Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Повышение клинической эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на фоне терапии ивабрадином

На правах рукописи

Кочеткова Ирина Владимировна

ПОВЫШЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ИВАБРАДИНОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005557694

15 ЯНВ 2015

Воронеж - 2015

005557694

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор

медицинских наук, профессор

Минаков Эдуард Васильевич

Официальные оппоненты:

Аникин Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заслуженный врач Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней.

Вишневский Валерий Иванович - доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Орловский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 10 февраля 2015 г. в 11.30 часов на заседании диссертационного совета Д208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России и на сайте http://www.vsmaburdenko.ru

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Андрей Яковлевич Кравченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Профилактика и лечение ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений на сегодняшний день остается ведущей проблемой современной кардиологии (Бойцов С.А., 2012 г.; Беленков Ю.Н., 2013 г.) Развитие и широкое внедрение эффективных технологий в лечении ИБС, таких как аортокоронарное шунтирование, балонная ангиопластика меняют клинико-функциональную картину заболевания и его течение. Для оценки процесса реабилитации пациента и его сердечно - сосудистой системы после реконструктивных вмешательств используется динамическая оценка параметров гемодинамики, клинико-функциональные характеристики, биохимические показатели, а также исследование вариабельности ритма сердца (Котельников A.M., 2002 г ; Войченко Т.Ю., 2008 г.; Баевский P.M., 2010 г.) При проведении аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения происходит повреждение симпатических и парасимпатических разветвлений. При этом развивается частичная вегетативная денервация сердца с формированием дисфункции, проявляющейся в изменении параметров частоты и вариабельности ритма сердца, в частности выраженной симпатикотонией ( Белялов Ф.И., 2002 г.; Минаков Э.В., 2011г.; DiFrancesco D, 2006 г.). Наблюдается значительное снижение показателей вариабельности ритма сердца (ВРС), существенно снижается парасимпатический тонус, что, как известно, является прогностически неблагоприятным фактором. Обоснованность назначения ß- адреноблокаторов (ББ) определяется их центральным ваготоническим действием, которые позволяют корректировать субъективные проявления: боль, тахикардию, различные аритмические проявления (Горбунов В.В., 2001 г.; Минаков Э.В., Дубачев A.A., 2011 г.). Однако большие трудности встают перед практикующими врачами именно при назначении ББ. Во многом это связано с развитием нежелательных эффектов на фоне приема ББ или противопоказаниями к их назначению (Гуревич М.В. 2002 г.; Оганов Р.Г., Фитилев С.Б., 2003 г.). Так, ББ противопоказаны при сочетании стенокардии и ХОБЛ. Ивабрадин - антиангинальный препарат, который избирательно замедляет ритм сердца и не приводит к каким-либо дополнительным эффектам, характерным для ББ. Механизм действия ивабрадина заключается в ингибировании ионного тока If, который модулирует активность пейсмекерных клеток синусового узла сердца (Fox К., Ford I., Steg P.G., 2008 г.). Ивабрадин может назначаться для лечения стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению ББ; в комбинации с ББ при неадекватном контроле стабильной стенокардии на

фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора (Белоусов Ю. Б., Кукес В.Г., Пальцев М.Н., 2013 г.). Однако использование данного препарата у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ после АКШ недостаточно изучено. Поэтому изучение влияния ивабрадина (кораксана) на параметры кардиореспираторной системы у больных ИБС после АКШ в сочетании с ХОБЛ является актуальным.

Цель исследования - оценить клиническую эффективность лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких после аортокоронарного шунтирования на фоне терапии ивабрадином.

Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальный эффект ивабрадина у больных стабильной стенокардией, в сочетании с ХОБЛ, после АКШ на клиническую картину, данные суточного мониторирования электрокардиограммы.

2. Оценить-динамику показателей ВРС на фоне приема 1£-ингибитора у больных ИБС, в сочетании с ХОБЛ, после АКШ.

3. Выявить влияние ивабрадина на гемодинамические показатели и бронхиальную проходимость у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

4. Разработать прогностическую модель комплексной оценки вегетативной регуляции, с учетом вариабельности ритма сердца, функции внешнего дыхания и проводимого лечения у больных ИБС, в сочетании с ХОБЛ, после АКШ.

Научная новизна работы

Выявлено, что назначение кораксана значимо повышает клиническую эффективность лечения больных со стабильной стенокардией на фоне хронической обструктивной болезни легких, оказывает выраженный антиангинальный эффект и не влияет на гемодинамические показатели и данные ФВД.

Разработана методика оценки состояния кардиореспираторной системы при назначении кораксана у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ, на основе параметров ВРС и респираторных показателей.

Доказано, что добавление кораксана в комплексную терапию больных ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует статистически значимому увеличению показателей вариабельности сердечного ритма.

Практическая значимость

Разработанный метод включения кораксана в комплексную терапию ИБС позволяет добиться повышения клинической эффективности антиангинального лечения пациентов со стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ, там где ББ противопоказаны. Применение ивабрадина позволило улучшить ВРС и уменьшить аритмогенность, что подтверждается снижением числа желудочковых экстрасистол.

Использование кораксана позволяет предотвратить отрицательное влияние на внутрисердечную гемодинамику и параметры ФВД, в отличии от ББ.

Достоверность полученных результатов

Определяется достаточным объемом, использованием современных статистических методов анализа полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование ивабрадина у пациентов с ИБС, после АКШ, при наличии стенокардии напряжения и ЧСС > 70 уд./мин., в том числе в сочетании с ХОБЛ повышает эффективность комплексной антиангинальной терапии и не влияет на гемодинамические показатели и данные ФВД.

2. Разработана методика комплексного анализа вегетативной дисфункции на основе использования параметров ритма сердца и дыхательных показателей для прогнозирования эффективности проводимой терапии.

3. Включение кораксана в комплексную терапию больных ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует статистически значимому увеличению показателей вариабельности сердечного ритма и снижению ЧСС.

Личный вклад автора. Автором проведен критический анализ современной научной литературы по изучаемой проблеме, составлен план исследования. Автором лично проводилась курация всех пациентов, сформирована информационная база данных о пациентах, а также проведена статистическая обработка и исследовательский анализ полученных результатов (доля участия -100 %).

Внедрение. Результаты представленной работы применяются в практической деятельности кардиологического и пульмонологического отделений Воронежской областной клинической больницы №1, а также используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ВГМА им. H.H. Бурденко.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты работы докладывались и обсуждались на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и госпитальной хирургии ВГМА им. H.H. Бурденко; на V Всероссийской Бурденковской научной конференции в апреле 2009 года, на IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков в г. Курске 25-26.02.2010 г.; на VI-ой Всероссийской Бурденковской научной конференции в апреле 2010 года; на V-ой международной научной конференции молодых ученых-медиков в феврале 2011 года; на VIII-ой международной научной конференции молодых ученых-медиков в Воронеже в 2014 году. Апробация проведена на кафедре госпитальной терапии и эндокринологии ВГМА им.Н.Н. Бурденко 18 марта 2014 года.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 167 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций; списка литературы, включающего 280 источников, в том числе 124 отечественных и 156 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 20 рисунками.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Основной комплекс исследований, представленный в работе, выполнен на базе «Воронежской областной клинической больницы № 1», главный врач А.В.Щукин. Под наблюдением находилось 120 пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.; в сочетании с ХОБЛ 1-2 ст.(60 пациентов); ХСН I-II А стадии. У 60 больных была проведена операция аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения в рамках Воронежской областной клинической больницы №1 с давностью около 3 лет. У исследованных больных отмечено уменьшение эффективности антиангинальной терапии — появление вновь приступов стенокардии, ЧСС > 70 уд./мин.. У 30% больных проведена шунтография, по результатам которой не требуется эндоваскулярных вмешательств; а целесообразна оптимизация фармакотерапии. Количество шунтов в среднем 1,5-2.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 54 ± 4 года (таблица 1). Половой состав пациентов, включенных в исследование: 100% мужчин, из которых курят 75%. Диагноз стабильной стенокардии напряжения был подтвержден клинически и результатами суточного мониторирования ЭКГ. У 102 больных (88 %) отмечена гипертоническая болезнь II стадии, медикаментозно скорригированная до целевых значений АД. Исследование являлось открытым, рандомизированным. Критерии рандомизации: ХОБЛ, АКШ.

При амбулаторном обследовании всем пациентам проводились клинико-лабораторные исследования — общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимия крови, электрокардиография в 12 отведениях, ЭХО-КГ. Оценка качества жизни осуществлялась с использованием опросника SF-36 (шкала ВР).

На аппарате «ЭТОН» оценивалась ФВД (функция внешнего дыхания): - ФЖЕЛ выд. (форсированная жизненная емкость легких), ОФВ 1выд. (объем форсированного выдоха за 1сек), Пос выд. (пиковая объемная скорость), МОС25 выд. (максимальная объемная скорость при выдохе 25 %), MQC50 выд., МОС75 выд., СОСО,2-1,2выд„ СОС25-75выд. (средняя

объемная скорость), СОС75-85выд., Тфжел выд. (время выполнение форсированного выдоха), ФЖЕЛвд и др. Для оценки общего состояния функции внешнего дыхания В.Б. Нефедовым, 2001 г. разработан индекс состояния (ИС) на базе линейных дискриминантных функций с учетом удельных весов признаков, реальных значений признаков и пороговых значений (пол, возраст, рост, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, СОС25-75, площадь петли, МОС50/ПОС выд., МОС50/ЖЕЛ выд.); для каждого пациента от 1 до 10: 1-2 -норма, 2-4 условная норма, 4-6 умеренное нарушение , 6-8-значительное, 8-10 резкое. Осуществлялась суточная запись ЭКГ на аппарате «Холтер-ДМС» и оценка параметров ВРС: SDNN - суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения, СВВР - средняя взвешенная вариация ритмограммы. Длительность заболевания ИБС составила 6±2 года, ХОБЛ 4±1 г.

Критерии включения: мужчины, со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, ускоренным синусовым ритмом, с сопутствующей ХОБЛ 1-2 ст. ( ОФВ1 > 80% от должных величин. ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%.-35чел; 50% < ОФВ1 < 80% от должных величин. ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%-25 чел.), вне обострения, подписавшие информированное согласие на участие в исследование.

Критерии исключения: наличие в анамнезе острого инфаркта миокарда, ОНМК, СД, ХПН, тяжелой артериальной гипертензии, тяжелых нарушений бронхо-легочной системы, фибрилляции предсердий, частой экстрасистолии высоких градаций.

Всем больным назначали базисную терапию ИБС: ингибитор АПФ (периндоприл 10 мг/сут), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин 2,5-5 мг/сут), антиагреганты (кардиомагнил 75 мг/сут), триметазидин 70 мг в сутки и аторвастатин 20-40 мг в сутки при необходимости лечение дополнялось изосорбид-мононитратом 20-40 мг/сут. Сформированы группы исследования: ИБС+ББ (п=21), ИБС+ХОБЛ (п=19), ИБС+ХОБЛ+кораксан (п=20), АКШ+ББ (п=22), АКШ+ХОБЛ (п=18), АКШ+ХОБЛ+кораксан (п=20). Пациенты группы ИБС+ББ и АКШ+ББ получали стандартную терапию ИБС с добавлением бисопролола 5-10 мг (доза ББ определялась ЧСС и АД). Пациенты группы ИБС + ХОБЛ и АКШ+ХОБЛ получали антиангинальную, антиагрегантную терапии, а так же терапию, направленную на улучшение бронхиальной проходимости -бронхолитики (тиотропия бромид или его комбинацию с ß-2 агонистами длительного действия), муколитики (АЦЦ). Пациенты групп ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан вместо ББ получали кораксан (Сервье) в дозе 10 мг/сут. (по 5 мг х 2 раза в сутки) первый месяц, по 7,5 мг х 2 раза в сутки в течение последующих 2 месяцев. Указанные методы использовались до начала исследования и ежемесячно в течение 3 месяцев (4 визита). По истечению 3 месяцев терапия пациентов групп АКШ+ББ и ИБС+ББ была оценена нами как неэффективная, в связи с

сохраняющимися болями в области сердца на фоне приема максимальной суточной дозировки ББ. Поэтому было принято решение о назначении кораксана (5 визит).

В работе использовались такие статистические методы, как методы корреляционного анализа, методы оценки репрезентативности и однородности формируемых выборок, методы определения достоверности средних значений с применением для зависимых и независимых выборок, методы регрессионного и кластерного анализа, методы дисперсионного анализа и его непараметрический аналог с использованием критериев Фишера, Фридмана, Краскела-Уоллиса, Бонферрони, t-критерия. Графики и диаграммы выполнялись с использованием встроенного пакета прикладной графики и статистического анализа программы EXCEL - 2010 и пакета «Statistica 8.0» для Windows.

Таблица 1

Данные клинико-инструментального обследования пациентов (1 визит)__

показатель АКШ+ББ АКШ+ ХОБЛ АКШ+ ХОБЛ+ кораксан ИБС+ББ ИБС+ХОБЛ ИБС+ ХОБЛ+ кораксан

Возраст, года 55,50±2,5 5б,00±3,0 54,00±2,50 58,00±2,5 54,00±3,5 54,00±3,0

Рост, см 168,70±2,5 167,50±2,75 170,00±3,0 168,00±3,0 170,00±4,0 175,50±3,5

Вес, кг 72,00±2,0 73,50±1,5 77,50±2,0 80,00±3,0 77,50±1,25 78,50±2,75

ИС,ед. 1,88±0,2 4,55±0,3 4,60±0,4 1,74±0,2 4,80±0,3 4,70±0,4

Холестерин, моль/л 3,90±0,3 3,85±0,2 4,20±0,25 3,40±0,35 4,15±1,85 4,30±0,32

КДО, мл 135,00±2,0 136,00±4,0 131,00±2,0 135,00±3,0 132,00±3,2 131,00±2,8

КСО, мл 68,00±1,2 69,00±0,85 67,00±2,0 68,00±1,25 67,00±2,1 67,00±2,8

ФВ, % 60,00±2,3 55,00±2,5 54,00±2,35 58,00±2,0 54,50±2,5 54,00±1,25

ВР,баллы 10,50±2,0 11,00±1,25 14,50±1,5 12,50±1,3 11,00±1,2 15,00±2,0

СВВР, мс 620,00±20 540,00±30 600,00±30 780,00±30 560,00±40 620,00±20

ЧСС, уд/мин 72,00±2,0 88,00±4,0 87,00±3,0 75,00±3,0 86,00±2,0 8б,50±2,5

ЭОШ, мс 62,00±2,0 55,00±2,0 60,00±3,0 78,50±2,5 74,00±2,0 74,00±1,56

Ишемия 2,00±0,2 2,00±0,3 2,00±0,3 1,00±0,2 2,00±0,25 3,00±0,25

ИМТ, кг/м2 25,10±2,5 23,20±3,0 2б,45±3,0 27,38±4,0 26,45±3,25 25,50±2,5

Результаты исследования и их обсуждение

На этапе первичной оценки данных нами выявлено, что индекс состояния у пациентов групп АКШ+ХОБЛ, АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ, ИБС+ХОБЛ+кораксан примерно в 2,5 раза больше чем у пациентов без сопутствующей бронхо-легочной патологии (р<0,05).

При исследовании функции внешнего дыхания на основе комбинированного показателя — индекса состояния выявлены следующие результаты. У пациентов в группах с ХОБЛ получены высокие значения данного параметра >4,0, но < 6,0 , что свидетельствует об умеренном нарушении бронхиальной проходимости. У пациентов без ХОБЛ ИС составляет от 1,5 до 2,0, что укладывается в понятие условной нормы. В процессе лечения ИС у пациентов групп АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан от 1 к 4 визиту достоверно не изменяется, что позволяет говорить о том, что кораксан не оказывает отрицательного влияния на состояние респираторной системы (рис. 1). Высокая кардиоселективность препарата обеспечила его хорошую переносимость со стороны дыхательной системы.

ПБС+ББ ИБС+ХОБЛ ТР ИБС«-ХОБЛ+КОРАКСАН ~ АКШ+ББ 32 АКШ+ХОБЛ 2Е АКШ«ОБЛ*КОРАКСАН

Рисунок 1. Динамика индекса состояния у пациентов с ИБС и после АКШ при сочетании с ХОБЛ и без нее от 1 к 4 визиту.

При исследовании ЭХО-КГ картины на основе КСО, КДО, ФВ выявлены следующие результаты. Параметр КДО у групп АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан от 1 к 4 визиту достоверно не изменяется. КДО имеет более высокие значения в группе ИБС + ББ, снижаясь к 4 визиту на 2%. У пациентов групп АКШ + ББ, АКШ+ ХОБЛ и ИБС +ХОБЛ КДО практически не изменяется (рис. 2).

Параметр КСО у групп АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан от 1 к 4 визиту достоверно не изменяется. КСО имеет более высокие значения в группе АКШ+ ББ, увеличиваясь на 3% к 4 визиту. У пациентов групп ИБС +ББ КСО снижается к 4 визиту на 10% (рис.2).

ФВ у групп АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан увеличивается на 7%, ФВ у групп АКШ+ХОБЛ и ИБС+ХОБЛ не изменяется, и незначительно увеличивается у пациентов групп АКШ+ББ и ИБС+ББ на 2% (рис.3).

АКШ+ББ 2= ИБС+ББ

33 АКШ+ХОБЛ ^ ИБС+ХОБЛ

АКШ+ХОБЛ+КОРАКСАН ИБС+ХОБЛ+КОРАКСАН

Рисунок 2. Динамика показателя КДО и КСО, мл у пациентов с ИБС и после АКШ при сочетании с ХОБЛ и без нее от 1 к 4 визиту.

Таким образом, в процессе терапии ФВ, КСО, КДО у пациентов групп АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан от 1 к 4 визиту достоверно не изменяются, что позволяет говорить о том, что кораксан не оказывает отрицательного влияния на внутрисердечные показатели гемодинамики.

Низкие показатели по ВР, по данным опросника ББ-Зб, у групп АКШ+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан свидетельствуют о том, что ангинозная боль значительно ограничивает активность пациента. Однако к 4 визиту у пациентов данных групп показатель ВР значительно возрос до 18-19 (р<0,05) , что нельзя сказать о других группах, в которых он фактически не изменился. Обращает внимание более высокое значение ВР в группе ИБС+ББ (р>0,05).

Актуальным остается вопрос обеспечения удовлетворительного качества жизни у пациентов ИБС, особенно при реабилитации пациентов после операции шунтирования коронарных артерий.

Ёгаит ЗЕ АКШ+ББ 1Е АКШ+ХОБЛ

АКШ+ХОБЛ+КОРАКСАН

Рисунок 3. Динамика показателя ФВ, % и ВР, баллы у пациентов с ИБС и после АКШ при сочетании с ХОБЛ и без нее от 1 к 4 визиту.

ИБС+ББ ЭЕ ИБС+ХОБЛ

ИБС+ХОБЛ+КОРАКСАН

У групп АШП+ХОБЛ+кораксан и ИБС+ХОБЛ+кораксан выявлена максимальная частота ишемии за сутки с четким достоверным снижением к 4 визиту, что соответствует и клиническим проявлениям. У пациентов групп АКШ+ББ и АКШ+ХОБЛ имеется увеличение числа эпизодов ишемии на 3%, у пациентов ИБС+ББ и ИБС+ХОБЛ показатель фактически не изменяется (рис.4).

До приема ивабрадина отмечалось наличие болевых эпизодов ишемии (1,8±0,2), суммарный интеграл смещения 8Т-52,1±1,6.

На фоне терапии кораксаном получено улучшение показателей коронарного кровообращения, так в группе ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан к 3 месяцу терапии ЧСС снизилось на 24-26% и достигло целевых значений (рис.6). Общее число приступов ишемии в сутки в группах ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан к 3 месяцу снизилось на 50,2%. Продолжительность приступов ишемии сократилась (на 49%). Суммарный интеграл смещения БТ снизился к 1 мес. на 28%, к 3 мес. - на 40,8%.

вшит

ВИЗИТ

2>АКШ*ББ ЧБС+ББ

£Е АКШ+ХОБЛ ЭЕ И6С+ХОБЛ

25 АКШ+ХОБЛ+КОРАКСАН 25 ИБС+ХОБП+КОРАКСАН

Рисунок 4. Изменение числа эпизодов ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с ИБС и АКШ при сочетании с ХОБЛ и без нее от1 к 4 визиту.

В настоящем исследовании у всех больных выявлена исходно пониженная ВРС. При включении кораксана у данных больных ИБС+ХОБЛ и АКШ+ХОБЛ отмечалась достоверная динамика увеличения СВВР между визитами, что, вероятно, связано с тем, что развивающаяся вегетативная депрессия у больных после АКШ как на фоне оперативного лечения, течения самого заболевания, так и при сочетании с ХОБЛ снижает устойчивость функционирования регуляторных механизмов (р<0,05), а расширение диапазона устойчивости функционирования у пациентов данной категории происходит постепенно на фоне приема кораксана (р<0,05).

При анализе изменений значений показателей ВРС получено (рис.5), что параметр СВВР растет от 1 ко 2, увеличиваясь от 3 к 4 визиту у пациентов групп ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан (р<0,05). Самая низкая СВВР отмечается у пациентов после АКШ. В группах ИБС+ББ и АКШ+ББ, ИБС+ХОБЛ и АКШ+ХОБЛ показатель СВВР не изменяется (р>0,05).

3£ АКШ *ББ И ИБС+ББ

32 АКШ+ХОБЛ Ж ИБС+ХОБЛ

2Е АКШ+ХОБЛ+КОРАКСАН 22 ИБС+ХОБЛ+КОРАКСАН

Рисунок 5. Динамика показателя СВВР и З^ЛОУ, мс по визитам в исследуемых группах.

имеет самые низкие значения у больных АКШ+ББ (рис.5), незначительно изменяясь по визитам, более высокие значения в группе ИБС+ББ, однако изменения по визитам выражены незначимо. Четкое однонаправленное изменение его в сторону увеличения прослеживается в группах ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан, однако в группе АКШ+ХОБЛ+кораксан изменение от 3 к 4 визиту происходит менее значимо (р<0,05).

Оценка ритма сердца как интегрального показателя имеет важное значение для характеристики динамики параметров у лиц, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, когда в той или иной мере происходит повреждение симпатических и парасимпатических нервных разветвлений (дуга аорты, перикард) и развивается вегетативный дисбаланс.

При сравнительной оценке получено, что максимальное значение ЧСС имеется у пациентов групп ИБС+ХОБЛ, ИБС+ХОБЛ+кораксан, АКШ+ХОБЛ, АКШ+ХОБЛ+кораксан на 1 визите. Значение ЧСС меньше в группах ИБС+ББ и АКШ+ББ, что связано с пульсурежающим действием ББ (рис.6).

3 АКШ+ХОБЛ ~ АКШ+ХОБЛ+КОРАКСАН

ИБС+ББ Ж ИБС+ХОБП

ИЕС+ХОБЛ+КОРАКСАН

Рисунок 6. Динамика ЧСС, уд/мин по визитам в исследуемых группах.

На рисунке 6 отражено снижение ЧСС у пациентов группы АКШ+ХОБЛ+кораксан с достоверными различиями между первым и четвертым визитами. Статистически достоверная разница в динамике ЧСС отмечается уже на 2 визите, которая прослеживается и на 3 визите. Однако следует отметить, что дальнейшее замедление ЧСС от 3 к 4 визиту, происходит менее выраженно (р<0,05). У 85% больных наблюдается вероятный эффект плато, что значительно ограничивает риск развития тяжелой, брадикардии. У пациентов группы ИБС+ХОБЛ+кораксан происходит снижение ЧСС с достоверными различиями между всеми визитами от первого до четвертого. В группах ИБС+ББ и АКШ+ББ динамика ЧСС прослеживается менее значимо, достоверность различий по визитам р>0,05.

При сочетании ББ и кораксана обращает внимание снижение ЧСС (р<0,05) у пациентов АКШ и ИБС на 5 визите (рис. 6).

Таким образом, пациенты с ЧСС > 70 уд/мин, сохраняющейся несмотря на оптимальную базовую терапию с применением 0-адреноблокатора, представляются наиболее показательными, поскольку у них с помощью добавления ивабрадина может быть достигнуто дальнейшее снижение ЧСС в покое.

Параметр ВРС - БОММ значительно увеличивается у пациентов АКШ и ИБС при сочетании ББ и кораксана (рис.7), что является прогностически благоприятным фактором.

; АКШ+ББ+КОРАКСАН ■ ИБС+ББ+КОРАКСАН

Рисунок 7. Динамика SDNN, мс и числа эпизодов ишемии у пациентов при сочетании ББ+кораксана.

При включении кораксана к ББ ( рис. 7) у пациентов АКШ и ИБС заметно стойкое достоверное уменьшение (р<0,05) числа эпизодов ишемии к 5 визиту.

Вместе с тем, в группах ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан (табл.2) желудочковые экстрасистолы представлены в патологическом количестве в виде полиморфных экстрасистол III гр. по Лауну. При динамическом холтеровском исследовании установлено уменьшение количества только желудочковых экстрасистол (на 50 %) в группах ИБС+ХОБЛ+кораксан и АКШ+ХОБЛ+кораксан после 3 месяцев лечением кораксаном (р<0,05).

Таблица 2

Антиаритмическое действие кораксана _

АКШ+ХОБЛ+кораксан ИБС+ХОБЛ+кораксан Значение р

показатель 1 визит 4визит 1 визит 4визит

ЖЭ.ед 936±40 497±83 722 ± 76 300± 64 0,000148

При анализе полученных результатов построена математическая модель, которая позволяет прогнозировать суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения в процессе лечения с учетом таких параметров: 80№Т4 - суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения на 4 визите; ЗВЫШ - суммарный эффект вегетативной

регуляции кровообращения на 1 визите, СВВР1 - средневзвешенная вариабельность ритма на 1 визите, ИС1 - индекс состояния на 1 визите, «кораксан» - при использовании кораксана в лечении в формулу подставляется «1», а в случае его отсутствия - «-1». БОМЖ = 89,57 - 1,84*тах(0; «кораксан») -0,63 *тах(0; 76-8Б№И) + 0,04 * тах(0; СВВР1-595)-0,06 * тах(0; 595-СВВР1) + 1,60 * тах(0; ИС1-2,36) Показатель Б БЫК отражает все периодические составляющие вариабельности ритма, т.е. позволяет оценить суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения в процессе лечения.

100

о х

X (И

з-го

X о

(13 о X X го

о ее <и о.

о

(Я

95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45

* /

✓

✓ о о/ оОШ г

/

✓ г

45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

50ЫЫ4 (наблюдаемое значение) Рисунок 8. Скатерограмма эффективности прогнозирования суммарного эффекта вегетативной регуляции кровообращения в процессе лечения на 4 визите.

На рисунке 8 по абсциссе отложены значения реально наблюдаемого значения ВБ^-ПМ на 4 визите. По ординате - БОМ^ прогнозируемый с помощью, разработанной нами математической модели. На пересечении абсциссы и ординаты помещен маркер для каждого из 120 наблюдений из 6 групп. При 100% совпадении наблюдаемого и предсказанного значений 8В№<Г, маркеры легли бы на одну прямую. В данном случае они образуют

облако, рассеянное вокруг этой прямой, пунктиром обозначен 95% доверительный интервал.

Воспроизводимость математической модели была оценена с помощью метода Split-half с использованием экзаменационного набора множеств, что говорит о достаточной стабильности регрессионного ряда.

88 86 84 82

и

| 80

Z

! 78

S I «и

I 76

СО

74 72 70 68

В качестве примера на графике (рис. 9) круглыми маркерами отмечены значения показателя SDNN на 5 визите, квадратными маркерами показаны предсказанные величины показателя SDNN на 5 визите у пациентов АКШ+ББ. У всех больных SDNN превышает клинически значимый рубеж в 70 мс, что свидетельствует об уменьшение риска сердечной смерти. Таким образом, прогностическая модель утверждает, что на фоне приема кораксана произойдет нормализация показателя SDNN, и это наблюдается у пациентов, принимающих кораксан.

Таким образом, оценка прогностической модели позволяет утверждать, что воздействие кораксана при его использовании в лечении больных ИБС после АКШ и условиях консервативной терапии является благоприятным. Практическое значение этой модели в том, что она помогает предсказать будущее значение SDNN при наличии известных значений SDNN, СВВР, ИС и назначения кораксана.

12 □ 13 □ о

9

1 5 □ о О ©

□ 2 3 □ 4 □ и 6 □ 7 □ 8 □ О 10 □ © 11 □ © © 14 □ 15 □ О 16 □ 17 □ 18 □ О 19 □ 20 □ . О

□ О

е 9 9 0 о 9 9

порядковый номер пациента

Рисунок 9. Реальные и прогностические значения БЭИМу пациентов АКШ+ББ на 5 визите.

выводы

1. Кораксан является эффективным антиангинальным средством при ускоренном синусовом ритме в комплексном лечении СН II-III ФК при сочетании с ХОБЛ как у больных после АКШ, так и без него. На фоне терапии отмечается снижение числа эпизодов, времени ишемической депрессии, а также желудочковых экстрасистол, что является благоприятным фактором.

2. При включении кораксана отмечается повышение вагального тонуса, что подтверждается снижением частоты сердечных сокращений как при сочетании с ББ, так и без него. При этом у пациентов после аортокоронарного шунтирования отмечен дозонезависимый эффект, который проявляется при достижении индивидуального оптимального уровня ЧСС - эффект плато.

3. При исходно низком SDNN добавление ивабрадина в комплексную терапию ИБС, особенно при сочетании его с ß-блокаторами, в частности с конкором в дозе 5-10 мг в сутки, может свидетельствовать о восстановлении нарушенного вегетативного баланса.

4. Прием кораксана у пациентов со стабильной стенокардией на фоне хронической обструктивной болезни легких не влияет на внутрисердечные гемодинамические показатели и параметры функции внешнего дыхания.

5. Разработанная модель позволяет проводить комплексную оценку состояния кардиореспираторной системы в процессе лечения у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне хронической обструктивной болезни легких при использовании кораксана с учетом параметров вариабельности ритма сердца (SDNN, СВВР) и ИС, обладая хорошей воспроизводимостью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с ускоренным синусовым ритмом при сочетании с легкой и умеренной ХОБЛ как после АКШ, так и без него представляется оправданным включение в состав комплексной терапии кораксана, что позволяет достичь таких эффектов: усиление антиангинального действия, снижение ЧСС; увеличение показателей вариабельности сердечного ритма, не оказывая отрицательного воздействия на внутрисердечные гемодинамические показатели и параметры функции внешнего дыхания, являясь альтернативой применения ББ.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Минакова И.В. Показатели спектрального анализа и традиционных параметров вариабельности ритма сердца у больных после реконструктивных кардиовмешательств / И.В. Минакова, Э.В. Минаков, Н.Э. Минакова // Вестник новых медицинских технологий. - Т. 17, № 2 . - Тула, 2010. - С. 133-136.

2. Минаков Э.В. Прогнозирование суммарного эффекта вегетативной регуляции кровообращения в процессе лечения / Э.В.Минаков, И.В. Кочеткова, Г.Н. Стрелецкая // Врач-аспирант. -2014. -№2.1(63). - С. 191-196.

3. Кочеткова И.В.' Анализ эффективности кораксана у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких после аортокоронарного шунтирования / И.В. Кочеткова, Э.В.Минаков, Г.Н. Стрелецкая // Российский кардиологический журнал. -2014. -№ 4. - С.82-85.

4. Кочеткова И.В. Состояние кардиореспираторной системы у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких/ И.В. Кочеткова, Э.В. Минаков, Г.Н. Стрелецкая // Врач-аспирант. - 2014. - № 1,3(62). - С.436-440.

5. Кочеткова И.В. Вариабельность ритма сердца у больных с сочетанной кардиобронхиальной патологией / И.В. Кочеткова, Э.В. Минаков, Г.Н. Стрелецкая// Врач. -2014. - № 4. - С.23-26.

6. Минакова И.В. Оценка реабилитации больных ИБС и приобретенными пороками сердца после реконструктивных вмешательств на сердце на основе спектрального и традиционных параметров вариабельности ритма сердца / И.В. Минакова, Э.В. Минаков // Материалы 4 международной научной конференции молодых ученых-медиков. -Курск, 2010.-С. 291-296.

7. Вариабельность ритма сердца у больных после реконструктивных кардиовмешательств/ И.В. Минакова, Э.В. Минаков, Г.Н. Стрелецкая // Материалы 5 международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Воронеж, 2011. - С. 194-198.

8. Кочеткова И.В. Качество жизни пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне терапии ивабрадином / И.В. Кочеткова, Э.В. Минаков, Г.Н. Стрелецкая // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2013-Т.16, №2 — С 75-82.

9. Кочеткова И.В. Возможности применения кораксана у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких после аортокоронарного шунтирования/ И.В. Кочеткова,

Э.В. Минаков // Альманах современной науки и образования Грамота. — 2014. — №1 (80).142. — С.71-75.

10. Кочеткова И.В. Изучение клинических эффектов ивабрадина у пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией / И.В. Кочеткова, Э.В. Минаков, Г.Н. Стрелецкая// Материалы 8 международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков // Молодой инновационный вестник.-2014.-Т.З, № 1.-С. 18-20.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АКШ аортокоронарное шунтирование

ББ блокаторы

ВСР вариабельность сердечного ритма

ЖЭ желудочковые экстрасистолы

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМТ индекс массы тела

ИС индекс состояния

КЖ качество жизни

КДО конечный диастолический объем

КСО конечный систолический объем

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ОХ общий холестерин

СВВР средняя взвешенная вариация ритмограммы

сд сахарный диабет

сн стенокардия напряжения

ФВ фракция выброса

ФВД функция внешнего дыхания

ФК функциональный класс

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

хпн хроническая почечная недостаточность

хсн хроническая сердечная недостаточность

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО-КГ эхокардиография

BP интенсивность боли

SDNN суммарный эффект вегетативной регуляции системы

кровообращения

SF-36 The Short Form-36

' фамилия Минакова И.В. изменена на Кочеткову И.В. согласно свидетельству о заключении брака 1-СИ № 808849

Подписано в печать 02.12.2014г. Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной техники. Усл.-печл. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2980. Издательство ВГМА им. H.H. Бурденко» 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10