Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Сравнительный анализ эффективности антраля, тиотриазолина, силибора, фламина и холосаса при поражениях печени разного генеза (экспериментально-клиническое исследование)

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

БОРОДІНА ТЕТЯНА ВАДИМІВНА

УДК.615.017:616.079:615.2/3.001.37

ПОРІВНЯЛЬНИЙ АНАЛІЗ ЕФЕКТИВНОСТІ АНТРАЛЮ, ТІОТРИАЗОЛІНУ, СИЛІБОРУ, ФЛАМІНУ ТА ХОЛОСАСУ ПРИ УРАЖЕННЯХ ПЕЧІНКИ РІЗНОГО ГЕНЕЗУ (ЕКСПЕРИМЕНТ АЛЬНО-КЛІНГЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.03.05-фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ -1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в

Українській фармацевтичній академії Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор ХАРЧЕНКО Наталія Вячеславівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. ПЛ.Шупика МОЗ України, завідуюча кафедрою гастроентерології

Офіційні опоненти :

доктор біологічних наук КОВАЛЕНКО Валентина Миколаївна, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідуюча відділом загальної токсикології

доктор медичних наук, професор СВІНЦИЦЬКИИ Анатолій Станиславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м.Київ

Провідна установа Харківський державний медичний університет, кафедра фармакології, Міністерство охорони здоров’я України, м. Харків

Захист дисертації відбудеться « 10 » листопада 1999 р. о /^годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (252057, м. Київ, вул. ЕженаПот'є, 14).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України (252057, м. Київ, вул. ЕженаПот'є, 14).

Автореферат розісланий

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01

кандидат біологічних наук

Данова І.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Нині в усьому світі значно збільшилось число <ворих на хронічні гепатити (ХГ) (Соринсон С.Н., 1998). Це пов'язано з поширеним розповсюдженням вірусних гепатитів, погіршенням екологічного :тану, зловживанням лікарськими засобами, алкоголем і т.д. Тому проблема адекватної корекції порушень у хворих на ХГ є актуальною в сучасній гепатології.

Арсенал гепатозахисних препаратів постійно збільшується і перед лікарем-гастроентерологом постає проблема вибору найбільш ефективного гепатопротектора при різноманітних захворюваннях печінки. Ця проблема ще більш ускладнюється в зв’язку зі складною економічною ситуацією в Україні. В номенклатурі сучасних гепатозахисних засобів превалюють препарати закордонного виробництва, які за ціною недоступні багатьом хворим, а вітчизняні препарати складають всього 13 % від усіх гепатопротекторів, зареєстрованих в Україні.

В зв'язку з різноманітністю патогенетичних факторів, які призводять до розвитку захворювань печінки, а також значною варіабельністю їх клінічних проявів, виникла необхідність розробки підходів до ефективної і безпечної індивідуальної фармакотерапії уражень печінки. Тому було доцільним провести порівняльний аналіз в стандартних умовах експерименту та в клініці нових вітчизняних гепатопротекторів, таких як антраль і тіотриазолін, а також співставити їх гепатозахисні властивості з ефектами препаратів, які давно застосовуються у медичній практиці - холосасу і фламіну, а також проаналізувати і порівняти фармакологічні ефекти вище вказаних засобів із силібором, першим вітчизняним гепатопротектором.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт УкрФА (№ державної реєстрації 0198У007008).

Мета І задачі дослідження. Експериментальне та клінічне обгрунтування вибору найбільш ефективного препарату з гепатопротекторното дією при пошкодженнях печінки різної етіології.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Провести порівняльний аналіз найбільш інформативних біохімічних показників при пошкодженні печінки в експерименті та в клініці з мстою раціонального обгрунтування вибору гепатопротектору.

2. Провести порівняльний аналіз гепатопротскторної дії антралю, тіотриазоліну, силібору, холосасу та фламіну на різних моделях токсичного гепатиту (Д-галактозаміновий, тетрацлкліновий, алкогольний).

3. Дати порівняльну оцінку ефективності досліджуваних гепатопротекторів при субтотальній та частковій резекції печінки.

4. Порівняти ефективність антралю, тіотриазоліну, силібору, холосасу та фламін при лікуванні хворих на хронічний токсичний гепатит та їх вплив на перео захворювання та показники функціональних проб печінки.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше було проведен порівняльний аналіз гепатозахисної дії антралю, тіотриазоліну, силібору, холосас та фламіну в експерименті в ідентичних умовах досліду: на однакових моделя; видах тварин, у однакових хронологічних умовах, у одному режимі дозуванн (ЕД), за однаковими біохімічними показниками. Також вперше було проведен порівняльний аналіз гепатозахисної дії цих препаратів у клінічних умовах.

Виявлено, що найбільш ефективними за антиокислювальною і антицитолітичною дією є синтетичні препарати антраль та тіотриазолін, а перши вітчизняний гепатопротектор силібор проявив найменшу гепотозахисну дію як експерименті, так і в клініці.

Вперше виявлено в досліді та підтверджено в клініці, що препарати фламі та холосас, поряд з холеретичним ефектом, чинять нормалізуючу дію н показники цитолізу та стан перекислого окислення ліпідів, але поступаютьс синтетичним препаратам - антралю та тіотриазоліну.

Вперше проведено порівняльний аналіз та виявлено однотипність змі біохімічних показників при використанні вище перерахованих гепатопротекторів експерименті та клініці.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дани досліджень дозволили розробити рекомендації до оптимального вибор вітчизняних гепатопротекторів антралю, тіотриазоліну, силібору, холосас] фламіну при гепатитах різної етіології, а також визначити диференційоване і призначення та взаємозамінність в залежності від провідних біохімічних т гістоморфологічних проявів захворювань печінки.

Внаслідок проведення експериментально - клінічних досліджень отримаї дані, які лягли в основу інструкції до медичного використання антралю і тіотриазоліну, що мають дозвіл на медичне застосування, та інформаційного лис і “Сравнительная характеристика гепагопротекторов”.

Результати проведених досліджень впроваджено в педагогічну та практичн діяльність на кафедрах медико-біологічного профілю УкрФА, ХДМУ, факульте фундаментальної медицини ХДУ, Київської медичної академії післядипломні освіти.

Особистий внесок здобувана. Автором особисто був здійснени патентно-інформаційний пошук, проведений аналіз даних літератури за темої дисертації, визначені цілі та задачі дослідження, методичні підходи, відпрацьоваї моделі, згідно з якими особисто виконані експериментальні дослідженії; проведено статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, оформлено їх вигляді таблиць та графіків, сформульовано висновки роботи. Сумісно з кафедрої гастроентерології та дієтотерапії КМАПО проведено клінічні дослідження щод впливу гепатопротекторів на перебіг хронічного гепатиту.

з

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на Першому Українському конгресі гастроентерологів (м.Дніпропетровськ, 1995); науково-практичній конференції, присвяченій 190-річчю кафедри фармакології ХДМУ (м.Харків, 1995); науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА (м.Харків, 1996); науково-практичній конференції «Дослідження та невирішепі питання гастроентерології» (м.Харків, 1998).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, з них - 5 статей в центральних наукових журналах, 1 - в збірці наукових праць, 7 тез доповідей, 1 інформаційний листок.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 155 сторінках машинопису і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, б розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, списку використаних джерел.

Робота ілюстрована 22 таблицями та 17 рисунками. Бібліографія містить 254 джерела, в тому числі 58 іноземних.

Основний зміст роботи

Об'єкти та методи досліджень. Для вирішення поставлених завдань нами було обрано для порівняльної характеристики 5 вітчизняних препаратів, які мають гепатопротекторігу дію: антраль, тіотриазолін, силібор, фламін, холосас.

Антраль - координаційна сполука алюмінію з >1-(2,3-диметил)-фенілантраніловою кислотою.

Тіотриазолін - похідне триазолу, що містить сірку та морфолінієву сіль (3-метил-1,2,4-триазоліл-4-тіооцтової кислоти).

Силібор - перший гепатозахисний препарат вітчизняного виробництва, який містить у своєму складі поліфенольні сполуки та оксикоричні кислоти розторопній плямистої.

Фламін - сухий концентрат цміна піщаного, який містить суму флавонів.

Холосас - сироп, виготовлений зі згущеного водного екстракту плодів шипшини.

Ці препарати було обрано нами з кількох причин. По-перше, це препарати вітчизняного виробництва; по-друге, вони мають різні механізми гепатозахисної дії; по-третє, є різними за походженням (рослинні і синтетичні).

Порівняльну характеристику відібраних препаратів проводили на моделях Д-галактозамінового, тетрациклінового, (ССЬ4 + етанол) гепатитів, ішемії та частковій резекції печінки (Дроговоз С.М. и еоавт., 1994).

Досліджувані гепатопротектори вводили у лікувальному режимі перорально в дозах ЕД50 (антраль - 8 мг/кг, тіотриазолін - 22,5 мг/кг, фламін - 250 мг/кг, холосас - 0,37 мг/100 г), силібор в дозіЕДзо (25 мг/кг).

Після закінчення експерименту, при всіх модельних патологіях, тварш декапітували і проводили забір крові та печінки з метою оцінки гепатозахисної діі препаратів за фармакологічними, біохімічними та гістоморфологічнимі показниками.

При проведенні КЛІНІЧНИХ досліджень було обстежено 116 хворих Не хронічний токсичний гепатит. Проводилось вивчення біохімічних проб печінки.

Вивчення жовчогінної дії препаратів в експерименті проводили за методом

H.П.Скакуната А.Н.Олійник (1967).

Концентрацію жовчних кислот та холестерину визначали за методом Л.Л.Грамашевської (1985), В.П.Мірошніченко та співавт.(1978).

Аланіпамінотрансферазну (АлАТ) та аспартатамінотрансферазну (АсАТ' активність сироватки крові експериментальних тварин та хворих визначали згідне Reitman S. та Frankel S. (1956) та лактатдегідрогеназну (ЛДГ) активність згідне уніфікованому методу Sevela-Tovarek (1959) за реакцією з 2,4-діштрофенілгідрозіїїом.

Вивчення активності лужної фосфатази (ЛФ) в сироватці крові експериментальних тварин та хворих проводили за методом Bessey-Lowry-Brock (1940). Вміст загального білка в сироватці крові визначали за біуретовою реакцією (1973), загальних ліпідів - за кольоровою реакцією з сульфованіліновим реактивом (за допомогою стандартних наборів вітчизняного виробництва).

При проведенні клінічних досліджень вивчали вміст білірубіну та йогс фракцій за загальноприйнятим методом Jendrassik L. (1970); р-ліїшпротеїдів за турбідиметричним методом Бурштейна-Самая (1976); активність у-глутамілтранспептидази визначалася за допомогою аналізатора «АВВОТТ» г сироватці крові; загальний білок сироватки за калориметричним біуретовим методом; альбуміни, глобуліни та їх фракції за методом електрофорезу на папері; тимолову пробу за методикою Маклагана (1944) в модифікації Хуерго та Попер (1949). '

З наважок печінки експериментальних тварин виготовляли гомогенати, е яких визначали концентрацію малоігового діальдегіду (МДА) за методом

I.Д.Стальної та Т.Г.Гаришвілі (1977), а також глікоген за Кемном і Кітцем (1965).

Для вивчення енергозабезпеченості гепатоцитів у мікросомальній фракції

визначали вміст АТФ згідно з інструкцією, доданою до уніфікованих клінічних наборів «Labsystem».

Вивчення морфологічної структури гепатоцитів проводилось з використанням гістологічних прийомів методів світлової мікроскопії.

У всіх хворих проводилось ультразвукове дослідження органів черевної порожнини на УЗ-апараті «Siemens» SL - 1. При оцінці ультразвукової картини використовувались діагностичні критерії Saunders .

Статистичну обробку результатів проводили методом варіаційної статистики з використанням кригерія “Т“ Ст'юдента і коефіцієнту вірогідності “Р”.

Результати досліджень та їх обговорення

При виборі моделей захворювань печінки ми, перш за все, зважали на яупінь адекватності тих змін в організмі тварин, які притаманні патології людини. Згідно даних табл. 1 зміни функціонально-біохімічних показників при патології течінки у людини корелюють із змінами, отриманими в експерименті, що стало триводом для екстраполяції експериментальних даних на організм людини.

Однією з моделей гострого уражения печінки, яка за більшістю параметрів іагадує вірусний гепатит у людини, є Д-галактозаміновий гепатит. Д-галактозамін 2-діокси-2-аміно-Д-галактоза) за своєю хімічною структурою є аміноцукром, юхідним Д-галактозк. Дія його на печінку пов'язана з впливом на обмін іуклеотидів, порушенням синтезу макромолекул, зокрема РНК, з відповідним 'альмуванням синтезу білка, що призводить до розвитку гепатиту (Корда М.М., 1998). Запальна реакція у паренхімі печінки супроводжується жировою дегенерацією, пошкодженням мітохоидрій, проліферацією ендоплазматичного зети куцу му та фіброзом. Поряд з цим у токсикодинаміці Д-галактозаміну значну золь відіграє його прооксидантна дія. Ключовим механізмом пошкодження 'епатоцитів при цьому є активація реакцій ферментативного ПОЛ (Дроговоз С.М. л соавт.,1994).

Виїде описані процеси підтверджуються отриманими нами експериментальними даними при моделюванні Д-галактозамінового гепатиту, за ікими рівень МДА (вторинний продукт ліпопероксидації) у гомогенатах печінки підвищується у порівнянні з контрольним показником у 3 рази. Поряд із високим змістом перекисних продуктів у гомогенатах печінки, ми виявили також іідвищення активності АлАТ та ЛДГ в сироватці крові у 2,8 та 2,3 рази, відповідно. Зростання активності даних ферментів слід розглядати як результат активації процесів ПОЛ, що призводить до формування цитолітичного синдрому у течійці (Скакун Н.П., Шманько В.В.,1995; ваНе Р.ІІ.,1997).

При моделюванні Д-галактозамінового гепатиту у щурів нами було зстановлено порушення всіх ланок процесу жовчоутворення та жовчовідділення (табл.1.). Введення тваринам антралю, тіотриазоліну, :илібору, фламіну та холосасу при Д-галактозаміновому гепатиті призвело до шачного покращення функціонального стану печінки, яке проявилось у шиженні інтенсивності вільнорадикальних, цитолітичних, холестатичних проявів пошкодження та нормалізації рівня показників процесів обміну речовин. Антиоксидантна дія антралю, який майже повністю (97,6%) нормалізує рівень МДА в печійці щурів, вочевидь, пов'язана із здатністю іонів алюмінію вступати в конкурентні відносини з іонами заліза, які входять до складу гукцинатдегідрогенази (СДГ) (Дроговоз С.М. та співавт.,1994). В результаті цього зменшується інтенсивність неферментативного вільнорадикального окислення, яке відбувається за участю іонів заліза. Крім того, аптиокислювальна дія антралю може бути зумовлена зменшенням активності СДГ, що веде до зменшення утворення активних форм кисню при окислювальному фосфорилювашіі субстратів. Ці інтимні механізми дії антралю також зумовлюють антицитолітичну

Таблиця 1

Кратність змін відносно норми основних функціонально-біохімічних показників печінки людини та

експериментальних тварин в залежності від етіології гепатиту

Функціонально-біохімічні показники Експериментальні пошкодження печінки (власні дані) Патології печінки в людини (дані літератури)

Д-галак- тозамі- новий гепатит комбіно ваний (ССІ4+ етанол) гепатит тетра-цикліно вий гепатит часткова резекція печінки ішемія печінки вірусний гепатит алкого- льний гепатит Лікарський (тетрацик-Лї новий) гепатит часткова резекція печінки ішемія печінки

Малоновий діальдегід із, і Тз,9 ?3,0 Т2 Т2,2 +++ +++ +++ +++ +++

Алашнамінотрансфераза сироватки крові Т2,8 1X5 1~2,6 ^ 2 2 f2,8 +-+++ +++ 4-++ +++ +-+++

Лужна фосфатаза сироватки крові Ті,8 1і 1,3 14,7 Ті,5 Ті,3 ++ ++ +++ ++ ++

Загальний білок сироватки крові -1-1,4 4і,з 4-1,4 4-1,5 4і,7 +_+++ -и- +++ +++ ++

Загальні ліпіди сироватки крові 11,3 4-1,4 4-1,5 4і,з 4-1,6 +++ +++ ++ ++ —ц+

АТФ печінки -1-3,7 44 42,8 ІЗ ,2 45 +++ -н- +.+++ 4-4-+ +++

Глікоген печінки 4-2,9 4-1,7 43,5 43,5 4.5,3 +++ ++ +++ +++ +++

Жовчні кислоти у жовчі -1-2,4 4.1,1 4.1,1 4-1,5 - +++ ++ + ++ ++

Холестерин жовчі Ті,9 Ї2 Ті,5 Ті,8 - ++ +++ +++ ++ +++

Холато-холестериновий коефіцієнт -Із 42,3 4і,б 42,8 - +++ +++ +++ +++ +++

Швидкість секреції жовчі 4-1,4 4і,з 41,2 41,4 - ++ ++ +++ +++ +++

Примітка: + слабо ++ середньо +++ яскраво виражені зміни; і - підвищення, 4- - зниження

дію, яка відбувається за рахунок змін субстратно} активності інтермедіантів циклу Кребса та інгібування вільнорадикальної деструкції мембранних структур гепатоцитів. Другим моментом у формуванні антицитолітичної активності антралю є пригнічення активності циклооксигенази (ЦОГ-1) за рахунок мефенамової кислоти, яка входить до його складу (Дроговоз С.М. та співавт.,

1994). Цей процес веде до змін рівня кінцевих продуктів каскаду арахідонової кислоти, що сприятливо відображається на цілісності мембран гепатоцитів (Ленінджер А.Л.,1995).

Введення антралю справляє позитивний ефект і на жовчосекреторну функцію печінки, що, очевидно, зумовлено зниженням рівня вільнорадикального інгібування активності провідного ферменту холерезу -Иа\ К+ -АТФ-ази (Скакун Н.П.,1995).

Позитивний вплив справляє антраль на стан вуглеводного обміну печінки, що пов'язано, на наш погляд, зі змінами напруженості енергетичних процесів у гепатоцигах на фоні зниження інтенсивності процесів ПОЛ та покращенням функціонування фосфорілазної системи мікросом печінки (Подымова С.Д., 1993).

Інший механізм гепатозахисної дії у тіотриазоліну, який підвищує активність ендогенного антиоксидантного компоненту гепатоцитів (Дроговоз С.М.,1995; Сальникова С.И.,1993), причому, найбільшу активність тіотриазолін виявляє відносно системи глутатіону, що обумовлюється, на наш погляд, активацією тіоферментів системи тканинного дихання та покращенням функціонування ферментів нентозомонофосфатного циклу (Абрамченко В.В. и соавт., 1995).

У механізмі антицитолітичної дії тіотриазоліну виділяють його здатність знижувати процес деградації мембранних фосфоліпідів у гепатоцитах за рахунок зменшення інтенсивності дії на них активних форм кисню. Однак, за антицитолітичною активпостю (61,3%) тіотриазолін дещо поступається антралю (70,3%) в умовах Д-гатактозамінового гепатиту

В той же час, тіотриазоліну притаманна більш виражена жовчогінна активність (595,3 мг/100 г маси тіла), ніж антралю (421 мг/100 г маси тіла), що вочевидь обумовлено не тільки впливом на систему іМа'-К+-АТФ-ази, але й активацією 7а - та 12а -гидроксгогаз (Подымова С.Д., 1993, Майер К.-П., 1999).

Виражений гепатозахисний ефект при Д-галакгозаміновому гепатиті спостерігається також у холосасу. Антиокислювальна (51,4%) і мембранозахисна (65,2%) дія холосасу, можливо, зумовлена наявністю у нього як аскорбінової кислоти, так і біофлавоноїдів (Скакун Н.П.,1995). Аскорбінова кислота є антиоксидантом і гальмує процеси вільнорадикального окислення ліпідів (Абрамченко В.В. и соавт., 1995). Біофлавоноїди, які входять до складу холосасу, приймають участь у процесах окислювального фосфорилювання і сприяють нормалізації транспорту електронів у дихальному ланцюгу мітохондрій через систему флавінзалежних дегідрогеназ з утворенням семіхінонового радикалу та перетворенням його відновленнях форм (Слышков

В.В.,1990; Етсцх С.,1995). Цей механізм дії підтверджується отриманими в результаті нашого експерименту даними щодо інгібування процесів ПОЛ холосасом. Мембранопротекторна активність холосасу, вочевидь, обумовлена захистом нетасичених жирних кислог за допомогою системи неферментативного антиокислювальиого захисту. Так це пов'язано з тим, що аскорбінова кислота є не лише антиоксидантом, а й прооксидантом: вона легко окислюється і переходить в дегідроаскорбінову кислоту, за рахунок якої підтримуються процеси вільнорадикального окислення (Скакун Н.П.,1995). Антицитолітична активність холосасу аналогічна активності тіотриазоліну і дещо поступається антралю. Фламіну, як і іншим досліджуваним препаратам, також притаманна антиокислювальна і мембраностабілізуюча активність. Антиокислювальний ефект фламіну (36,6%), можливо, пояснюється наявністю в його складі біофлавоноїдів з рухомим протоном водню, що блокує подальший розвиток ланцюгової реакції вільнорадикального окислення. За антиокислювальною активністю фламін поступається антралю на 61%, тіотриазоліну на 34%, холосасу на 14,8%. Це пов'язано з тим, що він діє на більш пізніх стадіях вільнорадикального окислення, а саме, на стадії розгалудження ланцюга реакції.

Мембранозахисний ефект фламіну (57%) також був нижчий порівняно з антралем на 13,3%, тіотриазоліном - на 5%, холосасом - на 9%. Він обумовлений наявністю у складі фламіну флавонолових і флавонових сполук, р-ситостерину, каротиноїдів, які забезпечують не тільки стабілізацію мембранних структур, а й покращують холеретичні процеси (Сльїшков В.В.,1990).

Отримані дані узгоджуються з сучасними уявленнями про механізми, які зумовлюють швидкість жовчотоку (Саратиков А.С., Скакун Н.П.,1991). За впливом на процеси холерезу фламін незначно поступається холосасу. В той же час є і відмінність у механізмі дії холосасу і фламіну: фламін підвищує кількість жовчі, однак зменшує її густину, а холосас більш впливає на систему №Г-К+-АТФ-аз (Дроговоз С.М. и соавт., 1995). Крім того, наші припущення підтверджуються як їх впливом на стабілізуючу властивість жовчі, так і результатом досліджень енергозабезпеченності гепатоцитів.

З усіх препаратів, які вивчалися нами, силібор виявив найменшу антиоксидантну (13,1%) і мембраностабілізуючу (25,3%) активність. Дані літератури свідчать, що механізм антиокислювальної дії силібору полягає в здатності пригнічувати Ре2+-аскорбатзалежну гіперліпопероксидацію, можливо, у зв'язку з інгібуючою дією на ксаптиноксидазу (Скакун Н.П., Шманько В.В.,

1995). Однак, при Д-галактозаміновому гепатиті найбільш активується ферментативне ПОЛ (Корда М.М., 1998), на яке силібор діє не так виражено, що, вочевидь, пояснює невисокий антиокислювальний ефект силібору, одержаний в наших дослідах. В основі мембранозахисної дії силібору лежить здатність біофлавоноїдного комплексу стабілізувати клітинні і субклітинні мембрани (Скакун Н.П. и соавт., 1995).

Низька антиокислювальна активність сшіібору, можливо, зумовлює його невисоку жовчогінну активність, адже інтенсифікація ВРО пригнічує функціонування \та+-К+-АТФ-ази (Майер К.-П., 1999), яка с провідним елементом холерезу. Крім того, деякі автори в своїх працях вказують на здатність силібору зменшувати активність №і+,К+-АТФ-ази, яка відіграє провідну роль у процесі жовчовідділення (Белоусов Ю.В. и соавт.,1993).

При алкогольному гепатиті результати вивчення (табл.1.) функціонального стану печінки відповідають даним, які отримані іншими авторами (Скакун Н.П., 1995).

Так, в наших дослідах відзначався зв'язок між вмістом перекисних продуктів та рівнем АлАТ.

Наступним підтвердженням ступеня вираженості патологічного процесу у печінці при одночасному введенні етанолу та тетрахлорметану є пригнічення жовчоутворюгочої і жовчовидільної функції органу, гіпопротеїнемія, гіпохолестеринемія.

Всі вище вказані зміни біохімічних показників, підтверджені мікроскопічним дослідженням, є наслідком формування у тварин гострого алкогольного гепатиту.

При лікуванні тварин з гепатитом вказаного генезу так само як і при гострому ураженні печінки Д-галактозаміном, досліджувані препарати виявили неоднакову гепатозахисігу дію. Максимальну антиокислювальну активність та здатність попереджувати цитоліз виявили антраль і тіотриазолін, мінімальну -силібор. Ця різниця, на наш погляд, пояснюється тим, що препарати антраль і тіотриазолін більшою мірою впливають на співвідношення НАД+УНАДФ*Н. Це призводить до зниження накопичення ацетальдегіду і оптимізації функціонування НАД "'-залежних дегідрогеназ печінки, що зменшує пошкоджуючий вплив ацетальдегіду та його метаболітів на гепатоцити, адже можливості алкогольдегідрогеназної системи лімітовані вмістом НАД (Шулудко Б.И., 1993).

Тіотриазолін, завдяки своєму впливу на І ІАД+-залежне ПОЛ, зменшує інтенсивність вільнорадикального окислення в печінці на 39,3%, а антраль - на 42%. Можливо, це пов'язано з тим, що антраль впливає на СДГ та мікросомальну етанолокислювальну систему (МЕОС). Це призводить до того, що окислення етанолу йде з використанням НАДФ і Н2О2 (Хухрянский В.Г. и соавт., 1990). Останній, в умовах індукованого ПОЛ, може вступати в реакції вільнорадикального окислеіпи на першій та другій стадіях.

При алкогольному гепатиті тіотриазолін займає друге місце за антиокислювальномим ефектом порівняно з усіма іншими препаратами згідно отриманим результатам. На паш погляд, це пов'язано з тим, що тіотриазолін збільшує енергозабезпеченість клітин печінки, а підвищення продукції аденозиндифосфату активує мітохондріальне НАД*Н - реокислення етанолу і, таким чином, зменшується ступінь пошкоджуючої дії активних форм кисню (АФК) на печінку (Шулудко Б.И., 1993).

Холосас (антиокислювальна активність 42,1%), за рахунок відновлення хінонових форм фенольних сполук, підвищує антиокислювальні властивості аскорбінової кислоти і, тим самим, інгібує процеси вільнорадикального окислення (Слишков В.В.,1990), але не настільки виразно, як тіотриазолін і антраль.

Фламін, антиокислювальна активність якого дорівнює 35,7%, виявив свою гепатозахисну дію при гострому алкогольному гепатиті завдяки впливу на систему флавонових иуклеотидів та поліфенольних сполук, дія яких була описана раніше.

Найменша антиокислювальна активність була у силібору (23,4%), оскільки він не має в своєму складі структур, здатних або зв'язувати АФК, або блокувати ланцюги окислення.

Найбільш оптимальним, з точки зору впливу на енергетичні процеси в гепатоцитах, є використання фламіну. Маючи достатньо високу антиокислювальну та антицитолітичну активність, фламін практично нормалізував вміст АТФ і глікогену.

Окрім токсичних пошкоджень печінки, серед захворювань органів гепатобіліарної системи, останнім часом, значне місце займають гепатити, які є наслідком вживання ліків (Дроговоз С.М. и соавт.,1994, Харченко Н.В.,1998).

Одним з облігатних гепатотоксичних лікарських засобів є тетрациклін. Фактором, лімітуючим призначення його в медичній практиці, є прояв гепатотоксичної дії. Механізм негативного впливу тетрацикліну на печінку достатньо складний і різноманітний. В генезі ураження виділяється активація вільнорадикальних процесів (Баган Н.Ю., 1991), здатність блокувати

ферментативні системи металопротеїнів (Аббас Махджуб Ясир, 1997), порушувати синтез білка па рибосомах та інше (Скакун Н.П., 1995).

Вплив препаратів, що вивчалися, на біосинтетичиі процеси в печінці при тстр а ц и кл і н о в о м у гепатиті був неоднаковим. Найбільший ефект на процеси синтезу АТФ і білка виявив антраль, а найменьший - силібор. Це пов'язано із здатністю антралю захищати компоненти фосфоліпідів від окислення і покращувати метаболічні процеси (Дроговоз С.М. и соавт.,1994). Досліджувані препарати відрізняються як за механізмом антиокислювальної дії, так і за впливом на процеси саногенезу. Найбільшу антиокислювальну активність в наших дослідах виявив антраль (74,5%), нижчу - тіотриазолін (65,8%) і силібор (51,7%). Але антицитолітична активність зменшується, в послідовності від антралю (70,2%) і тіотриазоліну (62,6%) до фламіну (22%), що пов'язано з різними взаємодіями лікарських препаратів в рецепторному механізмі і в організмі в цілому (Дроговоз С.М., Сахарова С.И., 1993).

За ступенем впливу на глікогенсинтегичні процеси в печінці більш виразний ефект виявили антраль і тіотриазолін, за впливом на швидкість утворення АТФ - антраль і фламін, за впливом на ліпідний спектр гепатоцитів -холосас. Це пов'язано з тим, що антраль, в більшій мірі, ніж фламін і холосас, змінює швидкість цитолітичних реакцій білок-субстратного гідролізу і покращує синтетичні процеси у гепагоцигах.

В основі протекторної дії потриазоліііа при тетрацикліновому гепатиті лежить його здатність індукувати ендогенну антиокислювальну систему, яка в подальшому вступає в реакції ПОЛ і гальмує ліпогіерекисну деструкцію гепатоцитів (Сальникова С.И., 1995).

Для інших препаратів, що досліджувались, отримані експериментальні дані не с статистично достовірними.

З усіх препаратів, що вивчались при тетрацикліновому гепатиті, найбільш ефективним за впливом на білковий та ліпідний обмін, а також на стан енергозабезпеченітості гепатоцитів є антраль і холосас, інші - або поступалися, або були на рівні показників контрольних тварин.

За виливом на жовчосекреторну функцію печінки холосас і фламін проявили вищу, порівняно з рештою досліджуваних препаратів, активність.

Низький жовчосекреторний ефект антралю може бути пов'язаний із здатністю мефенаматів діяти на систему СДГ, яка в умовах тетрациклінового гепатиту знаходиться в пригніченому стані, що негативно впливає як па холато-і холестеринсинтетичну функції, гак і на процеси холерезу (Саратиков А.С., 1991).

Ішемічне пошкодження гепатоцитів супроводжується активацією вільнорадикального окислення. Це пов'язано з тим, що внаслідок «витікання» електронів, в електронно-транспортному ланцюгу мітохоидрій підвищується окислення субстратів. При цьому відмічається приріст ТБК- забарвлених продуктів (МДА). При посиленні ішемії різко посилюється гідроліз мембранних фосфоліпідів, що призводить до накопичення лізофосфатидилхоліну з наступним інгібуванням активності АТФ-ази в печінці (Ленинджер АЛ.,1995). Вказані зміни призводять до достовірного зменшення енергетичного субстрату в гепатоцитах (глікогену) та пошкодження білкового і ліпідного обміну.

Різниця в корегуючому впливові препаратів, які вивчались, в умовах ішемічного ураження печінки зумовлена їх різницею в механізмі дії. Тіотриазолін з усіх препаратів, що порівнювались, виявив найбільшу антиокислювальну (59,9%) і мембранопротекторну (57,3%) активність. Це зумовлено тим, що тіотриазолін підвищує резистентність тканин до гіпоксичного стану в результаті жорсткої мембраностабілізації. Він зменшує гідроліз мембранних фосфоліпідів і, тим самим, обмежує інтенсивність ПОЛ, але мало впливає на енергосинтетичні процеси.

Антиоксидантна ефективність антралю при ішемії печінки, порівняно з тіотрназоліном, була дещо нижчою (54%). Це пов'язано з тим, що, в умовах ішемічного ураження, окислення частини субстрату проходить не по НАД-залежному шляху, а через резервну сукцинатзалежну систему (Биленко И.В., 1989). Однак, антраль блокує СДГ, що зменшує цінність останнього шляху окислення і сприяє росту процесів вільнорадикального окислення. В той же час, за рахунок зниження активності мембранних фосфоліпаз і циклооксигеназ, антраль знижує активність цитолітичних процесів (Сахарова Т.С., 1993).

Третє місце за антиоксидантною і мембраностабілізуючою дією при ішемії займає силібор, якому дещо поступається фламін і холосас. Спільним у

механізмі дії рослинних гепатопротекторів є наявність в їх складі флавонопротеїдів, гепатозахисну дію яких було описано раніше. При цьому активність рослинних гепатопротекторів незначно відрізняється одна від одної. За впливом на енергозабезпеченність гепатоцитів, активність рослинних гепатопротекторів значно перевищує таку у синтетичних препаратів.

Холосас поступається фламіну, але перевершує силібор за здатністю корегувати структурно-метаболічні порушення, які виникли при ішемії. Можливо, це пов'язано з тим, що при ураженні посилюється перехід аскорбінової кислоти в дегідроаскорбінову та дікетогулонову кіслоти, які проявляють прооксидантні властивості. Тому антиокислювальна (і пов'язана з нею мембранопротекторна) дія холосасу нівелюється.

Силібор виявив найменший вплив на інтенсивність процесів ПОЛ і цитолізу при ішемічному ураженні печінки. На наш погляд, це пов'язано з тим, що основний ефект силібору мембранопротекторний, а антиокислювальна дія є вторинною (Скакун Н.П., 1995).

До числа найбільш розповсюджених патологій гепатобіліарпої системи, крім токсичних, лікарських та ішемічних уражень печінки, відносять травматичні пошкодження, які проявляються, крім клінічних симптомів, такими біохімічними складовими ураження як цитолітичний синдром, активація ПОЛ (Дроговоз С.М.,1994).

Аналіз одержаних результатів свідчить про те, що найбільший вплив на білоксинтетичні процеси при частковій гепагоектомії виявив тіотриазолін. Введення тіотриазоліну супроводжується прискоренням синтезу АТФ і глікогену. Ці ефекти тіотриазоліну зумовлені тим, що останній зменшує катаболізм білків і виявляє стимулюючий вплив на їх синтез у гепатоцитах. Крім того, існує припущення, що тіотриазолін здатний впливати на систему андрогензалежних рецепторів по типу дії препаратів андростанового ряду (Сальникова С.И., 1994).

Антраль при частковій гепатоекгомії незначно поступається (на 15%-17%) тіотриазоліну за всіма дослідженими показниками. Це, вочевидь, зумовлено тим, що антраль при резекції 2/3 печінки виступає в ролі коректора метаболічних змін в органі, але не спричиняє анаболічний ефект (Слишков В.В., 1993).

Таким чином, виходячи з результатів проведених досліджень, при виборі гепатопротектора необхідно враховувати не лише нозологічний характер захворювання, а й провідні біохімічні показники.

Так, якщо при патології переважають синдроми цитолізу, активації ПОЛ, пригнічення глікогенсинтетичної функції печінки, найбільш ефективними препаратами є тіотриазолін і антраль, при вираженому холестазі - холосас, у разі порушення стабілізуючих властивостей жовчі - силібор. За впливом на енергетичні процеси в печінці найбільш ефективними засобами є фламін і тіотриазолін, в той час як за впливом на ліпідний обмін такої залежності виявити не вдалося (табл.2).

Таблиця 2

Гепатопротекторна ефективність антралю, тіотриазоліну, силібору, фламіну та холосасу при експериментальних ураженнях печінки щурів за впливом на провідні біохімічні показники

Модель патології печінки Біохімічні показники

вміст малонового ді альдегіду в печінці аланінамі -нотранс-феразна активність у сироватці крові вміст глікогену в печінці вміст жовчних кислот у жовчі вміст холестерину у жовчі холато- холесте- риновий коефіці- єнт вміст загальних ліпідів у сироватці крові вміст загального білку у сироватці крові вміст АТФу печінці

Д-галак- тозаміно- вий гепатит А>Т>Х> Ф>С А>Т>Х> Ф>С А>Т>Х> Ф>С Т>А>С> Х>Ф С>Ф>Т> Х>А С>Т>Ф> А>Х — 0>А>0> 0>Й А>Ф>Т> Х>С

Тетрациклі новий гепатит А>Т>С> Ф>Х А>Т>С> Х>Ф А>Х>Т> С>Ф С>Х>Ф> А>Т Х>А>Т> Ф>С С>Х>Ф> А>Т Х>А>С> Ф>Т А>Т>Х> Ф>С А>Ф>Х >Т>С

Алкоголь- ний гепатит А>Т>Х> Ф>С А>Т>Х> Ф>С Ф>А>Х> С>Т Х>Ф>С> Т>А С>Т>А> Ф>Х Х>С>Т> Ф>А Ф>С>А> Х>Т Т>А>Х> С>Ф Ф>А>С> Х>Т

Резекція 2/3 печінки Т>А>С> Х>Ф Т>А>С> Х>Ф Т>А>С> Х>Ф С>А>Т> Х>Ф Т>Ф>А> С>Х Т>С>А> Ф>Х т>с>х> А>Ф Т>Х>Ф> С>А Т>Х>С> А>Ф

Субтоталь-на ішемія Т>А>Ф> Х>С Т>А>Ф> Х>С Х>Ф>С> Т>А - - - Х>Т>Ф> А>С Ф>Х>С> А>Т Ф>Х>С> Т>А

Примітка: А - антраль; Т - тіотриазолін; С - силібор; Ф - фламін; X - холосас.

Також нами було проведено клінічні дослідження, в яких вивчався вплив антралю, тіотриазоліну, силібору та фламіну на динаміку клінічної картини захворювання і показники функціональних проб печінки при хронічному токсичному гепатиті (ХТГ) (алкогольний, внаслідок прийому ліків). Під нашим наглядом знаходилось 116 хворих на ХТГ, які лікувались в гастроентерологічному та терапевтичному відділенні у зв'язку з погіршенням стану. При надходженні в клініку всі хворі скаржились на загальну слабкість, зниження працездатності, порушення сну, апетиту, швидку втомлюваність, нудоту, появу кровотечі ясен (14 осіб - 13,5%).

Об'єктивний огляд виявив наявність субіктеричності склер та слизової оболонки ротової порожнини в 18 хворих (15,5%), блідість шкіри в 21 хворого (18%).

Пальпаторно збільшення печінки було виявлено у 93 хворих (80,2%) -вона виступала нижче реберного краю на 2-2,5 см і мала рівний край, була чутлива при пальпації, симптом Ортнера виявився позитивним у 76 (65,5%), симптом Кера - у 63 (54,3%) хворих..

Під впливом лікування різними гепатопротекторами у всіх хворих відмічалось покращення загального стану, зникнення або значне зменшення слабкості, стомлюваності, нормалізувався сон, апетит, у більшості хворих зникло почуття дискомфорту, тупий біль у правому підребір’ї, нудота.

Таким чином, всі запропоновані гепатопротектори мали позитивний вплив на перебіг хронічного гепатиту.

Більш суттєвий вплив на ознаки малої печінкової недостатності мали тіотриазолін, антраль та, в меншій мірі, силібор та фламін. Больовий та диспепсичний синдроми були ліквідовані чи значно зменшились у хворих, які отримували антраль та фламін, та, в меншій кількості випадків, у хворих, які отримували силібор та тіотриазолін.

Функціональний стан печінки оцінювався за показниками цитолітичного, мезенхімально-запального синдрому, рівнем загального білірубіну та його фракції, холестерину та р-ліпопротеїдів до і після лікування.

При надходженні в клініку у всіх хворих спостерігались порушення рівня ферментів, які характеризують цитоліз гепагоцитів: АлАТ, АсАТ, у -ГТ.

Активность АлАТ, АсАТ в сироватці крові досягала 1,48 ± 0,2 ммоль/л та

0,96 ± 0,05 ммоль/л, відповідно. Відмічаюсь підвищення показників загального, прямого та непрямого білірубіну, а також 7 - ГТ до 99,7 ± 6,25 мкмоль/год у 83 осіб (71,6%) (табл.З.). '

Загальний білок визначався в межах нормальних показників, однак спостерігалось підвищення показників глобулінової фракції до 25,3 ± 1,2 у 45 хворих (38,8 %) (табл.З.).

Під впливом лікування антралем, тіотриазоліном, силібором та фламіном у всіх хворих мала місце позитивна динаміка показників.

На нормалізацію показників цитолізу значніший вплив мав антраль.

Таблиця З

Динаміка біохімічних показників у хворих па хропічітй ____________ гепатит до і після лікування_____________________

Показники До лікування Після лікування

антралем Тіогриа- золіном фламіном силібором

АлАТ, ммоль/л 1,48±0,2 0,72+0,1* 0,84+0,2* 0,95+0,6 0,96±0,4

АсАТ, ммоль/л 0,96±0,05 0,62+0,04* 0,72+0,16 0,74+0,18 0,69+0,12*

у-ГТП, ммоль/год 99,7±6,25 68,03+5,8* 72,8+4,6* 78,214,8* 71,6+6,7*

Загальний білірубін, мкмоль/л 26,9±0,6 22,5+0,68* 20,4+0,4* 24,3±0,52* 22,8+0,7*

Прямий білірубін, мкмоль/л 6,6810,72 6,02+0,53 5,59±0,47 5,42+0,5 5,1210,63

Непрямий білірубін, мкмоль/л 20,22+0,5 16,48±0,31* 14,8+0,6* 18,9+0,68 17,710,48*

Лужна фосфатаза, нмоль/с-л 284+12,5 264+18,3 259± 12,8 263+13,5 265+14,3

Р-ліпопротеїди, од. 39,82+5,6 31,7+2,8 34,3±4,3 33,4±3,8 32,4+3,5

Загальний білок, г/л 71,8±6,9 74,1+5,8 75,816,0 70,5±6,1 70,2+5,7

Альбумін, г/л 38,0±3,8 42,7+4,0 44,613,9 39,5+4,1 40,3+3,7

аі-глобулін,% 3,6+0,4 4,2±0,3 4,1 ±0,4 4,0±0,5 4,110,4

аг. глобулін,% 9,4+0,78 9,2+0,81 8,8±0,79 9,0±0,80 9,010,84

Р-глобулін,% 10,4+1,4 10,8+1,5 10,5+1,9 10,7+1,5 10,211,4

у-глобулін,% 25,3+1,2 22,2+2,8 21,3+2,9 24,2±2,9 23,5+2,6

Тимолова проба,од. 5,8+1,4 4,6±1,5 4,2+1,6 4,9+1,5 4.611,7

Примітка: *Р<0,05 - достовірно щодо показників нелікованих хворих.

Використання тіотриазоліну суттєво вплинуло на рівень білірубіну у хворих на хронічний гепатит. Нормалізація білкового обміну спостерігалась у більшості випадків у хворих, які також отримували тіотриазолін (табл.З.).

Таким чином, експериментальні і клінічні дані свідчать про те, що всі вітчизняні гепатопротектори, які вивчались в даній роботі, мають гепатозахисну активність, однак їх застосування повинно бути регламентовано клінічно-біохімічними ознаками захворювання.

ВИСНОВКИ

1. При порівняльному аналізі гепатопротекторної активності антралю, тіотриазоліну, силібору, холосасу та фламіну в експерименті встановлено, що при різних патологіях печінки, які супроводжуються переважно синдромом цитолізу, активацією ПОЛ, пригніченням глікогенсинтетичної функції печінки, найбільш ефективними препаратами були тіотриазолін і антраль, при вираженому холєстазі - холосас, у разі порушення стабілізуючих властивостей жовчі - силібор, за впливом на енергетичні процеси в печінці -фламін, антраль і тіотриазолін.

2. На моделях токсичного гепатиту за показниками антиоксидантної та мембраностабілізуючої дії антраль та тіотриазолін проявили вищі, порівняно з іншими засобами, лікувальні властивості.

3. При експериментальній частковій резекції та субтотальній ішемії печінки тіотриазолін та антраль за антиоксидантною та антицитолітичною ефективністю переважають препарати рослинного походження.

4. Серед досліджених фармакологічних засобів антраль, тіотриазолін, фламін, холосас та силібор - останній проявив найнижчу гепатопротекторну дію як в експерименті, так і в клініці.

5. Виявлено в досліді та підтверджено в клініці, що препарати фламін та холосас поряд з холеретичним ефектом чинять певну нормалізуючу дію на показники цитолізу гепатоцитів та стан перекисного окислення ліпідів, але поступаються синтетичним препаратам - антралю та тіотриазоліну.

6. У хворих на хронічний токсичний гепатит найефективнішими за впливом на клінічні ознаки (больовий та диспепсичний синдроми) є антраль та фламін, а найбільшу нормалізуючу дію на біохімічні показники (синдром цитолізу, рівень білірубіну, показники білкового обміну) мають синтетичні гепатопротектори: антраль та тіотриазолін.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Потенщоювання гепатозахисних властивостей речовин /співавт. С.М.Дроговоз, В.В.Слишков, О.В.Журавель, К.Хайдер //Фармакологія: історія, розвиток, досягнення: зб. наук, праць.-Харків, ХДМУ.-1995.-С.49-53.

2. Експериментальне обгрунтування альтернативи вибору гепатопротекторів /співавт. С.М.Дроговоз //Ліки,- 1998. - №5.-С.32-35.

3. Сравнительный анализ гепатопротекторов растительного происхождения /соавт. С.М.Дроговоз, Т.И.Исакова, Т.П.Гариик //Фітотерапія в Україні.-1998,-№2(3).-С. 13-17.

4. Альтернатива выбора гепатопротекторов в условиях токсического гепатита и частотной резекции печени /соавт. С.М.Дроговоз, Л.В.Деримедведь, Е.В.Журавель//Провизор.-1998. - №18.-С.29-30.

5. Место растительных желчегонных препаратов фламина и холосаса в ряду гепатопротекторов //Провизор.-1998. - №22.-С.46.

6. Современные гепатопротекторы в комплексном лечении больных хроническим гепатипои/соавт. Н.В.Харченко//Провизор-1999.-№5.-С.44-45.

7. Експериментальне обгрунтування застосування комбінованого ліпосо мального фармакологічного препарату в гепатології /співавт. С.М.Дроговоз,

B.В.Слишков, О.В.Журавель, В.О.Косточка //Новое в диагностике и лечении заболеваний органов пищеварения: Тез. доп. респ. наук.-практ. конф., 14-15 грудня 1994,-Харків.-С. 151.

8. Потенцирування гепатозахисних властивостей речовин /співавт.

C.М.Дроговоз, В.В.Слишков, О.В.Журавель, К.Хайдер //Тез. доп. 1 Укр. конгр. гастроентерологів, 19-21 вересня 1995.-Дніпропетровськ.-С.113.

9. Лиолив - перспективный гепатопротектор /соавт. А.С.Григорьева, Е.В.Журавель, //Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии.-1995 .-Т. V, №3.-С.67 (тез. докл. 1-й гастроэнтерологической недели, С.-Петербург, 1995г.).

10.Експериментальне обгрунтування вибору антралю, тіотриазоліну, фламіну, силібору, холосасу при гострому гепатиті /співавт. О.В.Журавель //Досягнення сучасної фармації - в медичну практику: Матеріали иаук.-практ. конф., присвяч. 75-річчго УкрФА.-Харків.-1996.-С,257

11.Вивчення особливостей фармакологічної активності ліоліву при модельних ураженнях печінки /співавт. О.В.Журавель, Г.С.Григор'єва, К.Хайдер, //Досягнення сучасної фармації - в медичну практику: Матеріали наук.-практ. конф., присвяч. 75-річчю УкрФА.-Харків-1996.-С.288.

12.Обоснование рационального выбора гепатопротекторов /соавт.

С.М.Дроговоз, Л.В.Деримедведь, Е.В.Журавель, И.В.Чурилова, Л.Н.Черепак //Человек и лекарство: тез. докл. Рос. нац. конгр. 8-12 апреля 1997г., Москва.-М.: РЦ “Фармединфо”, 1997.-С.42.

13.Сравнительная характеристика силибора, фламина, холосаса, антраля и тиотриазолина //Досягнення та невирішені питания гастроентерології:

Матеріали наук, праць Респ. наук.-пракг. конф. 7-8 квітня 1998р.-Харків.-0,21.

14.Сравнительная характеристика гепатопротеісгоров /соавт. С.М.Дроговоз, Л.В.Деримедведь //Информационный листок № 152-98, 1998.

АНОТАЦІЇ

Бородіна Т.В. Порівняльний аналіз ефективності антралю, тіотриазоліну, силібору, фламіну та холосасу при ураженнях печінки різного генезу (експериментально - клінічне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія Інститут фармакології та токсикології АМП України, Київ, 1999.

Вперше експериментально та клінічно обгрунтована альтернатива використання гепатопротекторів і вирішено питання їх взаємозамінності при різноманітних захворюваннях печінки.

На основі фармакологічних, клінічних, біохімічних, гістоморфологічних методів дослідження проведено порівняння механізмів реалізації гепатозахисної дії антралю, тіотриазоліну, фламіну, холосасу та силібору.

Виявлено в досліді та підтверджено в клініці, що препарати фламін та холосас поряд з холеретичним ефектом чинять нормалізуючу дію на показники цитолізу та стан перекисного окислення ліпідів, але поступаються синтетичним препаратам - антралю та тіотриазоліну.

Ключові слова: гепатопротектори, антиоксидантна та мембранозахисна активність, порівняльний аналіз.

Бородина Т В. Сравнительный анализ эффективности антраля, тиотриазолина, силибора, фламина и холосаса при поражениях печени различного генеза (экспериментально-клинические исследования). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 1999.

Диссертация посвящена экспериментальному и клиническому обоснованию выбора наиболее эффективного препарата с гепатопротекторным действием при поражениях печени различной этиологии.

Сравнительный анализ эффективности изучаемых препаратов (антраль, тиотриазолин, силибор, фламин, холосас) проводился в условиях эксперимента (Д-галактозаминовый, алкогольный, тетрациклиновый гепатит, резекция 2/3 печени, субтотальная ишемия органа) и в клинике (хронические гепатиты различной этиолог ии).

Оценку гепатозащитного действия препаратов проводили по следующим биохимическим показателям: содержание в сыворотке крови

аланинаминотраисферазм, аспартатаминогрансферазы, лактатдегидрогеназы, у-глутамилтранспептидазы, Р-липопротеидов, общего белка, общих липидов, щелочной фосфагазы; в печени - налогового диальдегида, АТФ, гликогена, определяли скорость секреции желчи под воздействием препаратов и содержание в ней желчных кислот и холестерина.

Изучение морфологической структуры гепатоцитов эскпериментапьных животных проводили с использованием гистологических приемов методами световой микроскопии.

Как показали паши исследования при всех модельных поражениях печени ведущими биохимическими симптомами были цитолитический, холестатический и активация свободно-радикальных деструктивных процессов.

Установлено, что при модельной патологии печени по антиоксидантной и мембраностабилизирующей активности препараты можно расположить по уменьшению активности в следующий ряд:

Д-галактозаминовый гепатит - антраль > тиотразолин > холосас > фламин > силибор;

тетрациклиновый гепатит - антраль > тиотриазолин > силибор > фламин > холосас;

алкогольный гепатит - антраль > тиотриазолин > холосас > фламин > силибор; резекция 2/3 печени - тиотриазолин > антраль > силибор > холосас > фламин; субтотальная ишемия - тиотриазолин > антраль > фламин > холосас > силибор.

Экспериментально и клинически доказано, что антраль, тиотразолин, фламин и холосас по большинству эффектов превышают активность первого отечественного гепатопротектора силибора.

Выявлено в эксперименте и подтверждение в клинике, что препарата фламин и холосас наряду с холерстичсским действием оказывают нормализующее действие на показатели цитолиза и состояние перекиеного окисления липидов, но уступают синтетическим препаратам - антралю и тиотриазолину.

Результаты клинических исследований показали, что при хроническом гепатите наибольшее влияние на признаки малой печеночной недостаточности и показатели функциональных проб печени имеют синтетические гепатопротекторы - антраль и тиотриазолин, по влиянию на уровень билирубина и белковый обмен наиболее эффективным был тиотриазолин, а на процессы цитолиза - антраль.

По способности уменьшать болевой и диспепсический синдромы у больных хроническим гепатитом наиболее эффективными были антраль и тиотриазолин.

Полученные результаты легли в основу инструкции к медицинскому использованию, антраля и тиотриазолина, информационного листка “Сравнительная характеристика гепатопротекторов”.

Ключевые слова: гепатопротекторы, антиоксидантная и мембраноза щитная активность, сравнительный анализ.

Borodina Т. V. The comparative analysis of anthral, thiotriasolin, flamin, cholosas and silibor effectiveness for treatment liver defeats of various genesis (experimental -clinical researches). - The Manuscript.

Thesis on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.03.05 - pharmacology. - Institute of pharmacology and toxycology of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev, 1999.

First time alternative of use of hepatoprotectors was experimentally based and problem of their interchangeability for treatment various liver diseases also was decided.

In the base of pharmacological, clinical, biochemical, hystomorphological research methods the comparison of mechanisms of anthral, thiotriasolin, flamin, cholosas and silibor hepatoprotective activity was conducted.

As detected in experiment and confirmed in clinic flamin and cholosas have choleretic activity and also can normalize indexes of cytolysis and condition of peroxyde oxidation of lipids, but these preparations concede to synthetic preparations -anthral and thiotriasolin.

Key words: hepatoprotectors, antioxydant and membranoprotective activity, comparative analysis.