Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности дифференцированного лечения гипертрофической кардиомиопатии на основании длительного проспективного наблюдения

О;1.

П П II (<-),] НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ <■' '-> 11Л"1 ' им. А.Л.Мясникова

КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

ХАБАРОВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ НА ОСНОВАНИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

14.00.06 — Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1994

Работа выполнена в Институте кардиологии им.А.Л.Мясникова КНЦ РАМН.

Научный руководител ь: доктор медицинских наук Мареев Вячеслав Юрьевич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сторожаков Геннадий Иванович,

доктор медицинских наук, профессор

Сидоренко Борис Алексеевич.

Ведущая организация — Московская Медицинская

Академия РАМН.

Защита состоится «AQ» . . ^¿PHS........ 1994 1

в <<;■?. >> час. на заседании специализированного совета К.001.22.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в КНЦ Российской АМН (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., дом 15 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАМН.

Автореферат разослан <<AQ>> . ..... 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Т.Ю.Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В течение последних десятилетий было получено большое количество данных по гипертрофической кардиомиопатии (Мухарлямов Н.М. 1980,1991, Затушевский И.Ф.1982, Оводова Н.Ф.Митина H.H. 1978, Федорова И.Ф.1984, Braunwald Е.1959,1964, Goodwin J. 1960,1976, Bonow R.,Rosing D.1981,1991, Marón B.1987, Nishimura R.1993, Hatle L.1993), которые позволили создать четкое представление о диагностических критериях, клинической картине, формах, течении этого заболевания, однако не решенными остались вопросы обоснованности и эффективности длительного лечения ГКМП, в частности лечения больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка, что и побудило нас к целенаправленному исследованию этой проблемы.

При лечении больных с ГКМП необходимо не только улучшение клинической симптоматики, функционального состояния сердца и снижение количества желудочковых аритмий, что дают уже длительно применяемые в лечении больных с ГКМП препараты из групп бета-блокаторов и антагонистов кальция, но и стабилизация либо обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Наибольший интерес в этом плане представляют препараты из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). Ингибиторы АПФ, как показали результаты, могут стимулировать регресс гипертрофии миокарда даже без изменений АД и уменьшения постнагрузки через прямую блокаду локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сердечной ткани и

прекращения действия как ангиотензина И, так и норадреналина на миокард (Tarazi R.1983, Garavaglia G.!988, Brilla С.,Weber К. 1991, 1992,1993, Murphy J. 1992, Tamargo J. 1993, Lindpanther К. 1993).

Учитывая, что целенаправленные работы по применению ингибиторов АПФ у больных с ГКМП ранее не проводились, идея сравнить эффективность лечения ГКМП ингибитором АПФ эналаприлом в сравнении с традиционными средствами лечения бета-блокаторами и антагонистами кальция представляется важной как с научной, так и с практической точки зрения.

Рекомендации по дифференцированному лечению больных с ГКМП будут иметь большое значение для практического здравоохранения.

Цель исследования.

Определение эффективности лечения больных' с

гипертрофической кардиомиопатией без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка различными по механизму действия средствами, такими как бета-адреноблокаторы (атенолол), кальциевые антагонисты (верапамил) и ингибиторы АПФ (эналаприл)

и разработка показаний к назначению того или иного метода терапевтического лечения в условиях стационара и длительной амбулаторной терапии.

Задачи исследования:

1.Изучить влияние в сравнительном исследовании ингибитора АПФ эналаприла, бета-блокатора атенолола и кальциевого антагониста верапамила на клиническое состояние, центральную и регионарную гемодинамику, систолическую и диастолическую функции левого желудочка на фоне курсовой (2 недели) и длительной терапии (3-6 месяцев) у больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

2,Оценить изменение параметров респираторного газообменапри проведении нагрузочного теста на велоэргометре на фоне курсовой и длительной терапии у больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

З.Изучить влияние эналаприла, атенолола и верапамила на нарушения ритма сердца у больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

4.Оценить возможности эналаприла, атенолола и верапамила в плане уменьшения гипертрофии сердца и снижения массы миокарда левого желудочка у больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

¿.Выявить клинико-гемодинамические характеристики,

позволяющие определить показания к выбору того или иного метода терапии больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

Научная новизна.

- В настоящей работе впервые применен препарат из группы ингибиторов АПФ для лечения ГКМП и продемонстрирована его безопасность и эффективность, проведена сравнительная оценка эффективности лечения больных ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка препаратами

групп бета-адреноблокаторов, кальциевых антагонистов и

ингибиторов АПФ на основании рандомизированного исследования.

- Кроме того, в работе определены критерии к назначению того или иного метода лечения и разработаны наиболее информативные методы контроля за проводимой терапией.

- Установлено, что эналаприл длительно сохраняет свое клиническое и гемодинамическое действие, улучшает диастолическое расслабление у больных с ГКМП и может способствовать регрессу гипертрофии миокарда, причем в основном за счет снижения толщины наиболее вовлеченной в патологический процесс межжелудочковой перегородки.

-5- Бета-блокатор атенолол имеет клинический эффект, но практически не влияет на показатели расслабления левого желудочка и вызывает регресс гипертрофии за счет равномерного снижения толщины всех стенок ЛЖ.

- Кальциевый антагонист верапамил менее клинически эффективен, чем эналаприл и атенолол, не уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, но улучшает показатели диастолического расслабления.

Практическая значимость.

- Результаты работы указывают на целесообразность и эффективность включения ингибитора АПФ эналаприла в комплексное лечение больных с ГКМП. Разработана схема применения и дозировки эналаприла для лечения больных с ГКМП, обоснованы показания к его назначению. В работе установлено, что использование эналаприла эффективно при отсутствии у больных с ГКМП выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка и исходной тахикардии.

- Эналаприл у больных с ГКМП следует назначать один раз всутки в утренние часы в дозе 5-20 мг, причем доза должна титроваться постепенно, в течении 2-х недель. В дальнейшем препарат можно применять безопасно для длительного лечения. Побочные эффекты эналаприла развиваются в 15.3 % случаев. Головная боль, как правило, проходит самостоятельно к 5-7 дню лечения.

- Важное практическое значение имеют данные о том, что при курсовом и длительном лечении эналаприл либо сохраняет,

либо усиливает свое действие, что позволяет использовать его в длительном лечении больных с ГКМП.

- Применение кальциевого антагониста верапамила наиболее целесообразно у больных с нарушенной диастолической функцией левого желудочка.

- У больных с ГКМП, особенно при выраженной тахикардии, наболее эффективным является традиционный путь лечения с длительным применением кардиоселективных бета-блокаторов.

- Для контроля за эффективностью проводимой терапии у больных с ГКМП наряду с оценкой клинико-гемодинамических параметров можно использовать нагрузочный тест на велоэргометре с регистрацией параметров респираторного газообмена.

Внедрение в практику.

Полученные теоретические и практические данные внедрены в практику лечебной и научной деятельности отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института кардиологии им.А.Л.Мясникова КНЦ Российской АМН.

Апробация диссертации состоялась 12 мая 1994 г на межотделенческой конференции Института кардиологии

-G -

им.А.Л.Мясникова КНЦ РАМН. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. Основные положения работы были доложены на:

1.Годичной научной ассамблее : "58 th Annual Scientific Assembly", 1992, Chicago,

2.Международном конгрессе: " 19th International Congress on Electrocardiology" - 1992, Lisbon,

3.Международном симпозиуме: "3rd International Symposium on ACE inhibition" - 1993, Amsterdam;

4.Международного симггочттумс: "2nd International Symposium on Heart Failure. Mechenisms and Management" - 1993, Geneva,

5. Международном симпозиуме: " 5t!i International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy" -1993, Minneapolis.

По теме диссертации опубликовано 4 работы, 1 работа принята в печать.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на _

страницах машинописного текста, иллюстрирована__таблицами и

_-рисунками. Состоит из введения, обзора литературы,материалов и методов, раздела собственных результатов, состоящего из 8 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических реко

мендаций и указателя литературы, которой содержит _отечествен

ных и иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование было включено 42 пациента с гипертрофической асимметрической кардиомиопатией (ГКМП) без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка. У 19 (45.2 %) больных отсутствие выраженной обструкции с градиентом давления менее 30 мм рт ст между полостью левого желудочка в выходном отделе и аортой подтверждено ангиографически. У остальных больных отсутствие обструкции определялось по данным эхокарди-ографии. Причем эхокардиограммы были проанализированы минимум двумя независимыми экспертами.. Среди обследованных больных было 34 мужчины и 8 женщин, средний возраст которых составил 36,04 ± 14,6 лет (от 17 до 57 лет) .

Все больные находились на стационарном лечении в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН.

Диагноз гипертрофической кардиомиопатии верифицировался в соответствии с критериями, содержащимися в .рекомендациях группы экспертов ВОЗ (1985 г.). При этом учитывались анамнез заболевания и данные тщательного клинико-инструментального обсле-

дования (физикальное обследование, ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиогра-фия с анализом диастолической функции левого желудочка, спиро-велоэргометрия, суточное ЭКГ-мониторирование по Холтеру, ве-нозно-окклюзионная плетизмография, магнитно-резонансная томография, общепринятые лабораторные и биохимические анализы). При необходимости, для уточнения диагноза ГКМП, больным проводилась коронаровентрикулография.

В исследование не включались больные с клинически выраженными явлениями недостаточности кровообращения, выраженной обструкцией выносящего тракта левого желудочка и мерцательной аритмией.

У всех больных исследование проводилось на "чистом" медикаментозном фоне. За 42 пациентами проводилось наблюдение до 6 месяцев, включающее полное неинвазивное обследование. Такой комплексный подход к обследованию больных дал возможность рассмотреть различные аспекты проблемы гипертрофической кардиомиопатии и возможностей ее лечения.

Методы исследования больных

Обследование больных было комплексным, включало клиническое обследование и большое количество неинвазивных методик.

Оценка клинической эффективности препаратов и самочувствия больных проводилась по трехбальной "шкале самочувствия". Осуществлялась индивидуальная оценка по баллам (от 0 до 3 баллов). За 3 балла принимался максимальный клинический эффект лечения: отсутствие жалоб и хорошее самочувствие больного. 2 балла - появление жалоб только при повышенных физических и эмоциональных нагрузках. 1 балл - улучшение состояния по сравнению с исходным статусом, однако сохранение проявлений болезни. О баллов - отсутствие эффективности от проводимой терапии.

Для оценки толерантности к физической нагрузке и параметров газообмена использовался спировелоэргометрический тест. Исследование проводилось на велоэргометре ERGO-METRICS 900 фирмы ELEMA (ФРГ). После двухминутного отдыха на велоэргометре нагрузка начиналась с 10 Вт и непрерывно-ступенчато увеличивалась каждые 2 минуты на 10 Вт при скорости выкручивания педалей в 60 оборотов в минуту. Критерии прекращения пробы соответствовали общепринятым и рекомендованным ВОЗ. Параметры газообмена измеряли используя газоанализатор OXYCON BETA фирмы MIJNHARDT (Нидерланды). Потребление кислорода (V02), продукцияуглекислого газа (VC02) и минутная вентиляция (Ve) измерялись каждые 30 секунд в покое и во время нагрузки.

Максимальное потребление кислорода (V02 мах) определялось по достижению "плато" V02, несмотря на дальнейшее увеличение уровня нагрузки. Анаэробный порог (АП) определялся по дыхательному коэффициенту. За АП принимался уровень V02 при дыха тельном коэффициенте, равном 1.0.

Кроме того, рассчитывалась продолжительность времени выполнения нагрузки (ПВН), выраженная в секундах.

Артериальное давление определялось с помощью ртутного сфигмоманометра по методу Короткова. Определяли следующие по казатели: частота сердечных сокращений (ЧСС), среднее системное артериальное давление (ср.АД), которое расчитывалось по формуле: ср.АД = (с.АД + 2Д.АД) / 3, где с.АД - систолическое • АД, Д.АД - диастолическое АД.

Для качественной и количественной оценки нарушений ритма сердца использовался метод суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру с 2-х канальной записью ЭКГ в отведениях V2 и V5 (Marcet, США). При проведении суточного мониторирования ЭКГ у 30 больных (71.4%) были выявлены нарушения ритма сердца 1-2 Б градации. У 12 больных (28.6%) нарушений ритма сердца не отмечалось- градация 0 (по классификации B.Lown-M.Wolf).

Эхокардиографическое исследование проводилось в полном объеме с детальным исследованием диастолической функции левого желудочка ("Ultramark-8", фирмы "ATL",США).-Исследование проводилось по стандартной методике (Н.М.Мухарлямов с соавт. 1981г.), определялись толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конеч ный диастолический и систолический размеры и объемы левого желудочка (КДР, КСР и КДО, КСО), передне-задний размер левого предсердия, показатели насосной функции левого желудочка: ударный объем (УО) и фракция выброса (ФВ).

Масса миокарда левого желудочка определялась по формуле Troy в модификации Ю.Н.Беленкова (1975г.).

Для характеристики диастолической функции левого желудочка использовали метод допплерэхокардиографии с записью изображения митрального потока на видеокассету и обсчетом его по стандартной методике на кардиоанализаторе Cardio-200 (Контрон,Швейцария). Определялись скоростные (Ve,Va) параметры диастолического наполнения. Соотношения максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения (Ve/Va) были получены расчетным путем.

Для оценки параметров регионарной гемодинамики проводилась венозно-окклюзионная плетизмография с определением венозного тонуса (ВТ,мм рт.ст./мл/ ЮОг ткани), регионарного сосудистого сопротивления (РСС.мм рт.ст./мл/ЮОг ткани/мин) и

-iO- ,

объемной скорости кровотока в покое (ОСК,мл/мин/ ЮОг ткани) по стандартной методике (Мухарлямов Н.М. и соавт., 1981г.). Исследования проводились в отделе функциональных методов исследования КНЦ РАМН (рук. проф. О.Ю.Атьков).

MP-томографическое исследование проводилось в отделе томографии КНЦ РАМН (рук. проф. С.К.Терновой). Исследования сос тояния сердца проводили на томографе ВМТ-1100 (фирмы "Brucer", ФРГ) с напряженностью магнитного поля 0.235 тесла по методике, описанной ранее (В.Е.Синицин,1989).

Вычисление объема и массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) проводили с использованием метода "площадь-длина": ММЛЖ = 1.05 * обьем миокарда. Обьем миокарда = Общий обьем - КДО ЛЖ, где 1.05 - плотность миокарда, Общий обьем - обьем левого желудочка + миокард,

КДО ЛЖ - конечно-диастолический обьем левого желудочка.

Определение каждого из объемов проводили по формуле: V = 8 А2 / 3QL , где А - площадь сечения, L - длинная ось.

Толщина межжелудочковой перегородки измерялась в трех точках: в подклапанном (ТМЖП 1), среднежелудочковом (ТМЖП 2) и околоверхушечном (ТМЖП 3) сегментах, высчитывалась толщина миокарда верхушки сердца (ВЕРХ). В трех точках измерялась и толщина задней стенки левого желудочка: в околоверхушечном сегменте (ТЗСЛЖ 1), в среднежелудочковом (ТЗСЛЖ 2) и подклапанном (ТЗСЛЖ 3) сегментах левого желудочка. В трех сегментах левого желудочка вычислялось соотношение ТМЖП к ТЗСЛЖ: в подклапанном (А), среднежелудочковом (Б) и околоверхушечном (В). Изображение левого желудочка и схема расчета представлены на рис 1. Измерялись размеры правых отделов сердца: диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ) и размеры правого предсердия по длинной (ДОПП) и короткой (КОПП) осям.

Методика проведения исследования.

В работе применялись бета-адреноблокатор атенолол (тенор-мин, фирмы "ICI", Англия), пролонгированный кальциевый антагонист верапамил (изоптин SR, фирмы "Knoll", Германия) и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл (ренитек, фирмы "MSD", США).

Все исследования проводились больным до начала терапии (исходно на "чистом" фоне), через 2 недели после начала терапии и через 3-6 месяцев после начала лечения. Назначение

-и-

препаратов было строго рандомизировано (система конвертов). В • результате рандомизации все больные были разделены на 3 группы: 16 больных прошли монотерапию ингибитором АПФ эналапри-лом в суточной дозе 5-20 мг, 13 больных - кардиоселективным бета-адреноблокатором атенололом в суточной дозе 25-100 мг и 13-кальциевым антагонистом верапамилом в суточной дозе 120-240мг.

Дозы препаратов подбирались больным постепенно и индивидуально под контролем ЧСС и АД. Период титрования дозы препаратов составил 7-10 дней до достижения максимальной дозы. Критериями увеличения дозы служили: отсутствие снижения АД ниже 90/60 мм рт ст и изменения ЧСС на 20 уд. в 1 мин.

Таблица 1.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП.

Показатель количество мужчины женщины возраст: лет

Эналаприл 16

12 (75 %) 4 (25 %) 32.0 ± 3.2

Верапамил 13

11 (84.7 %) 2 (15.3 %) 37.8 ± 1.5

Атенолол 13

11 (84.7 %) 2 (15.3 %) 38.0 ± 3.4

Эналаприл в дозе 5 мг в сутки получал один пациент, 10 мг - 4, 15 мг - 6, 20 мг - 5 пациентов. Суточная доза атенолола троих больных составила 25 мг, четырех - 50 мг, 6 пациентов принимали 100 мг в сутки. Четверо пациентов получали верапамил в дозе 120 мг в сутки, а девять - 240 мг.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартных методов вариационной статистики. Достоверность отличий полученных данных в ходе лечения оценивали при помощи критериев Стьюдента и парного Ьтеста.

Статистический анализ нарушений ритма сердца у обследованных больных проводился после преобразования данных за каждые сутки ЭКГ-мониторирования по формуле Ьд(Ы + 1), где N -количество желудочковых и наджелудочковых экстрасистол.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Оценка клинической эффективности препаратов.

Существенное улучшение общего самочувствия и отсутствие ухудшения большинства показателей качества жизни наблюдаемых нами пациентов с ГКМП свидетельтвуют об удовлетворительной переносимости как эналаприла (п= 16), так и атенолола (п= 13) и верапамила (п= 13). Только у двух (4.7%) пациентов было прерва-

но лечение из-за непереносимых побочных явлений, таких как рефлекторная тахикардия (у одного пациента при применении эна-лаприла) и выраженная брадикардия (у одного больного при лечении атенололом). На фоне терапии всеми тремя препаратами отмечалось существенное улучшение общего самочувствия больных: у 38.5% на верапамиле, у 54.1% на атенололе и у 62.5% на эналап-риле.

Кроме количественного анализа жалоб и клинических симптомов до лечения и на фоне терапии, мы провели оценку самочувствия больных по так называемой 3-х бальной аналоговой "шкале самочувствия". Оценка осуществлялась по баллам (от 0 до 3), индивидуально у каждого больного. И наибольший средний балл свидетельствовал о предпочтительном клиническом эффекте. В целом по группам под влиянием всех препаратов самочувствие больных достоверно улучшилось. Положительный клинический эффект эналаприла был несколько более выражен (1.47 ±27,р<0.05), в сравнении с эффектом атенолола (1.4 ±0.35, р<0.05)и верапамила (1.1 ±0.27, р<0.05).

Результаты оценки влияния терапии на толерантность к физической нагрузке и параметры газообмена у больных с ПСМП по данным спировелоэргометрии.

Толерантность к физическим нагрузкам, выраженная как прирост времени выполненной нагрузки во время велоэргометрическо-го теста, достоверно увеличивалась при лечении всеми исследуемыми препаратами. Но, во-первых, эффект эналаприла ¡п= 16) был наиболее выраженным ( прирост ВН составил 13.2% через 2 недели, 15.8% через 3 и 14.2% через 6 месяцев терапии), а во-вторых, толерантность к нагрузкам оставалась стабильно повышенной за все время наблюдения. Действие атенолола и, особенно, верапамила к 6 месяцу наблюдения существенно ослабевало, прирост времени нагрузки составил лишь 5.8% при применении верапамила (п = 13) и 11.3% атенолола (п = 13), соответственно (таб.2:3:4: рис 2).

Наиболее эффективным в улучшении параметров кислородного обеспечения нагрузок, т.е. максимального потребления кислорода на высоте нагрузки (\Ю2 мах) и уровня потребления кислорода на анаэробном пороге (АП), оказался ингибитор АПФ эналаприл, причем его эффект стабильно сохранялся в процессе длительной терапии. После 3-х месяцев терапии прирост максимального потребления кислорода на высоте нагрузки был почти вдвое больше, чем при использовании атенолола и составил в абсолютных цифрах 3.3 мл/мин/кг (увеличение \Ю2 мах на 22.1%, р<0.001). После 6 месяцев лечения прирост У02 мах был вдвое больше, чем при лече-

ВШЯНШ ТЕРАПИИ НА ФИЗИЧЕСКУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ (ВРЕМЯ НАГРУЗКИ) ПРИ ГКМП

2.НЕДЕЛИ 3 МЕСЯЦА 6 МЕСЯЦЕВ

ШВЕРАПАМИЛ (п=13) РАТЕНОЛОЛ (п=13) ^ЭНАЛАПРИЛ (п=16)

РИС. 2.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ НА ГАЗООБМЕН (У02 мах) У БОЛЬНЫХ С ГКМП

2 НЕДЕЛИ

3 МЕСЯЦА

п=42

6 МЕСЯЦЕВ

ИВЕРАПАМИЛ (п=13) аАТЕНОЛОЛ (п=13) ^ЭНАПАПРИЛ (п=16)| РИС. 3. -

ВЛИЯНИЕ КУРСОВОЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЭНАЛАПРИЛОМ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И ПАРАМЕТРЫ ГАЗООБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ГКМП

Показатель Исход Курс, терапия Р Длит, терапия Р

\ГО2 мах мл\мин\кг) 17.9 + 1.19 21.5 ± 1.6 < 0.001 20.9 ± 1.1 < 0.001

АП мл\мин\кг) 14.4 ± 1.14 17.2 ± 1.25 <0.01 16.5 ± 1.0 <0.01

ВН (сек) 722.5 ± 41.5 821.1 ± 33.7 < 0.001 813.6 ± 43.0 < 0.001

ЧСС (уд в мин) 70.3 ± 1.5 69.3 ± 1.9 Н.Д. 71.4 ± 2.3 нд.

АД сист. (мм рт ст) 121.2 ± 2.3 116.9 ± 2.5 н.д 118.1 ± 2.8 н.д-

АД диаст. (мм рт ст) 78.7 ± 2.1 78.1 х 1.5 Н.Д. 74.06 ± 1.3 <0.05

КДО (мл) 81.05 ± 7.4 80.49 ± 6.6 н.д. 83.5+ 7.3 н.д.

КСО (мл) 21.8 ± 3.7 21.1 ± 2.2 Н.Д. 21.4 ± 4.8 нд.

ФВ (%) 73.1 ± 2.2 73.8+ 3.1 Н.д. 74.4 ± 2.5 н.д.

УО (мл) 59.3 ± 4.9 58.9 ± 5.1 Н.Д. '■ 60.1 ± 4.5 НА

ЛП (см) 3.43 ± 0.14 3.41 ± 0.19 Н.Д. 3.35 ± 0.15 Н.д.

ТМЖП (см) 2.14 ± 0.12 2.12+ 0.08 н.д. 2.0 ± 0.12 < 0.05

ТЗСЛЖ (см) 1.57 ± 0.34 1.55 ± 0.21 н.д. 1.19 ± 0.06 н.д.

Уе/Уа (ед) 1.04 ± 0.06 1.27 + 0.07 <0.05 1.34+ 0.09 <0.01

ВТ ммртст\мл\ 100г) 27.2+ 4.9 19.6+ 3.7 <0.001

РСС (ЕПС 100) 35.3 ± 2.9 — — 27.1 ± 5.2 <0.001

ОСК (мл\мин\ 100г) 2.66+ 1.04 3.2 ± 1.06 <0.001

-

ВЛИЯНИЕ КУРСОВОЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВЕРАПАМИЛОМ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И ПАРАМЕТРЫ ГАЗООБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ГКМП

Показатель Исход Курс, терапия Р Длит, терапия Р

У02 мах мл\мин\кг) 17.3 ± 1.29 19.9 ± 1.2 < 0.01 18.9 ± 1.4 < 0.01

АП мл\мин\кг) 13.7 ± 1.02 14.9 ± 1.1 н.д. 13.8 ± 0.9 н.д.

ВН (сек) 661.1 ± 31.8 731.3 ± 33.5 < 0.001 698.5 ± 34.9 < 0.01

ЧСС (уд. в мин) 74.6 ± 2.2 71.2 ± 2.4 < 0.01 72.2 ± 2.8 II. д.

АД сист. (мм рт ст) 128.4 ± 3.1 121.5 + 1.5 < 0.01 121.9 ± 1.5 < 0.05

АД диаст. (мм рт ст) 81.1 ± 2.2 77.7 ± 1.2 Н.Д. 78.9 ± 0.8 н.д.

КДО (мл) 76.92 ± 5.8 77.1 + 5.2 н.д. 79.68 ± 6.2 Н.Д.

КСО (мл) 17.3 ± 1.7 17.9 ± 2.1 Н.Д. 19.2 ± 2.6 Н.Д.

ФВ (%) 77.5+ 1.6 76.8 + 1.8 н.д. 75.9 ± 2.9 Н.Д.

УО (мл) 60.3 ± 5.07 60.7 ± 5.2 н.д. 61.1 ± 4.9 Н.Д.

ЛП (см) 3.77 ± 0.16 3.79 ± 0.14 н.д. 3.83 ± 0.21 Н.Д.

ТМЖП (см) 1.91 ± 0.09 1.9 ± 0.06 н.д. 1.83 ± 0.09 < 0.05

ТЗСЛЖ (см) 1.26+ 0.05 1.25 ± 0.04 н.д. 1.23 ± 0.04 н.д.

Уе/Уа (ед) 1.04 ± 0.06 1.27 ± 0.07 <0.05 1.34 ± 0.09 <0.01

ВТ ммртст\мл\ 100г) 27.2 ± 4.9 21.8 ± 3.6 н.д.

РСС (ЕПС 100) 35.3 ± 2.9 — — 30.3 + 3.03 н.д.

ОСК (мл\мин\ 100г) 2.66 ± 0.2 3.01 ± 0.26 н.д.

нии атенололом и верапамилом и составил 3.0 мл/мин/кг (увеличение на 20.6%, р<0.001). Под влиянием эналаприла достоверно вырос уровень потребления кислорода на анаэробном пороге на 23.5%, (р<0.01) после 2-х недель терапии, на 24-5% (р<0.01) на фоне 3-х месяцев и на 20.5% (р<0.01) 6 месяцев лечения (таблица 2: рис. 3).

Необходимо подчеркнуть хорошую переносимость эналаприла, т.к. в данном случае объективная и субъективная оценка его влияния совпадали.

Бета-блокатор атенолол и кальциевый антагонист верапамил улучшали показатели кислородного обеспечения нагрузок в меньшей степени, чем ингибитор АПФ эналаприл и их эффект осла-бевалпо мере увеличения срока приема препаратов. Наименьшее воздейтвне на показатели респираторного газообмена оказывал атенолол, под влиянием которого после 3-х месяцев терапии V02 мах увеличился на 10.7 (р<0.01), т.е. прирост составил 1.9 мл/мин/кг. На фоне шестимесячной терапии V02 мах увеличился лишь на 7.3%, р<0.01 (прирост составил тольк 1.3мл/мин/кг).Кроме того, атенолол достоверно увеличивал уровень потребления кислорода на анаэробном пороге только через 3 месяца лечения на 11.5% (р<0.01): (таб.4: рис. 2:3).

Под влиянием трехмесячной терапии верапамилом V02 мах достоверно увеличился на 17.8%, р<0.01 (т.е. прирост составил 2.6 мл/мин/кг), а шестимесячной терапии - л.иль на 10.2%, р<0.01 (прирост - 1.6 мл/мин/кг).' Иными словами, объективно действие кальциевого антагониста было более выражено, чем бета-блокатора. Несовпадение объективного эффекта и субъективной переносимости еще раз подчеркивает необходимость параллельного изучения "качества жизни" пациентов в процессе лечения, о чем сообщалось в литературе (Ю.Н.Беленков, 1991).

Оценка влияния терапии на систолическую функцию левого желудочка у больных с ГКМП по данным эхокардиографии и МР-томографии

Ни один из использованных в нашем исследовании препаратов не изменял достоверно систолической функции левого желудочка у больных с ГКМП. Фракция выброса сохранялась на уровне 60-70 % и обьемы левого желудочка также не менялись. Аналогичные результаты были получены в большинстве проведенных ранее исследованиях (Wigle Е. 1987, Brig RJ.1987, Brilla C.G.1992), которые оказали недостоверное изменение показателей систолическойфункции левого желудочка на фоне лечения больных с ГКМП бета-блокаторами и кальциевыми антагонистами и "разрыв" между клиническим '

ВЛИЯНИЕ КУРСОВОЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГЕНОЛОЛОМНА ЦЕНТРАЛЬНУЮ И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ 5МОДИНАМИКУ И ПАРАМЕТРЫ ГАЗООБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ГКМП

оказатель Исход Курс, терапия Р Длит, терапия Р

02 мах л\мин\кг) 18.8 ± 0.98 20.7 ± 0.91 < 0.01 20.1 ± 1.01 < 0.01

П л\мин\кг) 15.9 ± 0.95 17.5 ± 0.95 < 0.01 16.5 ± 1.04 н.д.

Н (сек) 732.3 ± 35.5 835.5 ± 38.5 < 0.001 807.5 ± 34.6 < 0.01

ICC (уд. в ган) 69.4 ± 2.3 64.08 ± 1.8 Н.Д. 65.1 ± 1.9 нд

\Д сист. мм рт ст) 119.6 ± 2.1 113.8 ± 2.1 < 0.05 112.3 + 1.9 < 0.01

\Д диаст. мм рт ст) 74.2 ± 1.5 73.8 ± 1.7 Н.Д. 73.8 ± 1.8 н.д.

<А<Э(мл) 97.37 ± 14.4 95.4 ± 8.4 н.д. 91.7 + 7.2 н.д I

КСО (мл) 24.7 ± 4.6 22.8 ± 3.5 Н.Д. 21.5 ± 2.2 Н.Д.

ФВ (%) 74.6 ± 2.9 76. 1 ± 3.2 Н.Д. 76.6 ± 2.05 Н.Д.

УО (мл) 60.8 ± 4.6 61.6 ± 4.1 н.д. 62.3 ± 3.6 Н.Д.

ЛП (см) 3.88 ± 0.55 3.81 ± 0.46 н.д. 3.79 ± 0.48 Н.Д.

ТМЖП (см) 2.13 ± 0.16 2.1 + 0.15 Н.Д. 1.92 ± 0.15 < 0.05

ТЗСЛЖ (см) 1.16 ± 0.06 1.15 ± 0.08 Н.Д. 1.14 ± 0.05 н.д.

Ve/Va (ед) 1.23 ± 0.06 1.32 ± 0.03 н.д. 1.26 ± 0.08 н.д.

ВТ ммртст\мА ЮОг) 22.2 ± 3.1 22.93 ± 2.2 Н.Д.

РСС (ЕПС 100) 35.8 ± 2.9 — — 29.9 ± 2.2 н.д.

ОСК (мл\мин\ 100г) 2.81 ± 0.29 4.08 ± 0.47 < 0.05

-ир-

эффектом и изменениями гемодинамики.

Кроме того, в среднем по группе не отмечалось достоверных изменений ЧСС и АД, то есть улучшение толерантности к физическим нагрузкам не могло быть обьяснено центральными механизмами. Поэтому мы исследовали изменения показателей периферической гемодинамики с помощью метода венозно- окклюзионной плетизмографии.

Результаты влияния терапии на показатели периферического кровообращения у больных с ГКМП по данным венозно-окклюзионной плетизмографии

При оценке влияния терапии на показатели периферического кровообращения выявлено, что наибольший положительный эффект практически на все звенья регионарной гемодинамики у больных с ГКМП (п= 15) оказывал ингибитор АПФ эналаприл. Он достоверно снижал венозный тонус на 20.08%, р<0.001, регионарное сосудистое сопротивление на 20.1%, р<0.001 и увеличивал объемную скорость кровотока на 28.5%, р<0.001 (таб.2). Положительный периферический гемодннамический эффект, скорее всего, мог быть связан с блокадой нейро-гуморальных систем, прежде всего ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой. Атенолол лишь опосредованно улучшал артериолярный кровоток, что способствовало нормализации объемной скорости кровотока (ОСК увеличилась на 52.5%.р<0.01) (таб.4). Верапамил оказывал слабое действие на показатели периферического кровообращения (таб.З).

Можно констатировать, что повышение толерантности больных с ГКМП к физической нагрузке и улучшение показателе!! респира-' торного газообмена на фоне терапии ингибитором АПФ эналаприлом частично может быть связана с улучшением состояния периферического кровообращения.

Оценка влияния терапии на диастолическую функцию

левого желудочка у больных с ГКМП по данным анализа трансмитрального допплеровского потока (ТМДП)

Однако кроме клинического улучшения и изменений функционального состояния сердца, большой интерес представлял анализ структурных изменений миокарда левого желудочка, включавший в себя исследование скоростных показателей расслабления (диастолы), а также толщины стенок и массы миокарда левого желудочка у больных с ГКМП. В настоящее время в литературе имеется большое количество исследований, характеризующих изменения ТМДП у больных с ГКМП на фоне терапии бета-блокаторами и

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ НА ДИАСТ. ФУНКЦИЮ Ж У Б-Х С Уе/Уа < 1.0

п=14

30% 30% 30% 40% 20% 0%

ВЕРАПАМИЛ

АТЕНОЛОЛ

ЗНАЛАПРИЛ

I ^УЛУЧШЕНИЕ Обез ИЗМЕНЕНИЙ

^УХУДШЕНИЕ

1С. 4.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ НА ДИАСТ. ФУНКЦИЮ ЛЖ У Б-Х С ИСХОДНО

РИС. 5.

Уе/Уа > 1.0

п=25

ВЕРАПАМИЛ

АТЕНОЛОЛ

ЭНАЛАПРИЛ

^УЛУЧШЕНИЕ СЦБЕЗ ИЗМЕНЕНИИ ^УХУДШЕНИЕ

антагонистами кальция (Hanrath Р. 1980, Bonow R.O., Rosing D.R. 1981,1991,Marón В J. 1987, Paulus WJ.1983, Petkov Dimitrow P. 1993,Nishimura R.A.1993, Hatle L.1993), а вот влйяние на эти показатели ингибиторов АПФ у больных с ГКМП, к сожалению, до сих пор не исследовалось. Результаты применения различных ингибиторов АПФ, таких как каптоприл (Tarazi R.C., 1983, Ventura Н.О. ,1985, Tamargo J., 1993), эналаприл (Dunn F.G., 1991, Zusmann R.M.,1992), лизиноприл (Modena M.G., 1993, Brilla C.G., 1992), продемонстрировали принципиальную возможность улучшения диастолической функции вследствии регресса гипертрофии миокарда ЛЖ у больных с ГЛЖ на фоне АГ.

В настоящем исследовании был проведен сравнительный анализ влияния верапамила (п. = 11), атенолола (п= 13) и эналаприла (п= 16) на структуру диастолы у больных с ГКМП - показатель соотношения скоростей первого (раннего) и второго (предсердного) пиков трансмитрального допплеровского потока (E/A). В целом по группе, наибольшее положительное влияние оказывал кальциевый антагонист верапамил, достоверно повышавший соотношение E/A на 25% через 2 недели и на 34% через 6 месяцев. лечения (таб.3). Эналаприл также улучшал структуру диастолы и увеличивал E/A на 15% за 2 недели и на 27% за 6 месяцев лечения (таб.2). Атенолол не улучшал диастолического расслабления ЛЖ у больных с ГКМП (таб. 4).

Кроме того, в результате проведенного анализа было показано, что не всегда у больных с ГКМП показатель соотношения E/A снижен до "классической" для ГКМП величины, т.е. меньше 1 (при величине соотношения E/A > 1.3 у здоровых лиц). Лишь треть (35.9%) из наблюдавшихся нами 39 больных имели выраженную степень диастолической дисфункции (E/A < 1). Данные изменения могут быть связаны не только со степенью выраженности ГЛЖ, но и с рядом других факторов, таких как возраст, состояние нейро-гуморальных систем, длительность заболевания.

При раздельном анализе в подгруппах больных с исходно нарушенной - E/A < 1 (п= 14) и нормальной - E/A > 1 (п = 25) функцией диастолического расслабления, выявлено, что в подгруппе с исходной диастолической дисфункцией, верапамил улучшал соотношение E/A у всех 100 % больных, при этом показатель E/A возрастал на 56.2%. При лечении эналаприлом достоверное улучшение структуры диастолы отмечено у 60% больных и показатель E/A увеличился на 30%. В этой подгруппе больных с ГКМП эффект эналаприла был достоверно более слабым, чем при лечении верапамилом. Атенолол достоверно уступал по эффективности как эналаприлу, так и верапамилу, причем ни у одного больного не было достигнуто прироста соотношения E/A (рис.4).

-Zi-

B подгруппе пациентов с отсутствием исходной диастоличес-кой дисфункции (соотношение E/A > 1) достоверных отличий в действии всех трех препаратов отмечено не было. Достоверно увеличивали соотношение E/A 34% больных леченных верапами- лом, 25% пациентов, получавших атенолол и 55% - эналаприл. Все изменения были недостоверны (рис.5).

Таким образом, проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что средством выбора при лечении диастолической дисфункции у больных с ГКМП и E/A менее 1.0 является кальциевый антагонист верапамил, однако его эффективность у пациентов с отсутствием исходно выраженного нарушения структуры диастолы(Е/А > 1) заметно снижается. Ингибитор АПФ эналаприл улучшает структуру диастолы у больных с ГКМП и его эффективность мало зависит от степени исходных расстройств диастоличйского расслабления и исходной величины E/A. Бета-блокатор атенолол практически не оказывает никакого положительного влияния на структуру диастолы и показатели расслабления у больных с ГКМП.

Оценка влияния различных видов терапии на нарушения ритма сердца у больных с ГКМП по данным суточного ЭКГ-мониторнрования по Холтеру

„В результате проведенного анализа влияния терапии на нарушения ритма сердца у больных с ГКМП наиболее эффекта- вным оказался бета-блокатор атенолол (п= 13), в целом по группе он достоверно уменьшал частоту обнаружения желудочковой экстрасистолии на 16.6%,(р<0.01). Кальциевый антагонист верапа-мил(п= 13) и ингибитор АПФ эналаприл {п = 16) оказывали слабое влияние на НРС у больных с ГКМП и недостоверно уменьшали частоту обнаружения ЖЭ лишь на 9.01% и на 6.8%, соответственно. Необходимо отметить, что ни атенолол, ни эналаприл не способствовали возникновению нарушений ритма у больных, не имеющих их исходно. А на фоне терапии верапамилом у одного больного было зарегистрировано возникновение наджелудочковой экстрасистолии и пароксизмов мерцательной аритмии.

Однако несмотря на продемонстрированную нами эффективность атенолола в отношении нарушений ритма у больных с ГКМП, он не приближается к критериям антиаритмических средств и не может решить проблему опасных для жизни аритмий и внезапной смерти больных с ГКМП. Эта важная проблема требует специального изучения и дальнейших исследований в этой области.

Результаты анализа изменения массы миокарда и толщины стенок левого желудочка под влиянием терапии у больных с ГКМП по данным МР-томографии

Учитывая, что существует прямая зависимость между степенью гипертрофии миокарда у больных с ГКМП и внезапной сер дечной смертью, наиболее принципиальным вопросом в лечении пациентов с ГКМП является возможность (или невозможность) уменьшения степени гипертрофии миокарда. А также ответ на вопрос -какой из механизмов играет ведущую роль в так называемой "иди-опатической" гипертрофии ЛЖ и, следовательно, какой из путей лечения наиболее оправдан.

В настоящее время доказана возможность регресса гипертрофии миокарда. Многочисленные исследования гипертонического сердца показали достоверное влияние на степень гипертрофии бе-та-адреноблокаторов (Голощапов O.A. 1986, Гургенян С.В.1986, Ча-рыев Х.Е.1983, Шхвацабая И.К., Юренев А.П.1986, Tarazi R.C. 1983, White W.B. 1989, Trimarco В. 1989, Why H.J. 1992, Dahlof В .1992), антагонистов кальция (Agabiti-Rosei E. 1988, 1991, Szlachic J. 1989, Leenen FHH. 1992) и ингибиторов АПФ (Ежова Л.Г. 1988, Хардтродт В.1988, Мареева Г.И.1991, Mujáis SK. 1983, Tarazi R.C. 1983, Garavaglia G.E. 1988, Linz W. 1989 Brilla C., Weber К., 1991, Murphy J. 1992, Tamargo J. 1993). Однако подобных исследований при ГКМП практически не проводилось.

Взаимодействие двух нейро-гуморальных систем:РААС и САС определяют,по-всей видимости степень гипертрофии миокарда ЛЖ. Так, в исследованиях Tarazi R.C. (1992) предполагалось, что при асимметрической гипертрофии МЖП именно в ее кардиомиоци- тах аномально активируется продукция катехоламинов. Поэтому в клинике наиболее применимыми препаратами, позволяющими снижать ММЛЖ являются бета-блокаторы и ингибиторы АПФ. В последних клинических исследованиях была показана большая эффективность ИАПФ в снижении ММЛЖ, чем бета-блокаторов и антагонистов кальция (Dahlof G.c соавт.1993). ■

В нашей работе, для получения наиболее корректных данных был использован наиболее информативный метод МР-томогра фии. Динамический анализ был осуществлен у 23 больных с ГКМП. Более чем у половины больных с ГКМП регулярное лечение позволило уменьшить гипертрофию миокарда (56.5%), причем снижение ММЛЖ происходило за счет уменьшения толщины стенок ЛЖ, преимущественно межжелудочковой перегородки и верхушки сердца (у 32.6%).

Регресс гипертрофии миокарда у больных с ГКМП был достигнут у 57.1% больных при терапии атенололом (п = 7), и масса мио-

Таблица 5.

ВЛИЯНИЕ ВЕРАПАМИЛА, АТЕНОЛОЛА И ЭНАЛАПРИЛА НА ТОЛЩИНУ СТЕНОК И МАССУ МИОКАРДА ЛЖ У БОЛЬНЫХ С ГКМП

Показатель До лечения Верапа-мил Достов До лечения Агеиолол Дсстов.

ТМЖП 1 (см) 1.68 ± 0.20 1.62 ±0.17 Н.Д. 1.92 ±0.14 1.97 ±0.13 Н.д.

ТМЖП 2 (см) 2.24 ±.20 2.27 ±0.15 Н.д. 2.63 ± 0.24 2.46 ±0.21 Н.Д.

ТМЖП 3 (см) 2.11 ± 0.17 2.21±0.22 Н.Д. 2.29 ± 0.28 1.89 ±0.17 = 0.07

ВЕРХ (см) 1.34 ± 0.14 1.22 ±0.15 Н.Д. 1.18 ±0.23 0.95 ± 0.09 Н.Д.

ТЗСЛЖ 1 (см) 1.22 ± 0.09 1.21 ± 0.09 Н.д. 1.09 ±0.10 0.97 ± 0.07 Н.Д.

ТЗСЛЖ 2 (см) 1.25 ± 0.11 1.30 ±0.10 Н.Д. 1.17 ±0.07 1.10 ±0.07 н.д.

ТЗСЛЖ 3 (см) 1.19 ± 0.14 1.15 ± 0.13 Н.д. 1.17+0.10 1.13 ±0.08 н.д.

ММЛЖ (г) 359.4 ± 34.2 342.6 ± 45.7 Н.д. 368.5 ± 39.2 309.7 ± 37.4 < 0.05

Показатель До лечения Эналаприл Достов.

ТМЖП 1 1.64 ±0.18 1.59 ± 0.16 н-А-

(см)

ТМЖП 2 2.51 ± 0.18 2.03 + 0.12 < 0.01

(см)

ТМЖП 3 2.41 ±0.19 1.72 ± 0.18 < 0.01

(см)

ВЕРХ (см) 1.44 + 0.19 1.27 ± 0.23 НА

ТЗСЛЖ 1 1.21 ± 0.14 1.27 ±0.18 "-А-

(см)

ТЗСЛЖ- 2 1.16 ±0.12 1.19 ±0.07 Н.Д.

(см)

ТЗСЛЖ 3 1.20 ±0.13 1.12 ±0.08 Н.Д.

(см)

ММЛЖ 325.5 ± 34.6 264.7 ± 18.7 < 0.01 •

(г)

ИЗМЕНЕНИЕ СООТНОШЕНИЯ ТМЖП/ТЗСЛЖ У БОЛЬНЫХ С ГКМ1

15 10 5 0 -5

%

п=23

9,1

•

1,2

-0,9

ПОДКЛАПАННЫИ СЕГМЕНТ

ШВЕРАПАМИЛ ОАТЕНОЛОЛ ШЭНАЛАПРИЛ

РИС. 6.

ИЗМЕНЕНИЕ СООТНОШЕНИЯ ТМЖП/ТЗСЛЖ У БОЛЬНЫХ С ГКМП

%

п=23

10 0 -10 -20

-0,4 * 111

0.02

I -18,7 *

СРЕДНЕЖЕЛУДОЧКОВЫЙ СЕГМЕНТ

■ ШВЕРАПАМИЛ ОАТЕНОЛОЛ ШЭНАЛАПРИЛ

РИС. 7.

карда уменьшилась на 15,3%. Верапамил (п = 8) практически не вызывал снижения ММЛЖ, которая уменьшилась лишь на 5.5%. Эналаприл (п = 7) способствовал регрессу ГЛЖ у 75% больных с ГКМП и величина ММЛЖ снизилась на 14.8% (таб.5).

При оценке динамики толщины стенок ЛЖ по семи точкам было выявлено, что: верапамил практически не влиял на толщину стенок ЛЖ ни по одному из семи сегментов и, как уже отмечалось выше, практически не снижал ММЛЖ. Атенолол уменьшал толщину стенок ЛЖ по большинству, а именно по шести, из семи изучавшихся сегментов, т.е. бета-блокатор одинаково влиял на ТМЖП и ТЗСЛЖ. Однако в абсолютных цифрах снижение толщины стенок ЛЖ не превышало 2-3 мм и не достигало достоверности. Таким образом,регресс ГЛЖ при лечении атенололом достигался за счет умеренного и равномерного снижения толщины всех стенок ЛЖ. Единственный, из трех исследованных препаратов - ингибитор АПФ эналаприл вызывал регресс ГЛЖ при ГКМП за счет преимущественного снижения ТМЖП.

Существенное, до 7-8 мм, снижение толщины отмечалось в среднежелудочковом и околоверхушечном сегментах МЖП. В других точках и, особенно, в задней стенке ЛЖ изменений толщины миокарда достигнуто не было.

В результате анализа изменения соотношения толщины МЖП/ЗСЛЖ по трем сегментам ЛЖ, было выявлено, что в подкла панной зоне влияние всех трех препаратов было минимальным: верапамил и эналаприл практически не изменяли соотношение (рис.6). При применении атенолола этот показатель хотя и недостоверно, но увеличивался на 9.1%, что может свидетельствовать о большем снижении толщины ЗСЛЖ в сравнении с МЖП при применении бета-блокатора.

В среднежелудочковом сегменте ЛЖ, соотношение толщины МЖП/ЗСЛЖ не менялось под влиянием верапамила, при использовании атенолола соотношение недостоверно возрастало. Эналаприл достоверно снижал соотношение ТМЖП/ТЗСЛЖ на 18.7% (рис.7).

Аналогичные изменения выявлены и в околоверхушечном сегменте левого желудочка. Единственный из трех исследованных препаратов - ингибитор АПФ эналаприл достоверно снижал соотношение ТМЖП/ТЗСЛЖ на 21.1%, в то время как верапамил и атенолол его не изменяли. Это доказывает, что преимущественное уменьшение ТМЖП, зоны наиболее вовлеченной в патологический процесс при ГКМП достигается лишь при лечении эналаприлом (рис 8). Таким образом, ингибиторы АПФ являются средствами выбора в достижении регресса гипертрофии миокарда ЛЖ у

; ИЗМЕНЕНИЕ СООТНОШЕНИЯ ТМЖПУТЗСЛЖ У БОЛЬНЫХ с гкмп

10 о -10 -20 -30

п=23

4,2 I

-0,3 ЩЩрЩШй —'I -24,1 «

Р < 0.05

р < 0.01 I *

ОКОЛОВЕРХУШЕЧНЫЙ СЕГМЕНТ

ИВЕРАПАМИЛ ПАТЕНОЛОЛ ШЭНАЛАПРИЛ

РИС. 8.

ИЗМЕНЕНИЕ ММЛЖ ПРИ ГКМП

РЕЗУЛЬТАТ ШЕСТИМЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ % -5.5 -15.3 -14.8

п=2

0 -5 -10 -15

ШШРШ1 ■■■ ' ' .. ' : щшшш]

* р < 0.05

* * |

ММЛЖ (г)

«ИВЕРАПАМИЛ ПАТЕНОЛОЛ ИЭНАЛАПРИЛ

РИС. 9.

больных с ГКМП.

Полученные данные позволяют предпологать о ведущей роли увеличенной экспрессии гена АПФ и активации локальной РААС в формировании гипертрофии миокарда у больных с ГКМП, а ингибиторы АПФ отнести к патогенетически наиболее обоснованным средствам лечения этой группы папиентот-..

ВЫВОДЫ

1.Ингибитор АПФ эналаприл в терапевтических дозах (5-20 мг) при длительном лечении больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта приводит к улучшению клинического состояния больных и переносимости физических нагрузок, причем эти эффекты в большей степени связаны с воздействием на периферическое кровообращение, чем на систолическую функцию левого желудочка.

2.По клинической эффективности, влиянию на переносимость физических нагрузок и действию на периферическое кровообращение, эналаприл не уступает, а в ряде случаев превосходит традиционные средства лечения ГКМП: бета-блокатор атенолол и кальциевый антагонист верапамил.

3.Кислородное обеспечение физических нагрузок и "анаэроб- ный порог" у больных с ГКМП достоверно увеличивается при применении эналаприла в течении 0 месящий наблюдения. Бета-блокатор атенолол и кальциевый антагонист верапамил улучшали эти показатели в меньшей степени и их эффект ослабевал после 3-х месяцев лечения.

4. Ни один из исследованных препаратов не изменял достоверно систолической функции левого желудочка у больных с ГКМП. Верапамил оказывал максимальное влияние на улучшение л^астолического расслабления и структуры диастолы, причем при исходно резко нарушенной функции диастолы (Е/А < 1.0) его эффективность достигла 100 %. Эналаприл уступал верапамилу, хотя также достоверно улучшал структуру диастолы; его эффективность почти не менялась в зависимости от исходной степени расслабле- ния левого желудочка. Атенолол не изменял показателей диастоли- ческого расслабления у больных с ГКМП.

5. Регресс гипертрофии миокарда у больных с ГКМП достигается у 57.1 % больных, леченных бета-блокатором атенололом, причем за счет равномерного и умеренного уменьшения толщины всех стенок ЛЖ. Кальциевый антагонист верапамил практически не вызывает снижения ММЛЖ.

6.Ингибитор АПФ эналаприл, наряду с клиническим эффектом, увеличением толерантности к физическим нагрузкам и улуч-

-¿гашением структуры диастолы, позволял достигать регресса гипертрофии миокарда левого желудочка у 75 % больных с ГКМП, по величине не уступающей действию бета-блокаторов. Причем сниже- ние ММАЖ происходило за счет преимущественного снижения толщины наиболее вовлеченной в патологический процесс межжелудочковой перегородки. Это делает ингибитор АПФ эналаприл одним из средств выбора в лечении больных с ГКМП без выраже- нной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

7. Бета-блокатор атенолол способствовал уменьшению частоты обнаружения желудочковой экстрасистолии у больных с ГКМП без выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка. Ингибитор АПФ эналаприл и кальциевый антагонист верапамил не изменяли достоверно количество и качество желудочковых нарушений ритма у больных с ГКМП без выражен- ной обструкции выносящего тракта левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Ингибитор АПФ эналаприл может быть безопасным и эффективным средством лечения больных с ГКМП при отсутствии у больных выраженной обструкции путей оттока крови из сердца и исходной тахикардии.

2. Эналаприл у больных с ГКМП следует назначать 1 раз в сутки в утренние часы в дозе 5-20 мг, причем доза должна титроваться постепенно, в течении 2-х недель. В дальнейшем препарат можно применять безопасно для длительного лечения. Побочные эффекты эналаприла развиваются в 15.3 % случаев. Головная боль, как правило, проходит самостоятельно к 5-7 дню лечения.

3. Для контроля за эффективностью проводимой терапии у больных с ГКМП наряду с оценкой клинико-гемодинамических параметров можно использовать нагрузочный тест на велоэргоме-тре с регистрацией параметров респираторного газообмена.

4.У больных с ГКМП, особенно при выраженной тахикардии и наличии желудочковой экстрасистолии (1-Н градации по классификации В.Ьсит), эффективным является традиционный путь лечения с длительным применением кардиоселективных бета-блокаторов.

5. Применение кальциевого антагониста верапамила для лечения больных с ГКМП предпочтительно у пациентов с нарушенной диастолической функцией левого желудочка.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможности применения ингибиторов АПФ

в лечении гипертрофической кардиомиопатии.

// Кардиология, 1994,(в печати) (соавт. В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков)

2. Exercise test and Holter ECG-monitoring in follow - up of patients with hypertrophic cardiomyopathy. //The abstracts

19th international congress on electrocardiology, Lisbon, 24-27 June, 1992, -P. 16 (V.Mareyev, I.Feodorova, N.Aidargalieva)

3. ACE-inhibitors in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy. //The abstracts 3 rd international symposium ACE inhibition, Amsterdam, 19-23 March, 1993. -P. 18 (V.Mareyev, N.Aidargalieva, A.AchiIov, ARogoza, Yu.Belenkov)

4. ACE-inhibitors as new way to tretment ot hypertrophic cardiomyopathy. //The Journal of Heart Failure V.I. Abstract Supp'ement, May, 1993, 1181. (V.Mareyev, N.Aidargalieva, AAchilov, G.Mareyeva, Yu.Belenkov)

5. ACE-inhibitors influence on LVH in patients with hypertrophic cardiomyopathy. //The abstracts 5 th international symposium on cardiovascular pharmacotherapy, Minneapolis, MN/USA, 16-20 August, 1993, -P.34. (V.Mareyev, G.Mareyeva, V.Sinitsyn, S.Ternovoy, Yu.Belenkov)