Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка влияния ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на микроциркуляцию у больных с недостаточностью кровообращения

На правах рукописи

РГБ ОД

УДК 616.127:634.452-074

2 8 СЕН №

Русина Вера Анатольевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ У БОЛЬНЫХ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1999

Работа выполнена в Российском государственном медицинском

университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.А. Люсов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.А. Орлов доктор медицинских наук, профессор Ю.Б. Белоусов

Ведущее учреждение: ММСИ

Защита диссертации состоится " ".................1999г.

На заседании диссертационного совета (К 084.14.08) Российского государственного медицинского университета (Москва, ул. Островитянова, д. 1) в " " часов.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан " ".....................1999г.

Ученый секретарь диссертационнго совета кандидат медицинских наук, доцент P.M. Алехина

/V///1

0$ - ГЛ- О

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на очевидные достижения последних двух десятилетий в области изучения патогенеза, клиники и лечения, остается самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Снижение сократительной способности миокарда и насосной функции сердца нежит в основе нарушения периферического кровообращения при хронической сердечной недостаточности. В условиях сниженного сердечного выброса создаются предпосылки для вовлечения в патологический процесс периферических сосудов и микроциркуляции (Ю.Н. Беленков, 1994, Г.В. Флоря, В.Ю. Мареев, 1995, АйегЬод и ;оавт., 1971).

Одним из основных проявлений сердечной декомпенсации является нарушение микроциркуляции. По мнению А.М. Чернух и соавторов (1975 г.), тонятие "микроциркуляция" охватывает множество процессов, происходящих в лельчайших кровеносных и лимфатических сосудах, где реализуется гранскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни гомеостаз. Три застойной недостаточности кровообращения это проявляется как изменением прукгуры сосудистой стенки, так и различными нарушениями периферической емодинамики. При гипоперфузии развивается гипоксия органов и тканей, называющая усугубление нейрогормональных изменений. Формируется порочный руг в патогенезе сердечной недостаточности.

В современной теоретической и клинической медицине проблема тканевого ровотока занимает одно из ведущих-мест, так как в патогенезе любого заболевания ущественная роль принадлежит морфофункциональным изменениям гакроциркуляции крови и микроциркуляторного русла (В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов, 976, 1963).

В кардиологической практике существует много препаратов, оказывающих оложительное действие на центральную гемодинамику. Среди них - сердечные

гликозиды, периферические вазодилататоры, диуретики, негликозидные инотропны средства и другие.

В последнее время для лечения больных с недостаточностью кровообращеш применяются ингибиторы ангиотеазин-превращающего фермента. Эта груш лекарственных средств оказывает влияние на ряд факторов, вызывающих развитие прогрессирование декомпенсации кровообращения (В.Ю. Мареев, 1982, Я.А. Орлог и соавт., 1996, М/Pfeffer., Е. Braunwald, 1992). Они вмешиваются в различные звень патофизиологического круга при сердечной недостаточности благодаря к ингибирующему влиянию на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, создай нейрогуморальную и гемодинамическую разгрузку и, вызывая при этом, замедлегог прогрессирования недостаточности кровообращения. Микроциркуляторное русл является основным полем деятельности ингибиторов АПФ, поскольку они обладай "мягким" вазодилататорным эффектом с равномерным действием на артериальное венозное колена сосудистого русла, улучшая оксигенацию периферических ткане (М.С. Кушаковский, 1997).

Однако, состояние периферической гемодинамики у больных хроническа сердечной недостаточностью и влияние на микроциркуляцию ингибиторе АП1 изучены недостаточно. Известно, что разные ингибиторы АПФ обладай: неодинаковым эффектом на центральную и регионарную гемодинамику, чт возможно, связано с различным действием на систему микроциркуляции.

Учитывая это, нам представилось интересным выявить возможны особенности влияния разных препаратов данной группы на систем микроциркуляции у больных с застойной сердечной недостаточностью, 4i позволило бы выбрать объективные критерии дифференцированной тераш ингибиторами АПФ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: Целью настоящего исследоваю явилось изучение влияние ингибиторов АПФ на систему микроциркуляци реологические свойства крови, показатели центральной гемодинамики, у больны НК и создание критериев дифференцированного подхода к назначению препарате этой группы.

При этом основными задачами были:

1. Изучить состояние микроциркуляции и общей гемодинамики у больных с недостаточностью кровообращения.

2. Оценить эффективность ингибиторов АПФ при остром лекарственном тесте и курсовом приеме.

3. Провести сравнительную оценку влияния ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов на систему микроциркуляции.

4. Провести сравнительную оценку эффективности различных препаратов из группы ингибиторов АПФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые произведено исследование влияния ингибиторов АПФ на систему микроциркуляции у больных с застойной недостаточностью кровообращения.

Установлено, что у больных с недостаточностью кровообращения при применении ингибиторов АПФ отмечаются положительные изменения в системе микроциркуляции.

Отмечено разное влияние исследуемых ингибиторов АПФ на систему микроциркуляции.

Установлена прогностическая ценность острой пробы для оценки эффективности изученных ингибиторов АПФ при их длительном приеме.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Изучено влияние ингибиторов АПФ на систему микроциркуляции. Показаны возможности коррекции нарушений в системе микроциркуляции у больных с недостаточностью кровообращения ингибиторами АПФ. Произведена сравнительная оценка влияния на систему микроциркуляции различных ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов. ВНЕДРЕНИЕ.

Основные положения диссертации внедрены и используются в работе кардиологического и терапевтических отделений 15 ГКБ г. Москвы. Результаты используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии N1 лечебного факультета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Апробация диссертации состоялась на совместное конференции кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета РГМУ I врачей ГКБ № 15 г. Москвы. Основные положения диссертации представлены на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1999), на ! Всероссийской национальной ассамблее кардиологов (г. Саратов, 1998).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ ; центральных журналах и сборниках. -

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения 6 глав, в которые входят: обзор литературы, материалы и методы исследования, : глав по результатам собственного исследования, каждая из которых состоит из ; подглав, обсуждения полученных результатов, выводов и практически: рекомендаций. Диссертация расположена на 165 страницах, содержит 21 таблицу ] 24 графика и иллюстрации. Указатель литературы включает 228 источников. Из ни 115 отечественных и 113 иностранных.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследовано 95 больных хронической сердечной недостаточностью 11А-11] стадиями, по классификации Г.Ф. Ланга, Н.Д. Стражеско, В.Х. Василенко (1935), (1 - Ш по ИУНА), в возрасте от 45 до 69 лет, 60 мужчин и 35 женщин. Из них 5 больных со 11А стадией и 40 больных 11Б стадией НК. Причиной развита застойной сердечной недостаточности послужили: постинфаркгый кадиосклероз (6 больных), атеросклеротический кардиосклероз (22 больных), дилатационна кардиомиопатия (4 больных).

Гипертоническая болезнь была диагностирована у 50 пациентов, в том числе 32 ПА стадии, у 18 ИБ стадии Ж.

Все больные на догоспитальном этапе получали нитраты, гипотензивные ; мочегонные препараты по требованию.

При поступлении больные предъявляли жалобы на одышку, усшшвающуюс при физической нагрузке (97%), тяжесть в правом подреберье (39%), появлени отеков на нижних конечностях (37%), быструю утомляемость, сердцебиение (29% перебои в работе сердца (15%).

При осмотре у 85% отмечался акроцианоз различной степени выраженности. У большинства больных в легких выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы, как признак застойных явлений, который рентгенологически определялся у 78% и отмечалось расширение относительной сердечной тупости преимущественно влево. Ослабление звучности 1 тона над верхушкой сердца обнаружено у 43% больных. В подавляющем большинстве случаев выявлялось наличие систолического шума на верхушке сердца. У 39% больных отмечалась увеличенная печень. Отеки на нижних конечностях отмечались у 8% больных, пастозность голеней у 29%.

У больных были выявлены различные нарушения ритма и проводимости сердца. Регистрировалась синусовая тахикардия (23%), у 6% больных - мерцательная аритмия (постоянная форма). Желудочковая экстрасистолия 1-3 градаций по J. Lown и М. Wolf зафиксирована у 49% больных (ЭКГ)- Блокада ножек пучка Гиса имела место у 15% больных.

Все пациенты были разделены на пять групп, сопоставимые по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний.

1-ой группе из 20 больных проводилась терапия капотеном (каптоприл -Акрихин, Россия) в дозе 18,75 - 75 мг/сут.; 2-ой группе из 20 человек - терапия эналаприлом (Энап - KRKA, Словения) в дозе 5 -20 мг/сут.; 3-ей группе из 20 человек проводилась терапия престариумом (периндоприл - Servier, Франция) в дозе 2-4 мг/сут.; 4-ой группе из 20 человек назначался моэксиприл (МОЭКС, Schwarz Pharma, Германия) в дозе 7,25 -15 мг/сут.; 5-ой, контрольной группе из 15 человек назначались сердечные гликозиды (дигоксин - Гедеон Рихтер, Венгрия).

Больным назначались нитраты (нитросорбид), мочегонные (фуросемид) при необходимости.

Обследование больных проводилось в момент поступления в стационар до назначения препаратов, при проведении острого лекарственного теста (через час после назначения дигоксина, два часа после приема капотена, три часа после назначения эналаприла и моэксиприла и 6 часов после назначения периндоприла) и на фоне лечения через 14 дней.

После курсового приема препаратов проводилась количественная оцеш эффективности данного препарата по сумме баллов (Л.В. Лазебник, А.Л. Верткин соавт., 1996).

Состояние микроциркуляторного русла оценивалось путем биомикроскош микрососудов конъюнктивы наружного угла обоих глаз при помощи щелевой ламп ЩЛ-56 при 60-кратном увеличении. Состояние микроциркуляции оценив алое визуально в момент исследования, по диапозитивам и полученным с щ изображениям на компьютере.

При изучении реологических свойств крови определяли: вязкость крови пр скоростях сдвига 200 с-1, затем 20 _о—1; индекс агрегации эритроцитов, раздел! величину вязкости крови, измеренной при 20 с-1, на величину вязкости кров] измеренной при 100 с-1; индекс деформируемости эритроцитов, разделив величиь вязкости крови, измеренной при 100 с-1, на величину вязкости, измеренной при 20 с-1. Определение гематокрита осуществлялось по общепринятой методике путе центрифугирования щпратной крови на спиральной центрифуге ЦУМ-8 с скоростью 5 тыс. об. в мин. в течение 5 мин.

Исследование проводили до начала лечения препаратом и через 14 дней посх начала лечения.

Для определения гемодинамических изменений проводилась ультразвуков? диагностика сердца в динамике на аппарате "Штатагк-8" (США) с изучение показателей конечного систолического и диастолического объемов, ударног объема, фракции выброса, общего периферического сопротивлени Сократительную функцию оценивали фракцией выброса, учитывая в болышшеп случаев нарушение локальной сократимости миокарда (посгинфарктны кардиосклероз).

Суточное мониггорирование электрокардиограммы проводили использованием отечественного аппаратного диагностического комплекса "Икар' произведенного НПО "Комета", г. Москва. Регистрацию проводили модифицированных отведениях VI и У5. При анализе суточного мониторированв нами учитывались значения средней ЧСС в дневные и ночные часы, разница меж; дневной и ночной ЧСС, количество желудочковых и суправентрикулярны экстрасистол в час. Больные с наличием ишемической депрессии, мерцательно

аритмии в исследование не включались. Холтеровское мониторирование осуществлялось до назначения препарата ингибитора АПФ и через 14 дней после его назначения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне проводимой терапии препаратами отмечалось уменьшение или исчезновение цианоза и акроцианоза, уменьшение одышки, размеров печени, периферических отеков, снижение и стабилизация цифр артериального давления, зовышение толерантности к физической нагрузке. Из 20 больных I группы у 5 эффект был расценен как значительное улучшение (рис. №1), у 10 - как умеренное улучшение. 4 - как незначительное улучшение. У 1 - без улучшений. У 2 пациентов этмечено появление кашля, что объяснялось как побочное действие препарата, в :вязи с чем, капотен был отменен. При проведении острой пробы у 4 больных зтмечалась гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции. У 6 больных И руппы эффект был расценен как значительное улучшение, у 9 - как умеренное улучшение. У 4-х - как незначительное улучшение, у 1 - го больного эффекта от гроводимой терапии эналаприлом не было. 3 пациента предъявляли жалобы на юявление диареи, что расценено как побочное действие препарата, вследствие этого фепарат был отменен. При проведении острой пробы у 2 больных отмечалась •ипотензия, не требующая медикаментозной коррекции. На фоне проводимой ерапии престариумом у 10 больных Ш группы эффект был расценен как начительное улучшение, у 7 - как умеренное улучшение. У 3 - как незначительное лучшение. У 1 больного отмечалось расстройство сна, головная боль, тошнота. В вязи с чем, препарат был отменен. У 7 больных IV группы эффект был расценен ак значительное улучшение, у 6 - как умеренное улучшение. У 5 - как «значительное улучшение. У 2 пациентов эффекта от проводимой терапии не ¡олучено. Побочное действие препарата в данной группе больных не наблюдалось. 1ри проведении острой пробы у 1 больного отмечалась гипотензия, не требующая [едикаментозной коррекции. У 5 больных V группы клинический эффект расценен ак значительное улучшение, у 5 - как умеренное улучшение. У 3 - как езначительное улучшение, у 2 - без улучшения. Побочное действие препарата у анных пациентов не наблюдалось.

Рис. 1

Динамика клинической эффективности исследуемых препаратов

□значительное улучшение Ш умеренное улучшение □ незначительное улучшение ®без изменений

При проведении инструментальных методов исследования у большинства больных до начала терапии отмечались изменения показателей центральной гемодинамики в виде снижения фракции выброса, увеличения показателей конечного систолического и диастолического объемов, уменьшение ударного объема. Отмечалось нарастание общего периферического сопротивления, что было подтверждено рядом работ, в которых выявили нарушение систолической и/или диастолической функции миокарда с тенденцией к расширению полостей сердца при наличии НК (Е.И. Агапова, 1978, Ф.Т Агеев, 1994, М. Pfeffer, 1992). Указанные изменения создают энергетически невыгодный режим работы сердца и делают патогенетически обоснованным применение периферических вазодилататоров.

Наблюдая за ЧСС у наших больных, было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений, что, с одной стороны рассматривается как компенсаторная реакция со стороны симпатической нервной системы, направленной на увеличение ударного выброса, однако, по мнению Й.И. Сычевой, A.B. Виноградовой (1977) физиологическая ценность тахикардии ограничивается, так как она затрудняет реализацию более существенного механизма компенсации Франка-Старлинга.

Кроме изменений центральной гемодинамики, нами отмечались изменения со стороны микроциркуляторного русла. Изменения были разделены на внесосудистые, сосудистые, внутрисосудистые. Практически у всех исследуемых пациентов отмечался отек конъюнктивы различной степени выраженности, что расценивается многими авторами (И.В. Давыдовский и соавт., 1962, Г.Ф. Миронов, Н.Ф. Щустваль 1973,76) как следствие увеличения проницаемости регенеративно измененной сосудистой стенки при атеросклеротическом поражении, также это явление объясняется В.М. Сарнацким (1979) как срыв компенсаторных реакций лимфатической системы.

Среди сосудистых изменений по нашим данным выявлено уменьшение количества функционирующих капилляров у 71% больных, увеличение - у 19%, умеренное число - у 10%. Выявлена выраженная извитость, неравномерность преимущественно венозного отдела, что также подтверждается рядом работ, в которых изучалось состояние микроциркуляторного русла при НК (Е.И. Агапова и соавт, В.П. Казначеев, 1976). Данные изменения обусловлены развивающейся при НК дистрофии и нарушение эластических свойств сосудистой стенки.

При первичном наблюдении у наших пациентов выявлены три типа состояния микроциркуляторного русла: спастикоатонический, на его долю приходите? большая часть больных, веноатонический тип и спастический тип. Артериолярная констрикция и дилатация венул расценивается как приспособительный механизм микроциркуляторного русла, направленный на увеличение емкость периферического русла при прогрессировании НК, способствуя гемодинамичесга» разгрузке сердца. Этот же механизм можно отнести и к увеличению извито его сосудов при НК. Изменения артериол носили меньший характер. Это говорит с большей устойчивости артериального звена к различным воздействиям. Также, это, возможно, обусловлено тем, что скорость кровотока в артериальном отрезке сосудистого русла больше, чем в венозном. Извитость артериол, по нашим наблюдениям была значительно меньше извитости венул. Что касается соотношения объемов емкостного и резистивного отделов микроциркуляторного русла, то было отмечено значительное преобладание первого. Коэффициент соотношения диаметров венул к диаметру артериол значительно превышал нормальные значения, что также говорило о нарушении перфузии.

При изучении внутрисосудистого статуса практически у всех больны: отмечалось значительное замедление скорости кровотока, сопровождающее^ внутрисосудистой агрегацией форменных элементов крови, фрагментацией кровотока. По данным E.H. Агаповой (1964) у больных атеросклеротическим кардиосклерозом замедление скорости кровотока может наблюдаться даже npi отсутствии выраженных признаков НК и служит показателем скрыто! декомпенсации. У наших больных скорость кровотока была резко сниженная, ; некоторых пациентов отмечался стаз крови. Внутрисосудистая агрегация ; большинства исследуемых нами больных отмечалась в сосудах среднего калибра, капиллярный кровоток расценен как зернистый и прерывистый. При исследованш реологических свойств крови до начала лечения выявлено повышение показателе!" гематокрита, вязкости крови, индекса агрегации эритроцитов, на фоне уменьшеши их способности к деформации. При изучении суточного мониторирования ЭКГ д< лечения у исследуемых больных отмечено увеличение ЧСС как в дневное, так и i ночное время, наличие экстрасистолии.

После однократного назначения ингибиторов АПФ нами отмечалась динамика со стороны показателей центральной гемодинамики (таблица № 1) в виде уменьшения КСО, КДО. Причем, достоверное уменьшение КСО было отмечено у всех групп больных, принимающие ингибиторы АПФ. Достоверное уменьшение КДО выявлено у больных Ш (престариум) и IV группы (моэксиприл). ФВ имела тенденцию к увеличению, достоверному у больных I (капотен) группы, у больных П (эналаприл) группы достоверность была равна 0,05. УО имел тенденцию к повышению у больных I, П групп, "у больных Ш, IV группы он незначительно снизился, по-видимому, за счет значительного улучшения диастолической функции ЛЖ. Среднее АД достоверно уменьшилось на фоне терапии капотеном, в остальных случаях имелась тенденция к снижению. У больных принимавших престариум, отмечалось меньшее снижение среднего АД по сравнению с другими основными группами. Наличие слабого гипотензивного "эффекта первой дозы" периндоприла, в отличие от других ингибиторов АПФ объясняют взаимодействием между пролекарственной формой периндоприла и диацидным метаболитом периндоприлата с АПФ плазмы или различной ингибицией брадикинина и метаболизма простагландинов Е2, Р2альфа (Squire J.B. et al, 1994). У больных отмечено снижение ОПСС, которое также достоверно снизилось у больных I группы, принимавших каптоприл. У контрольной, V группы больных, на фоне первого приема дигоксин выявлено -выраженное достоверное уменьшение КСО и достоверный прирост ударного объема. КДО снизился незначительно, выросла ФВ, по не имела достоверного значения, среднее АД и ОПСС остались практически без изменений.

По данным ультразвуковой диагностики на фоне курса терапии уменьшение fCCO было достоверно у всех групп исследуемых препаратов. У больных Ш ¡престариум) группы снижение этого показателя отмечалось с большей достоверностью. Помимо этого у больных Ш и IV группы выявлено большее, по :равнению с острым тестом уменьшение КДО, что указывает на значительное уменьшению пред- и пост-нагрузки. ФВ увеличилась достоверно на фоне терапии капотеном, эналаприлом, престариумом. У больных IV группы (моэксиприл) ФВ зыросла незначительно. Через 14 дней лечения достоверно уменьшились среднее \Д и ОПСС при приеме эналаприла, -престариума, моэксиприл а, причем у больных,

принимавших моэксиприл, процент уменьшения этих показателей максимальный При курсовом лечении каптоприлом отмечен небольшой процент изменени показателей центральной гемодинамики. У больных принимавших дигоксш отмечено дальнейшее уменьшение КСО, увеличение УО и ФВ. Выявлен незначительное увеличение общего периферического сопротивления. О наличи сосудосуживающего эффекта сердечных гликозидов было указано в работе. М.К Гордина, 1985.

Динамика изменения показателей центральной гемодинамики на фоне терапии исследуемыми препаратами. Таблица 1.

Группы КСО, кдо, - УО, мл. ФВ, % СрАД, опсс,

исследуемых мл. мл. мм.рт.с динхсх

больных т. см-5

Капоте н, Начало 110,5+- 172,4+- 62,4+-3,1 36,2+-1,9 113,2+- 1710+-

¡группа исслед. 4,2 6,3 5,6 130

Остр. пр. 94,5+- 165,2+- 70,8+-2,3 42,2+- 96,6+- 1282+-

4,0* 5,7 1,8* 5,4* 121*

14 дн. 96,2+- 165,4+- 69,2+-3,0 41,9+- 101,6+- 1385+-

4,1* 5,4 1,5* 5,3 131

Эналалр Начало 108,5+- 171,1+- 63,5+-3,3 36,8+-1,7 113,8+- 1792+-

ил, исслед. 4,8 5,8 5,5 126

П группа Остр. пр. 93,2+- 160,8+- 67,4+-3,2 41,9+- 102,(Н- 1488+-

4,1* 5,7 1,9* 5,6 118

14 дн. 91,7+- 159,5+- 64,8+-3,4 42,4+- 96,5+- 13984--

4,2* 5,5 1.7* 4,8* 121*

Престар Начало 107,6+- 174,2+- 66,5+-3,1 36,5+-1,7 114,3+- 1732+-

иум, исслед. 4,7 5,2 5,6 129

1П Остр. пр. 91,1+- 158,6+- 65,5+-3,0 41,2+-1,9 107,8+- 1524+-

группа 4,5* 5,4* 6,2 121

14 дн. 89,1+- 155,3+- 66,2+-2,9 42,6+- 97,9+- 1368+-

4,1** 5,3* 1,8* 4,9* 115*

Моэксип Начало 109,5+- 170,6+- 61,2+-3,7 36,1+-2,3 114,5+- 1799+-

рил, исслед. 4,6 5,4 5,7 122

IV

группа

Остр. пр. 96,2+- 153,5+- 57,2+-3,2 37,4+-2,0 104,4+- 1510+-

4,3* 5,1* 6,2 126

14 да. 93,1+- 150,6+- 57,9+-3,4 38,4+-1,9 94,8+- 1345+-

4,8* 5,0* 4,7* 125*

Дигок- Начало 108,5+- 171,3+- 62,8+-2,3 37,2+-2,9 109,4+- 1619+-

син, исслед. 4,4 5,1 5,4 117

V группа Остр. пр. 92,2+- 165,1+- 73,8+- 44.2+-2Д 109,1+- 1638+-

4,1* 5,7 2,5* 5,2 131

14 дн. 88,9+- 163,6+- 74,6+- 45,8+- 108,6+- 1748+-

4,5** 6,2 2,7* 1,6* 5,4 132

* -р < 0,05, **-р<0,01

По данным суточного мониторирования ЭКГ, у больных, принимавших дигоксин отмечено достоверное уменьшение средней дневной и ночной ЧСС, обусловленного положительным ваготропным эффектом сердечных гликозидов, так и действием непосредственно на проводящие пути сердца, отмечено достоверное уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол. У больных, принимавших ингибиторы АПФ, имелась также тенденция к уменьшению ЧСС в дневные часы, достоверно уменьшилась ЧСС в ночное время у больных I, П, Ш групп, в большей степени в Ш группе (таблица № 2). Недостоверное уменьшение ЧСС в ночное время у больных IV группы, по всей видимости, обусловлено незначительным улучшением сократительной способности миокарда. Во всех группах достоверно увеличилась разница между ЧСС в дневное и ночное время, в большей степени также у больных Ш группы, что соответствует физиологической норме и служит признаком компенсации состояния больного (РГейег М., ВгашпуаИ Е., 1992). Отмечена тенденция к уменьшению желудочковой экстрасистолии, что также является признаком стабилизации состояния, нормализации электролитного баланса, рН среды, уменьшения стимулирующего действия катехоламинов и их токсического и аришогенного воздействия на миокард (МазЬшяк А., at а1., 1981). Наибольший процент уменьшения желудочковой экстрасистолии выявлен у больных П группы. По-видимому, в данном случае, это обусловлено большей способностью каптоприла удерживать калий в организме и наличием в составе молекулы сульфгидрильной группы. У всех групп больных, принимавших ингибиторы АПФ,

выявлено также незначительное уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол.

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных на фоне терапии исследуемыми препаратами. Таблица 2.

Группы исследуемых больных ЧСС, уд/мин. Кол-во желудоч. ех1г/час Кол-во суправен т. ех1т/час Разница ЧССдн-ЧССноч, уд/мин

день Ночь

Капотен, I группа Начало иссл. 85,8+6,01 70,4+5,10 15,8+-5,93 9,9+-2,98 15,4+1,07

14 дней 77,3+5,51 55,7+3,96* 10,4+-3,54 8,5+-2,89 21,3+1,48**

Эналаприл, Пгруппа Начало иссл. 86,4+6,04 71,0+4,97 21,6+-9,72 10,6+3,69 15,2+1,18

14 дней 77,9+5,45 56,1+3,87* 15,9+-6,75 9,3+-3,96 21,4+1,51**

Престарнум, Ш группа Начало иссл. 88,7+6,19 71,1+4,98 14,9+-4,67 9,2+-2,76 17,2+1,55

14 дней 79,1+5,52 53,3+3,76** 10,7+-3,75 8,0+-2,56 25,1+1,78**

Моэксиприл, IV группа Начало иссл. 89,9+6,62 72,9+5,32 13,7+-4,19 8,5+-2,88 16,8+1,34

14 дней 85,1+6,23 62,0+4,31 11,5+-3,88 7,7+-2,6 22,7+1.71*

Дигоксин, V группа Начало иссл. 91,4+5,49 74,9+6,34 11,2+-3,62 15,8+5,89 16,3+1,23

14 дней 70,4+4,24** 52,5+3,72** 8,2+^3,58 5,1+1,53** 17,6+1,23

* -р<0,05, **-р<0,01

Со стороны микроциркуляторного русла в острой пробе отмечалось значительное уменьшение отека конъюнктивы, увеличение числа функционирующих капилляров. Выросла скорость кровотока, максимально у больных III группы, что возможно обусловлено большим дилатирующим действием престариума на микрососуды конъюнктивы при достаточно хорошем действии на центральную гемодинамику. Изменился характер кровотока, в основном он стал бусообразный. Отмечалась дилатация сосудов, преимущественно артериолярного звена (таблица № 3). Диаметр артериол 1 и 2 порядков достоверно увеличился во всех группах, принимающих ингибиторы АПФ, при этом максимально у больных, получавших престариум. Диаметр венул в большей степени увеличился у больных IV группы (моэксиприл), меньше всего изменился в I группе (каптоприл). Коэффициент соотношения диаметров венул к артериолам имел тенденцию к уменьшению во всех группах, отмечена тенденция к уменьшению извитости и неравномерности сосудов. У контрольной группы больных также отмечалось уменьшение отёка конъюнктивы, но в меньшей степени, чем в основных группах. Характер кровотока имел тенденцию к улучшению, но в основном был представлен как прерывистый. Скорость кровотока увеличилась меньше, чем в основных группах. Незначительно возросло количество функционирующих капилляров. Наблюдая за сосудистыми изменениями, отмечено вазоконстрикторное действие дигоксина на микрососуды. Основное действие было направлено на венозную часть микроциркуляторного русла.

После 14 дней терапии выявлены следующие изменения: отек конъюнктивы отсутствовал практически у всех исследуемых больных. Отмечено дальнейшее увеличение числа функционирующих капилляров, число которых максимально увеличилось после приема периндоприла, минимально после приема дигоксина. Этаечено еще более значительное увеличение скорости кровотока у больных, принимающих эналаприл и престариум, в IV группе его увеличение по сравнению с эстрым лекарственным тесом незначительно и, скорее всего, обусловлено малыми изменениями сократительной способности миокарда под влиянием данного препарата. У больных, принимавших дигоксин, кровоток, по сравнению с «сходными данными и острым тестом вырос значительно, но в меньшей степени,

чем в Ш группе. Такой прирост скорости кровотока при курсовом лечении, скорее всего, обусловлен насыщением препаратом и максимальным улучшение» центральной гемодинамики. У больных I группы (каптоприл) скорость кровоток незначительно уменьшилась, по сравнению с острым тестом. После курсовой приема в основных группах выявлена дальнейшая вазодилатация. В Ш и IV группа; она увеличилась значительнее, чем в I и П группах. Наибольшая дилатация артерио. отмечена под воздействием престариума. Возможно, это обусловлено еп способностью восстанавливать нормальную структуру мелких артерий, устраня. дисфункцию эндотелия при сердечной недостаточности (Sihm I et al, 1995). I контрольной группе констрикция сосудов была незначительно меньше, чем в остро] пробе. Коэффициент соотношения диаметров венул к артериолам уменьшила достоверно в группе с периндоприлом для сосудов I и П порядков, в IV группе да более мелких сосудов и имел значение нормы. В контрольной группе (дигоксин соотношение диаметров относящих и приносящих кровь сосудов незначительн» увеличилось по сравнению с острым тестом. При курсовом лечении престариумо! отмечено достоверное уменьшение коэффициента извитости венул. В контрольно] группе также отмечено значительное уменьшение этого показателя, чт» подтверждается в работах Л.Н. Елисеевой, 1980, В.И. Скляренко, 1988. В други: группах отмечалась дальнейшая тенденция к уменьшению, больше у моэксиприла Коэффициент извитости артериол и коэффициент неравномерности венул такж снизился во всех группах, максимально в Ш группе, минимально в контрольно! группе. Таким образом, при назначении ингибиторов АПФ значительно, ш сравнению с контрольной 1руппой, улучшается перфузия тканей (Рис. № 2).

Динамика показателей микроциркуляции по данным бульбарной биомикроскопии на фоне терапии исследуемыми препаратами._Таблица 3

Группы Диаметр венул Диаметр Коэффициент в/а К

исследуемых (мкм) артериол, (мкм) извитое

препаратов I П I П I П та

венул

Капо- Начало 31,16+ 59,33+ 10,18+ 20,16+- 3,81+- 3,49+- 1,41+-

тен, исслед. -10,51 -14,08 -0,74 1,51 0,26 0,24 0,09

I

группа

Остр. 33,93+ 64,19+ 12,86+ 25,36+- 3,24+- 3,01+- 1,31+-

пр. -11,03 -14,35 -0,89* 1,76* 0,24 0,21 0,08

14 да. 34,80+ 65,79+ 12,91+ 25,48+- 3,27+- 3,02+- 1,26+-

-12,11 -15,08 -0,91* 1,77* 0,26 0,22 0,06

Эналап Начало 35,38+ 62,14+ 10,25+ 20,14+- 3,83+- 3,54+- 1,48+-

рил, исслед. -2,75 -4,89 -0,72 1,41 0,26 0,22 0,10

П Остр. 39,38+ 68,66+ 13,02+ 25,34+- 3,29+- 3,08+- 1,37+-

группа пр. -3,15 -5,49 -0,92* 1,76* 0,23 0,21 0,09

14 да. 40,12+ 69,90+ 13,17+ 26,69+- 3,27+- 3,08+- 1,33+-

-3,21 -5,59 _0,95* 1,80* 0,22 0,23 0,078

Преста Начало 32,88+ 60,09+ 10,16+ 20,09+- 3,79+- 3,48+- 1,44+-

риум, исслед. -10,23 -15,97 -0,81 1,56 0,26 0,23 0,09

П1 Остр. 37,58+ 67,78+ 13,21- 25,89+- 3,26+- 3,03+- 1,25+-

группа пр. -12,28 -16,82 0,92* 1,88* 0,24 0,21 0,08

14 дн. 37,75+ 68,02+ 14,02+ 27,12+- 3,07+- 2,85+- 1,20+-

-12,49 -17,12 0,98** 1,89** 0,20* 0,18* 0,07*

Моэкс Начало 30,57+ 57,45+ 10,14+ 20,05+- 3,74+- 3,44+- 1,43+-

иприл, исслед. -9,48 -13,81 -0,71 1,61 0,25 0,23 0,10

IV Остр. 39,82+ 70,36+ 13,03+ 25,42+- 3,28+- 3,05+- 1,28+-

группа пр. -14,09 -19,35 -0,90* 1,77* 0,23 0,22 0,09

14 дн. 40,27+ 71,34+ 13,69+ 26,87+- 3,11+- 2,89+- 1,24+-

-15,07 -20.08 0,95** 1,88** 0,19* 0,18 0,08

Дигокс Начало 35,45+ 62,41+ 10,28+ 20,18+- 3,82+- 3,51+- 1,47+-

ин, исслед. -3,19 -5,62 -0,82 1,59 0,29 0,24 0,09

V Остр. 30,42+ 54,30+ 10,14+ 19,94+- 3,29+- 3,09+- 1,43+-

группа пр. -2,22 -3,84 -0,81 1,39 0,25 0,23 0,09

14 дн. 30,15+ 54,43+ 10,15+ 19,95+- 3,20+- 3,10+- 1,24+-

-2,12 -3,85 -0,79 1,42 0,26 0,23 0,07*

* - р < 0,05, ** - р < 0,01

Рис.2

Динамика изменения характеристики капиллярного кровотока

ШЩР1

Начало лечения

острый 14 дней терапии

лекарственный тест

Динамика изменения числа функционирующих капилляров

Начало лечения

острый лекарственный тест

14 дней терапии

4

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

Динамика изменения скорости кровотока

■в

ДШ рДРЩ'МИ |1ИМ11|(11№^ 11Щ 1№1М1|

ЧШР^

^ШШнГ

1|ИР11Ш111Ш1У»Р1Мд! I «итмиии МИНИЧКМ!'» 1РЧ ' ШЩШ

'1' ""

Начало лечения

_

острый лекарственный тест

14 дней терапии

— 1 Капотен —4 Моэксиприл

-----2 Эналаприл

-5 Дигоксин

•3 Престариум

Изучая реологические свойства крови после курсового лечения, у больных I, Ш, IV групп отмечена тенденция к снижению гематокрита, уменьшению индекса агрегации эритроцитов, вязкости крови, увеличению индекса деформируемости эритроцитов (Таблица № 4). У больных, получавших престариум, достоверно уменьшились индекс агрегации эритроцитов и вязкости крови при скорости сдвига 20 с-1. Уменьшение индекса агрегации эритроцитов под воздействием данных ингибиторов АПФ, возможно, обусловлено помимо уменьшения гематокрита снижением содержания фибриногена, стабилизацией рН среды (М.П. Савенков, 1988), увеличением скорости кровотока. Увеличение деформируемости эритроцитов, возможно, объясняется улучшением вязкоэластичных свойств мембран эритроцитов. У больных П группы, принимавших эналаприл, выявлено незначительное ухудшение показателей реологии крови в виде увеличения показателя гематокрита, увеличения индекса агрегации эритроцитов и вязкости крови в основном при скорости сдвига 20 с-1. Индекс деформируемости не изменился. У больных, принимавших дигоксин, также выявлено отрицательное влияние препарата на реологию крови.

Динамика показателей реологии крови на фоне терапии исследуемыми _препаратами. Таблица 4._

Группы исследуемых №,% Иаэр. Ид эр. Вязкость крови, сПз

препаратов 200 с-1 20 с-1

Капотен Начало иссл. 43,8+-3,06 1,64+0,12 1,06+0,05 6,3+-0,58 10,2+0,88

14 дней 42,8+-2,99 1,56+0,11 1,08+0,06 6,2+-0,48 9,7+-0,71

Эналаприл Начало иссл. 43,6+-3,04 1,63+0,11 1,09+0,06 6,2+-0,55 9,8+-0,86

14 дней 44.0+-3.08 1,66+0,12 1,09 6,3+-0,61 10,0+0,91

Престариум Начало иссл. 42,7+-2,82 1,61+0,09 1,08+0,05 5,9+-0,47 10,0+0,72

14 дней 40,0+-2,76 1,38+0,07* 1,19+0,06 5,1+-0,35 7,8+0.76*

Моэксиприл Начало иссл. 43,5+-3,04 1,59+0,08 1,09+0,05 6,0+-0,51 9,6+-0,85

14 дней 42,0+-2,94 1,46+0,07 1,14+0,06 5,6+-0,39 8,6+-0,69

Дигоксин Начало иссл. 43,0+-3,02 1,68+0,15 1,04+0,05 6,4+-0,61 10,4+0,97

14 дней 44,3+-3,11 1,78+0,16 1,03+0,05 6,6+-0,62 10,9+0,99

* р < 0,05

Таким образом, применение ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов больных с недостаточностью кровообращения оказывает положительное влияние н центральную гемодинамику, микроциркуляцию, реологию крови, исключа отрицательное действие эналаприла и дигоксина на реологические свойства крови * в конечном итоге, приводит к улучшению клинического состояния больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных с застойной недостаточностью кровообращения выявлен] изменения системы микроциркуляции: периваскулярный отек, изменение числ функционирующих капилляров и их неравномерное расположение, увеличени соотношения емкостного и резисгавного отделов микроциркуляторного руслг увеличение извитости и неравномерности в большей степени венозного отдела.

2. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента вызывают улучшени клинико-гемодинамических показателей у больных с недостаточность! кровообращения ПА - ПБ стадиями за счет уменьшения систолического : диастолического объемов левого желудочка, увеличения фракции выброса : снижения общего периферического сопротивления.

3. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (капотен, эналапрш престариум, моэксиприл) оказывают положительное действие на состояние систем! микроциркуляции, вызывая сосудорасширяющее действие, направленное основном на артериальный отдел сосудистого русла, что проявляется в тенденции нормализации венулярно- артериолярного соотношения, уменьшении

[счезновении периваскулярного отека, увеличении скорости кровотока, числа функционирующих капилляров, улучшении реологических свойств крови.

4. Наиболее выраженным положительным действием на систему гакроциркуляции и реологические свойства крови из исследуемых ингибиторов игиотензин-превращающего фермента (капотен, эналаприл, престариум, юэксиприл) обладает престариум. •

5. Терапия дигоксином сопровождается положительным влиянием на систему гакроциркуляции, оказывая сосудосуживающее действие, касающееся в основном 1енозного отрезка микрососудистого русла, вызывая тенденцию к нормализации 1енулярно-артериолярного соотношения. Способствует уменьшению или гсчезновению периваскулярного отека, увеличению скорости капиллярного фовотока, числа функционирующих капилляров. Однако, при этом ухудшаются юологические свойства 1фови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

¡.Учитывая существенную роль расстройства центральной гемодинамики и гакроциркуляции в патогенезе недостаточности кровообращения, больным с астойной сердечной недостаточностью показано назначение ингибиторов игиотензин-превращающего фермента и/или сердечных гликозидов.

2. Изучение изменения состояния центральной гемодинамики (конечного :истолического и диастолического объемов, фракции выброса) по данным гльтразвуковой кардиографии, состояния системы микроциркуляции с помощью юнъюнктивальной биомикроскопии в острой пробе позволяет прогнозировать ффект изученных препаратов при длительном приеме (капотен, эналаприл, [рестариум, моэксиприл, дигоксин). Рекомендуются дозы препаратов: капотен -8,75 -75 мг/сут; эналаприл - 5 -20 мг/сут; престариум -2-4 мг/сут; моэксиприл -',25 -15 мг/сут.

3. Учитывая положительный эффект претариума, капотена, моэксиприла на юологические свойства крови в виде уменьшения гематокрита, вязкости крови, [ндекса агрегации эритроцитов, увеличения индекса деформируемости эритроцитов, юкомендован прием этих препаратов без назначения дезагрегантов. В то же время,

при приеме дигоксина, учшывая его отрицательное действие на реологичесю свойства крови, необходимо в комплекс терапии включать назначеш антиагрегантов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние микроциркуляции у больных с недостаточность кровообращения //мат. VI научной сессии СОГМА. - Владикавказ, 1997. С. 112 (соавт. Кайтова З.Э.) •

2. Влияние ингибиторов АПФ на микроциркуляцию у больных с хроническс сердечной недостаточностью кровообращения //мат. VI научной сесс* СОГМА. Владикавказ, 1997. - С. 111. (соавт. Кайтова З.Э.)

3. Сравнительная оценка влияния ингибиторов АПФ на гемодинамику реологические свойства крови у больных с недостаточность кровообращения //Мат. 1-й Всероссийской национальной ассамбле кардиологов. - Саратов, 1998. - С. 60. (соавт. Люсов В.А., Волов НА Кайтова З.Э., Селезнева Н.В.)

4. Влияние моэксиприла на центральную гемодинамику и реологию крови больных застойной сердечной недостаточностью //Мат. VI Российско: национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1999. - С. 15 (соавт. Люсов В.А., Волов H.A., Кайтова З.Э.)

5. Влияние престариума на микроциркуляцию у больных постинфарктны кардиосклерозом с застойной недостаточностью кровообращения //Мат. 1 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1999. С. 225 (соавт. Волов H.A., Кайтова З.Э., Лебедева А.Ю.).