Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной ги

904612313

СТРОЕВА Марина Викторовна

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ С ФИКСИРОВАННЫМИ ДОЗАМИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ДИУРЕТИКОВ У ЛИЦ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Москва-2010

004612318

Работа выполнена в ФГУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Росмедтехнологии (г. Москва).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Мамедов М. Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Бочкарева Е. В.

Доктор медицинских наук,

профессор Стрюк Р.И.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «Я» 2010 г. в А^час. на заседании Диссертационного

совета Д 208.016.01 при ФГУ "Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины" по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале "ГНИЦ ПМ"

Автореферат разослан « //» 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.В.Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивпая терапия

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензииу II

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

Д - диуретики

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистенотность

КАГТ - комбинированная антигипертензивпая терапи я МИ - мозговой инсульт

М.ИЭФ - международный индекс эректильной функции

МК - мочевая кислота

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ст - степень

ТГ - триглицериды

тД - тиазидный диуретик

тпД - тиазидоподобный диуретик

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ФР - факторы риска

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭДТА - эгилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ - электрокардиография

ЭФ - эректильная функция

AR1C - Atherosclerosis Risk in Communities Study

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. АГ является одним из основных ССЗ, ведущих к таким осложнениям, как: ИМ, МИ, ХСН и ХПН (Assmann G. et al., 1988; MacMahon S. et al., 1990; Walker W. et al., 1992; Kannel W., 1996). Согласно результатам эпидемиологических исследований, в России зарегистрировано ~ 42 млн. больных АГ, что составляет 40% взрослого населения (Оганов Р.Г. и др., 2005). Главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска ССО. Одним из важнейших условий этого является адекватный контроль АД, т.е. достижение его целевого уровня. В популяции целевые уровни АД различны: если в основном это значение составляет <140/90 мм рт. ст., то при СД к поражении почек рекомендуется снижеиие его уровня <130/80 мм рт. ст. (Чазова И.Е., 2004). В настоящее время в России только 5,7% мужчин и 17,5% женщин эффективно контролируют АД (Шалыюва С.А., 2006). Особенно труден эффективный контроль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО (Мамедов М.Н., 2004, Мычка В.Б., 2007). Это связано с тем, что в развитии АГ участвуют несколько патогенетических механизмов: активация САС, РААС, нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов: К, Ca, Na (Небиеридзе Д.В., 2005; De Fronzo R., 1981; Munzel M. et al., 1995; Feener E., 2001). Для достижения целевого уровня АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо назначение КАГТ (Hansson L. et al., 1998). Применение ИАПФ в комбинации с Д может рассматриваться как один из вариантов перспективной терапии (Johnston D. et al., 1985). С другой стороны, метаболические эффекты АГП могут играть негативную роль в развитие ССЗ и СД. В последние годы в литературе широко обсуждаются метаболические эффекты различных классов АГП, в частности, их влияние на углеводный обмен и частоту развития СД. Padwa! R. et al. (2004г.) опубликовали данные о сравнительном анализе влияния "новых/старых" АГП. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований показал, что ИАПФ и БРА по сравнению с традиционными препаратами (Д и/или ß-адреноблокаторы) или плацебо снижают частоту развития СД на 27% и 23%, соответственно.

Целесообразность длительного применения Д в средне-терапевтических дозах в качестве АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями активно обсуждается. С одной стороны, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность АГТ Д, выявил снижение риска развития МИ на 38%, а ИБС - на 16% (Collins R., 1990). С другой — широко обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов для лечения пациентов с АГ и высоким ССР из-за их негативного влияния на углеводный и липидный обмены (Kaplan N., 1988). Отдельно следует выделить тпД — индапамид, не

вызывающий нарушений углеводного и липидного обменов, т.е. являющийся метаболически нейтральным (ЬеопеШ О., 1990). Таким образом, к числу требований, предъявляемых к АГП, относится не только эффективный контроль АД, но и их метаболическая нейтральность. С учетом необходимости длительного лечения АГП пациентов с АГ, оценка системных эффектов этих препаратов имеет важное значение.

До сегодняшнего дня остается не вполне ясным, как проявляются метаболические эффекты Д при использовании в комбинации с ИАПФ. В связи с этим, представляется актуальным проследить динамику метаболических ФР ССЗ на фоне КАГТ. Литературные данные о метаболических эффектах КАГТ малочисленны и являются предметом широкой дискуссии.

Цель исследования. Изучить антигипертензивные и метаболические эффекты двух комбинированных АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тД или тпД по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность трех АГП (Хартила, Нолилрела, Ирузида) в плане достижения целевых уровней АД у пациентов с АГ 1-2 ст. и метаболическими нарушениями.

2. Изучить динамику показателей липидного, углеводного и пуринового обменов, а также концентрации калия на фоне терапии тремя различными АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями.

3. Оцепить влияние моно- и КАГТ на ЭФ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

4. Проанализировать влияние ИАПФ в моно- и КАГТ с мочегонными препаратами на ГЛЖ используя ЭКГ.

5. Оценить динамику суммарного коронарного риска на фоне различных вариантов АГТ у больных АГ и метаболическими нарушениями.

Научная новизна. Проведен анализ влияния КАГТ с фиксированными дозами ИАПФ и тД или тпД на липидный спектр крови, показатели углеводного и пуринового обменов у больных АГ и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Впервые оценено влияние ИАПФ в монотерапии и в комбинации с мочегонными препаратами на уровень суммарного коронарного риска у больных с учетом не только антигипертензивного, но и метаболического эффектов.

Впервые изучено влияние КАГТ на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют оцепить возможности и ограничения комбинированных АГП с участием ИАПФ и Д у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Наряду с хорошим антигипертензивным действием препаратов Нолипрел и Ирузид, данные препараты обладают слабоположительным или нейтральным метаболическим действием, что позволяет рекомендовать их для лечения больных АГ, имеющих метаболические нарушения. Представленные данные о нейтральном действии указанных препаратов на ЭФ у мужчин позволяют рекомендовать их также для терапии АГ пациентам с ЭД.

Внедрение

Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с АГ и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении Юго-Восточного административного округа города Москвы (ГУЗ «Городская больница № 49 УЗ ЮВАО города Москвы»),

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 2 - в журналах, рекомендованных

ВАК.

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: III Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому (Франция, 2009г.), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2009г.), VI Всероссийский форум с международным участием "Мужское здоровье" (Москва, 2010г.), Всероссийская конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010" (Москва, 2010г.), XX Европейский конгресс по артериальной гипертонии (Норвегия, 2010г.).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделеической научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 38 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа изложена на 108 страницах печатного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 66 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. - АД <179/109 мм рт. ст. согласно классификации по АГ ВНОК (2008г.), продолжительностью не <5 лет, в сочетании с >1 из ниже перечисленных метаболических нарушений:

• Нарушение липидного обмена: уровень ХС ЛНП >3 ммоль/л и/или уровень ХС ЛВП <1 ммоль/л и/или уровень ТГ >1,7 ммоль/л.

• Предиабет (критерии ВОЗ, 1999г.): НТГ - уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак <7 ммоль/л, после ТТГ - 7,8-11,1 ммоль/л или высокая гликемия натощак - уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак - >6,1 <7 ммоль/л, после ТТГ - <7,8 ммоль/л.

• Нарушение пуринового обмена - повышение уровня МК >420 мкмоль/л.

Критериями исключения являлись:

Возраст <30 и >65 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown В. (1971г.); пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; атеросклероз периферических сосудов; почечная, печеночная недостаточности; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД 1 и 2 типов; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; эндогенные психические заболевания; двусторонний стеноз почечных артерий; ангионевротический отек в анамнезе; кашель на фойе приема ИАПФ в анамнезе; подагра; диагностированная гипер-или гипокалиемия; алкогольная или наркотическая зависимость.

Клинические и инструментальные методы исследования

- стандартный опрос по русифицированной версии опросника AR1C: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.

- измерение АД механическим тонометром с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным интервалом, в положении сидя в покое. САД фиксировался при появлении I тона Короткова (I фаза), ДАД при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений.

- антропометрические параметры: измерение роста с точностью до 0,5 см; измерение массы тела с точностью до 0,1 кг; расчет ИМТ (индекса Кетле) как отношение массы тела в кг к квадрату роста в м; измерение ОТ с точностью до 0,5 см.

- регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, в положении лежа (аппарат SCHILLER CARDIOVIT АТ-1, Швейцария).

Для диагностики ГЛЖ использовались 9 ЭКГ-критериев: Критерий Соколова-Лайона; Корнельский вольтажный индекс; Корнельское произведение; Экспонента; Корнельское регрессивное уравнение; Критерий ГЛЖ при избыточной массе тела; Максимальный модуль QRS; Балльная система Romhilt-Estes; Дополнительные критерии ГЛЖ. Биохимические методы исследования

- забор крови из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания в пробирки «VACUETTE®» (Австрия), с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не >90 мм рт. ст., <60 е.). Сыворотку получали центрифугированием в течение 10 мин. при 3000-3500 об/мин. Для получения плазмы кровь брали в пробирки с ЭДТА и флюоридом натрия, затем центрифугировали 10 мин. при 3000 об/мин.

- содержание ОХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Abbott» (США) на автоанализаторе «Architect сВООО» (США); ХС ЛВП (ммоль/л) определяли колориметрическим методом с помощью наборов фирмы «Abbott» после полианионной адсорбции из сыворотки ЛЯП и ЛОНП. ХС ЛНП вычисляли по формуле Fridwald W. (1972): ХС ЛНП (ммоль/л) = ОХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛВП).

- уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе «Architect с8000» (США) гексокиназным методом с помощью наборов фирмы «Abbott» натощак и через 2 ч. ТТГ. ТТГ проводили после 12-часового голодания. После определения глюкозы крови натощак пациент выпивал 75 г. глюкозы, растворенной в 250-300 мл воды в течение 5 минут и повторно уровень гликемии исследовали через 2 часа.

- содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в сыворотке определяли натощак на автоанализаторе Immulite 2000 (США) иммунохемшпоминесцентным методом с использованием наборов фирмы SIEMENS (США). За норму принимали значения от 9,3 до 29,1 мкед/мл. Индекс ИР рассчитывался по формуле НОМА 1R (Matthews D., 1985г.): инсулин натощак (мкед/мл) • глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение индекса > 2,27, принимали за наличие ИР.

- уровень МК (мкмоль/л) количественно определялся ферментативным методом с уриказой (автоанализатор «Architect с8000» (США)).

- содержание калия в сыворотке крови (ммоль/л) определялся ионоселективным методом на анализаторе «Architect с8000» (США). За норму принимали значение от 3,5 до 5,5 ммоль/л.

Оценка эректилыюй функции. ЭФ определяли с помощью опросника МИЭФ («Международный индекс эректильной функции»), позволяющего оценить 5 компонентов половой функции (эрекция, оргазм, половое влечение, удовлетворение от полового акта и общее сексуальное удовлетворение). Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых

предлагается по 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 баллов - легкая степень, 12-16 баллов-умеренно-легкая степень, 8-11 баллов - умеренная степень, 5-7 баллов - тяжелая степень.

Оценка суммарного коронарного риска. Уровень суммарного коронарного риска оценивали с помощью компьютерной программы РИОСАМ (Германия). Данная программа позволяет прогнозировать риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин, а также у женщин в постменопаузальном периоде. Для оценки риска учитываются следующие параметры: возраст, пол, наследственная отягощепность -ИМ у ближайших родственников в возрасте <60 лет, курение, уровень САД, наличие СД 2 типа, уровень глюкозы крови натощак, концентрации ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ в сыворотке. Низким считается риск <20%, высоким - >20%.

Протокол исследования Исследование состояло из 5 этапов.

1 этап. Скрининг 190 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и исследование липидного спектра крови и уровня глюкозы крови натощак не более, чем за 2 мес. до включения в исследование.

2 этап. После предварительного скрининга 66 пациентов были включены в исследование. Они были опрошены с помощью опросника и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и массы тела, ОТ, АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ, определение глюкозы крови натощак и через 2 ч ТТГ, параметров липидного спектра крови, уровня МК, калия в крови, базального уровня иммунореактивного инсулина с расчетом показателя ИР по формуле НОМА 1Я, а также оценку ЭФ и риска развития коронарных событий в ближайшие 8 лет по программе Р1ЮСАМ.

Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании, были обеспечены дневниками самоконтроля для регистрации АД, ЧСС и побочных эффектов. Предшествующая АГТ была отменена за 10 дней до включения в исследование. В течение всего периода наблюдения пациенты не должны были принимать липид-сиижающие и антигипергликемические препараты, а также препараты для коррекции ЭД.

Все участники исследования были рандомизированны (с помощью специально подготовленных таблиц) в 3 группы:

• I (п=22) группа получала ИАПФ - Хартил (рамиприл). Первоначальная доза была 2,5 мг/сут., однократно утром, в дальнейшем доза титровалась до 5-10 мг/сут.

• II (n=22) группа получала комбинацию ИАПФ и тпД - Нолипрел (периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, препарат менялся на Нолипрел форте (периндоприл 4 мг /индапамид 1,25 мг).

• III (п=22) группа получала комбинацию ИАПФ и тД - Ирузид (лизииоприл 20 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, назначался Ирузид с дозой гидрохлоротиазида 25 мг (доза лизиноприла не менялась).

3 этап. С целью оценки эффективности АГТ через 1 мес. пациенты прошли промежуточный клинический осмотр с измерением ЧСС и АД. При недостижении целевых уровней АД, которые составляли для САД — <140 мм рт.ст., для ДАД — <90 мм рт.ст., дозы препаратов увеличивались.

4 этап. Через 3 мес. от начала терапии все пациенты прошли очередной осмотр с измерением ЧСС и АД. У пациентов, принимавших рамипршт, при недостижении целевых уровней АД дозы препарата в очередной раз увеличивались.

5 этап. Через 6 мес. от начала терапии проведено повторное обследование пациентов по схеме 2 этапа с оценкой метаболических эффектов препаратов, их антигипертензивного действия, влияния на ЭФ, и изучение динамики суммарного коронарного риска. Полностью исследование завершили 62 пациента.

Статистическая обработка.

При статистической обработке результатов использовали стандартные процедуры вариационной статистики, с применением программ Excel и SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных (средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки) вычислялись с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Для оценки эффектов лечения применяли обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM и PROC REG. Эффекты делились на непрерывные или двоичные (показатели эффективности) переменные. В качестве основных эффектов рассматривали: индивидуум, «визит», препарат и т.п. Для дисперсионного анализа применяли стандартные критерии значимости: %2, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест). Доверительный интервал для показателей эффективности составлял 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Динамика гемодинамических показателей на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

Во всех трех 1"руппах исходные средние показатели САД и ДАД были сопоставимы, за исключением уровня ДАД между группами Нолипрела и Ирузида (таблица 1).

Таблица 1

Исходные показатели АД в анализируемых группах

Показатель САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст.

Группы

Хартил 153,3+1,6 92,9±0,9

Нолипрел/Нолипрел форте 152,4+1,1 92,4±0,8

Ирузид 155,5+1,5 94,5±0,7**

Примечание: **р<0,01 - достоверность различий по исходному уровню ДАД между группами Нолипрела и Ирузида

Начиная со второго визита (через 1 мес. от начала лечения), отмечалось достоверное снижение уровня как САД (рис. 1), так и ДАД во всех 3 группах. Согласно полученным результатам, через 6 мес. терапии в группе Хартила средний уровень САД снизился в среднем на 14% (р<0,0001), в группе Нолипрела этот показатель уменьшился в среднем на 16,8% (р<0,0001), в группе Ирузида САД снизился в среднем на 16,5% (р<0,0001). .

мм рт ст

160 -|

150 -140 130120 -110 100

■Хартил "Нолипре Ирузид

исходно

через 1 мес через 3 мес через 6 мес

Примечание: ***р<(),001, ****р<0,000] - достоверность различии по сравнению с исходным уровнем

Рис. 1. Динамика уровня САД у исследуемых пациентов

Аналогичная тенденция отмечается и по уровню ДАД (рис. 2): через 6 мес. лечения в группе Хартила отмечалось его снижение на 8,3% (р<0,0001), в группе Нолипрела ДАД снизилось на 10,3% (р<0,0001), в группе Ирузида - на 12,6% (р<0,0001).

мм рт CT

100

90 ■

80

70

" * Хартил " Ш Нолипрел Ирузид

исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес

Примечание: *р<(),05, **р<0,01, ***р<0,001, ****р<0,0001 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

Рисунок 2. Динамика уровня ДАД в группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями на фоне АГТ

Через 6 мес. терапии целевого уровня АД в i группе достигли 76,2% (п=16) пациентов, при этом 9,5% (п=2) достигли целевого уровня АД на дозе 2,5 мг/сут., 23,8% (п=5) на дозе 5 мг/сут., 42,9% (п=9) на дозе 10 мг/сут. Во II группе целевого уровня АД достигли 80,9% (п=3 7) пациентов, 28,6% (л=6) из них достигли целевого уровня АД на препарате Нолипрел и 52,4% (п=11) на препарате Нолипрел форте. В 111 группе целевого уровня АД удалось достичь в 85% (п=17) случаев, из иих 35% (п=7) получали Ирузид в дозе 20/12,5 мг и 50% (п=10) в дозе 20/25 мг.

Уровень ЧСС исходно в I группе составлял 71,8±1,2 уд/мин., во II группе - 70,5±1,0 уд/мин., в III группе - 73,9±1,6 уд/мин. Отмечалась тенденция к более высокому исходному значению ЧСС в Ш группе по сравнению со II. Динамика ЧСС через 6 мес. терапии в группах была недостоверна, и средние показатели в 1 группе составляли 73,5±1,5 уд/мин., во II группе - 72,1±1,6 уд/мин., а в 111 группе - 76,3±1,9 уд/мин.

Таким образом, на фоне трех видов АГТ, начиная с первого мес. лечения, основные гемодинамические показатели, такие как: САД и ДАД снижались достоверно, что позволило достичь целевых уровней АД в я 80% случаях. Динамика ЧСС в группах была недостоверна.

Влияние АГТ на антропометрические параметры Исходно 56 (90,3%) из 62 пациентов имели избыточную массу тела и ожирение различной степени выраженности. У 65,9% (п=40) ОТ оказалась >102см. Исходные антропометрические показатели между группами не различались. Среди мужчин с АГ и метаболическими нарушениями АГТ с использованием Хартила, Нолипрела и Ирузида на протяжении 6 мес. не повлияла на анализируемые антропометрические показатели.

Динамика показателей липидного обмена на фоне трех видов АГТ.

Анализ исходных показателей липидного обмена, включая уровень ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ХС ЛВП, продемонстрировал, что группы между собой статистически не различались (таблица 2).

Таблица 2

Показатели липидного обмена у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями до и

после АГТ

Показатель Хартил Нолипрел Ирузид

исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения

ОХС, ммоль/л 5,93±0,25 5,83±0,20 6,11±0,17 5,73±0,19** 5,67±0,22 5,64±0,20

ХС ЛВП, ммоль\л 0,99±0,06 1,16±0,07 1,15±0,05 1,28±0,06** 1,17±0,09 1,19±0,07

ХС ЛНП, ммоль\л 3,72±0,29 3,56±0,27* 3,92±0,13 3,73±0,15** 3,45±0,19 3,55+0,18

ТГ, ммоль\л 2,24±0,27 2,42±0,43 2,10±0,26 1,58±0,18 2,31 ±0,22 1,95±0,16*

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

6-месячная АГТ Хартилом привела к достоверному снижению ХС ЛНП, терапия Ирузидом - к снижению уровня ТГ, а терапии Нолипрелом - к снижению уровня ОХС, ХС ЛНП и повышению уровня ХС ЛВП. Сравнительный анализ после 6-месячиого курса терапии не выявил достоверных различий между группами моно- и КАГТ по всем параметрам липидного спектра. Следует отметить также, что, несмотря на нейтральное влияние Хартила на уровень ХС ЛВП, 6-месячная АГТ этим препаратом привела к нормализации уровня ХС ЛВП в I группе.

Изменения показателей углеводного обмена на фоне 6-месячной АГТ ИАПФ и Д До начала АГТ концентрация глюкозы в плазме венозной крови как натощак, так и после ТТГ, не различалась в I, II и 111 группах пациентов.

Через 6 мес. терапии уровень глюкозы крови натощак и через 2 ч после углеводной нагрузки практически не изменился в группах пациентов, получавших Хартил и Ирузид, тогда как в группе Нолипрела отмечалась тенденция к снижению уровня постпраидиальной глюкозы (таблица 3).

Таблица 3

Изменения уровня глюкозы крови натощак и после ТТГ в 3 группах пациентов

Группы Глюкоза натощак, ммоль/л Глюкоза после ТТГ, ммоль/л

До лечения После лечения До лечения После лечения

Хартил 5,75±0,19 5,88±0,21 6,37±0,42 5,98±0,37

Нолипрел 5,92±0,17 5,87±0,13 6,29±0,38 5,45±0,32

Ирузид 5,92±0,18 6,10+0,18 6,16±0,39 6,20±0,43

Исходный уровень иммунореактивного инсулина натощак, а также индекс ИР по ПОМА IR были сопоставимы в исследуемых группах. На фоне проведенной терапии с применением различных АГП эти показатели практически не изменились (рис. 3). Во II группе пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак исходно был 12,4±1,2 мкед/мл, после лечения - 12,3±1,6 мкед/мл, а в 111 группе - 14,0±1,1 мкед/мл и 13,0±1,2 мкед/мл, соответственно. В I группе пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак достоверно снизился на 11% - исходно был 12,7±0,9 мкед/мл, после курса терапии -10,9±1,0 мкед/мл (р<0,05).

мкед/мд

12 10 8 6 4

□ исходно Ш после лечения

Хартил

Нолипрел

Ирузид

Примечание; * р<0,05 - достоверность различия но сравнению с исходным уровнем Рис 3. Изменение концентрации иммунореактивного инсулина натощак на фоне АГТ у исследуемых пациентов

Среди пациентов, получавших Хартил отмечалась тенденция к снижению индекса ИР НОМА 1R (3,6±0,3 до лечения и 2,9±0,3 после лечения). У пациентов, принимавших ИАПФ с одним из Д, индекс ИР не подвергся изменениям. Во 11 группе индекс ИР НОМА IR до исследования составил 3,0±0,4, после курса терапии - 3,2±0,4, а в III группе индекс ИР до лечения был 3,8±0,3, после лечения - 3,6±0,4. Через 6 мес. терапии по всем показателям углеводного обмена не было различий между 1 группой и II и III группами.

Таким образом, на фоне монотерапии ИАПФ отмечается снижение уровня иммунореактивяого инсулина, а также имеется тенденцию к снижению ИР. Монотерапия ИАПФ, также как и терапия ИАПФ в комбинации с Д оказывает нейтральное влияние на гликемию натощак и через 2 ч при проведении ТТГ.

Влияние АГТ на показатели пуринопого обмена и концентрацию калия у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.

Исходно, в зависимости от группы от 14% до 35% пациентов, включенных в исследование, имели повышенный уровень МК в крови. Средние значения МК до лечения достоверно различались между II и 111 группами (р<0,01) (таблица 4). Через 6 мес. терапии с применением Хартила и Нолипрела уровень МК не изменился, в то время как 6-месячная терапия с применением Ирузида ассоциировалась с тенденцией к снижению МК в крови на 6%. В конце лечения сохранялось различие по уровню МК между II и III группами, а также появилась тенденция к увеличению содержания МК в 1 группе по сравнению с II группой.

Таблица 4

Уровни МК до и после терапии в трех группах исследуемых пациентов, принимавших АГП

Группы МК, мкмоль/л

До лечения После лечения

Хартил 363,4±21,1 370,9±23,7

Нолипрел 328,7±18,6 317,1±17,9

Ирузид 393,2±13,3** 367,6±16,3

Примечание: ** р<0,01 - достоверность различий между исходными уровнями МК в группах Нолипрела и Ирузида

Таким образом, терапия Хартилом, Нолипрелом и Ирузидом по влиянию на уровень МК оказалась нейтральной. Однако в группе Ирузида отмечалась тенденция к снижению уровня МК в крови.

Концентрация калия в крови в трех группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями исходно была сопоставима и находилась в пределах рефсренсных значений. После проведенной терапии с применением различных режимов АГТ уровень калия не подвергся изменениям (таблица 5).

Таблица 5

Концентрация калия в крови в группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, принимавших АГП

Группы Концентрация калия в крови (ммоль/л)

До лечения После лечения

Хартил 4,35±0,11 4,52±0,08

Нолипрел 4,54±0,09 4,35±0,05

Ирузид 4,35±0.08 4,53±0,10

Таким образом, ни ИАПФ, ни комбинации ИАПФ с Д не оказывали значимого влияния на концентрацию калия в крови через 6 мес. АГТ.

Оценка влияния АГТ на ЭФ у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями

Согласно результатам опроса по шкале МИЭФ часть мужчин с АГ и метаболическими нарушениями на момент включения в исследование имели ЭД различной степени тяжести (рис. 4). У пациентов, принимавших Хартил и Ирузид, ЭД диагностировали в 38% и 45% случаев, соответственно, тогда как в группе пациентов, проходивших курс терапии Нолипрелом, ЭД исходно была выявлена у 71% мужчин. Оценка стеиени выраженности ЭД показывает, что большинство мужчин во II группе имели легкую ее степень (52%), аналогичные данные получены и в I группе мужчин (23,8%), тогда как в III группе исходно в 25% случаев обнаружена умеренно-легкая степень ЭД.

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

23,8%

25%

15%

Хартил

Нолипрел

Ирузид

□ легкая Шумеренно-легкая ^умеренная Итяжелая

Рис 4. Исходная ЭД среди мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

В целом, средние значения индекса ЭФ исходно в группах не различались. АГТ на протяжении 6 мес. с применением ИАПФ как в монотерапии, так и в комбинации с двумя различными Д, достоверно не повлияла на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями (таблица 6).

Таблица 6

Средние показатели ЭФ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями на фоне АГТ

Группа ЭФ по опроснику МИЭФ, баллы

До лечения После лечения

Хартил 20,5±1,2 20,5±1,3

Нолипрел 19,9±0,8 19,6±0,9

Ирузид 19,8±1,3 19,7±1,4

Таким образом, 6-месячная АГТ с применением ИАПФ в монотерапии и в сочетание с Д не повлияла на ЭФ больных с АГ и метаболическими нарушениями, и различия между двумя этими видами терапии отсутствовали.

Динамика ГЛЖ по данным ЭКГ на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими

нарушениями

В настоящей работе было изучено влияние АГТ тремя различными препаратами на ГЛЖ. Исходно в I группе было выявлено 61,9% случаев ГЛЖ, во II группе - 38,1%, в III группе - 55% (таблица 7). Через 6 мес. терапии не было выявлено достоверной динамики случаев ГЛЖ в 3-х группах.

Таблица 7

Распространенность ГЛЖ в трех группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями исходно и в конце исследования

Группа До лечения После лечения

Хартил 13(61,9%) 13(61,9%)

Нолипрел 8(38,1%) 10(47,6%)

Ирузид 11(55%) 8(40%)

Анализ динамики амплитуд зубцов комплекса (ЗЯБ и длительности интервалов показал, что их показатели до и после лечения оказались в пределах референсных значений. Однако через 6 мес. терапии в группе Хартила отмечалось достоверное снижение следующих параметров: амплитуда зубца Я в отведении а\Т на 0,04±0,08мВ (р<0,05), амплитуда 5 в аУЯ на 0,02±0,04мВ (р<0,05); в группе Нолипрела амплитуда Я отведении аУР уменьшилась

на 0,05±0,12мВ (р<0,05), амплитуда S в отведении VI на 0,11±0,25мВ (р<0,05), амплитуда S в V4 на 0,07±0,15мВ (р<0,05); в группе Ирузида снижение амплитуды RI на 0,11±0,22мВ (р<0,05), амплитуда R в aVL на 0,06±0,13мВ (р<0,05), амплитуда S в aVL увеличилась на 0,02±0,04мВ (р<0,05), ось вектора Т увеличилась с 25,5±15,5 фадусов от исходного до 33,7±13,7 градусов в конце лечения (р<0,05).

Динамика суммарного коронарного риска на фоне 6-месячной АГТ тремя видами

препаратов

Анализ суммарного коронарного риска в ближайшее 8 лег, оцененного по программе PROCAM, в 3 группах больных с АГ и метаболическими нарушениями продемонстрировал, что ~50% пациентов до начала исследования имели его высокое значение (>20%). В 1 группе у 47,6% мужчин выявлен высокий коронарный риск, во II группе высокий коронарный риск имел место у 57% пациентов, а в III группе у каждого третьего (35%) коронарный риск был >20%. Исходно в 1 группе средний уровень суммарного коронарного риска составил 23,5±4,4%, во И группе - 22,9±4,4%, а в 111 группе - 22,9±3,8%.

По завершению исследования во всех 3 группах отмечается достоверное снижение суммарного коронарного риска. В группе Хартила отмечено относительное снижение коронарного риска на 27% - после лечения его уровень составил 16,3±3,3% (р<0,01). У пациентов, получавших Нодилрел, риск уменьшился на 30% (р<0,001), и составил 15,9±3,9% после 6 мес. лечения. В группе Ирузида, также статистически значимо снизился коронарный риск на 23%, и после терапии его значение составило в среднем 17,6±2,8% (р<0,01) (рис. 5).

□до лечения Ш после лечения

Примечание: **р<0,01, ***р<0,001 - достоверность различий но сравнению с исходным показателем Рис 5. Изменение коронарного риска на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты работы, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение: у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями КАГТ с применением фиксированных доз ИАПФ и Д оказывает хороший антигипертензивный эффект и отрицательно не влияет на метаболические параметры.

Комбинация ИАПФ с Д способствует увеличению вероятности достижения целевых уровней АД. Ступенчатое титрование дозы ИАПФ при монотерапии и в комбинации с одним из двух Д привело к достижению целевых уровней АД у 76% пациентов в группе Хартила, у 81% - в группе Нолипрела и у 85% - в группе Ирузида.

Возможный отрицательный метаболический эффект Д, вероятно, нивелируется за счет слабоположительного действия ИАПФ. В ходе исследования отмечалось достоверное снижение содержания ХС ЛНП не только в группе пациентов, принимавших Хартил, но и у лиц, получавших Нолипрел. В группе Нолипрела, также, отмечается увеличение и ХС ЛВП. Комбинация лизиноприла с тД гидрохлоротиазидом, доза которого была увеличена до 25 мг/сут., способствовала статистически значимому уменьшению концентрации ТГ в крови у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, при этом ХС ЛНП и ХС ЛВП практически не изменились. Сравнительный анализ групп в конце терапии не выявил достоверных различий между группой монотерапии и группами комбинированной терапии

АГТ с применением ИАПФ в комбинации с Д так же, как монотерапия ИАПФ, не имела негативного влияния на показатели углеводного и пурииового обменов. В ходе исследования концентрация калия в крови у пациентов также не изменилась. ЭФ у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями также не изменилась после курса 6-месячной терапии, как в группе пациентов, принимавших ИАПФ, так и в группах КАГТ ИАПФ с Д.

Исследование не показало влияния как моио-, так и КАГТ на ГЛЖ, оцениваемую по ЭКГ. Однако, во всех трех группах отмечалось снижение ряда амплитуд зубцов комплекса QRS в конце 6 мес. лечения, что ассоциируется с уменьшением ГЛЖ.

Хорошее антигипертензивное действие в сочетании со слабоположительным и нейтральным метаболическим эффектом способствовало статистически значимому снижению прогнозируемого риска коронарных осложнений во всех группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.

Таким образом, при наличии АГ и метаболических нарушений для достижения целевых уровней АД можно использовать комбинированные АГП с фиксированными дозами ИАПФ и Д. Подобная терапия, оказывая нейтральный или слабоположительный метаболический эффект, позволяет снизить риск развития коронарных осложнений у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.

выводы

Монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (Хартилом) и терапия комбинированными препаратами с фиксированными дозами ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и индапамида (Нолипрелом) или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и гидрохлоротиазида (Ирузидом) способствует достоверному снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией 1-2 степени и метаболическими нарушениями. Статистический анализ не выявляет значимой разницы между двумя режимами антигипертензивной терапии.

Шестимесячная антигипертензивная терапия, со ступенчатым увеличением доз ингибитора ангиотензин-превращающего фермента - Хартила, комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и индапамида - Нолипрела, комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и гидрохлоротиазида - Ирузида, приводит к достижению целевых уровней артериального давления у большинства пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями: у 76,2%, у 80,9%, у 85% пациентов, соответственно. Антигипертензивная моно- и комбинированная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и диуретиками оказывает слабоположительное влияние на показатели липидного спектра крови: Хартил способствует статистически значимому снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности; Нолипрел достоверно снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности; Ирузид приводит к снижению концентрации триглицеридов в крови. По влиянию па липидный спектр крови между монотерапией и комбинированной терапией не выявлено достоверных различий.

Комбинации фиксированных доз диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента не оказывают негативного влияния на показатели углеводного обмена, такие как: гликемия натощак, гликемия после теста толерантности к глюкозе, базальный уровень иммунореактивного инсулина и индекс инсулинорезистентности НОМА 1R и сопоставимы с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента. У больных с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями монотерапия Хартилом приводит к снижению уровня базального инсулина на 11%.

Антигипертензивная комбинированная терапия, в состав которой входят ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, тиазидный или тиазидоподобный диуретики,

не ухудшает обмена калия и мочевой кислоты у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

6. Комбинированная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и диуретиками, так же, как и монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, не ухудшает эректильную функцию у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.

7. Шестимесячная монотерапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента -Хартилом, так же, как терапия комбинированными препаратами - Нолипрелом или Ирузидом не приводит к достоверным изменениям гипертрофии миокарда левого желудочка, оцениваемой по электрокардиографическим критериям.

8. Под воздействием как монотерапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, так и комбинированной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в сочетании с диуретиками, достоверно снижается риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями: Хартил - на 27%, Нолипрел - на 30%, Ирузид - на 23%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У мужчин с АГ 1-2 ст. и метаболическими нарушениями для достижения целевых уровней АД может использоваться как монотерапия ИАПФ, так и КАГТ с применением ИАПФ и Д.

Хорошие антигипертензивное и слабоположительное или нейтральное метаболическое действия комбинированных препаратов с фиксированными дозами ИАПФ и тпД или тД позволяет их применять у пациентов с АГ в сочетание с метаболическими нарушениями.

У мужчин с АГ и ЭД для снижения АД могут применяться комбинированные АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тпД или тД.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мамедов М.Н., Строева М.В. На что можно рассчитывать при использовании ингибитора АГ1Ф рамиприла у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и ранними нарушениями углеводного обмена: уроки исследования DREAM. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2008; №1: 87-90.

2. Строева М.В., Мамедов М. Н. Прогностическая значимость метаболических эффектов антигипертензивных препаратов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9(2): 80-85.

3. Строева М.В., Муромцева Г.А., Шерешкова Н.С., Мамедов М.Н. Влияние ингибиторов АПФ в комбинации с диуретиками на ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка. Материалы конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010» (2425 мая 2010г.). Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010; 4 (9): 37.

4. Строева М.В., Муромцева Г.А, Шерешкова Н.С., Мамедов М.Н. Динамика амплитуд и длительностей параметров ЭКГ при лечении ингибиторами АПФ мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями. Материалы Российского национального конгресса кардиологов - 2010 (5-7 октября 2010г.). Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010; 9(6): 317.

Отпечатано в ООО «Копировальный центр Маросейка» Тираж 100 экз. Подписано в печать 12.10.2010 г. Москва, ул. Маросейка, д. 15

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), ведущих к таким осложнениям, как: инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), хроническая сердечная и почечная недостаточности (Assmann G. et al., 1988; MacMahon S. et al., 1990; Walker W. et al., 1992; Kannel W., 1996). С огласно данным эпидемиологических исследований, в России зарегистрировано около 42 млн. больных АГ, что составляет 40% взрослого населения (Оганов Р.Г. и др., 2005). Главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Одним из важнейших условий этого является адекватный контроль артериального давления^ (АД), т.е. достижение его целевого*уровня: В популяции целевые уровни АД различны: если в основном-это значение составляет <140/90 мм рт. ст., то при сахарном диабете (СД) и поражении почек рекомендуется снижение его'уровня меньше 130/80 мм рт. ст. (Чазова И.Е., 2004). Однако^ в настоящее время в России только 5,7% мужчин и 17,5% женщин эффективно контролируют АД (Шальнова С.А., 2006). Особенно-трудно осуществлять эффективный контроль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО (МамедовМ.Н., 2004, Мычка В.Бц 2007). Это связано с тем, что в развитие АГ участвует несколько патогенетических механизмов: активация симпато-адреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов - К, Са, Na (Небиеридзе Д.В., 2005; De Fronzo R., 1981; Munzel M. et al., 1995; Feener E., 2001). Для достижения целевого уровня АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии (КАГТ) (Hansson L. et al., 1998). Например, применение ингибиторов-ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в комбинации с диуретиком может рассматриваться как один из вариантов перспективной терапии (Johnston D. et al., 1985). С другой стороны, метаболические эффекты антигипертензивных препаратов (АГП) могут играть негативную роль в развитие ССЗ и СД. В последние годы в литературе широко обсуждаются метаболические эффекты различных групп АГП, в частности, их влияние на углеводный обмен и частоту развития СД. Padwal R. и соавт. в 2004 году опубликовали данные о сравнительном анализе влияния "новых/старых" АГП. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований показал, что ИАПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) по сравнению с традиционными препаратами (диуретики и/или ß-адреноблокаторы (ß-АБ)) или плацебо снижают частоту развития СД на 27% и 23%, соответственно.

Целесообразность длительного применения диуретиков в средне-терапевтических дозах в качестве АГП у лиц с АГ и метаболическими нарушениями активно обсуждается. С одной стороны, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность антигипертензивной терапии (АГТ) диуретиками, выявил снижение риска развития МИ*на 38%, а ишемической болезни сердца (ИБС) - на 16% (Collins R., 1990). С другой - широко обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов для лечения пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым-риском« из-за их негативного влияния на углеводный и липидный обмены (Kaplan N., 1988). Отдельно следует выделить тиазидоподобный диуретик индапамид, не вызывающий нарушений углеводного и липидного обменов, т.е. являющийся метаболически нейтральным (Leonetti G., 1990).

Таким образом, к числу требований, предъявляемых к АГП, относится не только эффективный контроль АД, но и их метаболическая нейтральность. С учетом необходимости длительного лечения АГП пациентов с АГ, оценка системных эффектовэтих препаратов имеет важное значение.

Однако, до сегодняшнего дня остается не вполне ясным, как проявляются метаболические эффекты диуретиков при использовании в комбинации с ИАПФ. В связи с этим, представляется актуальным проследить динамику метаболических факторов риска (ФР) ССЗ на фоне КАГТ. Литературные данные о метаболических эффектах КАГТ малочисленны и являются предметом дискуссии.

Цель исследования:

Целью настоящего исследования является изучение антигипертензивных и метаболических эффектов двух комбинированных АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тиазидного или тиазидоподобного диуретика по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность трех АГП (Хартила, Нолипрела, Ирузида) в плане достижения целевых уровней АД у пациентов с АГ 1-2 степени и метаболическими нарушениями.

2. Изучить динамику показателей липидного, углеводного и пуринового обменов, а также концентрации калия на фоне терапии тремя различными АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями.

3. Изучить влияние моно- и КАГТ на эректильную функцию (ЭФ) у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

4. Проанализировать влияние ИАПФ в моно- и КАГТ с мочегонными препаратами на гипертрофию миокарда левого желудочка с помощью >■ электрокардиографии (ЭКГ).

5. Оценить динамику суммарного коронарного риска на фоне различных вариантов АГТ у больных АГ и метаболическими нарушениями.

Научная новизна

Проведен анализ влияния КАГТ с фиксированными дозами ИАПФ и тиазидным или тиазидоподобным диуретиками на липидный спектр крови, показатели углеводного и пуринового обменов и ЭФ у больных АГ и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Впервые оценено влияние ИАПФ в монотерапии и в комбинации с мочегонными препаратами на уровень суммарного коронарного риска у больных с учетом не только антгипертензивного, но и метаболического эффектов.

Впервые изучено влияние КАГТ на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют оценить возможности и ограничения комбинированных АГП с участием ИАПФ и диуретиков у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Наряду с хорошим антигипертензивным действием препаратов Нолипрел и Ирузид, данные препараты обладают слабоположительным или нейтральным метаболическим действием, что позволяет рекомендовать их для лечения больных АГ, имеющих метаболические нарушения. Представленные данные о нейтральном действии указанных препаратов на ЭФ у мужчин позволяют рекомендовать их также для терапии АГ пациентам с ЭД.

Внедрение

Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с АГ и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении Юго-Восточного административного округа города Москвы (ГУЗ «Городская больница № 49 УЗ ЮВАО города Москвы»).

Публикации

• По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные результаты работы, представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: III Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому - (Франция, 2009г), Российский национальный конгресс кардиологов - (Москва, 2009г), VI Всероссийский форум с международным участием "Мужское здоровье" (Москва, 20 Юг), Всероссийская конференция Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010 (Москва, 20 Юг), Национальный XX Европейский конгресс по артериальной гипертонии - (Норвегия, 20 Юг).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» 19 июля 2010г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 38 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа изложена на 108 страницах печатного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками.

выводы

1. Монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (Хартилом) и терапия комбинированными препаратами с фиксированными дозами - ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и индапамида (Нолипрелом) или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента* и гидрохлоротиазида (Иру зи дом) способствует достоверному снижению артериального давления у пациентов с артериальной! гипертонией 1-2 степени и метаболическими нарушениями: Статистический* анализ не: выявляет значимой разницы между двумя режимами антигипертензивной терапии.

2. Шестимесячная антигипертензивная терапия; со ступенчатым увеличением- доз ингибитора'-ангиотензин-превращающего фермента -Хартила, комбинации ингибитора; ангиотензин-превращающего фермента и индапамида - Нолипрела, комбинации! ингибитора ангиотензин-превращающего? фермента и гидрохлоротиазида; -Ирузида, приводит к достижению целевых уровней артериального;, давления; у большинства' пациентов с артериальной гипертонией' и метаболическими нарушениями: у 76,2%, у 80,9%, у 85% пациентов, соответственно.

3; Антигипертензивная моно- и комбинированная терапия ингибиторами ангиотензиншревращающего фермента и диуретиками оказывает слабоположительное влияние на показатели липидного > спектра крови: Хартил способствует статистически значимому снижению уровня холестерина липопротеидов* низкой* плотности; Нолипрел. достоверно снижает уровень общего- холестерина; холестерина, липопротеидов низкой плотности и увеличивает уровень, холестерина липопротеидов высокой; плотности;: Ирузид приводит к снижению- концентрации' триглицеридов в крови. По влиянию на липидный спектр крови между монотерапией и комбинированной; терапией не: выявлено достоверных различий.

4. Комбинации фиксированных доз диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента: не оказывают негативного влияния на показатели углеводного обмена, такие как: гликемия натощак, гликемия после теста толерантности к глюкозе, базальный уровень иммунореактивного инсулина и индекс инсулинорезистентности НОМА ГО и сопоставимы с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента. У больных с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями, монотерапия Хартилом способствует снижению уровня базального инсулина на 11%

5. Антигипертензивная комбинированная терапия; в> состав которой входят ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента,, тиазидный или?тиазидоподобный диуретики, не ухудшает обмена калия и мочевой кислоты, у. пациентовс: артериальной гипертонией; и метаболическими: нарушениями по сравнению с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

6. Комбинированная* терапия* ингибиторами ангиотензин-превращающего. фермента и диуретиками, так, же,, как и монотерапия ингибитором, ангиотензин-превращающего фермента; не ухудшает эректильную функцию у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями;

7. Шестимесячная монотерапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента — Хартилом, так, же, как терапия комбинированными, препаратами — Нолипрелом; или Ирузидом не приводит к достоверным изменениям; гипертрофии? миокарда левого желудочка, оцениваемой по электрокардиографическим критериям.

8; Под-, воздействием, как* монотерапии, ингибитором ангиотензин-превращающего фермента; так. и комбинированной: терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в сочетании; с диуретиками; достоверно снижается риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями: Хартил — на 27%, Нолипрел - на 30%, Ирузид - на 23%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мужчин с артериальной гипертонией 1-2 степени и метаболическими нарушениями для достижения целевых уровней артериального давления может использоваться как монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, так и комбинированная антигипертензивная терапия с применением ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков.

2. Хорошие антигипертензивное и слабоположительное или нейтральное метаболическое действия комбинированных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и тиазидных или тиазидоподобных диуретиков позволяет их применять у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.

3. У мужчин с артериальной гипертонией и эректильной дисфункцией для снижения артериального давления могут применяться комбинированные антигипертензивные препараты с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и тиазидоподобных или тиазидных диуретиков.