Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительное изучение гипотензивного и гемодинамическог эффекта працозина и коринфара у больных артериальной гипертензией

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1-085

ШЕНГЕЛИЯ Реваз Гивиевич

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОГО И ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРАЦОЗИНА И КОРИНФАРА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗЙЕЙ

14.00.05 - Внутренние болезни

, Авторе ф е р а I •диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1990

Работа выполнена в Центральном ордена Ленина институте усовершенствования врачей

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор Т.Б.ДоОротворская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Лауреат Государственной премии, профессор Л.И.ОльСинокая; доктор медицинских наук А.П.Юренев

Ведущее учреждение - Московский ордена Трудового Красного

Знамени областной научно-иоследователь-окиЯ институт им. М.Ф.Владимирского

Зэщита состоится -" &. " ф-^^Ц?/1-Д9

час.

на заседании специализированного совета К.074.04.01 в Центральном ордена Ленина институте усовершенствования врачей (123836, Мооква, Баррикадная, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального ордена Ленина института усовершенствования врачей;

Автореферат разослан " -б— 19 т.

«Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор В.Г.Корчагина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

. ' . . Актуальность проблемы. Повышение эффективности лечения и медикаментозной профилактики гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензий является одной из наиболее актуальных проблей современной кардиологии прежде всего вследствие большой распространенности данных заболеваний и их серьезной прогностической значимости (Алмазов В.А., 1984; Арабидзе Г.Г., 1988; Кушаковский М.С., 1983; Чазов Е.И., 1982,1984; Ехвацэбая U.K., 1983,1986). Так, в одном из последних исследований, проведенных ВКНЦ АМН СССР в 20ropoKJX нашей страны, артериальная ги-пергензня наблюдается у 23% мужчин 30-5? лег (Оганов Р.Г., 1982; Константинов В.В. и соавг., 1988). Гипертопическая болезнь развивается в США не менее, чем у 10% всего населения, а по сообщениям БОЗ (1988) в индустриальных странах повышенное артериальное давление обпарукено у 25% и более взрослого населения (Материалы БОЗ, ISL8).

Артериальная гшмртензия, наряду с гиперлипопротеидемей, является основным фактором риска развития ииешческой болезни сердца и сосудистых поражений кизненно важных органов и, вследствие этого, требует обязательной медикаментозной коррекции. Тем не менее нормализация уровня повышенного артериального давления нередко встречает определенные трудности в связи с рядом причин: дальнейшгл прогрессировавши артериальной гипертензии, привыканием больного к длительно применяемш препаратам, проявлением побочных действий лекарств и т.п. Все перечисленное определяет актуальность проблемы дальнейшего расширения арсенала гипотензивных средств п внедрения их в клиническую практику. С появлением препаратов группы "кальциевых антагонистов" был обнаружен четкий гипотензивный эффект некоторых из них, прежде всего Коринфаря при различных формах артериальной гипертензии; затем в начале

80-х годов, был предложен один из последних препаратов - працо-зин (адверзутен, минипресс). Обоим средствам приписывают периферическое вазодилатирушее действие, но до настоящего времени клиническая эффективность коринфара и, особенно, працозина,- а также характер их влияния на различные звенья системы циркуляции, изучены недостаточно. Важным является тот факт, что працо-зин синтезирован и выпущен в производство в СССР сотрудниками ВНИИХФИ. Ющническое испытание отечественного працозина и внедрение его в практику проведет с нашим участием в 1984 г. на I кафедре терапии Ц0Ш врачей и на базе клинической больницы им. С.П.Боткина.

Все вышесказанное определило цель настоящего исследования, а именно: провести сравнительный анализ клинического и гемодина-мического эффекта працозина и коринфара при лечении.больных с гипертонической болезнью и симптоматической артериальной гипер-тензией.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинический, гипотензивный и гемодинамический эффект працозина при острой фармакологической пробе, при курсовом лечении в виде монотерапии и в сочетании с бета-адре-ноблокаторами у больных гипертонической болезнью.

2. Исследовать клинический, гипотензивный и гемодинамичес-кий эффект коринфара при острой фармакологической пробе, при курсовом лечении в виду ионотерапии и в сочетании с бета-адре-ноблокаторами у больных гипертонической болезнью.

3. Исследовать влияние обоих препаратов на периферический артериальный и венозный печеночный кровоток у больных гипертонической болезнью методом эходоплерографии.

4. Исследовать клинический, гипотензивный и гемодинамичес-кий эффект обоих препаратов у больных симптоматической артериаль-

ной гипертензией.

5. Исследовать характер и частоту побочных явлений при применении працозина и коринфара во время острой фармакологической пробы, при монотерапия и при сочетанием применении с бета-эдре-ноблокаторами.

Научная новизна работы. Впервые на новом методическом уровне проведено сравнительное исследование клинического эффекта и фармакодинамики нового гипотензивного препарата из группы альфа-блока торов - працозина и кальциевого антагониста коринфара у больных артериальной гипертензией в условиях острого лекарственного геста и при курсовом лечении.

■Впервые проведано одновременное всестороннее исследование влияния працозина и коринфара на параметры внутрисердечной, центральной и периферической гемодинамики и подтверждено преимущественное периферическое ваэодилатпрующее действие обоих препаратов.

Впервые использован внсокоинформативный метод еходопплеро-графзи для дифференцированного исследования влияния препаратов на периферическое артериальное и венозное русло.

Впервые провздено клинико-инструментальное исследование гипотензивного в гекодянашческого эффекта сочетанного применения працозина и бета-здрэноблокагора.

Практическая ценность; на основании полученных результатов разработана методика индивидуального применения працозина и коринфара в качестве гипотензивных средств при различных формах артериальной гипертензии;

- клинически и иногрументально обоснована целесообразность сочетанного применения каждого из исследованных вазодилататоров о бета-адреноблокагорами;

- доказанное автором сходство степени гипотензивного эффекта препаратов при острой фармакологической пробе и при курсовом

лечении дают возможность практическому врачу прогнозировать.аффект лечения данными препаратами путем проведения острого лекарственного теста;

- исследована фармакодинамика и проведена клиническая апробация працоаина отечественного производства; результаты внедре- ' нн в клиническую и амбулаторную практику.

Основное положения диссертации, представленные к защите;

1. Клиническая эффективность и степень выраженности гипотензивного эффекта працозина и коринфара при лечении больных артериальной гипертензией различного генеза;

2. Достоверная динамика снижения артериального давления у больных гипертонической болезнью П ст. и симптоматической артериальной гипертензией при острой фармакологической пробе, при курсовом лечении в виде ионотерапии и в сочетании с бетэ-адрено-блокатороми, на каждом из этих препаратов;

3. Характер влияния працозина и коринфара на различные звенья системы кровообращения: параметры центральной и внутри-сердечной гемодинамики, периферический артериальный и венозный печеночный кровоток, исследованный методом допплерографин;

4. СходниЛ эффект препаратов во влиянии на артериальный кровоток и определенные различия во влиянии працозина и коринфара на венозный печеночный кровоток.

Реализация работы. Разработанные в диссертации положения внедрены в практику работы 1У кардиологического отделения Городс-кий клинической больницы им. С.П.Боткина, в учебный процесс I кафедры терапии ЦОЛИУ врачей, а также в работу 62-й поликлиники Фрунзенского района и 42-й поликлиники Краснопресненского района г.Мспквы,

Аппобация работа. Основные положения диссертации долонены им иъ'хк^едральной научной конференции с участием сотрудников

I кафедры терапии, П кафедры терапии (клинической фармакологии), кафедры нефрологии ЦОЛИУ врачей, кафедры терапии й I ФУВ I Г.Г.ТИ им. И.М.Сеченова, врачей 1У кардиологического отделения больницы ил. С.П.Боткина. Диссертация рекомендована к зашите.

фрагменты диссертации доложены на научной конференции молода! ученых ЦОЛИУВ (ноябрь, 1984 г.) и на Международной конференции по профилактической кардиологии (тшб, 1985 г.).

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, I статья принята в печать.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводоз я практических рекомендаций; изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит III отечественных и 191 работу иностранных авторов.

Материал и методы. Исследование было выполнено на 135 больных (73 муячлны и 62 женщины в возрасте 18-63 лет, средний воз-рост 49,7+0,9 г.) со стабильной артериальной гипертензией, при втом у 106 больных имело место гипертоническая болезнь П ст. по классификации ВОЗ, а у 29 больных - симптоматическая артериальная гипергензия.

Группа с гипертонической болезнью включала 49 мужчин и 57 женщин в возрасте 35-63 лет (средний возраст'52,6+0,7 г.). Давность заболевания составляла 5-25 лег (в среднем 9,6+0,5). У всех заболевание в последние года протекало со стабильно повышенным уровнем АД в пределах 180-190/ТОО-ПО мм рт.ст. и повышением в период "обострения" до 230/120 мм рт.ст. У 37,7$ больных заболевание осложнялось развитием гипертонических кризов. Часть больных принимали регулярно различные гипотензивные средства, более 50% больных начинали принимать гипотензивные препараты только в период ухудшения состояния, которое наблюдалось 2-3 разв

в год.

По данным ЭКГ у всех больных были признаки гипертрофии ыио-карда левого желудочка - как "вольтажные", так и изменения конечной части желудочкового комплекса: при этом признак Зу-^г ~ Hy^g 35 мм ( Sokolowa а. Ъуоп, 1948) имел место у 45% больных, у остальных этот показатель составлял 29-32 мм, что, по данным BKJ1I АМН СССР и работ Янушкевичуса, также является убедительным признаком гипертрофии миокарда левого желудочка. Изменение конечной части желудочкового комплекса в левых грудных отведениях в виде косонисходящей депрессии сегмента ЭЕ имело место у 39,6$, горизонтальная депрессия сегмента ST - у 23,6% больных. Зубец Т в левых грудных отведениях у большинства был двуфазным (-+), У 39,6$ больных наблюдали симметричный отрицательный зубец Т глубиной до 4-6 ш, что было расценено как признак систолической перегрузки миокарда гипертрофированного левого желудочка.

Группу с симптоматической артериальной гипертензией составили 115 мужчин и 14 аенщин (средний возраст 38,9+2,3 г.); повышение АД было обусловлено хроническим двусторонним пиелонефритом у 5, хроническим гломерулонефритом - у 24 больных. У всех были достоверные признаки гипертрофии левого желудочка. Особенностью данной группы явилось наличие лиц о нарушенной азотовыделительной функцией почек, находившихся на регулярных сеансах гемодиализа не менее 2-х раз в недели.

Наряду с общеклиническим обследованием и повторным измерением АД по методу Короткова сидя и стоя, больным проведено зхокар-диографическое исследование на аппарате "Stoline 21" для определения параметров центральной и внутрисердечной гемодинамики (и.М.Мухарлямов, Ю.Н.Беленков, 1979), а также эходопплерографи-ческое исследование на ультразвуковом аппарате "Toshiba 40 " с целью определения объемной и линейной скорости кровотока, а

также площади сечения сосудов периферического кровообращения. Допплерографичвские исследования выполнены на кафедре физиологии, биофизики и медицинской кибернетики (зав. - доцент Ю.Ф.Сахно) ЦОЖГВ о участием к.м.н. Н.О.Еерестень.

Полученные результаты обработаны с помощью стандартных программ вариационной статистики на микро-ЭВМ с использованием критериев Сгыодента и Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведение острой лекарственной пробы о процоэином начинали с предварительной оценки индивидуальной переносимости препарата в дозе 0,5 мг. В дальнейшем разовая доза составляла 1,0, при отсутствии эффекта ее увеличивали до 2,5 мг. Проведенное обследование показало, что после приема I мг праЦозина (31 больной) произошло снижение систолического АД в среднем на 15,7^ от исходного уровня; диастоличеокого АД - на 13,1$ (Р 0,001). После приема 2,5 мг працозина отмечено снижение систолического АД на 18,0$; диаоголического АД - на 17,5$ (Р 0,001). Максимальное снижение АД наблюдалось через 1,0-1,5 часа, продолжительность гипотензивного эффекта составляла 4-5 часов. Наблюдалось достоверное оюшение среднего АД: на I от на 14,9$; а на 2,5 мг -на 17,8/S, Отмечена тенденция к увеличению числа сердечных сокращений при приеме I мг працозина; при дозе 2,5 мг степень увеличения была статистически недостоверной (табл. I).

Далее наш проведен анализ степени выраженности гипотензивного эффекта по методике КИППАГ (1988), предложенной ВКНЦ AI,51 СССР, согласно которой "полным" гипотензивным эффектом препарата считается снижение уровня АД до 140/90 мм рт.ст. и ниже, в то время как снижение только систолического АД на IOiS оценивается как "частичный" эффект. По данным критериям в целом ло группе полная

Таблица I

Изменение показателей гемодинамики при острой фармакологической пробе с працозином у больных гипертонической болезнью П ст. (М *в )

Показатель

| I группа (працозин I мг) п =31 ! После 1

! Исходно

± »

П группа (працозин 2,5 мг) п =39 ~г

Исходно

После

± ш

АД систолическое, -15,7±1,8:са -18.0*1,4ЯХ

мм рт. ст. 159,5*4,4 193.5*4,0 157,7*3,2

АД диастолическое, мм рт. ст. 111,3*2,8 96,4*2,7 -13Д±2,3Ш 112,7*2,4. 92,&*3,3 -17,5*2,7ХХх

АД среднее, мм рт. ст. 144,6*2,8 122,9*3,1 -14,9*1,б1*1 146,6*2,9 119,9*2,8 -17,8*1,7х*1

Число сердечных сокращен™ в мин 68,6*1,5 74,1*2,3 в^г.б31 72,6*2,0 73,3*2,1 2,1*2,3

КСО, мл 57,6*5,2 54,4*5,3 -6,5*§,0Х 64,4*6,7 59,3*5,7 -6,1*1?,3х

КДО, мл 119,6*7,9 120,3*9,4 0,1*3,4 142,7*10,2 152,8*12,4 9,1*5,5

УО, мл 62,0*3,8 65,8*5,5 7,5*6,9 78,3*5,1 93,8*9,9 17,8*6,6х

МОС, л/мин 4,16*0,28 4,84*0,44 17,6*7,8* 5,73*0,42 <5,44*0,49 14,8*5,5х

УИ, мл/м2 33,0*1,9 34,9^2,6 7,5*6,9 40,8*2,4 48,5*4.6 17,5±6,6Х

СИ, л/мин/ы2 2,21*0,14 2,56*0,21 17,6*7,8х 3,00*0,21 3,35*0,25 14,5±5.5Х

ев. % 52,^*2,1 55,3*2,3 6,3*3,8 56,3*2,3 60,9*2,6 8,6*4,0х

Vcf ,Окр/сек 1,074*0,055 1,191*0,059 12,6*4,8Х 1,233*0,064 1,344*0,084 12,8*7,3

% 3 27,4*1,3 28,9*1,5 7,0*4,7 30,5*1,6 32,4*2,1 8,9*5,9

ОПСС, дин/сек/см"5 3155*373 2342±233 -23,7*5,4х33 .2344*177 1685*124 -26 ,з±з .г332

со I

Примечание: х - Р 0,05 ; хх - Р 0,01 г XXX - Р 0,001

•нормализация АД на прием разовой дот: произошла у 27,болышх, частичная - у 47,1$ больных. Таким образом, общая эффектипность (суммарно полная п частичная) працозина в дозах I и 2,5 мг при остром лекарственном тесте наблюдалось у 74,3,'о больных. Детальный анализ характера снижения АД по этой методике обнаружил, что Эффективность працозина различается незначительно в зависимости от принятой дозы препарата. Так, на I мг общий гипотензивный эффект отмечен у 71% больных, при этом он был полным у 25,8*, а частичным - у 45,2$ больных; у 29,0£ больных гипотензивный эффект не наблюдался. При однократно Г: дозе 2,5 мг у 76,9^ больных отмечался общий эффект препарата, из них у 28,2,1 - полный, а у 48,7$ - частичный; у 23,15 больных снижения АД не наблюдалось.

Особенностью эффекта разовой дозы працозина явилась выявленная намн у 6,4% больных "обратная реакция" в виде повышения систолического АД через 30-50 минут после приема препарата с последующим сниже:шем АД на 20-40 мм рт.ст. ниже исходного уровня.

Побочные явления при приеме I мг працозина были следующими: у 15,7% больных' наблюдалась ортостатическая гипотензия с коллап-тоидным состоянием и снижением АД со 170-180 мм рт.ст. до 90/60 мм рт.ст. в оргостаэ.е; у 7,1% больных ортостатическая реакция проявлялась головокружением.со снижением систолического АД больше, чем на 40-50 мм рт.ст. Аналогичная ортостатическая реакция с головокружением у В,2% больных, принимавших дозу 2,5 мг, однако не было ни одного случая развития коллаптойдного состояния. У 6,7^ больных на дозу 2,5 мг возникла синусовая тахикардия с учащением ритма до 110-120 уд. в мин. У 4,2% больных отмечалось обратное явление - урежение ритма в среднем на 10-15 уд. в мин. У одного больного на фоне разовой дозы 2,5 мг развилась полная А-В блокада с восстановление:,! проводимости через 4 часа от начала возникновения. Аллергические реакции в виде "лньекции" сосудов

коньюкгивы, гиперемии кожи лица и подмышечных областей отмечены у 2,8$, зуда кожи с мышечной дрожью - также у 2,8$ больных. Эти больные из дальнейшего исследования были исключены, несмотря на благоприятный гипотензивный эффект препарата.

Исследование параметров центральной гемодинамики при острой фармакологической пробе исходно и после приема препарата на фоне максимального сникения АД (обычно - через 1,5 часа) выявило уменьшение конечного систолического объема (КОО) левого желудочка в обеих группах, в то время как изменение конечно-диастоличес-кого объема (ВДО) левого желудочка в обеих группах оказалось статистически недостоверным (табл. I). Отмечено усиление насосной функции сердца на фоне максимального действия препарата, а именно: увеличение ударного объема (УО) и ударного индекса (УИ) оер-дца, статистически достоверное на дозе 2,5 мг. Достоверно в обеих группах возросли величины минутного объема (МО) и сердечного индекса (CIO, соответственно на 17,6$ и 14,8$. Отмечена тенденция к увеличению фракции выброса (ФВ). Наблюдались положительные сдвиги в показателе времени укорочения циркулярных волокон миокарда левого желудочка и показателе процентного изменения передне-заднего размера левого желудочка.

Наиболее выраженным изменением оказалось снижение показателя общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) соответственно: в 1-й гр. на 23,7$ (Р 0,001), а во П-й гр. - на 2R.3$ (Р 0,001) от исходного давня.

Таким образом, проведенные исследования показали, что пра-цозин при однократном приеме вызывает достоверные изменения в показателях центральной гемодинамики, повышая насосную функцию левого желудочка сердца; значительное снижение величины ОПСС, наблюдавшееся после приема разовой дозы працозина и совпадавшее во времени с периодом наибольшего снижения уровня АД, указывает

на го, что у (Зольных гипертоническоГ. болезнью осношпш механизмом гипотензивного эффекта препарата является периферическая артерйолярная дилатация.

Курсовое лечение працозином в виде монотерапии проведено у 37 больных (средний возраст 53,3 + 1,7 г.) в течение 3-х недель: больные принимали препарат трехкратно в день в суточной дозе 3-10 мг. Курсовое лечение трацозином в виде ионотерапия оказалось эффективным у 62,больных. 7 остальных лечение было прекращено из-за побочных явлений, несмотря на гипотензивный эффект: у 8,1$ больных отмечались нарастающие явления тахикардии, у 10,8$ - выраженная мышечная слабость с незначительными ортостатическими явлениями, у 2,7$ - наблюдались отеки лодыжек и нижней трети голени, у 5,'4$ - аллергическая реакция в виде кожной сыпи. В остальных случаях препарат совсем не выенвлл снижения АД; у 5,4$ отмечена "обратная реакция" уровня АД.

В целом из оставшейся группы больных у всех 23 (62,1$) отмечен общий гипотензивный эф$ект к концу курсового лечения, при этом у II (29,7$) больных он был полным, а у 12 (32,4$) -частичным. В процессе лечения в большинстве случаев больные отмечали значительное субъективное улучшение, впоследствии 64,0$ больных продолжили терапию только данным препаратом. В целом по группе систолическое АД снизилось в среднем на 19,5$, диастолическое - на 17,1$, среднее АД - на 18,2$ ( 0,05). Частота ритма возросла в среднем по группе

на 7,5$ (Р 0,05).

При анализе ЖГ данных выявлено уменьшение степени депрессии сегмента зт в среднем на 1,7*0,1 ш у 36$ больных, у 52$ больных положение сегмента не менялось, у 14$ - депрессия возросла на 1,8^0,1 мм. В целом по группе выявлено уменьшение глубины отрицательной фазы зубца Т, однако у 2-х больных значительно увеличилась глубина зубцов 1у5_б • без ухудшения клинической картины заболевания. У одного больного на фоне мототерапии отмечаю возникновение мерацтельной аритмии, которая исчезла после отмены препарата; данный факт, видимо, справоцирован гиперкинезом миокарда на прием працозина.

Изучение исходных показателей центральной гемодинамики не выявило существенных отклонений от нормальных величия объемов полости левого ааедудочка, что свидетельствовало о преобладаний эукинетического типа гемодинамики, за исклклением 2-х больных о умеренным увеличением КДО. К концу курсового лечения отмечено незначительное изменение линейных размеров полости левого желудочка на 7,7$ и достоверное увеличение МО: с 4,Э0±0,49 до 5,17±0,50 л/мин. При детальном анализе установлено, что в основном данный факт был обусловлен увеличением скорости укорочения циркулярных волокон миокарда, наблюдавшимся у большинства больных. Под влиянием працозина происходило достоверное снижение уровня 011СС, в среднем по группе на 18,4$ от исходного уровня.

Таким образом, працозин, наряду с выраженным Гипотензивным эффектом, оказывает поло ни тельное влияние на центральную гемодинамику , увеличивая в большинстве случаев насосную функцию миокарда левого желудочка сердца, в основном, повидимому, за счет перераспределения объема циркулирующей крови. Последнее обусловлено значительной периферической вазодилагацией, что подтверждается достоверным уменьшением показателя ОПСС как в остром лекарственном тосте, так и при курсовом лечении.

Изменение показателей гемодинамики 7 больных ГБ при курсовом лечении працозином в виде ионотерапии и в сочетании с обзиданом ( и * ш }

Показатель

Исходно ( п±15)

При моно*-

гга

Динамика %±л

Исходно ( п=9>

При комбинированной терапии (а =9)

Изменение % ± в

Число сердечных

67,5*2,5

1уд. в мин

Систолическое

АД (мм рт. ст.)187,С>*5,5

Диасталическое АН (мм рт. ст.)П1,31±3,3 Среднее АД (ш рт. ст.)

КСО (мл3)

КДО (мя3) УО, мл УИ (мл/м2) МО (мл) СИ (мл/;.!2) ФВ (.%) % Б

143,1*3,6 ■ 53 у 9±5ф9 116,519,1 62,6*5,9 33,3*3,2 4,30*0,49 2,29*0,26 54,2+3,3 28,9*1,7

Ус£ (окр/сек) 1,186*0,075

ОПСС с

(дкн/сек/см ) 3205±435

74,1*2,7

156,3*6,1

96,3*3,7

121,5*4,6 52,5*4,2 122,9*8,1 70,3*6.6 37,3*3,4 5,17*0,50 2,76±0,28 56,6*2,9 29,8*1,9 1,307*0,082

2140*222

Ю,9±4.0Х 64,9*2,5 64,1*4,8

-16,1*2,8 -12 р р 2

XXX

■195,7*4,8 152,1*4,1 115,7*3,5 97,1*4,9

-14, ^3.2ТО149,3*2,1 120,2±4,4 -5,5*8,0 59,6*7,2 59,5*6,1 10,3*7,8 116,8*8,3 136,1*12,2 26,8*17.2 57,2*7,5 76,7*7,2 29,2*3,8 .38,9*3,3 3,69*0,49 4,76*0,26 2,89*0,27 2,43*0,13 48,9*5,1 56,3*2,1 27,0*2,6 29,8+1,4

26,8*17,2 42,1*20,7х 42,1*20,7х 10,1*8,7 7,4*8,4

13,9*6,0х. 1,155*0,105 1,139*0,087 -18, 4*9, Iх 3504*484 2061*143

-1,3*5,4 -22,2*1,8 -15,8*4,1

XXX

XX

XXX

-19,5*2,5 3,2*7,3 19,2*11,7 52,0*26,8 52,0*26,8 42,¿±19,6х 42,6*19,6 23,4*14,8 15,4*9,5 -0,016*0,121

со

I

-36,3*9,6'

хх

Примечание: х - ? 0,05 ; хх - Р 0,01 ; ххх - Р 0,001

Из 37 больных, получавших монотерапию працозином, в последу» щем у 9 проведено комбинированное лечение працозином и обаиданом в течение 3-х недель. Добавление обзидата было обучловлено в первую очередь учащением ритма сердца, а затем недоотаточяоотыо гипотензивного эффекта працозина при ионотерапии. Суточная доза працозина в данной группе составила в среднем 10,8-1,2 мг, об-зидана - 73,3^3,3 №. У большинства (77,7$) больных добавление обзидаяа увеличило степень снижения АД. больше систолического, оо сравнению с результатами шнотерапии (табл. 2) в предотвратило учащение ритма сердца. Эхокардиографические исследования не выявили достоверных изменений обьемш-фунациональных характеристик левого желудочка? обнаружена тенденция к уменьшению ско-рооти укорочения циркулярных волокн в среднем ш группе с 1,155^0,105 до 1,139^0,037 окр/сек (Р 0,05). Обращает внвма-ние достоверное и выраженное оншсаннв ОПСС, в среднем .на 3S,3$ от походного уровня;- при- комбинированном приеме працозшш и бетаблокатора.

Во время курсового лечения переносимость обоих препаратов была хорошей, аллергические реакции а побочные явления не наблюдались, что обусловила возможность последущаго длительного лечения працозином и обзиданом.

Иоследование гипотензивного эффекта коринфара в оотром лекарственном тесте о рар ой дозой 20 мг выявило (табл.3) "дал-ный" гипотензивный' эффект. У 13,8$ "частичный" - у 55,2% больных суммарно гипотензивный эффект наблюдался у 69,0$ большх. В сред нем ш группе отмечено снижение сиотолического АД на 9,7$, диа-отоличешюго - на 17,4$, среднего АД -на 14,0$ (Р 0,001). Частота ритма не менялась, за иоклтением лиц о шлши гипотензивным аффектом, у которых наблвдалооь учащение ритма на 4-6 уд в мин. Обращает внимание, что в остром лекарственном теоте о

Изменение показателей гемодинамики при остром лекарственном тесте с корянфаром у больных ГБ П ст. ( Ы * т )

Показатель

' Исходно ( а =29) | После приема ( д=29) | Изменение %±_

Число сердечных сокращений

(уд. в мин) 70,1*2,0

АД систолическое 177,8*4,6 (мм рт. ст.)

АД диастолическое 107,6*2,2 (мм рт. ст.)

АД среднее 137,1*2,4 (мм рт. ст.)

КСО (мл) 54,6*5,1

КДО (ли) 124,2*6,2

70 (ш) 69,6±4.3

МОС (л/мин) 4.78*0.29

УИ (мл/м2) 37.7+2,4

СИ (л/мин/м2) 2,60*0.16

ФВ СО 56,7±2,6

(окр/сек) 1,244*0,082

% 3 30,9*1,9

ОПСС (дия/сек/см-5) 2569*188

69,0*1,7 157,1*3,5

68,6*2,3

117,4*2,6

48,2*5,1 125,4*6,2 77,2*3,4 5,28*0,24 42,0*2,0 2,87*0,14 63,1*2,5 1,474*0,078 35,7*1.9 1919*143

-0,5*2,2 -9.7*3,8х

-17,4*1.Б***

-14,0*1,8^

-8,5*6,6 2,7*3,4 17,0*6,2х 15,9*6,2х 17,0*6,2х

15,9*6,2х 14,9*5,9х 24.5*7,7х* 21,3*8,4х -22,3*4,З**1

сл I

Примечание: х - Р 0,05 ; хх - Р 0,01 ; ххх - Р 0,001

коринфаром снижение диастолического АД превышало степень сшда>-ния систолического АД. Наряду с полученными благоприятными результатами у 31,0$ больных препарат оказался неаффективным. Побочные явления в виде мышечной слабости и появления чувства давления в глазах отмечены у 7$; аллергическая реакция в виде шкраонешя глаз с чувством прилива, дрожью тела и высыпанием на поверхности тела в области лица и шеи отмечены у 13,8$ больных.

Исследование показателей центральной гемодинамики в шмэнт максимального снижения АД после приема 20 иг корннфара выявило достоверное увеличение 70, УИ, МО и СИ, тенденцию к онижению К00, а КДО практически не менялся. Отмечены достоверные сдвиги в сократительной способности миокарда левого келудр^ча: увеличение ФВ на 14,9$ и скорости укорочения циркулярных волокон на 24,5$, а : также показателя степени уменьшения передне-задней оси ($ ) на 21,3$. Показатель ОЛСС у 24$ больных почти не менялся, а у 73,0$ снизился го сравнению о исходным. В целом ю группе ОВД* уменьшилось на 22,3$.

Курсовое лечение коринфаром в суточной дозе 60-80 ta» в течение 3-х недель оказалось эффективным у 88,2$, а у 11,8$ наблюдалась неустойчивость гипотензивного аффекта. У одной больной на 3-й день от начала курсового лечения появились отеки ва стопах в лодыжках, еще двум больным пришлось отменить препарат из-за ал- -лергической реакции: у одной больной развален отек Квинке, у второй на 3-й день появ: оь зуд и ургикарюе высыпание ва »ose. В итоге куроовое лечение проведено у 17 больных. К концу курсового лечения отмечено достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД: соответственно на 17,9$ в на 11,8$, а среднего АД - на 16,7$ >i адичеаие частот ритма на 18,4$ от исходной средней величин». Отмечено уменьшение КСО на 12,4$ от исходного уровня, при атом показатель КДО почти не менялся (табл. 4).

Изменение показателей гемодинамики при лечении корияфаром и в сочетанном применении с обзиданом (М* щ)

Показатель

Исходно

После курса ионотерапии

% * а

Исходно : После комби- : Изменение : нированяого : % * а : лечения :

Число сердечных сокращений в ыин

АД систолическое (мм рт. ст.)

АД диас топическое (мм рт. ст.)

АД среднее (мм рт. ст.)

КСО (мл)

адо (мл)

УО (мл) мое (л/мин) ТА (мл/м2) СИ (л/мин/м2) ФВ (%)

Ус£ ' (окр/сек) % 3

ОПСС (дин/сек/см~5)

65,7*2,1 76,7*3,3 18,4*4, 1*** ; 71,6*2,9 66,8*2,1 -6,8*1,4х

175,3*1,7 143,5*5,3 -17,9*2,7ю" : 181,4*4,4 150,0*3,1 -17,2*1,в331

100,9*1,9 68,5*2,5 -II,8*3,О*** : 115,7*2,2 91,4*3,2 -хэ.адм*33

132,1*2,8 III,6*3,5 -16,7*3, Iх1 .143,9*2,7 116,3*2,3 -16,9*2,4ХХХ

65,9*6,5 ' 58,4*6,9 ' +12,4*3,6х1 48,6*2,1 45,8*3,1 . -6,9*2,1

130,5*10,1 129,7*9,2 -0,1*4,2 106,1*10,1 119,6+10,2 . II,6*2,9х

64,7*5,7 71,3*4,5 +9,7*5,2 57,5*10,6 73,7*10,3 24,6*5,3х

4,16*0,34 5,34*0,34 +26,3*6,4х* 32,9*5,6 38,3*5,9 24,6*5,3х

35,4*3,3 38,7*2,3 +9,7*5,2 3,6*0,6 4,7*0,6 24,9*2,6х

2,27*0,19 2,92*0,19 +26,3±6.4ХХ ' 2,1*0,3 2,6*0,4 24,9*2,6х

50,0*2,6 56,5*2,5 +12,2*3,3х 26,0*2,1 34,4*3,6 22,8*2,9

0,951*0,054 1,229*0,116 +28,1*8,7х 54,9*4,9 63,1*3,6 13,8*3,2

27,0*1,7 30,1*1,7 +10,8*5,1 1,066*0,046 1,298*0,133 19,5*4,8

2858*274 1811*157 -39,5х10,2хза2221,7*461, 6 2075,1*278,5 -35.0*0,9х

I

Примечание: х - Р 0,05 ; хх - Р 0,01 ; ххх - Р 0,001

Минутный объем в целом по группе увеличился на 26,3$, показатель ОПСС снизился на 39,5$.

При комбинированном курсовом применении коринфара и обзцдана в суточной дозе соответственно 60 и 80 мг сохранялись положительные сдвиги в показателях центральной гемодинамики и ОПСС, обусловленные преобладанием действия коринфара, наряду о отрицательным хронотропным эффектом,, обусловленным бетаблокатором (табл.4).

Исследование венозного кровотока в печеночных венах и артериального кровотока на уровне подколенной артерии проведош методом дошшерографии в условиях острого лекарственного теста о обоими препаратами. Изучение внутрипечелочной гемодинамика вшвило некоторые особенности действия препаратов па характеристики ешсо-оти, тонуса и элаояичюсти печеночных вен. На фоне максишльшго действия црацозина увеличивался объемный печеночный кровоток (ОЖ) на 25,(Р 0,05), при этом площадь оечондя печеночных вен вэ менялась (табл. 5). Следовательно, увеличение показателя ОГК объясняется цросорциональнш увеличением линейной скорости кровотока. Корш!фар, в отличие от працозипа, увеличивает емкость 'печеночных вен, что подтверждается увеличением шгоцади сочецил печеночных вен на Г7,5# а объемной скорости кровотока па 21,6$. Изменение данных параметров скорое всего обусловлено больахыи уровнями градиента давления "печеночная века - ншшяя шлая вена" и "печеночная вена - правое предсердие"; шесте о тем« тш> предположить непосредственное влияние коринфара в на стенкп печеночных вен.

При изучении периферического артериального кровотока определяли те же показателя: объемную скорость в площадь сечения (ОСАП и ПСАП) сосуда. На фоне максимального гипотензивного эффекта препаратов выявлено, что они по характеру действия не отличаются друг от друга: набледалось увеличение объемной окорооти

Изменение показателей венозной внутрилеченочной гемодинамики при разовой дозе коринфара (20мг) и працозина (2,5 мг) ( М * m )

№ пп

Показатели

Контроль

• Коринрар (20 мг) Исходно

Через 1,ь-2,0 часа

%

изменз-вий

Працозия (2,5 мг)

Исходно : Через 1,5: 2,0 часа

%

изменений

1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

ПСПВ, см2 ОПК, а?/о

Ат

КГц КГц

Ag I Ад, КГц

VA3 А:/А з

0,45*0,02

25,8*2,4

0,64*0,04

1,05*0,05

0,62*0,06

2,03*0,2

1,27*0,1

0,40*0,02 17,6*1,3 0,40*0,03 0.70*0,06 0,40*0,04 1.94*0,1 1,18*0,2

0,47*0,02* 21,4*1,2х 0,4Qtp,02 0,60±0,07

0.53*0,04*

1.aijto.i30™ 0,86*0,1

+17,5 +21,6 . О +14,3 +32,5 -32,5 -27,1

0,34*0,05 14,9*3,1 0,50*0,02 0,86*0,04 0,48*0,07 2,0*0,2 1,1*0,1'

0,34*0,05 18,7*4,Iх 0,50*0,02 0,86*0,09 0,53*0,07 1,51*0,Iх 0,87*0,1

Изменение показателей периферического артериального кровотока

О

+25,5 О О

+20,8 -24,5 - 20,9

I. ПСАП, см2 0,17*0,02 0,I&t0,02 0,21*0,02 +10,5 0,14*0,01 0,16*0,01 +10,5

2. ОСАП, см3/с 24,5*2,1 20,2+3,6 35,8*5,4х +77,2 12,1*2,1 20.7*3,1х +42,5

3. А5, 1СЦ 1,3*0,08 1,02*0,07 1,07*0,1 +61,9 0,94*0,1 1.05*0,1 +10,4

4, Ag, КГц 0,43*0,03 0,33*0,06 0,35*0,07 +6,0 0,42*0,08 0,52*0,05 +3,4

5. VA6 2.2*0,1 2,49*0,1 2,96*0,4 +18,9 2,95*0,2 2,2*0,2х23 +23,4

из I

Примечание: х— достоверность относительно исходного исследования

кровотока на працозине на 42,5$, а на коринфаре - на 77,2$, при этом почти равномерное увеличение ПА.СП - на 10,5$. Црямозавиои-мое отношение этих показателей определяет значительное увеличение линейной скорости кровотока, что способствует более быотро-му перераспределению объемов крови в системе периферического кро-1 вообращения.

Таким образом, проведенные наблюдения показали, что црацо-зин не влияет на кмкость, тонус й цлаотичность печеночных вен; естественно, данное положение не псклшает возможного влияния препарата на другие отделы венозного русла система полых веп. При этом выявлено значительное воздействие працозша па ертори-альное русло системы кровообращения. Коринфар, в отличие от працозина, увеличивает емкость и эластичность стенки печеночных вен, что проявляется увеличением пикового значения волны Ад кровотока в печеночных венах, в то ке время отмечается увеличение ОПК. Выявлено сходное с працозшюм действие коринфара на периферической артериальный кровоток в виде достоверного увеличения его объемной скорости.

Оценка проведенных клинических в инструментальных исследований свидетельствует об эффективности щшменения а о црешущест-венно вазодалатиру идем эффекте црацозива в корипфара у больных о высоким исходным тонусом периферических сосудов в оукинетичо— ским или гипокинетическим типом кровообращения, а выявленные различия в действии изученных вазодшзтаторов кохут явиться основой для более дифференцированного их применения при различных вариантах течения гипертонической болезни. Прогнозирование гипотензивного эффекта этих препаратов возможно 6 цршшенншд острых лекарственных тестов.

У 29 больных оидагоматичеокой гипертензиой эффективная разовая доза црапозина оказалось выше, чей у больных гипертоничо-

ской болезнью я составляла 3-5 мг; яе выявлено корреляции между эффектом разовой дозы я результатом курсового лечения працозином. Полный гипотензивный эффект на прием разовой дозы працозпна отмечен у 45,С$ больных, частичный - у 5552; у 10$ гипотензивной реакции не наблюдалось, несмотря на повышение разовой дозы до 5 мг. В целом го груше отмечено снижение систолического АД на 12,5$, диа- • отолического - на 15,0^, среднего АД - ¿и 13,9% (Р 0,05). При исследовании гемодинамики обнаружено незначительное увеличение показателей МО и СИ и достоверное снижение показателя ОПСС - на 24$ от исходного уровня. У 20 больных, находившихся на регулярных сеансах гемодиализа, не удалось оценить гипотензивный эффект курсового применения препарата в связи о его "ускользанием": между оеансом гемодиализа постепенно менялись геьта динамические данные, нарастали явления отечного онндрома, наряду с чем эффект гипотензивных средств резко снижался, несмотря на увеличение суточной дозы до 15 мг. При этой после сеанса гемодиализа доза працозина всего в I мг вызывала полный гипотензивный эффект у большинства, а в некоторых случаях наблвдалась выраженная ортостатическая реакция со скитанием АД на 80-100 мм рт.от от исходного уровня. Возможно, працозин, илея низкий удельный вес, свободно проникает через диализную мембрану, что и обеспечивает стойкий гипотензивный эффект после диализа.

При моштерапии працозином в суточной дозе 15 мг 9 больных с сохраненной азотвыделительной функцией почек у 88,9;? получен выраженный гипотензивный эффект.со стабильным и равномерные снижением систолического диастолического и среднего АД - соответственно на 23,7; 22,6 и 23,3%% от исходного (р 0,001). В период максимального снижения АД на фоне курсового лечения отмечено достоверное увеличение УО и УИ - на 15% от исходных показателей. Наряду со снижением АД, основным показателем, значительно и достоверно

изменявшимся в результате курса ыокотерапии, было общее периферическое сосудистое сопротивление, которое в среднем по груше снизилось с 2854*404 до 2082^264 дкн/с/см"5. что составило 25,6$ (Р 0,01).

При проведении острой фармакологической пробы с коринфаром в дозе 20 мг полный гипотензивный эффект обнаружен у 44,"?$, чао-тичный - у 55,6;? больных. Отмечено выраженное положительное хро-нотропное действие коринфара как при остром лекарственном тесте, так и при курсовом приеме с учащением ритма соответственно на 16,и 22,0% от исходного. При курсовом приеме коринфара в штатной дозе 60 ыг-80 мг происходит усиление гипотензивного действия препарата с равномерным снижением как систолического, так и днаото-лического АД (соответственно 13,7$ и 13,Р 0,05), и параллельным снижением. ОПСС: цри остром лекарственной гесте на 26,4$, а дри курсовом приеме - на 23,5% (Р 0,01). Показатели центральной внутрисердечной гемодинамики менялись недостоверно. Таким образом, монотерапия коринфаром эффективна в большинстве случаев у больных симптоматической почечной артериальной гшюртедзией без явлений почечной недостаточности. Выраженное оптанта уровня ОПСС свидетельствует о том, что у этих больных основным в механизма действия коринфара также, как и працозииа, является периферическая назолилатация.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЩДОЩ

1. Працозин рекомендуется для.широкого применения в виде длительной монотерапии у больных гипертонической болезнью в оу-точной дозе 3-5 мг и симптоматической нефрогенной гипертензией в суточной дозе до 15 мг. Показания к применению коринфара аналогичны, разовая доза составляет 20 лет, оутйчная - 60-60 мг.

2. Гипотензивный эффект разовой дозы црацозина а коринфара может служить объективным критерием эффективюсти курсового лечения.

Применение острого лекарственного геста в практической медицине способствует адекватному подбору гипотензивных средств и сокращению пребывания больных в стационаре.

3.- Степень гипотензивного эффекта и равномерность снижения систолического и диастолического АД возрастает при сочетании обоих препаратов о обзиданом.

4. У больных о нарушением азотвыделителыюй функции почек эффект разовой дозы значительно колеблется в зависимости от сроков проведения гемодиализа, вследствие этого лечение данной категории больных працоэнном и Коринфаром должно быть строго индивидуализированным.

ВЫВОДЫ

Г. У больных гипертонической болезнью П стадии працозин оказывает достоверный и стабильный гипотензивный эффект в преобладающи большинстве случаев (более, чем у 70$), как условиях острого лекарственного теста, так и при курсовом лечении, цри этом эффективная разовая доза находится в пределах 1-2,5 мг, суточная - в пределах 3-5 мг.

2. Основным гемодинамическим эффектом працозина является выраженное (на 25-30$) снижение общего периферического сосудистого сопротивления, определякщее гипотензивное действие препарата; одновременно наблюдается умеренное уменьшение конечно-систолического объема левого ггелудочка, а также увеличение ударного и минутного объемов сердца;

3. Частота проявления гипотензивного эффекта при приеме ко-ринфара существенно не отличается от працозина и составляем 69$, при этом аффективная разовая доза составляет 20 мг, а суточная -60-80 мг.

4. При курсовом лечении степень гипотензивного эффекта и изменения гемодинамических параметров под влиянием працозина

идентичны результатам острого лекарственного теста.

5. Побочные явления в виде ортосгатичеокой гипотанзии, тахикардии, аллергических кожных высыпаний имели место у 14$ большх, ! получавших працозин, и у 17$, получавших коринфар.

6. Сочетание црацозина или коринфара о обзиданом усиливает гипотензивный эффект обоих препаратов и обеспечивает равномерную степень снижения систолического и даастолического АД; при этом сохраняется вазодилитируюций еффёкт обоих препаратов о оддавро-меншм проявлением отрицательного хронотройного эффекта бетабло-катора.

7. Установлен сходный характер влияния коринфара н црацозина на показатель общего периферического сосудистого сопротивления а параметры вцутрисердечноК гемодинамики.

8. Влияние обоих препаратов на венозную систему кровообращения проявлялось увеличением объемного печеночного кровотока; под влиянием црацозина это происходило преимущественно за счет увеличения линейной скорости кровотока, а шд влиянием коринфара -преимущественно за счет увеличения ешаэсти печеночных вед.

9. Обнаружено достоверное увеличение объемного артериального кровотока на уроыне подколенной артерии шд влипшем обоих црехиратов, выраженное в большей отетани на фоне приема коринфара.

10. У больных симптоматической артериальной гшюртанзией без-явлений хронической почечной недостаточности працозин оказался более эффективным гипотензивным средством, чем коринфар, а у большх о нарушением азо товыделительной функции ни один из этих препаратов не оказался эффективным при мототерапии, несмотря на повышение доз до.максимального суточного уровня.

Спиоок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Анализ гипотензивного я гемодинаш ч в око го эффекта працозина у болыШх гипертонической болезнь» (Оотапш Ф.Е., Добротвор-ская Т.Е., Самофалова М.С., Шенгелия Р.Г. // Кардиология - 1986 г. - № 3. -0.45-49.

2. Влияние длительного применения працозина (адвертузена) на течение гипертонической болезни и профилактику гипертонических кризов (Т.Е.Дрбротворокая, Ф.В. Оотапш, В.А.Лепахия, М.О.Самовалова, Р.Г.Шенгедяя. П Тевида докладов на Международной конференции по профилактической кардиологии 23-26 июня - М., 1985 г. _ С.284.

3. Терапевтическая эффективность працозина при лечении артериальной гяпэртеизли (Т.Е.Добротворская, Ф.Е.0отапш, М.С.Са-мофалова, Р.Г.Шенгелия. Ш Воероо. оъеэд кардиологов: Тез. докл.-Свердаовок, 1985. - С.529-530.

4. Применение працозина (адверзутен) в комплексном лечении артериальных гипертензпй (Добротворокая Т.Е., Самофалова М.С., Шенгелия Р.Г. Тезисы докладов областной конференция г.Ростов, итак, 1989 г. - С.21.