Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительное изучение эффективности кораксана и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией

004608228

На правах рукописи

Маркелова Ирина Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРАКСАНА И АТЕНОЛОЛА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 (!ЮН 2010

Москва 2010

004608228

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Джанашия Платон Харитонович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Евдокимова Анна Григорьевна

профессор

доктор медицинских наук,

профессор Струтынский Андрей Владиславович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ)

Защита состоится « 15 » июня 2010 г. в 14 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «_»_2010 г .

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор Рылова Анна Константиновна

Список условных сокращений

ББ - бета-блокаторы

ВС - внезапная смерть

ВЭМ - велоэргометрия

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБ - ивабрадин

КС - кардиостимуляция

КДО - конечно-диастолический объем

КСО — конечно-систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММ - масса миокарда

САД — систолическое артериальное давление

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЧТА - чрескожная транскатетерная аблация

ЭхоКГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой генетически детерминированное заболевание миокарда и характеризуется выраженным полиморфизмом клинических проявлений, типа и степени гипертрофии левого желудочка (JDK), а также вариабельностью течения и прогноза (Джанашия П.Х. и соавт., 2007, Elliot P., McKenna W.J., 2004).

Фармакотерапия ГКМП традиционно основывается на применении бета-блокаторов (ББ) и верапамила (Коровина Е.П., 1998., Harrison D.C. et al., 1964., Braunwald Е. et al., 2002). Благодаря отрицательному хронотропному эффекту ББ увеличивают продолжительность диастолы, что приводит к улучшению заполнения ЛЖ и обеспечивает более полноценную перфузию субэндокардиальных слоев миокарда. Отрицательный инотропный эффект ББ, наряду с отрицательным хронотропным, благоприятно влияет на систолическую функцию ЛЖ. У больных ГКМП верапамил улучшает диастолическую функцию ЛЖ за счет его более активной релаксации, а также увеличения продолжительности диастолы (Sherrid M.V. et al., 2000).

По современным оценкам, терапия ББ и верапамилом оказывается эффективной у 50-70% больных ГКМП (Габрусенко С.А. и соавт., 2006). При этом применение верапамила сдерживается тем обстоятельством, что у больных с обструктивной формой заболевания оно сопряжено с повышенным риском развития артериальной гипотонии и отека легких в связи с присущими этому препарату вазодилатирующими свойствами (Габрусенко С.А. и соавт., 2003, Epstein S.E., Rosing D.R., 1981). Таким образом, медикаментозная терапия ГКМП основывается на применении весьма ограниченного круга лекарственных препаратов, не обеспечивает достижения клинического эффекта у многих больных и сопряжена в ряде случаев с риском возникновения серьезных побочных эффектов. В связи с этим актуальной задачей является совершенствование методов лечения ГКМП за счет внедрения новых лекарственных средств.

Представляет интерес изучение возможности применения при ГКМП нового класса брадикардитических агентов — селективных ингибиторов ВД-каналов синусового узла, в частности, ивабрадина (ИБ) (кораксана). Согласно данным литературы, ИБ обладает такими свойствами, которые позволяют рассчитывать на достижение клинического эффекта у больных ГКМП. В экспериментальных исследованиях показано, что ИБ увеличивает продолжительность диастолы, улучшает заполнение ЛЖ и перфузию миокарда (Colin Р. et al., 2002, Colin et al., 2004, Di Francesco D., Camm A.J., 2004 ). В исследованиях, проведенных у больных со стенокардией напряжения, документирован антиангинальный эффект ИБ (Borer et al., 2003). Указанные обстоятельства послужили предпосылкой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить сравнительную эффективность кораксана и атенолола у больных ГКМП с помощью тестов с дозированной физической нагрузкой (ФН) на велоэргометре.

Задачи исследования:

1. Оценить отрицательный хронотропный эффект кораксана в покое и при ФН при терапии в дозах 10 мг и 15 мг в день в сравнении с эффектом атенолола в дозе 50 мг в день у больных ГКМП.

2. Оценить влияние терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день на толерантность к ФН у больных ГКМП.

3. Оценить способность кораксана в дозах 10 мг и 15 мг в день предупреждать у больных ГКМП парадоксальное снижение артериального давления (АД) при ФН.

4. Изучить побочные эффекты кратковременной терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день.

5. Сравнить эффективность терапии атенололом по 50 мг в день и кораксаном по 10 мг и 15 мг в день у больных ГКМП по данным велоэргометрии (ВЭМ).

Научная новизна исследования

Впервые изучена эффективность кораксана у больных ГКМП. Показано, что терапия препаратом в дозах 10 мг и 15 мг в день сопровождается достоверным увеличением толерантности к ФН. Установлено, что прирост продолжительности стандартной ФН на велоэргометре при терапии кораксаном в дозе 15 мг в день является значительно более выраженным, чем в дозе 10 мг в день и в среднем составляет 1,5 мин. У больных ГКМП кораксан в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение АД при ФН.

Впервые в клинических условиях показано, что отрицательный хронотропный эффект кораксана при ФН выражен в значительно большей степени, чем в покое и при терапии препаратом в дозе 15 мг в день не отличается от хронотропного эффекта атенолола при его приеме по 50 мг в день. Выявлена достоверная корреляция между отрицательным хронотропный эффектом кораксана и повышением толерантности к ФН.

Впервые у больных ГКМП проведено сравнение эффективности кораксана и атенолола. Показано, что кораксан в дозе 15 мг в день и атенолол в дозе 50 мг в день значительно увеличивают пороговую мощность и продолжительность физической нагрузки, при этом эффект атенолола является более выраженным. Обоснована целесообразность применения кораксана для лечения больных ГКМП.

Практическая значимость работы

У больных ГКМП кораксан в дозе 15 мг в день является достаточно эффективным препаратом и может широко применяться как при обструктивной, так и при необструктивной формой заболевания. Препарат обладает выраженным позитивным влиянием на весь спектр клинических проявлений ГКМП и предупреждает возникновение приступов стенокардии, головокружения, а также одышки, неадекватной уровню выполняемой ФН. Способность кораксана предупреждать парадоксальное снижение АД при ФН сравнима с аналогичным эффектом атенолола, в связи с чем препарат может применяться у наиболее тяжелого контингента больных ГКМП, которым свойственен данный феномен.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия кораксаном в дозах 10 мг в день и 15 мг в день у больных ГКМП сопровождается достоверным повышением толерантности к ФН. Клинически значимый эффект кораксана имеет место при его приеме по 7,5 мг два раза в день.

2. Терапия кораксаном в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение АД при ФН, которое наблюдается у наиболее тяжелого контингента больных ГКМП.

3. Терапия кораксаном сопряжена с относительно высокой частотой возникновения нарушений световосприятия (фотопсий).

4. Атенолол в дозе 50 мг в день и кораксан в дозе 15 мг в день обладают сравнимым влиянием на клиническую симптоматику ГКМП, однако атенолол обеспечивает более выраженное повышение толерантности к ФН.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы и используются при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации состоялась 30 июня 2009 г. на заседании кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава совместно с сотрудниками ГКБ № 81 (протокол № 170 ). По теме диссертации опубликованы 2 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 106 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации иллюстрирован 15 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель

включает 190 источников, в том числе 39 работ отечественных и 151 работу зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 35 больных ГКМП - 23 мужчины и 12 женщин в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст 51,2±3,1 г.). У 14 из них была обструктивная, а у 21 - необструктивная форма заболевания.

Диагноз ГКМП устанавливали согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (2006 г) при наличии асимметрической или концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ и путем исключения других заболеваний, которые могли привести к гипертрофии и дисфункции ЛЖ, в частности артериальной гипертензии, врожденных и приобретенных пороков сердца.

Критерии включения в исследование:

- наличие обструктивной или необструктивной формы ГКМП;

- синусовый ритм с ЧСС>65 в мин. в покое;

- информированное согласие больного.

Критерии исключения из исследования:

- фибрилляция предсердий (пароксизмальная, персистирующая или перманентная форма);

- противопоказания к тестам с дозированной ФН

- противопоказания к ивабрадину или бета-блокаторам.

Жалобы на одышку при ФН предъявляли 23 (66%) больных, головокружение - 14 (40%) больных, обмороки - 12 (34%) больных, боли в грудной клетке ангинозного характера - 10 (29%) больных.У 31% больных имело место сочетание двух-трех симптомов.

При анализе распределения больных по ФК (по классификации NYHA) выявлено преобладание II и III ФК (рис.1)

Рис.1. Распределение больных по ФК (NYHA)

Всем больным регистрировали стандартную ЭКГ, Эхо-КГ в одно- и двухмерном режимах с допплерэхокардиографией, проводили холтеровское мониторирование ЭКГ и тест с дозированной ФН на велоэргометре.

По данным ЭКГ гипертрофия миокарда ЛЖ была выявлена у 27 (77%) больных. Отрицательные зубцы Т зарегистрированы у 21 (60%), а депрессия сегмента ST (в сочетании с негативными Т) - у 12 (34%) больных. Патологические зубцы Q/QS выявлены у 9 больных (26%). Кроме того, у одного больного имела место неполная, а у другого - полная блокада правой ножки пучка Гиса.

ЭхоКГ проводили на аппарате "Technos" фирмы Esaote. Применяли стандартную методику исследования, включающую одномерное и двухмерное сканирование с и допплерографию в импульсно-волновом и непрерывно-волновом режимах.

Толщина МЖП в диастолу варьировала от 1,5 до 2,4 см (в среднем 1,8 см), у 10 больных она превышала 2,0 см. Толщина задней стенки ЛЖ в диастолу составляла от 0,9 до 1,7 см (в среднем 1,3 см). У 28 больных была асимметрическая, у 7 - концентрическая форма гипертрофии ЛЖ. Масса миокарда ЛЖ была значительно увеличена у всех больных и в среднем составляла 366 г. У 14 больных (40%) имела место обструктивная форма заболевания. Градиент обструкции выносящего тракта ЛЖ в покое варьировал от 50 до 120 мм рт.ст. (в среднем 77мм рт.ст.).

ХМ-ЭКГ проводили в течение 24 ч с помощью портативного монитора МТ-200 фирмы Schiller в двух отведениях с расположением электродов в позициях, имитирующих отведения V2 и V5. Субъективные ощущения, а также физическая активность регистрировались пациентом в дневнике. В последующем запись ЭКГ обрабатывалась с помощью компьютерной программы, а также просматривалась визуально.

Тест с дозированной ФН проводился на велоэргометре фирмы Schiller при вертикальном положении обследуемых. Применяли схему с непрерывной ступенчато-возрастающей ФН. Начальная мощность нагрузки составляла 25 Вт с увеличением на 25 Вт каждые три минуты до достижения критериев прекращения ФН. Скорость вращения педалей составляла 60 оборотов в минуту. На протяжении всего исследования осуществлялся контроль ЭКГ в трех отведениях на экране монитора фирмы Esaote с ежеминутной регистрацией на бумагу в 12 стандартных отведениях. Уровень АД оценивали каждую минуту методом Короткова. Критерии прекращения ВЭМ были стандартными (достижение субмаксимальной ЧСС, появление тех или иных симптомов, отсутствие прироста систолического АД или его снижение, утомление больного, возникновение желудочковых аритмий высоких градаций). Толерантность к ФН считали низкой при максимальной мощности нагрузки 25-50 Вт, средней при достигнутой мощности 75-100 Вт и высокой при мощности ФН 125 Вт и выше.

Протокол исследования

Не менее, чем за Ъ-А дня до исследования больным отменяли все сердечно-сосудистые препараты. Затем проводили первую ФН с целью адаптации больного к условиям ВЭМ и получения предварительной информации. В последующем результаты первой ВЭМ не учитывали. На следующий день проводили ХМ-ЭКГ. После его завершения больным регистрировали стандартную ЭКГ и проводили контрольную ВЭМ. После этого больным последовательно назначали кораксан по 5 мг два раза в день, кораксан по 7,5 мг два раза в день и атенолол по 50 мг один раз в день. Продолжительность терапии препаратами в указанных дозах составляла 4-5 дней.

За сутки до окончания приема кораксана в обеих дозах и атенолола проводилось очередное ХМ-ЭКГ, по завершении которого регистрировалась стандартная ЭКГ и выполнялась ВЭМ. Все нагрузочные пробы проводились в утреннее время через 2 ч после приема лекарственных препаратов.

За 3-4 дня до исследования отмена всех сердечно-сосудистых препаратов

I

Контрольный период: ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ВЭМ

Кораксан 5 мг два раза в день 4-5 дней: ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ВЭМ в последние сутки лечения

Кораксан 7,5 мг два раза в день 4-5 дней: ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ВЭМ в последние сутки лечения

Атенолол 50 мг один раз в день 4-5 дней: ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ВЭМ в последние сутки лечения

Рис.2. Протокол исследования

Статистическая обработка полученных данных проводилась согласно общепринятой методике при использовании программ STATISTICA/ v. 6.0 и Microsoft Access 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка эффективности кораксана в дозах 10 мг и 15 мг в день

По данным ЭКГ, зарегистрированной в покое, прием кораксана по 5 мг два раза в день сопровождался уменьшением ЧСС в покое в среднем на 10 уд/мин. ( с 72,3 ± 1,9 до 62,3 ± 1,7 уд/мин., р < 0,001). На фоне терапии кораксаном в дозе 7,5 мг два раза в день ЧСС в покое уменьшилась в среднем на 12 уд/мин. ( с 72,3 ± 1,9 до 60,3 ± 1,4 уд/мин., Р < 0,001).

Отрицательный хронотропный эффект кораксана был также документирован с помощью ХМ-ЭКГ (табл.1).

Таблица 1

Данные ХМ-ЭКГ в контрольном периоде и на фоне терапии кораксаном по 10 мг и 15 мг в день

Показатели Контрольный период Кораксан 10 мг Кораксан 15 мг

Минимальная ЧСС, уд/мин. 54,5±1,7 52,5±1,6 50,5±1,5*

Максимальная ЧСС, уд/мин. 116,3±3,9 104,3±3,2** 101,7±2,6**

Средняя ЧСС, уд/мин. 75,5±2,0 65,2±1,8** 63,1±1,6**

Здесь и далее *- р<0,05; **-р<0,01; ***р<0,001

Терапия кораксаном по 10 мг в день привела к уменьшению минимальной ЧСС в среднем на 2 уд/мин., максимальной ЧСС — на 12 уд/мин., средней ЧСС — на 10,3 уд/мин. При приеме препарата по 15 мг в день эти показатели уменьшились на 4,0 уд/мин., 14,6 уд/мин. и 12,4 уд/мин., соответственно.

Критерии прекращения ФН в контрольном периоде были различными (рис. 2). У 7 больных был достигнут субмаксимальный уровень ЧСС (75% от максимального). При этом обращало на себя внимание несоответствие ЧСС и пороговой мощности нагрузки. Только у двух больных субмаксимальная ЧСС была достигнута при мощности ФН 125 Вт, у 4 - при 100 Вт, а у одного больного - при 75 Вт. Одышка и усталость послужили причинами прекращения теста у 12 больных, приступ стенокардии в сочетании с депрессией сегмента БТ - у 8 больных. Четверо больных прекратили ФН в связи со снижением САД > 20 мм рт. ст. в сочетании с головокружением и одышкой, еще у четырех больных наблюдалось отсутствие прироста АД на протяжении трех минут нагрузки.

Терапия кораксаном в дозе 10 мг в день привела к изменению критериев прекращения ФН. В связи с отрицательным хронотропным эффектом

препарата субмаксимальный уровень ЧСС был достигнут только у одного больного. Несколько уменьшилось число больных, у которых ФН была остановлена из-за неадекватной реакции САД. Значительно увеличилось число больных, у которых ФН была прекращена из-за одышки или усталости. У 6 больных (по сравнению с 8 в контрольном периоде) по-прежнему причиной прекращения ФН оставался приступ стенокардии в сочетании с депрессией сегмента БТ > 1 мм.

□ Контроль ОКораксан 10 мг ИКораксан 15 мг

Рис.3. Критерии прекращения ФН в контрольном периоде и при терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день

Критерии прекращения ФН при ВЭМ, проводившейся на фоне терапии кораксаном по 15 мг в день, значительно изменились по сравнению с теми, которые имели место в контрольном периоде и при приеме препарата по 10 мг в день. Субмаксимальная ЧСС не была достигнута ни у одного из больных. Только у трех больных (по сравнению с 8 в контрольном периоде и с 5 при терапии кораксаном в дозе 10 мг в день) сохранялась неадекватная реакция АД на нагрузку. При этом лишь у одного больного критерием прекращения ФН оставалось снижение САД > 20 мм рт. ст. в сочетании с головокружением и резко выраженной одышкой, а у двух больных нагрузка была остановлена в связи с отсутствием прироста САД на протяжении последних трех минут исследования. Приступ стенокардии послужил причиной прекращения нагрузочного теста у 4 больных (по сравнению с 5 больными при терапии кораксаном по 10 мг в день и с 8 больными при ФН, проводившейся в контрольном периоде). При этом у всех 4 больных ангинозный синдром развился при более высоком уровне ФН, чем при исследованиях, проводившихся ранее. По сравнению с ФН, выполнявшимися в контрольном периоде, более чем в два раза увеличилось число больных, прекративших нагрузку из-за одышки и усталости.

Толерантность к ФН в контрольном периоде у 33 из 35 больных ( 94%) была понижена, причем у ряда из них - весьма значительно. Пороговая мощность ФН в среднем составила 75 Вт, а ее продолжительность — 8,4 мин. У 10 больных продолжительность ФН не превышала 6 минут, а у 4 из них оказалась не более трех минут (при пороговой мощности нагрузки 50 Вт и 25

Вт, соответственно). У 23 больных была выявлена средняя толерантность к ФН (при продолжительности нагрузки не более 12 минут и ее пороговой мощности 75-100 Вт). Лишь у двух больных пороговая мощность ФН составила 125 Вт, а ее продолжительность превысила 12 мин. (табл.2, рис. 4).

Таблица 2.

Показатели ВЭМ в контрольном периоде и на фоне терапии кораксаном _по 10 мг и по 15 мг в день _

Показатели Контрольный период Кораксан 10 мг в день Кораксан 15 мг в день

Продолжительность ФН, мин. 8,4±1,6 9,3±1,7* 9,9±1,7**

Пороговая мощность, Вт 75,4±8,5 86,0±7,4* 91,0±7,2**

ЧСС исходная, уд/мин. 75,4±5,6 64,4±5,6** 63,0±5,1**

ЧСС максимальная, уд/мин. 126,0±6,7 112,0±6,1** 107,0±5,2**

САД исходное, мм рт. ст. 132,4±6,5 132,2±6,3 131,2±6,1

ДАД исходное, мм рт. ст. 81,1±3,1 81,7±2,9 82,1±2,7

САД максимальное, мм рт. ст. 176,5±8,7 179,8±8,1 187,8±7,4*

ДАД максимальное, мм рт. ст. 85,2±4,1 84,5±4,0 83,4±3,9

Терапия кораксаном сопровождалась достоверным повышением толерантности больных к ФН . Пороговая мощность ФН на фоне приема препарата по 10 мг в день увеличилась на 11,0±1,2 Вт (р < 0,05), а по 15 мг в день — на 16,0 ± 1,3 Вт (р < 0,01). Продолжительность ФН при терапии в этих дозах увеличилась на 0,9 ± 0,2 мин. (р < 0,05) и на 1,5 ± 0,2 мин. (р<0,01), соответственно. Как по приросту пороговой мощности, так и продолжительности ФН эффект кораксана в более высокой дозе оказался более выраженным, чем в более низкой (р < 0,05).

25 Вт 50 Вт 75 Вт 100 Вт 125 Вт 150 Вт

Рис.4. Пороговая мощность ФН в контрольном периоде и на фоне терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день

На фоне терапии кораксаном по 10 мг в день 4 из 10 больных с низкой исходной толерантностью к нагрузке оказались в состоянии преодолеть ФН

мощностью 50 Вт. Аналогичный эффект при терапии кораксаном в дозе 15 мг в день имел место у 9 больных. Число больных со средним уровнем толерантности к ФН (пороговая мощность нагрузки 75-100 Вт) в контрольном периоде составляло 23 и при терапии кораксаном в обеих дозах практически не изменилось. Однако число больных с пороговой мощностью ФН 100 Вт при терапии кораксаном в дозе 10 мг в день увеличилось с 10 до 13 человек, а при приеме препарата в более высокой дозе — до 14 человек. Во время лечения значительно возросло число больных, способных выполнить ФН высокой мощности (125-150 Вт). В контрольном периоде только двое больных достигли пороговой мощности ФН 125 Вт. При приеме кораксана по 10 мг в день нагрузку данного уровня выполнили 4, а при приеме препарата по 15 мг в день — 6 больных. Двое больных оказались в состоянии выполнить ФН мощностью 150 Вт на фоне лечения кораксаном в дозе 15 мг в день.

Отрицательный хронотропный эффект кораксана при ФН был более выраженным, чем в покое. На каждом из этапов ФН ЧСС при приеме препарата в дозе 15 мг в день оказалась меньше, чем при приеме в дозе 10 мг в день. При этом редукция ЧСС при большей нагрузке была более значительной. Так, при мощности ФН 25 Вт ЧСС на фоне приема кораксана по 10 мг в день понизилась на 11,3 ± 0,8 уд/мин, а при ФН мощностью 100 Вт — на 15,1 ± 4,7 уд/мин (р=0,04). Редукция ЧСС при терапии кораксаном в дозе 15 мг в день на этих же этапах ФН составила 13,1 ± 0,7 уд/мин. и 22,9 ± 0,8 уд/мин. (рис. 5).

—• - Контроль ■*" ""■•"• Кораксан 10 мг * Кораксан15 мг

Рис. 5. Динамика ЧСС на разных этапах ФН в контрольном периоде и на фоне терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день

Уровень АД в покое на фоне терапии кораксаном не изменился. Напротив, уровень САД при приеме препарата в более высокой дозе на высоте ФН достоверно повысился на 11,3 ± 1,4 мм рт. ст. (р < 0,05) (табл. 2).

При терапии кораксаном по 10 мг в день нарушения световосприятия (фотопсии) были выявлены у 5 (14%) больных. Данный эффект носил умеренный характер и не требовал отмены препарата. Других побочных эффектов терапии зарегистрировано не было.

При терапии кораксаном по 15 мг в день нарушения световосприятия (фотопсии) имели место у 7 (20%) больных. У двух больных при ХМ-ЭКГ была зарегистрирована синусовая брадикардия (с ЧСС 47 и 49 в мин.), которая не сопровождалась симптоматическими проявлениями и отмены терапии не требовала.

Оценка эффективности атенолола в дозе 50 мг в день

На фоне терапии атенололом по 50 мг один раз в день по данным ЭКГ, зарегистрированной в покое, ЧСС уменьшилась в среднем на 12,8 уд/мин. (с 72,3 ± 1,9 до 59,5 ± 1,7 уд/мин.). Уровень САД понизился со 131,2 ± 3 дс 123,7 ± 3 мм рт. ст. (р < 0,05), а ДАД — не изменился (83,2 ± 1,5 мм рт.ст. \ 81,1 ± 1, 4 мм рт.ст., соответственно).

Согласно результатам ХМ-ЭКГ минимальная ЧСС уменьшилась I среднем на 7,9 ± 0,2 уд/мин. (р < 0,05), максимальная ЧСС — на 18,8 ± 0,: уд/мин. (р < 0,01), средняя ЧСС — на 12,3 ± 0,2 уд/мин. (р < 0,01) (табл. 3).

Таблица 3

Данные ХМ-ЭКГ в контрольном периоде и на фоне терапии атенололом по 50 мг один раз в день

Показатели Контрольный период Атенолол 50 мг

Миним. ЧСС, уд/мин 54,5 ± 1,7 46,4 ± 1,4*

Максим. ЧСС, уд/мин 116,3 ±3,9 97,5 ±2,3**

Средняя ЧСС, уд/мин 75,5 ± 2,0 63,2 ±1,5**

Отрицательный хронотропный эффект атенолола был несколько боле выраженным, чем кораксана в дозе 15 мг в день, однако достоверно и отличался от него.

Критерии прекращения ФН при ВЭМ, проводившейся на фоне терапи атенололом по 50 в сутки, значительно изменились по сравнению с тем1 которые имели место в контрольном периоде и при терапии кораксаном г 10 мг в день и были практически такими же, что и при приеме кораксана г 15 мг в день (рис. 6). В связи с выраженным отрицательным хронотропны эффектом препарата субмаксимальная ЧСС не была достигнута ни у одно] из больных. У подавляющего большинства больных нагрузочная проба бьи прекращена из-за одышки и усталости. У трех больных критерие прекращения ФН явился ангинозный синдром в сочетании с депрессш сегмента БТ > 1 мм. Неадекватная реакция АД на нагрузку сохранила!

только у двух больных. Она выражалась только в отсутствии прироста САД в течение последних трех минут ФН без какой-либо клинической симптоматики. Случаев снижения уровня САД зарегистрировано не было.

О Контроль ЕЗ Кораксан 15 мг □Атенолол 50 мг

Субмакс. ЧСС Одышка

Стенокардия Снижение АД

Рис. 6. Критерии прекращения ФН в контрольном периоде и при терапии атенололом (50 мг в день) и кораксаном (15 мг в день)

На фоне терапии атенололом толерантность больных к ФН значительно повысилась(табл. 4). Пороговая мощность ФН увеличилась на 21,4 ± 1,3 Вт (р < 0,01), а продолжительность ФН — на 2,4 ± 0,2 мин. (р < 0,01). Как по приросту пороговой мощности, так и продолжительности ФН эффект атенолола превосходил эффект кораксана в дозе 15 мг и тем более в дозе 10 мг в день (р<0,05).

Таблица 4

Показатели ВЭМ в контрольном периоде и на фоне терапии атенололом по 50 мг в день и кораксаном по 15 мг в день_

Показатели Контрольный период Атенолол 50 мг в день Кораксан 15 мг в день

Продолжительность ФН, мин. 8,4±1,6 10,8±1,8** 9,9±1,7**

Пороговая мощность, Вт 75,4±8,5 96,8±6,8** 91,0±7,2**

ЧСС исходная, уд/мин. 75,4±5,6 62,1±4,3*** 63,0±5,1***

ЧСС максимальная, уд/мин. 126,0±6,7 104,4±4,1*** 107,0±5,2***

САД исходное, мм рт. ст. 132,4±6,5 122,5±5,1* 131,2±6,1

ДАД исходное, мм рт. ст. 81,1±3,1 78,3±2,4 82,1±2,7

САД максимальное, мм рт. ст. 176,5±8,7 151,2±6,2** 187,8±7,4*

ДАД максимальное, мм рт. ст. 85,2±4,1 82,6±3,5 83,4±3,9

Терапия атенололом привела к значительному увеличению числа больных со средней и высокой толерантностью к ФН (рис. 7). У всех 10 больных с пороговой мощностью ФН в контрольном периоде 25-50 Вт атенолол обеспечил повышение этого показателя до 75-100 Вт. Толерантность к нагрузке оказалась высокой у 16 больных, при этом у 4 из них пороговая мощность ФН составила 150 Вт. Преимущество атенолола по сравнению с

кораксаном (15 мг в день) в основном заключалось в увеличении доли больных с высокой толерантностью к ФН.

□ Контроль ШАтенолол 50 мг

□ Кораксан 15 мг

Рис. 7. Пороговая мощность ФН в контрольном периоде и на фоне терапии атенололом по 50 мг в день и кораксаном по 15 мг в день

Отрицательный хронотропный эффект атенолола в дозе 50 мг в день бьи практически таким же, что и кораксана в дозе 15 мг в день на каждом этан ФН (рис. 8). При этом редукция ЧСС при повышении уровня нагрузки (и соответственно, ЧСС) увеличивалась. При мощности ФН 25 Вт на фон приема атенолола прирост ЧСС бьш меньше, чем при ФН, проводившейся : контрольном периоде, на 13,1 ± 0,7 уд/мин, при ФН мощностью 50 Вт — н 16,2 ± 0,8 уд/мин. Уменьшение ЧСС при ФН мощностью 100 и 125 В составило 22,9 ± 0,8 уд/мин. и 27,0 ± 1,8 уд/мин., соответственно.

""" "''"' I 1 "........... I'1'""" '"""" ...... I

25 Вт 50 Вт 75 Вт 100 Вт 125 Вт

□Атенолол 50 мг ЕЗКораксан 15 мг

Рис. 8. Редукция ЧСС на фоне терапии атенололом (50 мг в день) и кораксаном (15 мг в день)

Уровень САД в покое, и особенно при ФН на фоне терапии атенололом значительно понизился, а ДАД — не изменился. Существенной динамики САД при терапии кораксаном в дозе 10 мг в день не наблюдалось, а при его приеме по 15 мг в день было отмечено достоверное повышение САД на высоте ФН.

Переносимость атенолола в целом была вполне удовлетворительной. При ХМ-ЭКГ у двух больных в ночное время была зарегистрирована синусовая брадикардия с уменьшением ЧСС до 42 уд/мин. и 45 уд/мин, еще у двух больных наблюдалось эпизодическое увеличение продолжительности интервала Р(} до 0,23 с и 0,24 с.

В проведенном исследовании впервые была изучена эффективность представителя нового класса селективных ингибиторов [(^-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) у больных ГКМП. Было показано, что кратковременная терапия этим препаратом приводит к зависящему от дозы благоприятному изменению критериев прекращения ВЭМ и повышению толерантности к ФН.

Терапия атенололом (50 мг в день) сопровождалась более значительным повышением толерантности к ФН, чем терапия кораксаном (15 мг в день). При этом отрицательный хронотропный эффект препаратов был одинаковым. В связи с этим представляется очевидным, что у больных ГКМП эффективность атенолола обусловлена не только его отрицательными хронотропными, но и отрицательными инотропными свойствами.

Результаты проведенного исследования показывают, что кораксан, несмотря на то что он уступает атенололу, может широко применяться у больных ГКМП. Он эффективен как у больных с обструктивной, так и с необструктивной формами ГКМП, у больных с различной клинической симптоматикой и тяжестью заболевания, включая пациентов любого функционального класса. Очевидными представляются достоинства препарата как у молодых больных, так и у пациентов среднего возраста, ведущих активный образ жизни. Кораксан незаменим у больных, имеющих противопоказания к бета-блокаторам и верапамилу, а также у тех пациентов, у которых развиваются побочные эффекты, требующие отмены данных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. У больных ГКМП отрицательный хронотропный эффект селективного ингибитора ¡(^-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) при физической нагрузке выражен в значительно большей степени, чем в покое, и при терапии препаратом в дозе 15 мг в день не отличается от хронотропного эффекта атенолола в дозе 50 мг в день.

2. У больных ГКМП терапия кораксаном сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке. Прирост продолжительности стандартной физической нагрузки на велоэргометре при приеме препарата по 15 мг в день выражен в значительно большей степени, чем в дозе 10 мг в день, и в среднем составляет 1,5 минуты.

3. Терапия кораксаном в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение уровня АД при нагрузке, которое наблюдается у ряда больных ГКМП. Кораксан в дозе 10 мг в день не обладает подобным эффектом.

4. Терапия кораксаном сопряжена с относительно высокой частотой возникновения нарушений световосприятия (фотопсий), которые имели место при приеме препарата по 10 мг и 15 мг в день у 14% и 20% больных соответственно.

5. Атенолол в дозе 50 мг в день у больных ГКМП является более эффективным препаратом, чем кораксан, и увеличивает продолжительность физической нагрузки в среднем на 2,5 минуты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ГКМП с сохраненным синусовым ритмом рекомендуется монотерапия кораксаном по 7,5 мг два раза в день. Кораксан может быть назначен как в случаях непереносимости бета-блокаторов и верапамила, так и в качестве препарата выбора.

2. Кораксан не рекомендуется назначать больным ГКМП с синусовой брадикардией.

3. При терапии кораксаном следует считаться с возможностью возникновения нарушений световосприятия (фотопсий). В тех случаях, когда данный побочный эффект носит упорный характер, терапию кораксаном следует прекратить.

Список опубликованных работ

1. Джанашия П.Х., Авдеева Е.В., Маркелова И.В., Крылова Н.С., Николенко С.А., Назаренко В.А. Оценка эффективности кораксана у больных гипертрофической кардиомиопатией по данным велоэргометрии.//Сб. 10-го юбилейного Конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии. Санкт-Петербург, 28-29 апреля 2009 г., с. 40.

2. Джанашия П.Х., Маркелова И.В., Крылова Н.С., Авдеева Е.В., Назаренко В.А., Николенко С.А. Сравнительная оценка эффективности ивабрадина и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией.//Российский кардиологический журнал № 1(81) 2010. с. 59-64.

Подписано в печать: 12.05.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 256 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность проблемы.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой генетически детермининованное заболевание миокарда и характеризуется выраженным полиморфизмом клинических проявления, характера и степени гипертрофии левого желудочка, а также вариабельностью течения и прогноза (2,5, 75, 122, 160, 167). Наиболее типичными симптомами заболевания являются головокружения и обмороки, приступы стенокардии и одышка, возникающие при физической нагрузке (ФН). Клиническая симптоматика ГКМП связана с диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) вследствие его гипертрофии и фиброза, с ишемией миокарда (обусловленной так называемой болезнью мелких коронарных артерий), а также с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (5, 7, 10, 41, 51).

Фармакотерапия ГКМП традиционно основывается на применении бета-блокаторов и верапамила. Благодаря отрицательному хронотропному эффекту бета-блокаторов увеличивается продолжительность диастолы, что приводит к улучшению заполнения ЛЖ и обеспечивает более полноценную перфузию субэндокардиальных слоев миокарда. Отрицательный инотропный эффект бета-блокаторов, наряду с отрицательным хронотропным, благоприятно влияет на систолическую функцию ЛЖ. Бета-блокаторы препятствуют возникновению внутрижелудочкового градиента давления у больных с латентной обструкцией выносящего тракта ЛЖ и значительно уменьшают прирост градиента давления в ответ на ФН у больных с базальной и лабильной обструкцией (2, 5, 6, 51, 88, 160).

У больных ГКМП верапамил улучшает диастолическую функцию ЛЖ за счет его более активной релаксации, а также увеличения продолжительности диастолы, обладает антиишемическими свойствами и в определенной степени уменьшает прирост внутрижелудочкового градиента давления при ФН (3,4, 44, 156, 170).

Следует отметить, что у больных ГКМП верапамил не может быть приемлемой альтернативой бета-блокаторам. Терапия верапамилом, особенно у больных с обструктивной формой заболевания, сопряжена с повышенным риском развития артериальной гипотонии и отека легких в связи с присущими этому препарату вазодилатирующими свойствами(156,). Поэтому в настоящее время верапамил не принято назначать больным с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (51, 75).

Таким образом, медикаментозная терапия ГКМП основывается на применении весьма ограниченного круга лекарственных препаратов и сопряжена в ряде случаев с риском возникновения серьезных побочных эффектов. В связи с этим актуальной задачей является расширение возможностей фармакотерапии ГКМП за счет внедрения новых лекарственных средств.

Представляет интерес изучение возможности применения при ГКМП нового класса брадикардитических агентов — селективных ингибиторов 1(^-каналов синусового узла, в частности, ивабрадина (кораксана). Согласно данным литературы, кораксан обладает такими свойствами, которые позволяют рассчитывать на достижение клинического эффекта у больных ГКМП. В частности, кораксан увеличивает продолжительность диастолы, улучшает заполнение ЛЖ и перфузию миокарда (68, 70). В ряде исследований, недавно проведенных у больных со стенокардией напряжения, было показано, что кораксан обладает антиангинальным эффектом, который, по некоторым данным, сравним с эффектом атенолола. ( 47, 162, 181). На этом основании препарат был рекомендован к применению у больных со стенокардией напряжения в тех случаях, когда бета-блокаторы неэффективны или противопоказаны (22) Наличие доказанного антиангинального эффекта кораксана у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения является одним из аргументов в пользу применения препарата и у больных ГКМП, поскольку синдром стенокардии является одним из основных проявлений данного заболевания.

Цель исследования.

Изучить эффективность кораксана и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией с помощью тестов с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре.

Задачи исследования:

1. Оценить отрицательный хронотропный эффект кораксана в покое и при физической нагрузке при терапии в дозах 10 мг и 15 мг в день в сравнении с эффектом атенолола в дозе 50 мг в день у больных ГКМП.

2. Оценить влияние терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день на толерантность к физической нагрузке у больных ГКМП.

3. Оценить способность кораксана в дозах 10 мг и 15 мг в день предупреждать у больных ГКМП парадоксальное снижение артериального давления при физической нагрузке.

4. Изучить побочные эффекты кратковременной терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день.

5. Сравнить эффективность терапии атенололом по 50 мг в день и кораксаном по 10 мг и 15 мг в день у больных ГКМП по данным велоэргометрии.

Научная новизна исследования.

Впервые изучена эффективность кораксана у больных ГКМП. Показано, что терапия препаратом в дозах 10 мг и 15 мг в день сопровождается достоверным увеличением толерантности к физической нагрузке. Установлено, что прирост продолжительности стандартной физической нагрузки на велоэргометре при терапии кораксаном в дозе 15 мг в день является значительно более выраженным, чем в дозе 10 мг в день и в среднем составляет 1,5 мин. У больных ГКМП кораксан в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение АД при физической нагрузке.

Впервые в клинических условиях показано, что отрицательный хронотропный эффект кораксана при физической нагрузке выражен в значительно большей степени, чем в покое и при терапии препаратом в дозе 15 мг в день не отличается от хронотропного эффекта атенолола при его приеме по 50 мг в день. Выявлена достоверная корреляция между отрицательным хронотропным эффектом кораксана и повышением толерантности к физической нагрузке.

Впервые у больных ГКМП проведено сравнение эффективности кораксана и атенолола. Показано, что кораксан в дозе 15 мг в день и атенолол в дозе 50 мг в день значительно увеличивают пороговую мощность и продолжительность физической нагрузки, при этом эффект атенолола является более выраженным. Обоснована целесообразность применения кораксана для лечения больных ГКМП.

Практическая значимость работы.

У больных ГКМП кораксан в дозе 15 мг в день является достаточно эффективным препаратом и может широко применяться как у пациентов с обструктивной, так и с необструктивной формами заболевания. Препарат обладает выраженным позитивным влиянием на весь спектр клинических проявлений ГКМП и предупреждает возникновение приступов стенокардии, головокружения, а также одышки, неадекватной уровню выполняемой физической нагрузки. Способность кораксана предупреждать парадоксальное снижение АД при физической нагрузке сравнима с аналогичным эффектом атенолола, в связи с чем препарат может применяться у наиболее тяжелого контингента больных ГКМП, которым свойственен данный феномен.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Терапия кораксаном в дозах 10 мг в день и 15 мг в день у больных ГКМП сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке. Клинически значимый эффект кораксана имеет место при его приеме по 7,5 мг два раза в день.

2. Терапия кораксаном в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение АД при физической нагрузке, которое наблюдается у наиболее тяжелого контингента больных ГКМП.

3. Терапия кораксаном сопряжена с относительно высокой частотой возникновения нарушений световосприятия (фотопсий).

4. Атенолол в дозе 50 мг в день и кораксан в дозе 15 мг в день обладают сравнимым влиянием на клиническую симптоматику ГКМП, однако атенолол обеспечивает более выраженное повышение толерантности к физической нагрузке.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы и используются при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 30 июня 2009 г. на заседании кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава совместно с сотрудниками ГКБ № 81 (протокол № 170 ). Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 работы. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 106 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации иллюстрирован 15 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает 190 источников, в том числе 39 работ отечественных и 151 работу зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных ГКМП отрицательный хронотропный эффект селективного ингибитора 1(Г)-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) при физической нагрузке выражен в значительно большей степени, чем в покое и при терапии препаратом в дозе 15 мг в день не отличается от хронотропного эффекта атенолола в дозе 50 мг в день.

2. У больных ГКМП терапия кораксаном сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке. Прирост продолжительности стандартной физической нагрузки на велоэргометре при приеме препарата по 15 мг в день выражен в значительно большей степени, чем в дозе 10 мг в день, и в среднем составляет 1,5 минуты.

3. Терапия кораксаном в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение уровня АД при нагрузке, которое наблюдается у ряда больных ГКМП. Кораксан в дозе 10 мг в день не обладает подобным эффектом.

4. Терапия кораксаном сопряжена с относительно высокой частотой возникновения нарушений световосприятия (фотопсий), которые имели место при приеме препарата по 10 мг и 15 мг в день у 14% и 20% больных соответственно.

5. Атенолол в дозе 50 мг в день у больных ГКМП является более эффективным препаратом, чем кораксан, и увеличивает продолжительность физической нагрузки в среднем на 2,5 минуты.

Практические рекомендации

1. Больным ГКМП с сохраненным синусовым ритмом рекомендуется монотерапия кораксаном по 7,5 мг два раза в день. Кораксан может быть назначен как в случаях непереносимости бета-блокаторов и верапамила, так и в качестве препарата выбора.

2. Кораксан не рекомендуется назначать больным ГКМП с синусовой брадикардией.

3. При терапии кораксаном следует считаться с возможностью возникновения нарушений световосприятия (фотопсий). В тех случаях, когда данный побочный эффект носит упорный харатер, терапию кораксаном следует прекратить.