Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка влияния длительной терапии силазаприлом и гидрохлортиазидом на некоторые показатели углеводного, липидного обмена, и системы гемостаза у больных гипертонической болезнью

КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

О Г С Л 1 ШТУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ' 1 и ^ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ , имени А.Л.МЯСНИКОВА

_ ] "■. V

па правах рукописи

СОРОКИН ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СИЛАЗАПРИЛОМ И ГИДР0ХЛ0РТИАЗИД0М НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО, ЛИПИДКОГО ОБМЕНА, И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.08 — Кардиология 03.0004 — Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских паре

МОСКВА—1996

Работа вьаголнена в НИИ кардиологии имени А.Л.Мясникова Кардиологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор , Карпов Юрий Александрович

член-корр РАМН, доктор биологических наук,

профессор Ткачук Всеволод Арсеньтьазич

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор

Арабидзе Гурами Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор

Моисеев Валентин Сергеевич

Ведущая организация — Московская Медицинская Академия имени И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится ' _ 1996 г.

б на заседании диссертационного Совета

(К 001.22.01) по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте Кардиологии имени А.Л.Мясникова Кардиологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15 А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАМН

Автореферат разослан " " /мАртдА_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

ТЛОЛЗолевая

СОКРАЩЕНИЯ

лг

АД, САД, ДАД

АПФ ГВ

гхт

иммлж

ПТАП-1, ИТАП-1Аг

ммлж

ОХс

слз

ТАЛ, ТАП-Аг ТГ

ФУП, ФУП-Аг ФГ

ХсЛОНП

ХсЛКП

ХсЛВП

[Са^+]дпт

Артериальная гипертония

Артериальное давление (систолическое, дпастслическое)

Антпотензинпревращающпй фермент

Гииергоннческая болезнь

Гидрохлортназзд

Индекс массы миокарда левого желудочка

Активность и антиген ингибитора тканевого активатора штзмпногена 1 шла

Масса миокарда левого желудочка

Общий холестерин

Силазалрил

Активность л антиген тканевого активатора плазшшогена

Триглицерцды ■ - - • • - -

Активность и антиген VII Фактора свертывания крови

Фибриноген

Холестерин лииопротеидов очень низкой плотности'

Холестерин липопротеидоз низкой плотности

Холэстернн лшгопротендов высокой плотности

Внутриклеточная концентрация ионов кальция

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Гипертоническая болезнь (ГБ) — широко распространение заболевание, занимающее одно из ведущих мест в структуре обще смертности. Нарушения различных видов метаболизма при ГБ, также возмоешость и оправданность их терапевтической коррекцг привлекают растущее внимание исследователей. Хотя для даннс патологии характерна генетическая, патофизиологическая клиническая неоднородность, существует мнение о первичною нарушений клеточного ионного обмена в возникновении, развитии закреплении гипертензивных реакций (Ю.В.Постнов, 1985, 1987 Трудно переоценить значимость исследований, показавших налищ при ГБ серьезных изменений в системах углеводного и лип и дно: обмена (О.М.Леауеп 1990, 1991, Е.Регтапшш 1990, 1991, Ы.М.Кар!: 1989). Результаты этих работ позволяют по-новому оценивать давз отмеченные клиницистами, но пока не получившие общепринято: объяснения взаимосвязи между ГБ, атеросклерозом, ожирением сахарным диабетом. ^

В исследованиях системы гемостаза при ГБ основное внимаи уделялось гроыбоцитарному звену, п реологическим характеристик крови. В настоящее время лишь начинают появляться данные з изучению при ГБ плазменного звена гемостаза - сложш многоуровневой системы, показатели которой имеют значимость ю в ближайшем, так н в отдаленном прогнозах у кардиологичеекз больных. Немногочисленные пока результаты позволш предполагать' наличие при ГБ тесной взаимосвязи меж, нарушениями в системах гемостаза и патологией углеводного лигшдного обменов, — что может быть особенно ценным в объяснен] повышенной при ГБ частоты атеротромботических осложнен: различной, з первую очередь — церебральной и коронарной, локализации (11.СоШпз е! я1, 1990).

Работы но оценке влияния фармакологической шпотспопеп терапии, особенно ингибиторов ангиотепзип-превращающе фермента (ИАПФ), на обменные показатели, немногочисленны, исследования-влияния лечения, на показатели плазменного гемосто практически отсутствуют, хотя ИАПФ признаются препарата: "дерзого выбора" в лечении ГБ все большим числом специалист (Г.Г-Арабидое 1£-02, В.С.Моисеев и соазт. 1992, 1993, М.С.НошЛ

59, Ы.М.Кар)ап 1990). Поэтому, изучение ключевых показателей [вводного, лшшдного, кальциевого обмена, и системы гемостаза у сытых ГБ, а также сравнительная оценка влияния на эти сазатели длительной монотералпп тиазидовыми диуретиками — юеным • компонентом "традиционной" схемы ■ лечения ГБ, п ЛФ - несомненно имеет не только научную, но п практическую гуальность и значимость.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнить влияние длительного приема силазаприла и прохлортиазида больными гипертонической болезнью ПБ стадии и пгртрофиен миокарда левого жаяудочка, на некоторые показатели стек гемостаза, ин су липового, липидного обмена и клеточного мена 1сальция в тромбоцитах.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить ключевые параметры гемокоагуляцип, фпбринолиза, ипсулинового, кальциевого и липидного обмена у больных гшгертошгческой болезнью . и гипертрофией миокарда левого желудочка.

Сравнить действие длительного приема силазаприла и гидрохлортиазида больными гипертонической болезнью ПБ стадия п гипертрофией левого желудочка на содержание фибриногена, антигена и активной" формЬг VII Фактора свертывания, антигена тканевого активатора плазминогена, антигена и активной формы ингибитора тканевого активатора плазминогена; Исследовать воздействие длительного приема силазаприла и гидрохлортиазида ка уровень инсулина, общего холестерина, холестерина лтюпротеидов . низкой, высокой плотности, тригллцеридов;

, Изучить ялияние длительного приема при гипертонической болезни силазаприла н гидрохлортиазида на базальную концентрацию и рецептор-зависимую регуляцию кальция в тромбоцитах; .Определить корреляционные взаимосвязи между показателями эффективности терапии и динамикой метаболических параметров для каждого из сравниваемых препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

.С применением современных биохимических методик, у больных гипертонической болезнью ПБ стадии и гипертрофией левого желудочка исследованы основные показатели свертывающей,

з

фнбринолитической систем, систех углеводного п лшшдного обмена.

2. Показана взаимосвязь немеду повхгшением коагуляцдогшого, снижением фибрпнолптпческого потенциалов системы гемостаза ь проатерогенными изменениями лшшдного спектра кровн.

3. Показана взаимосвязь ключевых показателей системы фибрцнолпеа со степенью гипертрофии левого желудочка, что может рассматриваться как предпосылка для объяснения известной ассоциации гипертрофии левого лселудочка с частотой тромботпчеекпх осложнений прп гипертонической болезни.

4.Обнаружено, что при равной гипотензивной эффективности монотерапия гипертонической .бояезии ПБ стадии силазаприлом оказывает более благоприятное, чем ионотерапия гидрохлортпазидом, влияние па триглпцерпды, базальный инсулпп плазмы, показатели фибринолпза и внешнего пути гемокоагуляции, хотя оба препарата повышают уровень фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Продемонстрирована взаимосзязанность нарушений в различных метаболических системах при гипертонической - болезни, что делает необходимым учитывать воздействие назначаемых гипотензивных препаратов на максимально широкий " спектр обманных процессов.

Показало, что прп равной гипотензивной эффективности, длительная монотерапия силазаирилом имеет преимущества перед ионотерапией глдрохлортиазпдом, - в силу более благоприятного воздействия па изученные метаболические факторы сердечнососудистого риска.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в практику лечебной и научной деятельности Института кардиологии имени А.Л.Мясникока КНЦ РАМН.

А ПРОБ А.ИГИ5Г ЛИССЕРТАШШ состояла» 27 ноября

1995г. па мегкотдеяеической конференции Института кардиологии имени А.Л.Мяеникова КНЦ РАМН. Диссертация рекомендовала к защите.

ПУБЛИКАЦИИ '

Основные положения работы были доложены на: 1. Международном симпозиуме "Clinicai Studies on Cilazapril", Стамбул, Турция, 1994;

II Российском Национальном Конгрессе "Человек и Лекарство", Москва 1995;

Международном симпозиуме Европейского Общества по Гипертонии, Милан, Италия 1995;

Конференции молодых . ученых Московского городского кардиологического общества, Москва, 1995. . Конференции Московской Ассоциации Кардиологов, Москва, 1995.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ опубликовано 5 работ, 1 -ринята в печать.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, зстоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и писка литературы, включающего 184 работы отечественных и нострапнхдх авторов. Работа содержит 14 таблиц и 9 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ,

В исследование - включались больные с гипертонической олезнью 1ГБ ст. стабильного течения по классификации ВОЗ, мевшие диастолическое артериальное давление (ДАД) 95-115 мм рт т, и гипертрофию миокарда левого желудочка по данным 'льтраавукового исследования сердца (индекс массы миокарда левого Есе.ткгдочкя -ИММЛНС - более 110 г/м" для женщин, и более 130 /м для -мужчин) ■ (R.Devereux, 1976). На этапе скрининга [сключались больные с явлениями сердечной недостаточности, :тенокардяи, перенесшие инфаркт миокарда, имевшие остаточные тления нарушений мозгового кровообращения, гемодипамически шачпмые нарушения ритма, заболевания паренхиматозных органов. .Та атапе лечения исключались больные с отсутствием гипотензивного )ффекта в течение 4 недель активной терапии,.при симптоматической •ипетонип, при повышении уровня креатинина более чем на 30% от исходного уровня, либо более чем 270 мкмоль/л, а также харушающие протокол исследования.

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Псале 4 недгльЕОго приема плацебо, во время которого больным этменялась вся предшествовшая гипотензивная терапия, и препараты, влияющие ка гемостаз, пациенты были ряздоашзированы двойным слепым методом на '2 группы. Пациенты 1 группы получали гнлазапрнл в капсулах-в дозе 2,5 мг/сут, в промежутке между 8-10 часами утра, до еды, однократно в течение суток. Пациенты 2 группы

получали гидрохлортияззд в виде идентичных капсул, в дозе 25

j

кг/сут по той же схеме. После 4 недель теранпп дозы препаратов капсулах увгжгчпвалпсь до 5 мт/сут и до 50 мг/сут соответствен!!! при той же схеме приема. Длительность полного периода терапи составляла 24 недели для каждого больного. Критерий эффективности лрл'нкя считалось сшпязние диастолнческо! артериального давления на 10% и более от исходного, либо нп:ке £ мм рт ст.

Во время терапии все пациенты. проходили сери общеклиничееких осмотров с контролем общего состояши измерением АД, ЧСС, - на 1, 4, 8, 16, 24 неделях. Все осмотр проводились в одно и то же время суток, между 9-10 ч утра, пос; 14-часового голодания. В дни осмотра пациенты не принимал препарат до окончания осмотра. Обследования, включавшие в ссс помимо перечисленных мероприятий, запись ЭКГ в 12 отведения: общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочз проводились прц включении в исследование, при рандомизации, на и 24 неделях терапии, а также прц досрочном выходе больных I исследования. После 1 недели терапии, наряду с общеклинически обследованием проводился общий анализ мочи, а такн определялось содержание мочевины, креатинина и электролите крови.

Определение показателей систем гемостаза и транспор1 липидов, содерясание инсулина, а.также измерение тромбоцитарноз кальция проводились при рандомизации, и на 24 неделе терапии.

На этапа первичного обследования нами выявлено 70 больны соответствующих критериям участия в исследовании. На этапе ■ недельного приема плацебо 13 человек были исключены из-; несоблюдения правил приема препарата, либо отказа от дальнейше] участия.

Таким образом, двойным еяепык методом бъи рандомизироваао 57 больных,' из которых 28 человех-: принима! СЛЗ (Группа 1), и 29 человек принимали ГХТ (Группа 2). I вкточения в исследование 75% больных 1-й и 61% больных 2-группы получали регулярную гипотензивную терапию бет блокатордми,' ст.шатомпмегсгаескпагЕ препаратами центрально] действия и антагонистами кальция - как в виде монотерашш, так и сочетаниях. В анамнезе хронический бронхит имели 10 участппк< (35%) 1-й п 12 (41%) 2-й группы. Язвенная болезнь 12-перстнс кишки в стдднп ремиссии отмечалась в каккдой группе в 1 случае (I 8%).

Для проведения всех лабораторных исследований забор крови юводился в утреннее гремя, между 9-10 ч, после ночного голодания воздержания от курения, до очередного приема препаратов. Кровь бпралась по стандартной методике пз локтевой вены, с тнимальвой компрессией.

Общий анализ крови. Определение эритроцитов, лейкоцитов, ►омбоцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы и ЗЭ производилось на анализаторе Celltrack Nova, США.'

Биохимический анализ тсрови. Определение трансашшаз, елочной фосфатазы, креатишша, мочевины, калия, натрия, аакозы, общего билирубина проводилось на анализаторе Spectrum bhotfc, США.

Общий анализ мочи. Проводился по общепринятой методике со ¡етовой мтткроскоттей осадка.

Данные исследования выполнялись в " лаборатории панической биохимии 1СНЦ РАМЫ. и

Изучение липютгого спектра. Общий холестерпн, холестерин ВП и тригллцеридов определялся в сыворотке после осаждения ПП фосфовольфрамовой кнслотой/М^С12 - ферментативными етодамн с использованием забора реактивов фирмы Merck, США. !олестерин ЛНП (ммоль/л) определялся по формуле Friedwald ''.Friedwald 1972):

ХсЛЩЙЭХ<^-ХсЛВП-(ТГ/2,13) . . .

Определение уровня базалъного ипеудшиа. Применялся

ммунофер-ментный метод с использованием набора реактивов inzymun-Insulin фирмы Boehrißger Mannheim, Германия.

Изучеиие показателей фкбрииоаиза. Для измерения антигена каневого активатора шхазминогена, активности и антигена нгибптора тканевого активатора шхазшшоге на 1 типа «пользовались наборы реактивов Coaliza и Coatest PAI фирмы Kabi Jiagnostica, Швеция.

Изучение показателей гсмскоагулядии. Для измерения ктдвностя и антигена УП Фактора свертывания использовались саборы реактивов Staclu-om УП и Asserachrom FVII фирмы Stag о, Франция. Фибриноген определялся кинетически, с использованием >ептилазы по методу Becker (Becker et al, 19S4).

. Определение внутшдглеточного кальция в твомбодитах -, Использовалась описанная ранее методика (V.Bochkov et al,

9+

.991). В качестве внутриклеточного Ca -чувствительного шдшсатора использовали флуоресцентный краситель fura-2 (DOJIN).

Измерения производились на спектрофлуориметре Hitachi F-300I длила волны поглощения 340 пм, эмиссии - 500 mi. КалиброЕ! флуоресцентного сигнала и расчет концентрации свободно; щпоплазматгческого кальции проводили по описанной ран! методике (G.Grynkievricz et al. 1985).

Ультразвуковое исслеяованне серппа. Проводилось nepi В1слючением в исследование, в качестве одной из ступеней скрининг и перед рандомизацией, в качестве контрольной верпфякащ; гипертрофии миокарда левого желудочка. Запись изображения двухмерном режиме осуществлялась из парастерпалыгаго доступа, i аппарате Hewlett Packard 77020 с датчиком непрерывного излучеш 2,5 Мгц (США), в положении больных лежа на спиле. Масса и индез массы миокарда ' левого желудочка определялись согласз R.B.Devereux, 1977. Данные исследования проводились в отде. неотложной кардиологии 1СНЦ РАМН.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

Выполнялась с помощью пакета компьютерных програы SPSS/PC+ с использованием стандартных методов вариацпонш статистики, включая корреляционный анализ и вычисление критерия для оценки достоверности различия при парнь измерениях. Результаты представлены в виде М±т, разлищ считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Двошшп слепым методом рандомизировано 57 больных: i мужчин и 22 женщины, средний возраст 49 лет, средш длительность основного заболевания 16 лет. Диастолическое А свыше 105 им рт ст имели 76% больных; индехсс массы те превышал S0 кг/м^ в 37% случаев.

В ходе исследования на зтаяе активного лечения из 1 груш (терапия СЛЗ) было исключено 5 человек: 4. из-за недостаточное гипотензивного сффзкта к 8 неделе терапии, 1 — из-за повышен) сывороточного креатюшна более, чем на 30% от исходного уровг Из 2-й группы (терапия ГХТ) на згок этапе было исключено человек: 1— из-за нарушения условий протокола исследования, 1 из-за повышения сывороточного кроаишзша более, чем на 30% исходного уровня, 4 — из-за недостаточности гипотензивного-оффек к 8 неделе терапии.

Таким обвалом, 24-иедольный курс лечения завершили человек — по 23 в каждой группе. При ото;:, у 8 человек в 1-" г у 4

) 2-й группах на 24 неделе терапии отмечалось "ускользание" шотензиБНОго - эффекта - ДАД отличалось от исходного менее, чем 110%, хотя ранее, в течение всего срока активного лечения степень пгжеяпя ДАД у всех этих пациентов удовлетворяла критериям Ьфзктхшности лечения. Таким образом проводимая терапия в ;чснпе всего исследования была "гемодпвамическп" эффективной у 5 человек в 1 гругше (55%), п у 19 - во 2-й (70%). Тем не менее, аохншгческие показатели сравнивались у 46 пациентов (по 23 в аждой группе), принимавших препараты ■ в течение полного 24-едельного срока лечения.

Согласно Задачам исследования, первоначально

налигпровались клинпко-лабораторные показатели всех 57 больных осле 4-недельного приема плацебо. Повышение базального инсулина :е было у них частой находкой (5%), в то время как различные лрушенпя липлдного транспорта отмечены в 59% случаев. >пбринолитнческая активность крови была снижена у 64%; ромбогенная активность внешнего пути гемокоагуляции, ■цениваемая по VII Фактору, была повышенной у 37% больных, италпз клинико-лабораторных показателей 57 больных при |андомизацш1, выявил следующие достоверные корреляционные (заимосвязи между ними (Таблица 1):

Таблица 1.

£орреляцисниые взаимосвязи меагду клшшко-кабораторными

гараметрамн рандомизированных больных

Показатель ИТАП-1, ИТАП-1АГ, ТАП-Аг, тг,

МЕ пт/мл иг/ид имоль/л

1ММЛЖ, г/м" &декс массы гела, кг/м &УП, % Инсулин,. чкЕд/мд ГГ, нмоль/л ОХс/ХсЛВП 0,37 (р=0,01) 0,34 (Р=0,01) 0,44 (р-0,001) , 0,52 (р<0,0001) 0,38 (р<0,01) 0,33 (Р=0,01) 0,32 (Р=0,02) 0,51 (р=0,00б) 0,33 (р=о,01)

Примечания к Таблице. Показаны значения коэффнщгеатов корреляции между шжавателями. В скобках — значения р.

Следующим этапом' было сравнение показателей групп, полученных в результате рандомизации.

Анализ данных общеклинзггеского обследования ж ультразвукового иссяздоаанжя сердца показал, что между группами начавших получать активную терапию пациентов, не было статистически достоверных различии по возрасту, частоте наследственной предрасположенности и длительности артериальной гипертонии (Таблица 2). Грушам также не различались по систолическому и диастолическому АД, ЧСС. Пациенты обеих групп были сравнимы по количественным характеристикам гипертрофии миокарда левого желудочка. >

Таблица 2.

Клиническая характеристика рандомизированных больных

Группа 1 (СЛЗ) Группа 2 (ГХТ) Р1-2

Показатель (п=28) (п=29)

Мужчин/женщин 14/14 21/8 НД

Возраст, лет 48,3+1,4 50,1+1,2 НД

Длит, заболевания, лет 16,0+1,7 15,3+1,3 НД

Наследств, отягощенность по ГБ 43% 31% НД

САД, мм рг ст 184,1+4,8 173,6±4,8 НД

ДАД, мм рт ст 109,8+1,1 107,2+1,1 НД

ЧСС, уд/мин 73,3+8,6 77,2+9,4 НД

Индекс массы тела, кг/м^ 28,6+0,8 28,8±0,6 НД

ММЛЖ, г 339,4+22,2 384,4+20,1 НД

ИММЛЖ,т/м2 173,9+10,2 "189,6+8,6 НД-

Примечание к таблице: здесь и далее НД - недостоверность различий между группами

Анализ параметров лтпгтпдного спектра и базального инсулина плазмы больных, рандомизированных на группы, не выявил достоверных различий между ними по этим параметрам (Таблица 3).

Таблица 3.

Лшхндный спектр и бадпльтп.гк инсулин плазмы крови

рандомизированных больных

Группа 1 (СЛЗ) Группа 2 (ГХТ) Р1-2

Показатель (п=28) (п=29)

ОХс, ммоль/л 5,76+0,22 5,52+0,19 НД

ТГ, ммоль/л 1,б1±0,11 1,80+0,29 НД

Хс-ЛОКП, ммоль/л 0,74+0,05 0,86+0,13 НД

ХсЛНП, ммоль/л 3,62+0,16 3,31±0,16 НД

ХсЛВП, ммоль/л 1,44+0,08 1,66+0,30 НД

ОХс/ХсЛВЛ 4,23+0,26 4,17+0,30 НД

Инсулин, мкЕд/мл 6,83+1,22 £.23+1,55 НД

ю

Изученные показатели гемостаза в сравниваете! группах до 1чала активного лечения не различались (Таблица 4).

оказатели гемостаза рандомизированных больных

Таблица 4.

Показатель Группа 1 (СЛЗ) (п-=28) Группа 2 (ГХТ) (п=29) Р1-2

(Ш-Аг, нг/мл 10,04+1,39 12,35+1,27 НД

ТАП-1, МЕ/мл 14,58+2,04 14,11+1,98 НД

ТАП-1Аг, нг/мл 63,08+5,97 70,62+5,26 НД

Г, г/л 3,07+0,28 2,83+0,19 НД

VII, % 111,95+3,51 115,36+4,0! НД

УП-Аг,% 118,42+4,73 117,73+4,32 НД

Назальный уровень свободного кальция в тромбоцитах больных равниваемых грухш исходно был одинаковым (Таблица 5). Также :ежду группами не было различии по эффектам использовавшихся гонпстов агрегации, за исключением вазопрессхша, который в ольшей степени стимулировал вход кальция в клетки у больных 2 рутпты.

Таблица 5.

■азальное содержание и агопнст-сткмулируемьш вход кальция в ромбоцитгх рашцшизпровадяых больных_

Показатель

[Са т ]цнт (баз.), нмодь

(Са ]цит (ЛНП), нколь

{Са ]цит (АДФ), имоль {Са ]цит (ФАТ), нмодь '[Са "*" ]цит (ВАЗ), нмоль

Группа 1 (СЛЗ) .(п=28)

111,8+18,8

53,0+17,8

214,6+12,8

2Т2,0±32.4

147,3+22.8

Группа 2 (ГХТ) _(п=29)

150,2+22,5

95,0+12,8

244,11+18.7

308,2+22,7

237,5±34г7

Р1-2

НД

цд

НД

цд

0,05

Таким образом, анализ исходных данных в сравниваемых руппах показал, что перед началом активной терапии они были ¡опоставидгы практически по всем изучаемым параметрам. В ¡бследоваявой выборке'; больных имелись достоверные взаимосвязи «еэкду снизкешгем фибринолитического потенциала, атерогеиными гзменениями лепидеого спектра крови, коагуяяционной активностью /П Фактора, и степенью гипертрофии миокарда левого желудочка.

Далее, в соответствие с Целями и Задачами работы, ¡равнивалось влияние препаратов на клинико-лабораторные гоказатела.

и

После исследования сравнивались данные больных завершивших полный курс лечения - по 23 человека в каждо] группе. Их исходная клиническая характеристика приведена : Таблице 6:

Таблица 6

Исходная клиническая характеристика больных, завершивших

Показатель Группа 1 (СЛЗ) (п-23) Группа 2 (ГХТ) (п=23) . Р1-2

Мужчин/женщин 13/10 16/7 ВД

Возраст, лет 40,0+1,6 50,1+1,2 нд

Длит, заболевания, лет 15,3+2,1 15,2+1,6 нд

Наследств, огягощеппость по ГБ 48% 69% НД

САД, мм рг ст 178,3+4,5 173,7+5,8 нд

ДАД, мм рг ст 109,1+1,2 106,5+1,2 нд

ЧСС, уд/мин 76,5+3,8 75,4+2,1 НД

Индекс массы тела, кг/м 28,4+1,1 28,9+0,7 нд

ММЛЖ, г 346,8+25,6 388,6+24,2 нд

ИММЛЖ, г/м* 176,5+11,9 192,9+10,7 нд

Примечание к таблице: здесь и далее Группа 1 - больные, принимавшие СЛЗ Группа 2 - принимавшие ГХТ. ' ' " "' '

Видно, что пациенты обеих групп на момент начала терашп были сравнимы по возрастно-половому составу, наличию ГБ : семейном анамнезе, длительности заболевания, показателям АД ЧСС, индексу массы тела, левожелудочковой гипертрофии.

Субъективная оценка проводимого лечения не отличалас: между группами в течение всего срока наблюдения. Положптельнук динамику в общем самочувствии к концу исследования отметил] 16(70%) человек в 1-й и 13(57%) — во 2-й группах, что выражалось ; улучшении способности к концентрации внимания и уменьшено] потребности в разовых приемах клофелипа с целью снижения АД.

Переносимость лечения была хорошей. По 3 больных в каждо] группе отмечали незначительные головные боли, у 1 больного : группы при контрольном осмотре па 8 неделе на ЭКГ Отмечен: единичная _ редкая бессимтомпая каджелудочковая зкстраспстолия прошедшая самостоятельно к моменту следующего осмотра.

Систолическое и диастолпческое АД, не различавшиеся между группами исходно, в течение срока наблюдения значимо изменились (Рис. 1, 2).

Согласно критериям эффективности, к 8 неделе лечение оказалось эффективным у 85% больных, принимавших СЛЗ, и у 85%, принимавших ГХТ. При завершении 24-недельного лечения эффективность равнялась 56% и 70% соответственно (различие между группами недостоверно). В обеих группах достоверное снижение САД и ДАД отмечалось к 4 неделе лечения. К 24 неделе терапии в 1 группе САД снизилось, в среднем, на 9,3+2,3 %, ДАД -на 11,0+2,2% от исходного уровня. Во 2-й группе эти значения составили 11,2+1,3% и 13,6+1,5% соответственно.

У больных,- завершивших 24-недельный курс лечения, значимых изменений показателей клинического анализа крови обнаружено не было, за исключением достоверного (р<0,05) снижения концентрации калия у больных 2 группы (Таблица 7), хотя эти изменения не выходили за известные пределы нормальных значений. В среднем, во 2 группе калий снизился на 9,2+1,4% от исходного, что достоверно (р<0,05) отличалось от его динамики в 1 группе (недостоверный прирост в среднем на 2,2+1,9%).

Таблица 7.

Данные биохимического анализа крови в сравниваемых группах до и после лечения _;_. _"

Показатель Группа До лечения После лечения Р

AJIT, 1 17,2+1,4 19,1+1,0 нд

(мкмоль/л) 2 15,3+1,2 17,2+0,9 нд

ACT, 1 18,7+1,7 19,4+1,5 нд

(мкмоль/л) 2 . 18,2+2.0 18,0+1,8 нд

ЩФ, 1 122,3+9,5 -117,5+5,5 нд

(ЕдЧ 2 130,0+0,1 120,4+8,3 нд

Билирубин, 1 11,8+1,9 10,5+1,8 нд

(мкмоль/л) 2 13,4+2,1 • 12,7+2,1 нд

Креатнниз, 1 89,6+4,8 90,5+5,0 нд

(мкмоль/л) 2 91,2+3,9 88,3+4,7 нд

Азот мочевины. 1 6,4+1,2 5,9+1,3 нд

(ммоль/л) 2 5,3+1,1 5,6+1,4 нд

Глюкоза, 1 6,2+0,9 6,1+0,6 нд

(ммоль/л') 2 8,0+1,0 6,9+0,9 нд

Калий, X 4,30+0,05 4,4+0,04 нд

(ммоль/л) 2 4,40+0,10 4,1J 0,05 <0,05

Натрий, 1 142,1±2,1 148,0+4,8 нд

(ммоль/л)' • 2 144,2+2,0 138,5+3,2 нд

Влияние ешхазащшла ва артериальное давление

нед

Влияние гидрохлортпазида па артериальное давление

В течение активного лечения клинически значимых изменений в анализах мочи не в одной группе отмечено не было.

Как видно из Таблицы 8, после- лечения у больных 2 группы произошло значимое повышение инсулина плазмы, в среднем на 45,7+14,1% от исходного уровня, причем увеличение зтого показателя во 2 группе превышало, хотя и недостоверно, таковое в 1 группе (18,0+11,9%), где оно было незначимым. При этом в обеих группах степень изменения уровней инсулина не зависела от их исходных значений и выраженности гипотензивного эффекта.

Базадьньш инсулин и показатели лштдпого спектра а

Таблица 8.

Показатель Группа До лечении После Р

лечения

Инсулин, 1 6,8+0,9 7,53+1,2 нд

мкЕд/мл 2 7,8+1,3 12,4+2,7 0,009

ОХс, 1 5,5+0,2 5,6+0,2 нд

ммоль/л 2 5,5+0.2 5,9+0,2 НД

ТГ, 1 1,6+0,1 1,3+0,1 0,01

ммоль/л 2 1,8+0,3 2,0+0,1*** нд

Хс-ЛОНП, 1 0,7+0,1 0,6+0,1 0,003

ммоль/л 2 0,8+0,2 1,0+0Г1*** нд

Хс-ЛНП, 1 3,4+0,2 3,4+0,2 нд

ммоль/л 2 3,3+0,2 3,3+0,2 нд

Хс-ЛВЛ, 1 1,4+0,1 1,5+0,1 нд

ммоль/л 2 1,4+0,1 1.4+0,1 нд

ОХс/Хс-ЯБП • 1 . -4,1+0;3 ■ 3,9+0,9 ■ нд

- 2 4,3+0,3 4,4+0,3 НД

Примечание к таблице:,

- р<0,001 по. сравнению с изменением показателя в 1 группе

В 1 ipynne достоверно снизился уровень ТГ (в среднем ira 10,7+5,8%), в отличне от их повышения (хотя и недостоверного) во 2 группе (в среднем на 33,6+14,7%). При этом достоверной (р<0,001) была разница влияния сравниваемых препаратов на уровни 'ГГ. Сравниваемые препараты различным образом влияли на отношение ОХс/ХсЛВП: в 1 группе имелась тенденция к его снижению, во 2 - к увеличению.

Изучение параметров гемокоагуляции (Таблица 9) показало достоверное повышение ФГ в обеих группах (в среднем на 21,3+5,9% и на 32,6+6,6% для 1 и 2 групп соответственно), недостоверно большим оно было во 2 группе. -Оба препарата изменяли уровень ФГ, независимо от его исходных значений и гипотензивного аффекта.

Таблица 9.

Показатели гемокоагуляцнн в сравниваемых группах до и лосле лечения _ __

Показатель Группа До лечения После лечепия Р

ФГ, 1 3,0+0,2 3,6+0,2 0,001

г/л 2 2,8+0,1 3,0+0,2 0,0001

ФУН, 1 111,1-1-3,3 104,3+3,4 0,045

% 2 116,9+3,9 114,8+4,1 нд

ФУП-Аг, 1 118,7+5,0 101,3+4,6 0,01

% п 118,6+4,5 108,5+4,9 0,05

ФУЦ/ФУП-Аг 1 1,0+0,04 1,1+0,04 нд

2 0,0+0.03 1,1+0,04 0,03

Снижение активности ФУП в 1 группе (в среднем на 5,3+2,9%), прямо коррелировало с еа исходными значениями (г=0,43 р=0,02). В то же время снижение антигена ФУП было достоверным в обепх группах (в 1-й в среднем на 10,9+4,6%, во 2-й на 7,1+3,9%), не различаясь достоверно между ними. Степени снижения Ф"\Ш-Аг в обеих группах прямо коррелировали с исходным уровнем данного показателя (в 1 группе г=0,53 р=0,004, во 2-й г=0,43 р=0,02). Обращает на себя внимание достоверное (в среднем па 9,2+3,7%), повышение во 2 группе отношения ФТП/ФУП-Аг, характеризующего степень активации ФУП, причем степень его повышения обратно коррелировала с исходными значениями (г=-0,42 р=0,02). Оба препарата изменяла антиген и активность ФУП независимо от гипотензивного эффекта.

После лечения но 2 группе достоверно повысился средний уровень ИТАП-1Аг (в среднем на 85,7+23,7%). Хотя в 1 группе данный показатель также увеличился, более заметным повышение было во 2 группе, разница между группами не была достоверной (Таблица 10). -"

Таблица 10.

Показатели фнбрнполиза л сравниваемых группах до и посла дечепля

Показатель Груипа До лечеяпяг После лечеяпя Р

ТАП-Аг, 1 10,2+1,0 9,7+1,0 нд

яг/мл 2 12,8+1,3 14,4+1,2 нд

ИТАП-1, 1 14,1+2,0 14,4x1,4 НД

МЕ/мл 2 13,9+2,0 13,0+1,3 нд

ИТАП-1АГ, 1 80,0+5,3 69,5+6,4 нд

нг/:ел 2 69.4+6,0 113,5+Р,2 0,0001

ИТАП/ИТАП-Аг 1 0,3+0,05 • ~ 0,2+0,02 НД

V- 2 0,2+0,02 0,2+0,02 нд

При зтом увеличение ИТАП-1Аг во 2 группе прямо коррелировало с гипотензивной активностью ГХТ (г=0,45 р=0,03 и г=0,51 р=0,01 для ЛСАД(%) и АДАД(%) соответственно).

Изменения ТАП-Аг в обеих группах, достоверными не являлись.

С целью оценки метаболизма внутриклеточного кальция в нашей работе измерялось базальное содержание данного катиона в тромбоцитах, и его динамика при воздействии на клетки ряда известных агонистов агрегации: аденозиндифосфата, фактора агрегации тромбоцитов, вазопрессина, лшюпротеидов низкой плотности.

Таблица 11.

Динамика содержания кальция в тромбоцитах прк воздействии агонистов в сравниваемых группах до к после лечения_

Агонпст Группа Изменение {Са ]цит, иМ

До лечения После лечения Р1-2

Назальный 1 116,5+9,4 92,7+7,96 "НД

[Са2+]ДИТ, нМ. 2 153,1+17,6 114,7+10,7 ВД

АДФ 1 214,4+25,6 230,0+23,5 НД

5x10" М 2 232,7+18,5 233,0+20,0 нд

ФАТ 1 265,3+25,0 347,6+33,3 0,04

5х10"10 М 2 294,6+30,3 374,0+37,7 0,05

ВАЗ 1 153,0+19,5 165,9+12,7- нд

10"7 М 2 242,7+42,7 269,1+43,8 НД

ЛНП 1 . 55,3+12,3 65,3+9,8 НД

100 мкг/мл 2 100,2+61,3 55,1+9,4 НД

ЛНП+Адр 1 141,7+15,6 , 211,2+27,8 НД

_ 2 215,4±56,5 237,9+31,3 нд

ЛНП+Адр/ 1 4,7+1,0 3,3+0,3 НД

/ЛНП 2 9,5+3,8 6,6+1,2 НД

Суммарный 1 688,0+58,8 808,7±62,1 нд

эффект агонистов, вМ 2 876,3+119,5 931,3+87,2 нд

Примечания к Таблице: привздены конечные концентрации агонистов: АДФ— аденозиндифосфата; ФАТ—фактора агрегации троыоодагсов;' ВАЗ—вазопресеина; ЛНП—липопротеидов низкой плотности; Адр—адренслия.

Данные Таблицы 11 показывают, что в процессе лечения в обеих группах имелась тенденция к снижению уповня базального [Са ]щ1т в тромбоцитах, причем степень его снижения пряно' коррелировала с первоначальными значениями (г=0,84 р<0,0001 и г=0,82 р<0,0001 для 1 и 2 груш соответственно). Отмечались

достоверное увеличение ФАТ-ссттулпруемого кальциевого ответа как в 1 (в среднем на 70,3+23,2%), так и во 2 (в среднем на 65,4+30,2%) группе. Значения кальциевого ответа под плпяпнем большинства других агошгстов несколько увеличились в обеих группах, хотя и недостоверно, за исключением уменьшения средних уровней этого показателя прн индукции повышения кальция ЛНП во 2 группе, — также недостоверного. Тенденцию к снижению в обепх группах проявил показатель, отражающий степень потенциированпя адреналином кальций-стимулирующего эффекта ЛНП.

ОБСУЖДЕНИЕ.

В представленной работе проводилась оценка некоторых ключевых параметров гемостаза, углеводного, лииидного метаболизма и клеточного обмена кальция у больных гипертонической болезнью ПБ стадии и гипертрофией левого желудочка сердца, а также сравнивалось влияние па эти показатели длительного приема пролонгированного ингибитора АПФ силазалрила и тпазидового диуретика гидрохлортпазпда. В нашем исследовании клинический материал представлен достаточно селективной выборкой больных, что определялось целями работы и, соответственно, критериями включения пациентов. Все они имели гипертрофию левого желудочка, а также достаточно продолжительный анамнез заболевания. Поскольку сравнительная оценка гипотензивного влияния СЛЗ и ГХ.Т не являлась основной целью данного исследования, — поиск и анализ возможных предикторов эффективности лечения не проводились.

Анализируя лабораторные данные 57 пациентов до начала активной терашш (после 4-педельного приема плацебо), можно отметить практически нормальные уровни базального инсулина, что отличается от данных 1.2а\тагош et а!., 1Э92. Если процент больных с изолированным повышением ОХс (32%) п ТГ (11%) был блпеок к таковому в эпидемиологических исследованиях. (W.F.Castelli еь а1., 1986), то сочетание гнперхолестеринемии и гипертрйглицеридемии встречалось нечасто (15%). Необходимо отметить, что лишь 36% больных имели нормальные уровни антигена д активности 1ГГАП-1, что свидетельствует о сниженном ФПЗС у ятчительпой ч-гсти пациентоз. К такому же выводу приходят авторы работ по изучению фйбринолаза при ГБ (А.Н.Карцен, 1987; М .С1ьо11т,' еЬ а1, 1935). Корреляция между 1ГГАП-1, инсулином, е^^ксо:.! мае: л тела и ТГ были описаны ранез н считаются основополагающими

характеристиками "метаболического синдрома" при ГБ (S.Dawson, A.Henney, 1992; N.M.Kaplan, 1989, G.M.Keaven, 1990, 1991). В нашей работе также обнаружена прямая корреляция между ИТАП-1 и отношением ОХс/ХсЛВП - доказанным (W.B.Kannel, Р .W.F.Wilson, 1992) фактором риска атеросклероза. Повышение ФУП и ФУП-Аг не отражает активацию свертывающей системы крови в целом, а указывает лишь на увеличение тромбогенного потенциала внешнего пути коагуляционного каскада (G.J.Broze, 1994). Однако, продемонстрированная в проспективных исследованиях (J.Heinrich et al, 1994, E.Moor et al., 1995) значимость этого важнейшего параметра гемостаза в качестве предиктора сердечно-сосудистой заболеваемости -к смертности, определяет актуальность его изучения и при ГБ. Более чек у трети обследованных больных отмечались повышение активности, антигена ФУП, либо их сочетание. Сопоставление данных по ФУП с исследованием показателей фибринолиза в общей выборке позволяет обнаружить достоверные прямые корреляции между активными • формами ФУП и ИТАП-1, а также между ФУП и ТАП-Аг (Таблица 1). С учетом: происходящей в настоящее время переоценки значимости ТАП-Аг (ряд авторов рассматривают его увеличение как признак не повышения, а снижения флбринолптяческого потенциала крови (M.C.AIessi, et al, 1990, J.H.Jausson, et al, 1993, P.M.Ridker, 1994)), — данный факт может говорить , о взаимосвязи между увеличением коагуляционного и снижением фибринолитического потенциалов крови у обследованных больных. Возможно это вызвано изменением при ГБ свойств сосудистого эндотелия, либо нарушением локальной регуляции синтеза и секреции данных факторов гемостаза. Прямые корреляции между ИММЛЖ и параметрами, отражающими угнетение фибринолиза - ТАП-Аг и ИТАП-1Аг (Таблица 1), полученные, в данной работе, могут быть рассмотрены как предпосылки к проведению более детального изучения описанной ранее взаимосвязи между леЕОжелудочковой гипертрофией и частотой атеротромботических осложнений при ГБ (W.B.Kannel, et al 1987; D.Levy, et al 1990).

Монотералия как СЛЗ, так и ГХТ оказывала в равной степени достоверное влияние на уровень АД, которое проявлялось к 4 неделе лечения, ц сохранялась к 24 неделе у значительного процента больных в обеих группах (Рис. 1, 2). По 1 случаю прекращения активного лечения в каждой группе было вызвано повышением креатинина крови более чем на 30% от исходного уровня, хотя при

этом абсолютные показатели находились в пределах нормальных значений, а спмптомк нарушения яочечной функции отсутствовали.

Терапия ГХТ привела :: значимому (р<0,01) повышению базального инсулина. Как известно, содержание базального инсулина отражает степень япсулшгрезистентпостп, хотя более точной в этом отношении является проба с глюкозой (С.РйоПБза, а1 1992). Наши данные в определенной степени подтверждают результаты известной работы Т.РоНаге et а1., 1989, в котором терапия ГХТ также приводила к ухудшению иясулшгового и липидного обмена и снижению уровня калия в плазме. Однако, мы достоверных изменений базального уровня глюкозы крови в обеих группах не обнаружили (Таблица 7). Имеются указания (О.Е.Мо11ег 1991), что развитие инсулинрэзпстентиостп как проявление "метаболического епддрома." связано с нарушениями калпгзого и магкпеяого обмена при ГБ; таким образом возможно, что ухудшение чувствительности к инсулину (не изучавшееся детально в нашей работе) при терапии ГБ тиазпдовыми диуретиками имеет в основе изменения электролитного баланса, поскольку в общеклшпгческих анализах крови во 2 группе обнаружено снижение калия плазмы (Таблица 7). II хотя при этом корреляции между динамикой калия п базального инсулина были достоверными, при диуретической терапии

снижение 'содержания калия' в периферических тканях' (осиовиом месте действия инсулина) не всегда сопровождается аналогичной динамикой в плазме крови (Т.РоБаге, рЛ а1 1989). Кроме того, возможным механизмом изменения чувствительности к инсулину является повышение при лечении диуретиками концентрации: циркулирующих катехоламппоЕ (Р."СТ"е1с1гг1ашг et а1, 1992).

\ Снижение уровня триглзщеридов в' 1 группе позволяет

предполагать антиатерогепиые свойства СЛЗ. Возможной причиной этого может быть уменыпеиие периферического сосудистого сопротивления, и как следствие — улучшение периферического кровотока, утилизации глюкозы и чувствительности к инсулину, что ранее отмечено у других препаратов — ингибиторов АПФ (О.РасЦгго et а1, 1992; М-Сад^оэ! еЬ а1, 1994).

Фибриноген в обеих группах повышался независимо. ,от исходных значений и изменений АД. Отсутствие при этой достоверных изменений гематокрпта не позвояо;? оПтяснпть данную находку влиянием препаратов на водный баланс. И если для диуретиков вероятность такого эффекта существует, го имеющиеся к настоящему времени данные де позволяют объясни „т.. длпамвку ФГ в-

группе пациентов, принимавших СЛЗ. При этом абсолютные значения ФГ сохранялись в нормальных пределах.

Снижение активности и антигена ФУП под влиянием СЛЗ ранее описано не было, и может свидетельствовать об уменьшении тромбогенного . потенциала внешнего пути гемокоагуляции у принимавших этот препарат больных: И, хотя ГХТ также приводил к достоверному снижению ФУП-Аг, это сопровождалось значимым увеличением соотношения ФУП/ФУП-Аг - характеристики степени активации ФУП. •

Среди показателей системы фибрннолиза в первую очередь следует отметить достоверное повышение ИТАП-1Аг во 2 группе более, чем в 1,5 раза (р=0,0001). Обратная корреляционная зависимость степени повышения ИТАП-1Аг с исходными значениями (г— — 0,48 р=0,02) говорит о ток, что влияние ГХФ на этот фактор тромбоза оказалось более выраженным среди пациентов с первоначально меньшим его уровнем. Возрастание ИТАП-1Аг при этом прямо коррелировало с гипотензивной эффективностью ГХТ. Лечение СЛЗ достоверного влияния на изученные параметры сЬибрпнолиза не оказало (Таблица 10).

94.

На [Са ]ггит оба препарата оказывали сходное воздействие, а

именно - проявляли тенденцию к снижению его базального уровня.

Пи в одной из зт?упп динамика базального [Са^]ццТ не была

достоверно. связана с исходными .величинами и .изменением САД,

ДАД, а также полом, возрастом больных, длительностью

заболевания, его наличием/отсутствием в наследственном анамнезе, и

степенью гипертрфии левого желудочка. Эти результаты частично

согласуются с ранее описанным влиянием других гипотензивных

2+

препаратов на базалькый [Са ]дит (Р.Агуо1а et а1, 1993; Е.РосЬ ег а1, 1994). Исходя из того, что обмен кальция в тромбоцитах является достоверным его отражением в других типах клеток, — можно полагать, что снижение базального-[Са^"*"]цит будет сопровождаться уменьшением функциональной активности клеток, участвующих в становлении и поддержании высокого' сосудистого сопротивления. Действительно — в работах по изучению гипотензивной и диетотерапии имелись указания на одновременное со снижением АД, и [Са Зцит, уменьшение резистентности периферических сосудов . (Н.иепо et а1, 1993). ->

Следует помнить, что [Са^+]дцТ определяет и собственную активность тромбоцитов — одного из важнейших звеньев как тромбоза, так и атерогенеза. И хотя в нашем исследовании

активность тромбоцитов непосредственно не оценивалась, имеются данные об одновременном снижения [Са^]цнт п агрегацпонной функции тромбоцитов при фармакотерапии ГБ (У.А.Сга^ а1, 1992). Анализ влияния СЛЗ и ГХТ па агонист-стимулпруемое

о |

повышение [Са']цит показал, что к окончанию лечения в обеих группах, независимо от изменения АД имелась тенденция к усилению действия аденозиндпфосфата и вазопресснна, а усиление действия фактора агрегации тромбоцитов было достоверным. Исходя из имеющихся предпосылок (А.Н.Кравченко 1988), можно' было ожидать иного эффекта гипотензивной терапии. Однако клетка является открытой системой, и уровень [Са ]цИТ - интегральный показатель процессов входа ионов извне, мобилизации из внутриклеточных депо, а также вывода из метки. В осуществлении каждого из этих процессов участвуют сложные и взаимосвязанные системы катионного транспорта (П.В.Авдонин, В.А.Ткачук 1994). В литературе оценки влияния фармакотерапии на соотношенпе процессов поступления-выведения кальция редки, однако подобная

о г

реакция тромбоцитарного [Са ]цит на снижение АД при диетотерапии (снижение базального уровня и усиления вазопрессин-стпкулируемого повышения) отмечена в работе В.В.ЛсоЪэ е£ а!, 1993. Следовательно можно предполагать во-первых, неспецифичность влияния сравниваемых препаратов - на обмен

24-

[Са ]хщт; во-вторых, - активацию клеточных систем выведения ионов Са при снижении АД.

ВЫВОДЫ

1. У обследованных больных выявлена взаимосвязь повышения коагуляционного, снижения фибринолитического потенциалов крови, атерогениых изменений липидного спектра л нарушений инсулинового обмена.

2. Независимо от гипотензивного эффекта, енлазаприл не изменяет базальный уровень инсулина, стихнет уровня грпглицерпдов. Силазапршх повышает уровень фибриногена в плазме крови.

3. Гидрохлортиазид, независимо от влияния на артериальное давление, повышает базальный уровень инсулина, отличается от силазаприла по влиянию на трнглигериды, повышая их уровни в обратной зависимости от- исходных значений. Гидрохлоргназпд повышает уровень фибриногена плазмы крови.

4. Силазаприл, независимо от гипотензивного эффекта, уменьшает тромбогенпый потенциал внешнего пути гемокоагуляции, снижая активность н уровень антигена VII Фактора свертывания.

5. Гндрохлортиазид снижает содержание антигена VII Фактора свертывания, однако при этом увеличивает долю его активной формы, что может предполагать повышение тромбогенного потенциала крови.

6. Гндрохлортиазид уменьшает фибрняолити ческий потенциал крови, увеличивая содержание антигена ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа, причем данный эффект препарата прямо коррелирует с его гипотензивной активностью.

7. Оба препарата проявляют тенденцию к снижению базальпого уровня кальция в тромбоцитах, несмотря на некоторое повышение чувствительности к индукторам его повышения, что позволяет предполагать активацию систем выведения ионов внутриклеточного кальция.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В обследование больных гипертонической болезнью целесообразно включать исследование углеводного обмена и системы гемостаза, причем не только ее коагуляцнонного звена, но и фибрпнолиза.

2. При равной гипотензивной эффективности у больных гипертонической болезнью IIB стадии и гипертрофией левого желудочка ионотерапия силааапрнлом в дозе 5,0 'мг/сут является предпочтительней, чей монотерапия гидрохлор-гоазидом в дозе 50,0 мг/сут — в силу более благоприятного влияния на инсулановый обмен, коагулологические и лншгдные факторы риска сердечнососудистых заболеваний.

3. Следует избегать назначения силазалрила и гпдрохлортиазида больным гипертонической болезнью, имеющим высокий уровень фибриногена плазмы.

4. Следует избегать мояотерашш гипертонической болезни гидрохлортиазидом у больных с нарушением углеводного и чч и и и ного обмена, а также высоке&г риском тромбозов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛШСОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Оценка эффективности и переносимости пролонгированного ингибитора ягиогензшшревращающрго фермента силазапрнла у больных ■ипертонической болезнью. Предварительное сообщение." //"Тер.Архив" !S93—N9—С.32—34. (Соавт. М.Ю.Вильчипская, Я.А.Подинос«:ая, О.А.Кярпсз.)

'Efficacy and tolerability of Cilazapril in patients with essential hypertension" '/J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24; Suppl.3; S86-S88. (Соазт. Y.A.Karpov, Vl.Y.Vilchinskaya, Y.A.Podinovskaya.)

'Метаболические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка / больных гипертонической: болезнью". //"Кардиология"—1995—N12— 2.27—30. (Соавт. Ю.А.Карпов, М.Ю.Вильчипская, А.Б.Добровольский, Ц.И.Чиквашвили, Е.В.Титаева.)

"Участвуют ли гликопротеиды Ilb/lIIa в активации тромбоцитов человека яипопротеидами низкой плотности 1" //"Биохимия" 1905—N8—C.S8—93. (Соавт. В.Н.Бочков, Т.В. Вызова, А.В.Мазуров, П.Лнттл, А.Бобик, В.А.Ткачук.)

"Interrelationships between insulin, some fibrinolytic, 'coagulant and "lipiä parameters and degree of left ventricular . hypertrophy in essential hypertension". //The Abstracts, Proc. of the 7th Meeting of European Society on Hypertension, Milan, Italy, June 9—12, 1995. (Casar. Yu.A.Karpov, M.Yu.Vilchinskaya, A.B.Dobrovolsky, E.V.Titaeva, D.LChikvashvili.)

"Некоторые показатели систем фибринолиза, свертывания крови и лнпндного транспорта у больных гипертонической болезнью". //"Тер.Архив, 199G (Соавт. Ю.А.Карпов, А.Б.Добровольский, М.Ю.Вильчинская,

Е.П.Панченко, Е.В.Титаева, М.Я.Кагав-Лономарев.)