течение бронхиальной астмы имело место у 80 % больных. Характерной особенностью заболевания у обследованных нами Сольных ГКС-зависимой бронхиальной астмой явилось круглогодичное течение болезни без отчетливой связи с сезоном и местом пребывания. Несмотря на "постоянный прием кортикостероидов состояние больных оставалось нестабильным. Обострения болезни наблюдались до 4-6 раз в год, преимущественно в холодную погоду, самым частым фактором, провоцирующим обострение бронхиальной астмы, были респираторные инфекции (в 91 % случаев ). У всех больных тяжелым течением и у 73 % больных бронхиальной астмой средней степени тянести ремиссии заболевания были нестойкими и непродол-яительными. Приступы удушья провоцировались различными неспеиифи-ческими факторами: холодным воздухом в 86 % случаев, физическо-й нагрузкой в 75 % , неблагоприятными метеоусловиями - в 50 Ж случаев, эмоциональным напряжением и т.д.

Как у больных инфекиионно-аллергической так и неинфекиионно-

аллергической формой заболевания приступы удушья носили преимущественно пролонгированный характер, нередко имели плохо очерченные начало и конец, с трудом поддавались воздействию бронхолити-ков. Суточная потребность в ингаляциях сиипатомиметиков у многих больных превышала среднюю терапевтическую и колебалась от 6 до 20 раз в сутки. В межприступный период у большинства больных сохранялись явления бронхиальной обструкции : экспираторная одышка, хрипы в легких, значительное снижение показателей бронхиальной проходимости при исследовании функции внешнего дыхания.- Анализ кривых "погок-об'ем" у обследованных нами больных свидетельствует э преимущественно генерализованном типе бронхиальной обструкции с выраженным снижением скоростей потока по бронхам всех калибров. Гак в среднем по группе мгновенная максимальная скорость выдоха на уровне крупных бронхов составила 28+3,0 %, средних - 20+2,0 %, мелких - 17+1,4 % от должной. У 27% обследованных больных имели лесто смешанные нарушения легочной вентилляиии.

Описанные особенности течения бронхиальной астмы у обследо-занных нами больных, по-видимому, могут быть обусловлены наличием зоспалительного процесса в бронхах. Явления бронхита выявлены у [00 % обследованных больных, при этом гнойный бронхит имел место :олько у 35'% больных. У 61 % пациентов рентгенологически опреде-шлись явления перибронхиальной инфильтрации. Другим фактором, )буславливающим своеобразие проявления симптомов бронхиальной об-;трукиии у данной категории больных бронхиальной астмой, несоы-1екно является дискинезия трахеи и крупных бронхов. Гипотоничес-:ая форма ее выявлена у 73 % обследованных пациентов.

Исследование неспецифической гиперреактивности бронхов О 1ыявило пороговое снижение показателей ФВД в ответ на ингаляцию :олодного воздуха и дозированную физическую нагрузку у 68 % боль-

ных ГКС-зависимой бронхиальной астмой. Ингаляция карбахолина вызвала бронхиальную обструкцию у всех обследованных больных. В среднем по группе пороговая доза карбахолина составила 0,3 мг/мл..причем у больных неинфекиионно-аллергической формой заболевания она была значительно ниже (Р<0,05), чем у пациентов инфекии' онно-аллергической формой ГКС-зависимой бронхиальной астмой и составила соответствено 0,12+0,09 и 0,6+ 0,15 мг/ыл.

На основании методов специфического аллергологического обследования с-учетом результатов общеклинического обследования установлено, что /76,8 % больных ГКС-зависимой бронхиальной астмо?

I

заболевание связано с бактериальной аллергией: инфекиионно-аллер-г гическая форма болезни диагностирована у 46,4 Ж больных, смешан-!-нал - у 30,4 Я. Нейссерия перфлава, кандида альбиканс и золотистый стафилококк чаще других микробных аллергенов вызывали ножно-аллергические и синдромные реакции.

Неинфекшонно-аллергическая форма диагностирована у 23,2 % больных ГКС-зависимыи вариантом течения бронхиальной астмы. Наиболее частым этиологическим фактором развития этой формы болезни были бытовые аллергены ( сенсибилизация к домашней пыли выявлена у всех больных неинфекиионно-аллергической формой, аллергия к клещам рода 0вгпа^р1>авоу<1ев-- У 39 %, к перу подушки - у 5,4 % больных ).У 46% пациентов атопической бронхиальной астмой аллергия к домашней пыли сочеталась с сенсибилизацией к пыльцевым, эпидермальным и пищевым аллергенам. ,

Наиболее тягелое течение заболевания отмечалось у больных смешанной (инфекиионно-аллергической и неинфекиионно-аллергичес-кой) формой заболевания, а также при сочетании бронхиальной астмы с полипозои носа и непереносимостью нестероидных противовоспали-

тельных препаратов."Астматическая триада" диагностирована у 11% I "' .

больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой.

Среди осложнений системной ГКС-терапии у обследованных нами-больных наиболее часто встречались различные проявления медика-' ментозного синдрома Иаенко-Кушинга (в 52 X случаев), стероидный васкулит (у 41 % больных), пептические язвы иелудка (у 20 % ).

К осложнениям стероидной терапии следует отнести и снижение резистентности к бактериальной и вирусной инфекции, которое отмечено у 75 л больных. Этот факт имеет особое значение,поскольку. частые острые респираторные заболевания и обострения хронических бронхо-легочных болезней сокращают сроки ремиссии бронхиальной астмы и служат препятствием к снижению поддерживающей дозы и отмене ГКС-препаратов.

Эти наблюдения,а также литературные сведения об иммуносуп-рессивном действии коргикостероидов,побудили нас к изучению состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой.

2. Изучение клеточного и гуморального иммунитета у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что среди больных бронхиальной астмой, получающих системную терапию кортикостероидами имеются лииа как с нормальным ,так и с умеренно и значительно измененным иммунным статусом.

' Анализ показателей клеточного иммунитета свидетельствует о том,что общее количество циркулирующих в периферической крови лимфоцитов, Т-и В-клеток, Т-хелперов и Т-супрессоров как у больных получающих, так и у нэ получающих системную ГКС-терапию ш? зависит от клинико-патогенетической формы заболевания ( табл.1). В группе больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой отмечена тен-

дениия к снихению абсолютного количества циркулирующих в периферической крови исследуемых популяций и субпопуляиий лимфоцитов. Наиболее вырахенные изменения показателей клеточного иммунитете отмечены у больных тяхелым течением ГКС-зависимой бронхиально} астмы, получающих 15 и более ыг преднизолона в сутки (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели клеточного иммунитета у больных кортизолзависимой бронхиальной астмой в зависимости от дозы получаемых ГКС-препа-ратов по сравнению с контрольной группой доноров (М ь м).

Количество лимфоцитов в I мл кро! ;

Общее кол-во абс. абс.

ОКТ 3+ клетки

ОКТ 4+ клетки

ОКТ 8+ клетки

ИРИ

окё 7+ клетки

абс.

%

Суточная доза ГКС (иг) у Сольных бронхиальной астмой

5 мг I 5-10 мг I 15 мг п'=12 \ п«И I п=9мг

~1769*219 !~1727*292~ !~1554*246~~

~74*2~3 I 71=12,5 I 69*2,7" ! I *

1315*189 I 1220*167 < I 1056*102

"¡¡¡¡"Е !~39*2,4 ! 42*2,9

I I

789±128 I 683*105 I 652*110

"ЗО^ГЕ " I 28*176 I "¿¡*2,15 • | - |

543*79 I 483*75 I 430*77

; 5*0 Д ! ~Тзб1о, Г" I ~П£*6,2

То'ЛГо'Л" I ~Г06411,0 "" I ~~9. 6*1,5 I ! *

192*34 I 172*31 I 153*24

Контроль [ (доноры) ! п-17

1972*126 "~~71*27З"' 1400=493

¡¡¡IX

850*66 "~~28ь2 554*41

":Гбб*оХ

"~12Д*1~8 240*26

абс.

*/ достоверное снижение по сравнению с донорами.

Абсолютное количество 0КТ-3 и 0КБ-7 клеток у этих больны было достоверно снихен (Р<0,ОБ) по сравнению с содержанием их ; доноров и ,у больных, не получавших системную ГКС-терапию. Нами н выявлено закономерной связи изменений показателей клеточного им му.нитета у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой от длитель ности проводимой кортикостероирной терапии.

У обследованных нами больных ГКС-зависимой бронхиальной аст

ной выявлены выраженные изменения показателей гуморального иммунитета (табл. 3).

Таблица 3.

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови больных различными формами бронхиальной астмы, получающих и не получающих ГКС-терапию (н^м)

Группы !

обследованных I ИгА.ыг %

Доноры п»15 . I 240*26

ИгМ,мг*1 ИгС,иг %1 ИгЕ,ЫЕ/мл

190*30 I 1260*67 I ~48*15 --------1---------1-----------

!не получающие! IГКС п«17 I

И АБА !-------------[-

!получающие ! !ГКС П»28 I

260*19

! ! « 202*46 ! 1252*97 ! 110*17 -!--------

I

• I-

216*15

ТоТ"

177*11 ! --------1

>0,5 ! --------

*#1

950*52 !

---------1-

<0,05 ! --------1-

105*24 ~ >0,5~

1нэ получающие! IГКС п-И I 258*38

АБА I-------------!--------

(получающие- 1 1 ГКС п-15 I 202*36

I Р I >0^2"

------1-------------1--------

!не получающие! !ГКС п=8 I 262*30

АБА + 1----;---------I--------

ИАБА (получающие 1 (ГКС п=17 I

I

176*22 I --------1

!

141*23 I

--------1.

>0,2 I --------{.

I

!

1230*83 I -----:----1.

I

836*74**1

---------1.

<0,01 I

---------1.

!

672*62 662*79

>57б~

197*46 I 1173*93 I 150*27

-I-

1

I

200*25

>о~Г

I

174*32 I

--------1.

>0,5 I

•I-

942*73**1

---------1.

<0,05 1

148*43

>оУЕ~

.^Р-различия^мехду получающими и не получающими ГКС препараты.

** - р<0',01 I- для отличия от доноров

*** - р<0,001 I

Средний уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных ГКС-зависимыы течением бронхиальной астмы практически не отличается от содеряания его у больных соответствующими клини-ко-патогенетическими формами заболевания, не получающих ГКС-терапию (р>0,5) и значительно превышает концентрацию этого иммуноглобулина в крови здоровых людей (р<0,01). Наиболее высокий уровень общего ИгЕ обнаружен в крови больных неинфекционно-аллергической формой заболевания.

У больных ГКС-зависиыой бронхиальной астмой выявлено, резное снижение, по сравнению с донорами и больными бронхиальной астмой, не получающими гормональную терапию, уровня сывороточного иммуноглобулина с. Отмечена тенденшя к снижению содержания иммуноглобулина А по сравнению с контрольными группами.Концентрация иммуноглобулина И у больных ГКС-зависиыоЙ бронхиальной астмой такие несколько ниже, чем у больных, не получающих ГКС-терапию.

Дефицит этих иммуноглобулинов, по-видимому, и определяет предрасположенность больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой к развитию инфекши в бронхо-легочной системе. Известно, что при сниженной иммунологической резистентности значительно чаще, чем при нормальном состоянии иммунитета инфекционный процесс в бронхо -легочной системе поддергивают условно-патогенные микроорганизмы, большинство из которых устойчивы к действию антибиотиков, что затрудняет борьбу с ними с помощью антибактериальных срерств (По-ходзей И.В.,1989). Известно также, что именно условно-патогенные микроорганизмы вызывают сенсибилизацию при бронхиальной астие (Адю А.Д., 1976).

Кроме того, значительный дефицит иммуноглобулина 6 в состав которого,как известно, входят-антитела, ответственные за блокирование ИгЕ-обусловленных аллергических реакций, по-видошоку отрицательно сказывается на результатах специфической иммунотерапии у некоторых больных ГКС-зависииой бронхиальной астмой.

Под нашим наблюдением находились больные, у которых спеиифи-ческая иммунотерапия отменялась или в связи с выраженным обострением бронхиальной астмы на фоне введения аллергенов, или в связ) с неэффективностью этого вида лечения.- ...

' Нами не выявлено зависимости содеркания в крови иммуноглобу

линов А,и,б от формы, фазы, степени тяжести заболевания, дозы и длительности приема ГКС. Поскольку все обследованные нами больные начали принимать системно действующие кортикостероиды до проведения иммунологического обследования, мы не можем с определенностью сказать,являются ли выявленные у них изменения клеточного и гуморального иммунитета следствием проводимой гормональной терапии или имели место до ее назначения. Наши наблюдения свидетельствуют о том, что после отмены системной ГКС-терапии у больных бронхиальной астмой отмечалась тенденция к нормализации показателей клеточного иммунитета, уровень иммуноглобулинов всех классов су-цественно не изменялся.

Анализ клинических особенностей течения болезни у пациентов ГКС-зависимой бронхиальной астмой позволил сделать заключение, что выявленные у них нарушения иммунитета усугубляют тяжесть течения заболевания, а, следовательно, могут служить одной'из причин сохранения стероидной зависимости. Повторные курсы заместительной терапии препаратами иммуноглобулина приводили к повышению резистентности больных к инфекции дыхательных путей, урежению случаев острых респираторных заболеваний и обострений хронических бронхитов, что в свою очередь позволяло снизить поддерживающую дозу системно действующих кортикостероидов или отменить их.По-видимому, выявление и устранение иммунологических нарушений у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой может служить одним из.подходов к уменьшению или устранению у них стероидной зависимости.

3. Оценка функционального состояния гипофизарно-надпочечни-ковой системы у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой.

Следующая задача, стоящая перед нами в этой работе,заключалась в оценке функционального состояния гипофизарно-надпсчечнико-

вой системы у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой и ее роли в формировании стероидной зависимости у данной категории больных.

При исследовании базального уровня кортизола и АКТГ в плазме крови выявлено, что у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой (в среднем по группе) имеет место статистически достоверное сни-кение базального уровня кортиэола .(до 323+36 нмоль/л), как по сравнению с уровнем этого гормона у больных бронхиальной астмой, не получающих ГКС (Р<0,001), так и у доноров (Р<0,001). Уровень АКТГ в этой группе больных такие значительно снижен (до 22,8а2,9 пг/мл) по сравнению с контрольными группами, однако эти различия статистически не достоверны (Р>0,05). (Табл .4).

Таблииа 4.

Средние показатели ( М+и ) базального уровня • кортизола и АКТГ у больных бронхиальной астмой, получающих и не получающих ГКС, и у здоровых лип.

1 Группы- 1 Кортизол ! АКТГ !

! обследованных ! (нмоль/л.) ! (пг/мл.) !

! I.Больные, ! ! I

( получающие ГКС ! 323 * 36 I 22,8 * 2,9 ! I ( п=54 ) \ ! !

I 2.Больные, не I 1 !

I получающие ГКС ! 649 ± 37 ! 30,5 ± 3,5 I I ( п=41 ) ! ! I ,

!------------------!-------------1-------------!

1 3.Доноры I ! !

! ( п=17 ) ! 590 ^ 55 I 32,8 ± 4,8 !

1 Р~1-2~ """ ~1 < 5,001 I > 0,05 ! ! Р 1-3 ! < 0,001 I >0,05 I

I Р 2-3 ! > 0,05 ! >0,5 I

Установлено, что базальный уровень этих гормонов не зависит от клинико-патогенетической формы заболевания, степени тяжести, длительности болезни, а также срока непрерывной кортикостероидной терапии.

Выявлено также, что-у больных бронхиальной астмой, получавших до 10 мг преднизолона в сутки в качестве поддерживающей дозы,

базальный уровень АКТГ и кортизола оставался в пределах нормальных величин. У 75 % больных, получавших от 10 до 15 мг преднизо-лона в сутки, отмечено различной степени снижение сазального уровня кортизола и АКТГ. Среди больных, получающих 20 и более мг предниэолона в сутки, в ЮОЖ лучаев выявлено выраженное снижение базального уровня исследуемых гормонов в плазме крови (Табл. б).

Таблица 5.

Зависимость базального уровня кортизола и АКТГ плазмы крови от дозы принимаемых ГКС.

Доза ГКС! I

IУровень ! 2,5-7,5 ! 10 I 15 I 20 и более !

I гормонов^ 1 мг/сут. I ыг/сут,! мг/сут.1 мг/сут. 1

I *в плазме^ 1 I I 1 I

]-------------^--------1--------1--------,------------1

I I ! * I * ! * I

! Кортизол ! 443±56 !300±95 1170+35 ! 101±52 I

! (нмоль/л) I (п=15) 1(п«18) I (п-14) I (п=7) !

I----------------------------------------------------—|

I I II*!*!

I АКТГ 123,7*5,2 121,1*5.9117,6±7.3! 8,5±7,5 I

I Спг/мл) I (п«15) ! (п-15) I (п-14) ! (п*7) !

*■/ достоверное отличие со здоровыми (Р<0,05). Йз Представленных данных следует,что базальный уровень АКТГ и '•корТйзо'ла у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой зависит от дойы принимаемых глюкокортикостероидных препаратов.Ежедневный предниэолона в дозе до 10 мг в сутки не вызывает выраженного снияения концентрации в крови гормонов, • отражающих функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы. В дозе, превышающей -10 ыг в сутки, преднизолон, как правило, подавляет секрецию АКТГ и приводит к выраженному снижению базального уровня кортизола.

Вместе с тем, как показали наши наблюдения, базальный уро-^'ёИь кортизола у больных,получающих системную ГКС-терапию, на Ёсе^а адекватно отражает функциональное состояние надпочечников. Об'ективным критерием оценки функциональной активности коры

надпочечников у данной категории больных является изменение концентрации кортизола в ответ на проведение стимулирующих тестов. (Batrlnoa K.L-,1962,' Tapper L-> 1984).' Нами ИСПОЛЬЭОВЭН ТЭСТ С синактеном - депо. Считается, что увеличение концентрации кортизола в крови на 603S и более ( по сравнению с исходным уровнем) черег 24-48 часов после внутримышечного введения синактена-депо, является надежным критерием сохранности функциональной активности надпочечников(хгу1пе ячм et ai •. 1979; Старкова НЛ.,1983; Зефи-рова Г.С., Байсугуров М.1.,1984).

Результаты стимулирующего теста с синактеном-депо выявили сохранную резервную функцию надпочечников у всех обследованных нами больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой. При этом у больных с нормальным базальным уровнем кортизола(825+105 нмоль/л) отмечен прирост его содержания в крови в среднем на 112% (до 1746+122нмоль/л). Все больные с низким базальным уровнем кортизола (146+28 нмоль/л).ответили боле-чем троекратным увеличением его концентрации в крови в ответ на введение синактена-депо. Средни? уровень кортизола плазмы крови в этой группе превысил исходный i среднем на 512% и составил 894+100 нмоль/л.

Дальнейшее наблюдение за больными, у которых отмечался низ кий базальный уровень кортизола, показало, что снижение дозы ГК или их постепенная отмена приводили к нормализации базальног уровня АКТГ и кортизола. . Синдром отмены при медленном снижет дозы кортикостероидов не развивался.

Таким образом, низкие показатели базального уровня кортиэо. у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой не могут служить кр) терием функционального состояния надпочечников и являются. след твием проводимой ГКС-,терапии. Выявляемая с помощью стимулирующе

тэста с синактеноы-депо сохранная резервная функциональная активность надпочечниковых келез у этой категории больных, позволяет производить отмену системно действующих ГКС-препаратов. Полученные данные позволяют считать, что функциональное состояние гипо-физарно-надпочечниковой системы, по-видимому,- не играет решающей роли в формировании стероидеой зависимости у больных бронхиальной астмой.

4. Исследование глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой.

Предполагают, что одной из причин формирования стероидной зависимости у больных бронхиальной астмой является снижение чувствительности клеток, органов-мишеней к кортикостероидам (Трофимов В.И. ,.1985,1989; Чучалин А.Г. с соавт.,1984; Чеглакова Т.А.,Имуш-кович Б.И.,1986)

Известно также, что причиной снижения чувствительности клеток к ГКО является-уменьшение количества и нарушение сродства к ним соответствующих рецепторов в тканях-мишенях.

Исследуя глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в лимфоцитах периферической крови больных различными клинико-патогенетическими формами и вариантами течения бронхиальной астмы, мы попытались определить их роль в формировании стероидной зависимости.

В результате проведенных исследований нами не выявлено существенных различий в количестве ГКР и их-сродстве к глюкокорти-костероидным гормонам у больных различными клинико-патогенетическими формами бронхиальной- астмы по сравнению с донорами. Не удалось выявить также взаимосвязи между параметрами связывания ГКС лимфоцитами периферической крови и тяжестью бронхиальной астмы, длительностью заболевания.

Как видно из таблицы 6, у больных ГКС-зависиыкм течением

бронхиальной астмы количество РКР и константа дисооииаиии гормон-реиепторного комплекса (характеризующая сродство гормона и реиеп-тора) практически не отличаются от этих показателей у доноров, не несколько ниже (р>0,5 ), чем у больных бронхиальной астмой, никогда не получавших ГКС-препараты. " . "

Нами не выявлена такке зависимость количества ГКР и константы диссоииаши (Ка) у больных, получающих системно' действующи« ГКС-препараты от дозы и длительности их приема. Вместе с тем, отмечена явная тенденция к увеличению количества мест связывани) ГКС у больных I группы к концу первой недели отмены гормонально!

терапии. • -' ■

> Таблица б

Показатели связывния ГКС лимфоцитами периферической крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от проводимой ГКС-терапии и у доноров. •

! Группы ! обследованных . ГКР (мост/кл.О (нМ)

! I ' ! п=1б . 1155+260 . ;-' 12,1+2,23

! 2 ! п=10 1352+291 10,8+5,8

! 3 ' ! п=17 1453+244 . 11,2+3,63 ;

! 4 " ! п=14 1094-1-107 10,6+5,6

* Различия между"группами статистически не, достоверны.

1 гр.- больные ГКС-зависимой бронхиальной астмой.

2 гр.- больнае бронхиальной астмой,длительно получавшие ГКС

препараты в анамнезе (ранее чем за месяц до настояще го обследования).

3 гр.- больные бронхиальной ас?мой , никогда не получавшие

системно действующих ГКС-препаратов.

4 гр.- доноры (практически здоровые лица).-.

Таким образом, выявленное у больных бронхиальной астмой,по лучающих системную кортикостероидную терапию, незначительно уменьшение количества ГКР по сравнению с больными, не получавшим

этого вида лечения,является, по-видимому, следствием этой терапии а не причиной стероидной зависимости.В пользу этого предположения Свидетельствует тот факт, что в группе больных, у которых ранее диагностировалась ГКС-зависимая бронхиальная астма и, у которых в результате адекватной этиопатогенетической терапии удалось отменить системно действующие кортикостэроидные препараты более,чем за кесяы до определения глюкокортикоидных репепторовС 2 гр),. количество последних практически не отличалось от содержания их в лимфоцитах больных,никогда не получавших ГКС-терапию (табл.6).

Таким образом, анализ результатов комплексного обследования больЙых ГКС-зависимой бронхиальной астмой позволил нам придти к заключению, что формирование стероидной зависимости у этих больных обусловлено, главным образом,выраженным воспалением и высокой степенью гиперреакивности трахеобронхиального дерева в результате постоянной сенсибилизации бактериальными и небактериальными аллергенами.

Изменения иммунного статуса, выявленные у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой, усугубляют и поддергивают воспалительный процесс, вызванный аллергенами.

Изменения функционального состояния гипофизарно-надпочечни-Мовой системы и .глюкокортикоидной рецепиии у больных ГКС-зависи-1юй бронхиальной астмой, выявляемые на фоне приема системно действующих ГКС-препаратов, носят вторичный характер. Отмена ГКС-терапии приводит к нормализации функции надпочечников и уровня глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах периферической крови.

- 22 - .

. ВЫВОДЫ.

1. При бронхиальной астие стероидная зависимость развиваете* у больных, подвергающихся постоянному аллергенному воздействию, к наблюдается при различных клинико-патогенетических формах заболевания. ^

Инфэкиионно-аллергическая форма бронхиальной астмы чаще обусловлена сенсибилизацией к золотистому стафилококку, нейссерш перфлава и кандиде альбиканс.

Наиболее частым этиологическим фактором развития неинфекии' онно-аллергической формы ГКС-зависиыой бронхиальной астмы являем ся аллергия к домашней пыли.

2. У больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой,, выявляете высокая степень специфической и неспецифической реактивности кое и бронхов.

3. У больных ГКС-зависишш течением бронхиальной астмы выяв

0

лены изменения клеточного и гуморального иммунитета.

Изменения клеточного иммунитета выражаются в снинении коли чества - шфкултрующих в периферической крови Т- и В-лимфоиито! наиболее выраженное у больных, получающих 15 и более мг преднизс лона в сутки.

Независимо от дозы, принимаемых глюкокортикостероидных пр< паратов,у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой при всех кл! нико-патогенетических формах заболевания в сыворотке крови. выя: лено значительное снижение уровня общего иммуноглобулина 8 тенденция к снижению концентрации иммуноглобулинов А и N. Урове общего иммуноглобулина Е был повышен у больных при всех клин ко-патогенетических формах заболевания,но наиболее высокий ур вень ого наблюдался у больных неинфекционно-аллергической форм ГКС-бронхиальной астмой.

- 23 -

У больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой с помощью стимулирующих тестов с синактеном-депо выявлена сохранная резервная функциональная активность надпочечников.

Снижение базального уровня АК7Г и кортизола, выявляемое у больных бронхиальной астмой на фонэ приема средних доз глюкокор-гикостероидных препаратов, является следствием проводимой гормональной терапии. После отмены системно действующих ГКС-препаратов отмечена нормализация базального уровня гормонов, отражающих функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы.

б. У больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой не выявлено существенного снинения количества глкжокортикоидных рецепторов и нарушения их сродства к глюкокортикостероидам.

6. Больные ГКС-эависимыц вариантом течения бронхиальной аст-аы подлежат лечению и наблюдению у аллергологов. Проведение спе-лифичэской иммунотерапии должно осуществляться с учетом особенностей клинического течения заболевания и выявленных изменений в дммунном статусе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Результаты исследований обосновывают целесообразность проведения аллергологического обследования (с небактериальными и бактериальными аллергенами) и специфической иммунотерапии у больных ГКС-зависимой бронхиальной астмой.

При выборе терапиевтической тактики необходимо учитывать /¡зменения в иммунном статусе. У больных с низкой концентрацией в зыворотке крови общего иммуноглобулина в и снижением резистентности к вирусным и бактериальным инфекциям целесообразно проведение неспецифической иммунокоррекиии ( препаратами иммуноглобулинов).

Для уточнения функционального состояния надпочечников у больных ГКС-заЕисимой бронхиальной астмой,у которых отмечается

низкий базальный уровень кортизола необходимо проведение тестов с синактенои-депо.

Список работ, опубликованных по теме диссертации: I. Изучение рецепторов глюконортиноидов в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой. - Клиническая медицина,1990,IP II.С 28-31( соавторы: Герштейн Е.С..Смирнова К.Д., Чер-винская. Т.А.).

2. 0 побочных эффектах препаратов пиразолонового ряда и ацетилсалициловой кислоты.- Тезисы докладов У1 Всесоюзной конференции "Побочные действия лекарственных средств" 10—II октября 1990 г. в г.Астрахани. С.202-204 (совместно с Червинской Т.А. и Федосеевой В.Н.).

3. Радиоиммунологическое определение кортизола в оценке ре-цепторной функции лимфоцитов у больных бронхиальной астмой.- Медицинская радиология. 1990. В 8. С.19. Тезисы докладов XII- Всесоюзного с'езда рентгенологов и радиологов 15-17 ноября 1990 г. в г. Ленинграде (совместно с Агранатом Б.З. и Россельсом А.Н.).

4. Изучение функционального состояния коры надпочечников у больных ГКС-завиоимой бронхиальной астмой.- Тезисы докладов научно-практической конференции КБ 83 к'З СССР, Москва, 1991 (совместно с Червинской Т.А.). - приняты к печати.

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР ПОДП.М ПЕЧАТИ 1,2,^1 Л - —ЗАК.^С, ТИРАЖ lOO