Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические особенности гормонозависимой бронхиальной астмы у детей

од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

ДРОЖЖЕВ Михаил Евгеньевич

УДК 616.248-053.2-071-092

КЛИНИКО-ПАГОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНОЗАВИСИМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

У ДЕТЕЙ

14.00.09 — Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Научный консультант: кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор М. А. Фадеева доктор медицинских наук, профессор Г. М. Чистяков

Ведущее учреждение — Московская Медицинская Академия им. Сеченова М. И.

на заседании специализированного ученого совета д-и»4Лй.и1 при Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ по адресу: Москва, 127412, Талдомская ул., д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «_» _____ 1993 г.

профессор С. Ю. Каганов

В. Н. Ляшко

Защита состоится

Ученый секретарь

специализированного ученого совета

кандидат медицинских наук 3. К. Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема бронхиальной -астмы у детей исключительно актуальна. Во всем мире отмечается значительный рост распространенности бронхиальной астмы среди детей. Частота бронхиальной астмы среди детского населения в Москве в последние годы значительно возрасла (Каганов С.Ю.,1992). По-данным ряда зарубежных авторов этот показатель составляет б - £$ ( ЪыггМ., 1987 ).

Рост распространенности бронхиальной астмы сопровождается учащением развития тяжелых форм заболевания ( N/'¿С1989). В последние десятилетия отмечается значительное увеличение летальности при бронхиальной астме, которая достигает 2-4% ( Вю'б-¿А ,196Ь;Мя£б.1//£ ,1<Э8Э\ВвЩегЬ ,1989). Одной из непосредственных причин летальных исходов в приступном периоде бронхиальной астмы у детей является игнорирование кортикостероидной терапии (Скуратова О.П. ,197В;С^0Мр{0Ис{,1Я87; Е. ,198Ь;

Ра{е^А01) ,1989).

Невозможность достижения клинического эффекта у многих больных детей без назначения кортикостероидных препаратов заставляет говорить о гормонозависимой бронхиальной астме. В клинической практике к кортикозависимым относят те формы заболевания, которые не удается контролировать обычной терапией, а для достижения и поддержания ремиссии болезни требуется длительное назначение глюкокортикоидных гормонов (Чучалин А.Г. ,1964; ГйгтюКяр£ 1961; О/Ь^С*//.;986 и др.)

Для гормонозависимой формы бронхиальной астмы характерна постоянная опасность развития угрожаемых для жизни состояний.

Причины формирования гормонозависимости изучены крайне недост точно. Ключевыми здесь являются вопросы о причинах потребности больных в различных дозах глюкокортикоидов, необходимых для клини ческого эффекта, достижения ремиссии и ее поддержания.

Некоторые исследователи пытались искать причину гормонозависи мости в индивидуальных особенностях фармакокинетики кортикостерои ных препаратов С |1980; С., 1980; С\

1986). Эти попытки не оправдались.

В настоящее время происходит изменение взгляда на патогенез бронхиальной астмы, в основе которого лежит, как считали до последнего времени, обратимая бронхиальная обструкция. Все большее распространение получает представление о бронхиальной астме как об аллергическом воспалительном заболевании (А/осп £ 1988; Вате! Р. , 1989; Сос1сго~(£ О., 1991). Глюкокортикоиднье препараты, обладающие мощным противовоспалительным действием, рассматриваются при этом как наиболее эффективное, патогенетически оправданное средство( /1у1986; А. ,1991).

В последние годы выдвигается предположение .о связи эффективности кортикостероидной терапии с индивидуальной клеточной чувствительностью больных к глюкокортикоидам. Так, ряд авторов связывают отсутствие эффекта от проводимой стероидной терапии со значительным уменьшением глюкокортикоидных клеточных рецепторов у птих больных (Сесу Ь.И.,1984; Копылева О.Д., 1990; Ц, 1983). Считают, что уменьшение числа глюкокортикоидных рецепторов может быть причиной гормонозависимости при бронхиальной астме у детей (Чучалин А.Г., 1986; К,««рег*4 Е.,1984).

Утверждают, что гормонозависимость чаще формируется при инфекционно-аллергической и смешанной формах бронхиальной а'стмы ( б^ем/чс* М.Д966).

Многие исследователи связывают тяжесть бронхиальной астмы, необходимость применения глюкокортикоидных пре ратов с особенностями развития заболевания, с участием в его патогенезе иммунопатологических реакций III и 1У типов (Дцо А.Д., 1976; Цыбулькин Э.К., 1984; Глон П. В., 1985; MtfagH tVü-T. 1985).

До сего времени остаются неясными многие вопросы, касающиеся критериев гормонозависимой бронхиальной астмы, патогенетических механизмов, лежащих в основе ее развития, необходимости использования кортикостероидных средств.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлись определение клинико-патогенетических особенностей гормонозависимой бронхиальной астмы у детей и создание на этой основе новых подходов к тактике глгакокортикоидной терапии при -этой форме заболевания.

Задачи работы.

1. Оценить клинические, функциональные и рентгенологические особенности гормонозависимой бронхиальной астмы у детей.

2. Определить состояние глгакокортикоидной рецепции при гормонозависимой бронхиальной астме у детей.

3. Разработать новые терапевтические подходы к глюкокортикоидной терапии при бронхиальной астме у детей.

4. Определить, на основании данных отдаленного наблюдения, исходы гормонозависимой бронхиальной астмы у детей.

Работа выполнялась 2 отделе пульмонологии (руководитель -npofetcop С.Ю.Каганов) Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирур-

гии (директор - академик РАМН, профессор Ю.Е.Вельтицев) Минздра ва Российской Федерации.

Научная новизна.Установлено, что 15 - 20Й детей, больных бронхиальной астмой и госпитализированных в клинику пульмонологии института,требовали обязательного назначения глюкокортикоид-ных препаратов, »¿первые определены клинико-пагогенетические особенности гормонозависимой бронхиальной астмы у детей. Установ лено, что гормонозависимая бронхиальная астма - это форма эаболе вания, характеризующаяся развитием тяжелых труднокупирующихся повторных приступов удушья, астматических состояний, а также возникновением катастрофических клинических ситуаций (асфиктичес кий синдром, клиническая смерть). Объединяющей чертой различных вариантов гормонозависимой бронхиальной астмы является невозможность ликвидации приступов удушья без использования кортикостероидной терапии.

Использование глюкокортикоидных препаратов в адекватных дозировках и при рационально избранных путях их введения неизменно приводит к клиническому эффекту. Отсутствие положительное терапевтического результата диктует необходимость исключения иш заболеваний, сопровождающихся приступами удушья.

впервые отмечено, что при особой тяжести гормонозависимой бронхиальной астмы у детей имеют место стойкие нарушения бронхиальной проходимости, не ликвидирующиеся даже на фоне проведения кортикостероидной терапии, а также признаки пневмосклероза Л основе развития гормонозависимой бронхиальной астмы л'ежат иммунскомплекснуе механизмы, что определяет тяжесть заболевания необходимость проведения кортикостероидной терапии.

Недостаточный клинический эффект при использовании кортико-

тероидных препаратов в общепринятых дозировках у детей с гормо-озависимой бронхиальной астмой сочетается с низким уровнем содер-ания глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах, что является ричиной необходимости длительного назначения препаратов в высо-их дозах.

¿первые отмечено, что у детей с гормонозависимой бронхиаль-ой астмой, имевших низкий уровень глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитах, в сыворотке крови отмечалось высокое содержание ортизола, высокий же уровень глюкокортикоидных рецепторов в имфоцитах сочетался с низким содержанием кортизола в крови, то свидетельствует о тесной взаимосвязи глюкокортикоидной ре-епции и концентрации кортизола сыворотки крови.

Установлено, что у детей с гормонозависимой формой бронхиаль-ой астмы значительна частота летальных исходов. Наиболее часто ричиной летальных исходов является несвоевременность исполь-ования глюкокортикоидных препаратов, неадекватность их дозировок путей введения, ¿месте с тем, при этой форме заболевания озможен положительный исход - урежение, облегчение и даже полное рекрадение приступов бронхиальной астмы.

Практическая значимость. Определены клинико-патогенетические собенности гормонозависимой бронхиальной астмы у детей. Учет ыявленных клинико-иммунологических, функциональных и рентгено-огических особенностей этой формы заболевания определяет такти-у терапевтических воздействий.

Анализ непосредственных причин неблагоприятных исходов у етей с гормонозависимой бронхиальной астмой показывает, что их основе лежит игнорирование или неадекватность глюкокортикоид-ой терапии. Наоборот, рациональное кортикостероидное лечение еизменно оказывается аффективным.

Результаты работы изложены и обсуждены на ХУ симпозиуме социалистических стран по проблемам детской пулсмонологии (Ки°н, 19ЙЭ), I всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), ¿сероссийской научной конференции по проблемам диагностики и лечения хронических неспецифических заболеваний легких у детей (Нальчик, 1991), Всесоюзной конференции "Аллергические заболевания у детей'ЧМахачкала, 1991), заседании пульмонологической секции Московского общества детских врачей (г.Москва), на методическом совещании отдела пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ № (1992).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах ; ашинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, главы собственных наблюдений и исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована рисунками,

выписками из истории болезни. Указатель литературы содержит источников, из них отечественных

иностранных

СОДЕИШШЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Иод нашим наблюдением находилось 184 ребенка в возрасте от I года до 15 лет. Все дети страдали тяжелой бронхиальной астмой. Течение заболевания характеризовалось у них тяжелыми, непрекращающимися приступами удушья, повторным развитием астматических состояний. У ряда детей отмечалось развитие асфиктичес-кого синдрома, повлекшего необходимость реанимационных мероприятий.

Среди больных было 94 мальчика и 90 девочек. Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям отмечалась у

7 (53») детей. Ближайшие родственники этих больных страдали юнхиальной астмой, нейродермитом, отеками Квинке; часты были гаявления пищевой и лекарственной аллергии.

Неблагоприятное течение беременности и родов имело место 74% матерей больных детей. Проявления токсикоза беременности :мечено у 41 матери. Угроза выкидыша отмечалась у 9; стремитель-ге, быстрые или затяжные роды у 43 женщин. Асфиксия в родах ,ша у 22 новорожденных. Недоношенными родились 10 детей.

На первом году жизни у большинства детей отмечались кожные зоявления аллергического диатеза. У 112 из 184 имелись указания 1 пищевую и лекарственную аллергию.

Большая часть детей (136 детей) на первом году жизни находись на естественном вскармливании, 48 детей - на исскуственном :кармливании с первых месяцев жизни.

Большинство детей, страдавших тяжелой бронхиальной астмой, лло в возрасте старше 10 лет.

Длительность заболевания бронхиальной астмой колебалась р I года до 12 лет.

По данным анамнеза 104 ребенка в прошлом получали кортикосте-эидную терапию. Из 184 наблюдавшихся детей 29 больных имели катастрофическое" течение заболевания, в связи с развитием зфиктического синдрома неоднократно госпитализировались в реани-ационные отделения. Тяжелая дыхательная недостаточность привела необходимости исскуственной вентиляции легких у 4 детей. У 12 гтей неоднократно отмечались приступы астмы, протекавшие с отерей сознания, судорогами. Следует подчеркнуть, что у 10 из гих больных в анамнезе имелись указания на эпизоды клинической мерти.

В клинике использовали общепринятый комплекс клинического

обследования, включавший сбор анамнеза, функциональные,лабораторные и рентгенологические методы обследования.

Исследование функции внешнего дыхания проводили в отделении рентгенологических и функциональных методов исследования (руководитель - проф. Ьосин 6.Ю.) института. При функциональном исследовании особое внимание обращали на .показатели, характеризуюдие состояние бронхиальной проходимости - индекс Тиффно, форсированную жизненную емкость легких, объем форсированного выдоха за I секунду. Исследование максимальной объемной скорости потока воздуха на уровне 752, 50а, <Ь% форсированной жизненной емкости легких позволяли уточнить уровень обструктивных нарушений.

Ряду больных (12 детям) контроль функции внешнего дыхания проводили с использованием пробы с дозированной физической нагрузкой (птот фрагмент работы выполнялся совместно с Добрыниной Е.Я.).

При рентгенологическом обследовании, наряду с общепринятыми применяли специальный метод обследования - стереорентгенографию легких, направленный на выявление пневмрсклероза (этот раздел работы выполнен совместно с М.^.Костюченцо).

Иммунологические исследования осуществляли в лаборатории иммунологии и иммунохимии (руководитель - проф. Стефани Д.Ь.) института. Для оценки гуморального"иммунитета проводили определение уровня сывороточных иммуноглобулинов А,М,С| (методом радиальной имму-нодиффузии), уровня общего Ь^Е иммуноферментным методом. Ряду больных проводили исследование содержания специфических иммуноглобулинов Е к бытовым, эпидермальным и грибковым аллергенам. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов определяли методом осаждения в 3,5^ растворе полиэтиленгликоля. Определение

обцего числа Т-лимфоцитов проводили с помощью теста спонтанного розеткообразования. За нормальное их содержание приникали 60 - ЪО;!> от общего числа лимфоцитов в периферической крови. Субпопуляцки Т-лимфоцитов, обладающих хелперной или супреесорной активностью, . подсчитывали на основании теофиллинчувствительной реакции.

С целью оценки функционального состояния коры надпочечников определяли уровень кортизола в сыворотке крови. Исследование проводили в биохимической лаборатории МОНИКИ им. МТФ.Владимирского.

Всем наблюдавшимся больным в клинике проводили кортикостероид-нуга терапию. В клинике по поводу тяжелых, повторньос приступов удушья кортикостероидные препараты получали 90 больных, в связи с астматическим состоянием - 91 ребенок. Развитие асфиктичес-кого синдрома было причиной назначение кортикостерсицной терагии 3 детям.

У большинства больных был использован преднмзолон. Этот препарат относится к кортикостероидам средне;"; продолжительности действия. Мощный антивоспалительНЛ* эффект преднизолона сочетается с минимальной минералкортикоидной активностью. Перечисленные особенности объясняют пре^гсчтение, которое отдается преднизсл>.ну при лечении тяжелой бронхиальной астмы (Сигидин Я.А.и соавт.,1988; Кудрин А.Н.,1991).

Л зависимости от тяжести бронхиальной астмы видоизменялись дозы кортикостерсидных грепарртов и пути их введения.

Цреднизолоч внутрь был назначай &4 больны--. Ереднизолон (внутрь) был назначен в связи с развитием тяжелых- астматических состояний 66 детям, по говоцу повторных, труднгкупиру-счихся приступов -То больном. Асфиктичгский синдром был причиной назначения преднизалона внутрь у 3 детей. При -^том по назначения преп'ретч внутрь гч-И!< больнку препниэолон вводили и внутривенно. 2-550

При астматическом состоянии доза внутривенно вводимого преднизолона составляла 3-8 мг/кг массы тела в сутки. Количество преднизолона, назначаемого внутрь, при этом обычно не превышало 1-2 мг/кг массы в сутки. При асфиктическом синдроме количество преднизолона, вводимого внутривенно, достигало 10-15 мг/кг массы в сутки. Преднизолон внутрь при развитии асфиктического синдрома назначали в дозе ¿-3 мг/кг массы в сутки.

У 58 больных с повторными тяжелыми приступами бронхиальной астмы проводили лечение ингалационным глюкокортикоидным препаратом - бекотидом. Использование бекотида в стандартной терапевтической дозе (400 мкг в сутки) соответствует терапевтической активности 10-12,5 мг/сутки преднизолона, назначаемого внутрь ( 1991). К назначению преднизолона внутрь, при нали-

чии повторных, тяжелых приступов бронхиальной астмы мы прибегали в случае неэффективности лечения бекотидом. Доза использовавшегося преднизолона не превышала при этом I мг/кг массы в сутки.

У 42 детей ликвидация- приступов бронхиальной астмы была достигнута с помощью только парентерального введения преднизолона (внутривенно, внутримышечно). При этом 25 детям преднизолон вводили в связи с развитием астматического состояния, 17 больным преднизолон парентерально назначали в связи с тяжелыми приступами бронхиальной астмы.

Ряд больных (24 ребенка) был вынужден принимать преднизолон внутрь длительное время, в течение 2-5 лет.

В клинике, помимо глюкокортикоидной терапии, в комплекс лечения входили препараты теофиллина, симптоматические средства, улучшающие бронхиальную проходимость, физиотерапевтические процедуры, массаж грудной клетки. Больные дети получали комплекс

лечебной дыхательной гимнастики.

Как известно, действие глюкокортикоидных гормонов опосредуется через рецепторы к ним. Уровень содержания специфических клеточных глюкокортикоидных рецепторов определяет степень индивидуальной чувствительности к глюкокортикоидам. Как показали исследования Сасу Б.И. и соавт. (1984), все обследованные им лица, как больные так и здоровые, делятся По признаку высокого или низкого содержания глюкокортикоидных рецепторов на чувствительных и резистентных к глюкокортикоидам.

Рядом исследователей показано, что уровень глюкокортикоидных рецепторов определяет эффективность или безуспешность глюко-кортикоидной терапии при ряде соматических заболеваний (Сасу Б.И., [984; Копылева О.Д., 1989; О. , 1983). В нашей работе

5ыло проведено определение глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах . Исследование проводилось под руководством кандидата лед. наук Ляшко В.Н. в лаборатории генетики развития (руководитель член-корр. РАМН, проф. Иванов В.И.) Медико-генетического дентра РАМН.

Использовался метод с некоторыми

модификациями. Объектом исследования служили лимфоциты периферической крови. Лимфоциты выделяли из гепаринизированной венозной крови. После выделения лимфоциты инкубировали с раз-

о

тичными разведениями (от I до 10 нМ) меченного Н -дексаметазона 5 растворе Хенкса с НЕРЕЭ (рН-7,35). В нескольких параллельных зазведениях меченного гормона добавляли 500-кратный избыток шмеченного дексаметазона (Сигма, США). Специфическое связывание зассчитывали как разницу между обдим связыванием и связыванием I присутствиии 500-кратного избытка немеченного гормона. По Полуниным данным строили график Скетчарда, результаты выражали в 2Х

пикомолях на I мг белка.

Результаты проведенных исследований статистически обрабатывали с вычислением средней ошибки, средней величины. Достоверность одноименных показателей вычисляли по формулам параметрической вариационной статистики с использованием критерия Стьюцента.

Для определения исходов тяжелой бронхиальной астмы у детей, получавших гормональную терапию, нами была проведена оценка состояния III больных в отдаленные сроки после госпитализации в клинику (спустя 2-5 лет). Часть больных повторно наблюдалась в условиях отделения, состояние других оценивалось по результатам анкетирования.

РЕЗУХЬТА'Ш ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гормонсзависимый вариант течения бронхиальной астмы отмечался у 15-20Й от числа детей, больных бронхиальной астмой, госпитализированных в разные годы в клинику института. Для гормонозавист/о£ бронхиальной астмы бкло характерно развитие тяжелых, труцнокупировавашхся приступов удушья, астматических состояний, асфиктического синдрома. Только применение кортикосте-роицных препаратов позволяло достичь клинического эффекта у этой категории больных. Наиболее чгсто гормонозависш.-ая бронхиаль нэя астма встречалась в возрасте II - 15 лет.

Для гормонозависимой бронхиальной астмы нередким являлось развитие ситугци"., реально угрожавших жизни больного ребенка. Среди наблюдавшихся нак:и больных выделялась группа детей (29 боль ньх), течение заболевания у которых характеризовалось повторным возникновением асфиктического синдрома, необходимостью применения

реанимационных мероприятий, включая исскуственную вентиляцию легких. Некоторые из этих больных (10 детей) перенесли состояние клинической смерти.

Наличие подобных ситуаций несомненно выделяет этих больных в особую группу "катастрофической", "жизнеопасной" брон-

зции, хотя бы однократно возникавшие, указывают на высокую вероятность смертельного исходе в последующем.

Для больных с катастрофическим течением бронхиальной астмы характерна высокая частота перинатальных повреждений центральной нервной системы.

Вместе с тем, как показали наши наблюдения, одной из основных причин развития катастрофических ситуаций, наряду с тяжестью заболевания, являлась недостаточность терагсатических мероприя-гий. При анализе анамнестических данных видно, что наступлению критических ситуаций у больных предшествовало астматическое состояние или частые, тяжелые приступы бронхиальной астмы. При этом адекватная терапия с включением глюкокортикоицных гормонов лли нз проводилась или кортикостероидные препараты назначали несвоевррменно и в недостаточной дозировке.

Большинству детей с катастрофическим течением бронхиальной астмы (24 из 29) был необходим длительный прием преднизолона знутрь.

Больные с гормонозависимой бронхиальной астмой имели характерные функциональные, рентгенологические и иммунологические вменения.

При исследовании функции внешнего дыхания у больных с гормоно-

хиальной астмы. По мнению

зависимой бронхиальной астмой выявлялось стойкое изменение показателей, характеризующих (состояние бронхиальной проходимости. Отмечалось снижение индекса Тиффно, модности форсированного выдоха, максимальной объемной скорости на уровне 25% , 5Ш форсированной жизненной емкости легких. Эти изменения продолжали сохраняться у больных и в период клинической ремиссии, даже на фоне длительного приема преднизолона внутрь.

Стойкие изменения легочной функции, сохранявшиеся на фоне проводимого лечения при тяжелой бронхиальной астме обнаруживали Ардашникова С.Н.(1969), ßcow-'nj, (1984).

В последние годы происходит изменение представлений о бронхиальной астме как о заболевании, в основе которого лежит лишь временная, обратимая обирукция бронхов, В настоящее время считается что хроническое аллергическое воспаление является основой патогенеза бронхиальной астмы

1991 и др.). Развитие воспалительного аллергического процесса протекает с участием клеток различных типов, включая тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, моноциты(макрофаги), клетки эпителия. При тяжелой бронхиальной астме имеются выраженные вйспалительные изменения стенки бронхов, подслизистого слоя. Воспаление носят хронический характер (М?ГЛ S., 1988;Djufatovlc Д990). Одним из основных функциональных признаков, характеризующих выраженность воспалительных изменений бронхиального дерева при бронхиальной астме является степень неспецифической бронхиальной гиперреактивности

(Cockcnft D. .1991). Считают, что глюкокорти-коидные гормоны , подавляя воспаление в бронхиальном дереве, уменьшают и ликвидируют явление гиперреактивности бронхов (

Rad С.,

1990).

Исследование функции внешнего дыхания с использованием пробы с физической нагрузкой, являющегося, как известно, методом

выявления неспецифической бронхиальной гиперреактивности» У ряда больных с тяжелой, гормонозависимой бронхиальной астмой проводили на фоне длительного приема преднизолона внутрь. У обследованных больных на фоне проводимой стероидной терапии не определялось признаков посленагрузочного бронхоспазма. Более того, обнаруживались признаки посленагрузочной бронходила-тации. Подобный тип реакции на физическую нагрузку характерен для здоровых людей (Когжда А.Ю., 1984). Проводимая проба с бероте-ком практически не приводила к дальнейшей бронходилатации. Исчезновение явлений посленагрузочного бронхоспазма ( в пробе с беротеком) является, очевидно, следствием модного противовоспалительного действия кортикостероидов и ликвидации воспалительных изменений в бронхиальном дереве. Однако при исчезновении признаков бронхиальной гиперреактивности, скрытого бронхоспазма у этих больных не происходило полного восстановления бронхиальной проходимости. На фоне клинического благополучия у обследованных больных с гормонозависимой бронхиальной астмой сохранялось выраженное снижение показателей ЮС Z5%, МОС 50$, характеризующих состояние периферической части бронхиальоного дерева; у ряда больных имелось снижение ОФВ за I сек.

Некоторые авторы считают, что воспаление даже при тяжелой бронхиальной астме вызывает лишь незначительные местные тканевые повреждения ( Charit !., jg&P; Ccckcho/^ Цд991 ). Данные самых последних лет свидетельствуют об обратном. В частности, при морфологическом исследовании стенки бронхов при тяжелой бронхиальной астме были обнаружены склеротические изменения в подслизистом слое, гипертрофия и склерозирование мускулатуры бронхов ( Rocke W. , 1989). У детей, страдавших тяжелой

бронхиальной астмой и умерших в приступном периоде, были обнаружены пневмосклеротические изменения, локализующиеся как пери-бронхиально, так и в интерстициальной ткани (Скуратова 0.П.,1978;

& /1 r0~bl\ 'К,,1989). Отложение коллагена в бронхиальной стенке происходит вследствие стимуляции фибробластов различными медиаторами аллергического воспаления.- При этом отложение коллагена в субэпителиельнок слое рассматривается как задиткая реакция слизистой оболочки бронхов, необходимая для ограничения повреждающего действия эозинэфилов и тучных клеток на бронхиальный эпителий.

,1992). Повреждения слизистой оболочки бронхов вследствие эозинофильной инфильтрации, отека являются важными компонентами аллергического воспаления при бронхиальной астме. Вместе с тем, эти изменения быстро подвергаются обратному развитию при воздействии кортикостероидов. Однако сформировавшиеся в легком фиброзные изменения являются результатом аллергического воспаления и резистентны-к воздействию кортикостероидов. ( Roche R/. ,1989).

Признаки пневмосклероза, при проведении стереорентгенограм-метрического исследования , были выявлены у большинства детей с гормонозависимой бронхиальной астмой ( У 20 из 22 обследованных больных). Рентгенологические признаки пневмосклероза сочетались у этих больных со стойкими нарушениями бронхиальной проходимости, выявляемыми при исследовании функции внешнего дыхания.

Стойкие нарушения периферической бронхиальной проходимости, пневмосклероз, у детей с гормонозависимой бронхиальной астмой развиваются вследствие длительного , хронического аллергического воспаления, которое приводит к необратимым изменениям в легких ( Brow/rt J. , 1984; H0¿gaie , 1992). Предупреждение развития необратимых изменений в легочной ткани, наряду с дости-

жением клинического эффекта, является, очевидно, одной из задач, которую должна преследовать кортикостероидная терапия при тяжелой бронхиальной астме.

При анализе данных иммунологического обследования отмечено, что у больных с гормонозависимой бронхиальной астмой наблюдаются характерные иммунологические сдвиги. Наряду с повышением уровня общего снижением Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью, с большим постоянством отмечался повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов кровиСО,137±0,026 ед. опт. плотн.). Участие иммунокомплексных механизмов в развитии бронхиальной астмы может обуславливать высокую степень тяжести заболевания (Цыбулькин З.К.,1984; Сапа И.D. ,I988;/fä&f^<?»HJ77,1984), необходимость применения кортикостероидной терапии. Уровень циркулирующих иммунных комплексов снижался во время приступов астмы до нормальных величин. Это,-по мнению йиноградовой Т.В. (1987), отражает процесс фиксации циркулирующих иммунных комплексов в органе - мишени (легком) и подтверждают участие III типа иммунопатологических реакций в патогенезе заболевания. Роль иммунокомплексных механизмов в развитии тяжелой формы заболевания подтверждают наши наблюдения, касающиеся бронхиальной астмы, сочетающейся с экзогенным аллергическим альвеолитом.

Определение гричиннозначимого аллергена (постановка кожных проб, определение специфических IJ.E антител) у наблюдавшихся нами детей показало, что частота выявления бытовой, грибковой сенсибилизации не отличается от таковой при бронхиальной-астме, не требовавшей гормонального лечения. Вид специфической сенсибилизации, таким образом, не определяет тяжесть заболевания,

необходимость проведения кортикостероидной терапии больным. Заметим здесь, что с большим постоянством кортикостероидная терапия была необходима при "аспириновой" бронхиальной астме.

Действие глюкокортикоидных гормонов, обладающих мощным противовоспалительным действием, опосредуется через рецепторы к ним. Основываясь на данных об индивидуальной чувствиетельности к глюкокортикоидам (Ляшко В.Н.,1983), мы предположили, что различная потребность в глюкокортикоидных препаратах, разная Их эффективность может быть обусловлена индивидуальными различиями глюкокоргикоидной клеточной рецепции, определяющими степень клеточной чувствительности к кортикостероидам.

Исследования последних лет свидетельствуют об имеющейся взаимосвязи между содержанием глюкокортикоидных рецепторов и клинической эффективностью назначаемых глюкокортикоидных препаратов при различной соматической патологии (Сасу Ь.И., 1984; Копылева 0.Д.,1986). Индивидуальные, генетически детерминированные различия в содержании глюкокортикоидных рецепторов лимитируют эффект кортикостероидных гормонов на клеточном уровне.

Исследование глюкокортикоидной рецепции в лимфоцитах было проведено нами у 45 больных. Тяжелая, гормонозависимая форма бронхиальной астмы была у 33 детей. Стабилизация состояния у этих больных достигалась только при использовании глюкокортикоидных гормонов. В течение ряда лет был вьнужден принимать преднизолон внутрь 21 больной. Содержание глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах мы определяли также у 12 больных с бронхиальной астмой, у которых не возникала необходимость проведения кортикостероидьой терапии.

При анализе полученных данных оказалось, что наиболее низ-

кий уровень глюкокортикоидных рецепторов определялся у больных с неполным, недостаточным клиническим эффектом при кортикостероид-ной терапии. В среднем содержание глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах составило у этих больных 0,23:5:0,08 рм на I мг белка пробы. Уровень глюкокортикоидных рецепторов ниже 0,3 рм на I мг белка пробы определялся у большинства больных, у которых, несмотря на постоянный прием 15 - 25 мг преднизолона в сутки внутрь, сохранялись приступы бронхиальной астмы. Указанный уровень глюкокортикоидных рецепторов свидетельствует о принадлежности этих больных к классу "низкочувствительных" к предни-золонотерапии (Сасу Ь.И., 1964). Попытки уменьшения дозы принимаемого внутрь преднизолона у этих больны* оказывались безуспешными даже при одновременном использовании бекотида.

Основным критерием "кортикорезистентности" при бронхиальной астме, по данным многих исследователей, является стойкое нарушение бронхиальной проходимости, несмотря на назначение глюкокортикоидных гормонов внутрь (Mortimer 0. ,I987;/j4fve £,1991). По нашему мнению, выраженные признаки нарушения периферической бронхиальной проходимости, выявляемые при функциональном исследовании, сохраняющиеся на фоне кортикостероидной терапии, могут быть обусловлены стойкими морфологическими изменениями периферических дыхательных путей, развитием склеротических изменений в бронхиальной стенке вследствие длительного, хронического аллергического воспаления.

La ие^ и соавт. (19Э1), исследуя глюкокортикоидную рецепцию у взрослых больных с "кортикорезистентной" бронхиальной астмой, не обнаружили различий в содержании глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах больньх, "резистентных" к глюкокортикоидной терапии и "чувствительных" к назначению кортикостероидных препаратов.

По нашим данным низкий уровень глккохортикоидной рецепции (ниже уровня порога чувствительности к глюкокортикоидам) определялся у большинства больных, реагировавших возобновлением приступов бронхиальной астмы в очвет на попытку снижения высоких поддерживающих доз преднизолона. Следовательно, у этих больных имела место дозозависимость,а не резистентность к гормональной терапии. Больным, имевшим высокий уровень глвкокортикоидных рецепторов, удавалось снизить поддерживающую дозу глюкокортикоидных препаратов до минимальных величин, или полностью отменить преднизолон внутрь.

-Мы считаем, что термин "кортикорезистентность" при бронхиальной астме условен. Среди наблюдавшихся нами больных не было ни одного больного,нечувствительного к проведению кортиностероид-ной терапии. Аналогичные суждения по поводу "кортикорезистент-ной" бронхиальной астмы высказывает О^кс^'^^ М. (19В6). Отсутствие клинического эффекта при достаточных дозах глюкокортикоидных препаратов ставит под сомнение диагноз бронхиальной астмы. В этих случаях необходимо исключение иных заболеваний, имитирующих бронхиальную астму.

Нами не были обнаружены различия в содержании глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах у больных, стабилизация состояния которых была достигнута при назначении преднизолона внутрь, по сравнению с детьми , получавшими ингаляционный препарат - бекотид. Не было отмечено также достоверных' различий в содержании глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах между больными, получавшими глю-кокортикоиднке гормоны и не нуждавшимися в их назначении.

Вместе с тем, индивидуальные различия содержания глюкокортикоидных рецепторов, го-видимому, определяют степень подавления системы

гипоталемус-гигофиз-надпочечники экзогенно вводимыми кортикостеро-идами. Анализ содержания кортизола в сыворотке крови у больных, получавших преднизолон внутрь, показал, что уровень содержания кортизола сыворотки крови на фоне преднизолонотерапии зависит от принадлежности больного к классу "высоко" или "низко" -чувствительных к глюкокортикоидам. У больных с высоким уровнем глюкокор-тикоидных рецепторов в лимфоцитах на фоне проведения кортикостероид-ной терапии отмечалось наиболее низкое содержание кортизола сыворотки крови. Наоборот, низкое содержание глюкокортикоидных рецепторов сочеталось с относительно высоки;? уровнем кортизола в сыворотке крови. Это, по всей видимости, является следствием различной выраженности эффекта обратной связи в системе гипоталэ-мус-гипофиз-надпочечники-клетка.

Выявленные взаимоотношения между содержанием кортизола крови и уровнем клеточной чувствительности к кортикостероидам свидетельствует о том, что оценка функционального состояния сисгемы гипоталамус гипофиз-надпочечники без учета клеточного звена регуляции этой систем, на наш взгляд, не может считаться достаточной. Имеюцая-ся обратная связь между уровнем глюкскортикоицной рецепции и содержанием кортизола объясняет факт широкого разброса (от 180 до 800 н/моль/л) нормативных показателей уровня кортизола в сыворотке крови у здоровых людей.

С целью выяснения исходов гормонозависимой бронхиальной астмы у детей нами был проведен анализ отдаленных наблюдений 88 больных с этой формой заболевания спустя 2-5 лет после выписки из стационара.

По данным v/a rnirl (1991) астма детского возраста имеет благоприятный прогноз. Наши наблюдения показывают, что прогноз гормонозависимой бронхиальной астмы у детей не столь оптимистичен.

При анализе динамики заболевания у наблюдавшихся больных с гормонозависимой бронхиальной астмой получены следующие данные. У В детей (9,1%) приступы отсутствовали в течение 2-3 лет. Улучшение состояния, облегчение и урежение приступов отмечено у 18 больных (20,5%). Не отмечалось выраженной клинической динамики в течение заболевания у 39 детей (44,3%). Прогрессирова-ние тяжести бронхиальной астмы констатировано у 17 детей (19,33). Летальный исход наступил у 6 больных (6,ЕЙ).

Таким образом, гормонозависимая бронхиальная астма наиболее часто имела стабильно тяжелое течение. У большинства больных с наиболее тяжелым, "катастрофическим" течением бронхиальной астмы не отмечалось положительной динамики в течении заболевания. Однако у I ребенка из этой группы отмечено прекращение приступов.

В современной литературе встречаются указания об отсутствии положительной динамики в течении бронхиальной астмы у детей, страдавших тяжелой бронхиальной астмой и получавших глюкокорти-коидные препараты (¿№№¡1:1991).

После выписки из клиники умерло 6 больных. Все больные умерли в приступном периоде бронхиальной астмы. Помимо того 4 больных после выписки из клиники имели эпизоды клинической смерти.

При анализе этих наблюдений оказалось, что одной из основных причин наступления критических ситуаций у этих больных следует считать недостаточное лечение во время астматических атак, опоздание с назначением глюкокортикоиднвх гормонов, неадекватность их доз и нерациональность путей введения.

Существенно отметить, что возраст больных в это время был от до 16 лет. Именно на подростковый возраст, по данным

2^.(1986), приходится максимальное число летальных исходов при бронхиальной астме у лиц молодого возраста.

Проведенные широкие эпидемиологические исследования 1990) показывают, что предпочтение, отдаваемое использованию бронхо-литических препаратов при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы не является правильным. Своевременное назначение глюкокортикоидно-го лечения является необходимым условием предотвращения летального исхода при тяжелой бронхиальной астме у детей.

На основании проведенных нами отдаленных наблюдений можно констатировать, что у'-большинства детей с гормонозависимой бронхиальной астмой не отмечалось положительной динамики. Наоборот, наиболее часто отмечалось стабильно тяжелое течение заболевания или его прогрессирование. Проведение кортикостероидной терапии при этом было жизнено необходимым. У детей, страдавших гормонозависимой формой бронхиальной астмы, высоки показатели летальности (6,8^). Наиболее часто причиной летальных исход® являются несвоевременность использования глюкокортикоидных препаратов, неадекватность их дозировок и путей введения. Вместе с тем, при гормонозависимой бронхиальной астме возможен положительный исход заболевания - урежение, облегчение"приступов и даже полное их прекращение.

Выводы:

I. Гормонозависимая форма бронхиальной астмы - нередкий клинический вариант бронхиальной астмы: она встречается у 15 - 20% госпитализированных больных. Для гормонозависимой бронхиальной астмы характерно развитие катастрофических клинических ситуаций. При этой, варианте

заболевания безусловно необходимо назначение глюкэкортикоидной терапии.

2. £оры1рованке гормонозависимой бронхиальной аст:.-р не свя-гано с возрастов больных, продолжительностью заболевания, с вызвавшим ее гричиннозначимым фактором, ¿¡месте с тем, наиболее часто гормонозависимая бронхиальная астма встречается у больных в возрасте 11-15 лет.

3. Использование глюкокортикоидных препаратов в адекватных дозировках и при рационально избранна путях их введения всегда приводит к клиническому эффекту. Отсутствие положительного терапевтического результата диктует необходимость исключения иных заболеваний сопровождающихся приступами удушья.

4. При гормонозависимой бронхиальной астме даже в пер;юд клинической ре' ассии имеют место стойкие изменения функции внешнего дыхэния ^нарушение бронхиальной проходимости), а также рентгенологические признаки пневмосклероза.

5. У детей, больных гормонозависимой бронхиальной астмой, наблюдаются характерные иммунологические сдвиги - наряду с повышением уровне общего снижением.1-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью, с большим постоянством отмечается повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыв.оротке крови. Иммунокомйлексные механизмы определяют тяжесть заболевания и необходимость проведения кортикостероидной терапии.

6. Недостаточный клинический эффект при использовании кортико-стероидных препаратов в общепринятых дозах у детей с гормонозависимой бронхиальной астмой сопровождается низким уровнем содержания глюко-кортикоидных рецепторов в лимфоцитах. Б этой связи необходимо

- 25 -

длительное назначение препаратов в высоких дозах.

7. У детей с гормонозависимой бронхиальной астмой, имевших низкий уровень глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах, в сыворотке крови отмечалось высокое содержание кортизола, высокий же уровень глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах сочетался с низким содержанием кортизола в крови. Это свидетельствует о тесной взаимосвязи глюкокортикоидной рецепции и концентрации кортизола сыворотки крови.

8. У больных, страдавших гормонозависимой формой бронхиальной астмы, высоки показатели летальности (6,8&). Наиболее часто причиной летальных исходов являются несвоевременность использования глюкокортикоидных препаратов, неадекватность их дозировок и путей введения. Шесте с тем, при гормонозависимой бронхиальной астме возможен положительный исход заболевания - урежение и облегчение астматических приступов и даже полное их прекращение.

Практические рекомендации.

1.При тяжелой бронхиальной астме у детей целесообразно выделение гормонозависимой ее формы. Гормонозависимая бронхиальная астма характеризуется развитием тяжелых, трудно купирующихся приступов, астматичесиих состояний, а также возникновением катастрофических клинических ситуаций (асфиктический синдром, клиническая смерть). Добиться клинического эффекта при гормонозависимой форме заболевания возможно только при использовании глюкокортикоидной терапии.

2. Полное отсутствие клинического эффекта при достаточно высоких дозировках глюкокортикоидных препаратов ставит под сомнение диагноз бронхиальной астмы у детей. В этих случаях необходимо исключение других заболеваний, имитирующих бронхиальную астму.

3. Обнаружение у больных гормонозависимой бронхиальной астмой низкого уровня глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах

свидетельствует о необходимости длительного назначения кортико-

стероидных препаратов-в высоких дозах. Выявление высокого уровня содержания глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах дает возможность прогнозировать быстрый и полный эффект глюкокорти-коидного лечения.

4. В связи с тем, что при гормонозависимой бронхиальной астме у детей высок риск летальных исходов и наиболее частой их причиной является несвоевременность использования глюкокортикоидных препаратов, неадекватное их применение, больным с этой формой заболевания при наличии, тяжелых приступов удушья, развитии астматического состояния или асфиктического синдрома необходимо незамедлительное назначение глюкокортикоидной терапии. Промедление с назначением кортикостероидных препаратов является опасным для жизни больных.

СПИСОК PALOT ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническое значение определения глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов при гормонозависимой бронхиальной астме у детей.// Материалы к ХУ симпоз. соц. стран.по пробл. пульмонол.-Киев, 1989.- С.157-158 (в соавг. с Ляшко В.Н.).

2. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей (обзор литературы!// Вопр.охр.мат.и дет.- 1990.- V9.- С.48-53.

3. Глюкокортикоидные гормоны в лечении тяжелой бронхиальной

астмы у детей.// I Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.-Киев, 1990.- 1068 (в соавт. с Ляшко В.Н., Иошпа Л.Л.)

4. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей.// Тез.докл. Всероссийск.научн.конф.- Нальчик, 1991.- С.31 - 32.

5. Глюкокортикоидные рецепторы при бронхиальной астме у детей.//