Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная оценка органопротективной эффективности различных режимов комбинированной гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОРГАНОПРОТЕКТИВНОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кастанаян Александр Алексианосович

Официальные оппоненты: Скибицкий Виталий Викентьевич

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии

Неласов Николай Юлианович

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,

заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики ФПК и ППС

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 2012 года в чяг.пн на заседании

диссертационного совета Д 208.082.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан ß&^ftz^ySlbYl г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук JI.A. Хаишева

1 __оЬщЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В настоящее время в мире артериальной гипертензией (АГ) страдает около 1 миллиарда человек. Заболеваемость и смертность, связанные с АГ, являются причиной значительного экономического бремени, ложащегося на национальные ресурсы здравоохранения в виде расходов на лекарственные препараты, госпитализацию, хирургические вмешательства, страховые выплаты (Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005; Оганов Р.Г., Погосова Г.В., 2007). Как правило, АГ сочетается с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (Скибицкий В.В., 2011) и в подавляющем большинстве случаев сопровождается субклиническим или клиническим поражением органов-мишеней (ПОМ) (Бойцов С.А., 2006; Джанашия П.Х., Потешкина Н.Г., 2009; Докина Е.Д. с соавт., 2010). Общеизвестно, что наиболее ранние проявления морфо-функционапьных нарушений при АГ выявляются в сердце, почках, сетчатке глаза (Стаценко М.Е. с соавт., 2007; Неласов Н.Ю. с соавт., 2009; Резник Е.В. с соавт., 2009; Хурс Е.М., Поддубная A.B., 2010), однако высокая частота макрососудистых осложнений, сопутствующих АГ, побудила добавить к перечню основных органов-мишеней и сосудистую стенку (Бойцов С.А., 2009; Орлова Я.А., 2010; Mancia G., et al., 2007; Zanchetti A. et al., 2009).

Оптимальная антигипертензивная комбинация с позиций требований сегодняшнего дня должна обеспечить не только быстрый и отчетливый анти-гипертензивный эффект, но и эффективную органопротекцию с целью минимизации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (Арутюнов Г.П., 2010; Кастанаян A.A. с соавт., 2012).

Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) занимает центральные позиции в патогенезе АГ, а ангиотензин II (AT II) -главный эффекторный гормон этой системы. Тем не менее, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) не решает полностью проблемы высокой частоты прогрессирования заболевания и смертности больных, что может быть связано с компенсаторным повышением уровня ренина в плазме крови (эффект обратной связи). Повышение концентрации ренина и AT II в плазме крови приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии и опосредованно способствует повышению риска ССО. Проблема потенциального усиления секреции ренина может стать принципиальной для выбора терапии у больных с исходной гипераюгивностью РААС. Прямой ингибитор ренина алискирен является многообещающим современным эффективным антигипертензивным средством, обладающим кардио- и нефропротекторным действием. Эффективность алискирена доказана в ряде исследований (AGELESS, ALOFT, ALLAY и др.).

Большинству больных АГ уже на старте терапии требуется комбинация антигипертензивных препаратов (Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2009). Несмотря на то, что эффективность алискирена усиливается при комбинации с другими антигипертензив-

ными препаратами, в частности, иАПФ, адекватный контроль артериального давления (АД) достигается менее чем в 50% случаев (Uresin Y. et al., 2007).

К непрямым ингибиторам ренина могут быть отнесены бетаадренобло-каторы (БАБ), гипотензивный эффект которых связан со снижением образования ренина вследствие блокады рецепторов юкстагломерулярных комплексов и предупреждением констрикции почечных артерий (Atlas S.A., 2007).

Комбинация БАБ и иАПФ приводит к снижению содержания ренина (Panja M., 2009), однако в литературе практически отсутствуют данные о сравнении антигипертензивной и органопротективной эффективности режимов терапии, основанных на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или иАПФ с БАБ у больных АГ.

Цель исследования: провести сравнительную оценку антигипертензивной и органопротективной эффективности режимов терапии, основанных на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или БАБ, у больных АГ.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи.

1. Оценить влияние комбинированной терапии иАПФ периндоприлом и прямым ингибитором ренина алискиреном на суточный профиль АД, показатели морфофункционапьного состояния левого желудочка (ЛЖ) и показатели жесткости сосудистой стенки у больных АГ.

2. Оценить влияние комбинированной терапии иАПФ периндоприлом и БАБ бисопрололом на суточный профиль, показатели морфофункциональ-ного состояния ЛЖ и показатели жесткости сосудистой стенки у больных АГ.

3. Провести сравнительную оценку кардио- и вазопротективных эффектов двух режимов гипотензивной терапии.

4. Изучить характер и направленность воздействия различных комбинаций антигипертензивных препаратов на уровень основных компонентов РААС - ренина и ангиотензина II в плазме крови.

5. Разработать метод прогнозирования результатов гипотензивной терапии на основе анализа немедленного антигипертензивного эффекта и обосновать преимущества одного из режимов комбинированной антигипертензивной терапии на основании различий в темпах движения больных АГ к целевому уровню АД.

6. Доказать, что выявленные различия в органопротективной эффективности двух режимов антигипертензивной терапии основаны на различной степени ингибиции ангиотензина II.

Научная новизна исследования

Впервые проведена сравнительная оценка антигипертензивной и органопротективной эффективности и влияния на уровень в крови основных компонентов РААС - ренина и ангиотензина II двух режимов терапии, осно-

ванных на комбинации ингибитора АПФ с прямым ингибитором ренина или бетаблокатором, у больных АГ.

Впервые установлено, что комбинация периндоприла и алискирена, по сравнению с комбинацией периндоприла и бисопролола, в большей степени способствует нормализации циркадного суточного ритма АД и обратному развитию гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ, а также уменьшению жесткости магистральных артерий.

Впервые обоснована необходимость оценки исходного содержания ренина для выбора оптимального режима комбинированной антигипертензив-ной терапии, обеспечивающего высокие темпы достижения целевого уровня АД.

Впервые установлена корреляционная связь между выраженностью кардио- и вазопротективных эффектов различных комбинаций антигипертен-зивных препаратов и их влиянием на степень снижения ангиотензина II.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования разработана и апробирована математическая модель, которая у больных АГ на основании исходного содержания ренина и особенностей динамики АД в первые 2 недели лечения позволяет прогнозировать индивидуальные темпы достижения целевого уровня АД и осуществлять дифференцированный подход к выбору оптимальной антигипертензивной терапии.

Исследование доказало, что у больных АГ с отсутствием эффекта от предшествующего лечения предпочтительнее комбинация периндоприла и алискирена, поскольку она в большей степени, нежели комбинация периндоприла и бисопролола, способствует нормализации циркадного суточного ритма АД, регрессу гипертрофии и улучшению диастолической функции ЛЖ, а также уменьшению жесткости сосудистой стенки.

Положения, выносимые на защиту

1. Режимы антигипертензивной терапии, основанные на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или БАБ, обеспечивают однонаправленные, но не равнозначные антигипертензивные, кардио- и вазопротектив-ные эффекты. Динамика суточного циркадного ритма АД, показателей мор-фометрии ЛЖ и его диастолической функции, а также параметров жесткости сосудистой стенки через 3 месяца от начала лечения свидетельствует о преимуществах комбинированного применения периндоприла и алискирена.

2. Снижение содержания ренина и ангиотензина II у больных АГ в процессе лечения свидетельствует о том, что использованные режимы антигипертензивной терапии обеспечивают ингибирование основных звеньев РААС, достоверно более выраженное при применении периндоприла и алискирена. Степень снижения ангиотензина II под влиянием конкретного режима антигипертензивной терапии коррелирует с ее кардио- и вазопротектив-ной эффективностью.

3. Разработанная математическая модель прогнозирования индивидуальных темпов достижения целевого уровня АД позволяет обосновать целесообразность назначения комбинации периндоприла и алискирена больным АГ с исходно высоким содержанием ренина и комбинации периндоприла и бисопролола больным с исходно нормальным и низким содержанием ренина.

Апробация работы и публикации Основные результаты диссертационной работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), V и VI научно-практических конференциях молодых ученых с международным участием (Ростов-на-Дону, 2010, 2011), 9 съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 2010),

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 -в журналах, рецензируемых ВАК.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиорев-матологического отделения, отделений ультразвуковой и функциональной диагностики клиники Рост ГМУ; кардиологического отделения областной клинической больницы №2 г. Ростова-на-Дону; включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре внутренних болезней №2 Рост ГМУ.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 140 листах компьютерного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, 2 главы с результатами собственных исследований и их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 9 таблицами. Библиография включает 252 литературных источника, из которых 150 отечественных и 102 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты исследования пациентов, находившихся на лечении в клинике Ростовского государственного медицинского университета с 2009 по 2011 годы.

Исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе среди больных с установленным согласно критериям ВОЗ/МОАГ диагнозом АГ проводили отбор для включения в исследование по следующим критериям: возраст 45-70 лет, наличие признаков сочетанного поражения JDK и магистральных артерий и отсутствие или недостаточный эффект от предшествующего лечения. Для этого, помимо клинического обследования, оценивали исходное морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы (ССС) по показателям суточного профиля АД, эхокардиографии (ЭХО КГ) и сфигмографии магистральных артерий. Таким образом, из 250 обследован-

ных больных с АГ для включения в исследование было отобрано 110 человек.

На втором этапе, в соответствии с основными задачами клинического исследования, для сравнительной оценки 2-х режимов терапии больные были рандомизированы на две основные группы. Больным 1-й группы назначалась комбинация прямого ингибитора ренина алискирена (Расилез, Novartis) в дозировке 150 мг и иАПФ периндоприла (Престариум, Servier) в дозировке 5 мг. Больные 2-й группы получали комбинацию иАПФ периндоприла (Престариум, Servier) в дозировке 5 мг и БАБ бисопролола (Конкор, Nycomed) в дозировке 5 мг.

Первая группа включала 58 пациентов, среди которых было 38 (77%) мужчин и 20 (23 %) женщин, средний возраст составил 57,3±8,56 года. Средняя длительность АГ соответствовала 7,6± 3,21 годам.

Вторая группа включала 52 пациента, среди которых было 34 (82 %) мужчин и 18 (18%) женщин; средний возраст больных составил 59,2 ±6,93 лет. Средняя длительность АГ соответствовала 6,8± 2,55 годам.

На третьем этапе через 3 месяца от начала антигипертензивной терапии проводили сравнительную оценку гипотензивной и органопротекгивной эффективности различных режимов терапии.

Обследование больных 1-й и 2-й групп до и после лечения включало следующие методы: ЭКГ покоя в 12-ти стандартных отведениях, ЭХО КГ, суточное мониторирование АД (СМАД), сфигмография магистральных артерий, определение концентрации ренина и AT II в плазме крови иммунофер-ментным методом.

В процессе 3-х месячного курса антигипертензивной терапии больные самостоятельно, на основании предварительно полученных инструкций, контролировали уровень АД и заносили в дневники результаты ежедневных измерений.

Определение нормативных значений показателей жесткости сосудистой стенки и концентрации ренина и AT II в сыворотке крови проводили у практически здоровых добровольцев.

Эхокардиофафическое исследование осуществляли на приборе «Acuson-128 X» фирмы «Acusón Corporation» (США) в двухмерном и М-модапьном режимах с использованием доплерографии в постоянно-волновом режиме. Эхокардиографические параметры рассчитывали по методикам, изложенным в «Руководстве по кардиологическим расчетам Системы Компьютерной Сонографии Акусон 128ХР» и общепринятым рекомендациям (Фей-генбаум X., 1999; Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 1999).

Исследование морфо-функционального состояния ЛЖ включало оценку конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического (КСР) размеров, толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и фракции выброса (ФВ). Для оценки выраженности гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по общепринятой формуле Deveroux R.B. и соавт. (1977).

Для оценки диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) использовали такие показатели, как отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения ЛЖ (E/A) и время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР). Признаками нарушения диастолической функции считали уменьшение отношения E/A < 1,0 (Ройтберг Г.Е. с соавт., 2003), ВИР > 90 и < 70 мс.

СМАД проводили с помощью системы СМАД фирмы «MedExel» (США) согласно рекомендациям IV Международной согласительной конференции по проблемам СМАД в амбулаторных условиях (Staessen J. с соавт., 1995). Результаты анализировали на основании среднесуточных, дневных и ночных значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, показателей нагрузки давлением - индексов измерений (ИИ) и индексов времени (ИВ) для САД и ДАД, вариабельности и амплитуды утреннего подъема САД и ДАД, а также суточного индекса (СИ). При проведении СМАД интервал между дневными измерениями АД составлял 15 минут, между ночными - 30 минут. Суточный профиль АД считали информативным при получении 50 и более достоверных измерений АД (Рогоза А.Н., 2002).

Для оценки жесткости стенки магистральных артерий использовали прибор VaSera (VS-1000) (Fucuda Denshi, Япония), принцип работы которого основан на методах сфигмоманометрии и сфигмографии. Для автоматического определения и расчета основных показателей состояния сосудистой стенки - скорости пульсовой волны (СПВ), биологического возраста (БВ) артерий и лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) - одновременно регистрировали АД осциллометрическим методом, плетизмограммы на 4-х конечностях, а также ЭКГ и фонокардиограмму.

Для определения содержания ренина в плазме крови использовали им-муноферментный набор для количественного in vitro определения ренина в образцах сыворотки, мочи и других биологических жидкостях (Uscscn Life Science Inc. Wuhan, China). Концентрацию AT II в образцах плазмы крови определяли иммуноферментным методом с помощью иммуноферментного набора (ASSAYPRO, USA).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программ «Microsoft Excel 7.0» и «Statistica for Windows 6.0». Величины исследованных показателей были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента при нормальном законе распределения.

При отличии распределения от нормального при сравнении средних величин для независимых выборок использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, а для зависимых выборок (группа больных в динамике) -непараметрический критерий Вилкоксона. Проверку на нормальность распределения оценивали с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, Шапи-ро-Уилкса и Лиллиефорса. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий выполняли с помощью критерия Пирсона х2 с учетом по-

правки Йейтса на непрерывность. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Оценка взаимосвязей между различными показателями осуществлялась с помощью корреляционно-регрессионного анализа. При нормальном распределении выборок определяли коэффициент корреляции Пирсона, а при отличии от нормального распределения - коэффициент корреляции Спирме-на. Коэффициенты корреляции оценивали на статистическую значимость, рассчитывая уровень доверительной вероятности р.

Математическую модель для оценки антигипертензивного эффекта при лечении разрабатывали путем нахождения логарифмических трендов для подгрупп больных с хорошим и неудовлетворительным результатом терапии. При этом использовали модуль «Анализ временных рядов» в программе Б1а-ивИса 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исходном состоянии у больных 1-й группы среднесуточные, дневные и ночные значения САД подтверждали наличие АГ 2-й степени, а значения ДАД соответствовали 1-й степени повышения АД.

Значения ИИ и ИВ по САД и ДАД свидетельствовали об исходно высокой нагрузке давлением. Обращала внимание значительная, существенно превышающая верхнюю границу нормы, вариабельность САД и ДАД. До начала терапии периндоприлом и алискиреном прогностически неблагоприятной была и динамика САД и ДАД при пробуждении, что находило отражение в высокоамплитудном утреннем подъеме АД.

Средние значения СИ по САД отражали преобладание в обследуемой группе «нон-дипперов», т.е. лиц с отсутствием адекватного снижения АД в ночное время суток. Более детальный анализ исходного распределения больных по подгруппам в зависимости от значений СИ позволил установить следующее процентное соотношение: к категории «диппер» относилось 19%, «нон-диппер» - 65%, «найт-пикер» - 6% и «овер-диппер» - 10% больных.

Несмотря на то, что в целом средние значения СИ по ДАД соответствовали адекватной ночной динамике ДАД, в группе, наряду с «дипперами» (46%), присутствовали также «нон-дипперы» (42%), «найт-пикеры» (6%) и «овер-дипперы» (6%).

Таким образом, существенно повышенные средние значения АД (преимущественно САД), а также показателей нагрузки давлением, неадекватная динамика АД в ночное время суток и при пробуждении, высокая вариабельность САД и ДАД указывали на отчетливо гипертензивный и прогностически неблагоприятный профиль АД у больных 1-й группы до начала терапии периндоприлом и алискиреном.

Значения основных показателей СМАД до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и алискиреном у больных АГ (1-я группа) представлены в табл. 1.

Таблица 1

Значения основных показателей СМАД (М±ш) до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и алискиреном у больных АГ (п=58)

Показатель До начала терапии Через 3 мес. терапии

САД ср-сут., мм рт.ст. 158,7±6,21 130,7±5,2*

САД дн., мм рт.ст. 165,4±5,21 134±5,58*

САД ночн., мм рт.ст. 156,8±9,63 128,5±4,96*

ДАД ср-сут., мм рт.ст. 89,8±4,35 78,7±5,50*

ДАД дн., мм рт.ст. 92,7±6,11 80,7±5,25*

ДАД ночн., мм рт.ст. 80,6±4,33 72,7±3,27*

СИ САД, % -5,5±2,12 -11,7±3,16*

СИ ДАД, % -10±5,01 -14±4,2

ИВ САД, % 50,4±6,22 20,3±5,13*

ИВ ДАД, % 31,8±4,17 18,8±4,56*

ИИ САД, % 49,7±5,91 27,8±5,72*

ИИ ДАД, % 36,5±4,23 22,7±3,83*

Вар. САД, мм рт.ст. 24±7,2 16,5±3,76*

Вар. ДАД, мм рт.ст. 20,8±5,43 11,7±2,53*

Ампл. САД, мм.рт.ст. 28,2±4,15 19,9±3,06*

Ампл. ДАД, мм рт.ст. 22,9±2,23 16,8±3,71*

где * - р < 0,05

Через 3 мес. от начала антигипертензивной терапии были выявлены достоверные изменения основных показателей суточного профиля АД. Прежде всего, произошло статистически значимое снижение средних значений САД и ДАД: среднесуточное, дневное и ночное САД уменьшились соответственно на 17,6%, 19% и 18,1%, а среднесуточное, дневное и ночное ДАД - на 12,4%, 13% и 9,9% (всюду р<0,05).

Благоприятными были также и изменения основных индексов, отражающих выраженность нагрузки давлением в течение суток: исходно значительно повышенные ИВ и ИИ по САД снизились на 30,1% и на 21,9%; ИВ по ДАД уменьшился на 13%, а ИИ по ДАД - на 13,8% (всюду р<0,05).

При анализе влияния использованной комбинации на показатели суточного профиля АД обращала также внимание положительная динамика параметров вариабельности и амплитуды утреннего подъема САД и ДАД. Так, вариабельность САД снизилась на 31,2%, а ДАД - на 43,7%; амплитуда утреннего подъема САД - на 29,4%, ДАД - на 26,6% (всюду р<0,05).

В процессе антигипертензивной терапии на основании динамики СИ по САД произошло значительное увеличение количества «дипперов» с 19% до 60%, снижение числа «нон-дипперов» с 65% до 36% (всюду р<0,05), «найт-пикеров» - с 6% до 3%, «овер-диппперов» - с 10% до 1%. Изменения СИ по ДАД позволили также констатировать увеличение лиц с адекватной ночной динамикой АД (количество «дипперов» возросло с 46% до 81%) и значитель-

ное уменьшение лиц с прогностически неблагоприятным суточным профилем АД - суммарно количество «нон-дипперов», «найт-пикеров» и «овер-дипперов» снизилось на 35% (всюду р<0,05).

Переход подавляющего большинства больных данной группы в категорию «диппер» (60% по САД и 81% по ДАД) свидетельствовал о том, что терапия периндоприлом и апискиреном, наряду с отчетливым гипотензивным эффектом, способствовала нормализации суточного циркадного ритма АД.

Таким образом, изменения основных показателей СМАД у больных 1-й группы позволяют констатировать положительные антигипертензивные эффекты комбинации периндоприла и алискирена. Суммарное количество больных, достигших целевого уровня АД, составило 87%.

Значения основных морфо-функциональных показателей ЛЖ и параметров жесткости сосудистой стенки до начала и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и алискиреном у больных 1-ой группы представлены в табл. 2.

Таблица 2

Значения основных показателей морфофункционального состояния ЛЖ и жесткости сосудистой стенки (М±м) до и после 3-х месячного курса анти-

гипертензивной терапии периндоприлом и алискиреном у больных АГ (п=58)

Показатель До начала терапии Через 3 мес. терапии

Морфофункциональные показатели левого желудочка

E/A 0,85±0,16 1,05±0,20*

ВИР, мс 93,8±4,78 80,9±2,19*

КДР, мм 57,3±3,42 53,5±3,34

КСР, мм 32,5±1,15 34,8± 1,03

ТМЖП, мм 11,4±0,18 10,2±0,12*

ТЗСЛЖ, мм 11,1±0,19 9,98±0,13*

ММЛЖ, г 247,5±8,18 225,3±9,31*

ФВ, % 66,5±6,22 67,9±5,12

Параметры жесткости сосудистой стенки

СПВ, м/с 11,8±0,21 10,1±0,2*

БВ, лет 63,7±3,31 55,4±5,22*

ЛПИ 1,02±0,02 1±0,01

где *-р <0,05

До начала антигипертензивной терапии комбинацией иАПФ и прямого ингибитора ренина у больных АГ были выявлены повышенные значения ММЛЖ, ТМЖП, ТЗСЛЖ, которые указывали на наличие ГЛЖ.

Показатели, отражающие размеры полости ЛЖ в систолу и диастолу (КСР и КДР) находились в пределах эхокардиографической нормы.

Значения показателя трансмитрального кровотока E/A были ниже 1,0 и указывали на наличие ДДЛЖ 1 типа, опосредованной повышением жесткости миокарда ЛЖ и, соответственно, нарушением его релаксационных

свойств. В пользу нарушения релаксации ЛЖ свидетельствовали также и исходные значения ВИР, превышавшие верхнюю границу допустимой нормы.

Значения ФВ соответствовали норме и указывали на сохранность систолической функции ЛЖ.

После 3-х месячного курса терапии периндоприлом и апискиреном было выявлено снижение ММЛЖ на 10,6%, уменьшение ТМЖП на 10,5%, а ТЗСЛЖ - на 10,1% от исходных значений (всюду р<0,05). Динамика морфо-метрических показателей ЛЖ позволяла констатировать значительный регресс его ремоделирования на фоне использованной комбинации антигипер-тензивных препаратов. Следует подчеркнуть, что усредненные по группе значения ТМЖП и ТЗСЛЖ через 3 мес. терапии соответствовали их эхокар-диографическим нормативам.

Существенно улучшилась также и ДФЛЖ: показатель E/A достоверно увеличился на 23,5%, а ВИР закономерно снизилось на 13,8% по сравнению с исходными значениями (всюду р<0,05). Таким образом, значения E/A и ВИР через 3 месяца антигипертензивной терапии находились в диапазоне нормы, что в свою очередь, указывало на нормализацию ДФЛЖ.

Значения КСР, КДР и ФВ не претерпели статистически достоверных изменений, что, с нашей точки зрения, представляется закономерным, поскольку исходно они не были отклонены от нормы.

Описанная выше динамика основных морфо-функционапьных показателей ЛЖ позволяет сделать заключение о том, что комбинированная терапия периндоприлом и алискиреном оказывает выраженное кардиопротектив-ное влияние, проявляющееся в регрессе ГЛЖ и улучшении его диастоличе-ской функции.

Определенные до начала терапии значения СПВ как основного показателя, характеризующего степень ремоделирования сосудистой стенки (Ко-vaite М. et al., 2007; Laurent S., Cocroft J., 2008; Zanchetti A. et al., 2009), были существенно повышенными по сравнению со средними значениями данного показателя в контрольной группе. Величина СПВ превышала 11 м/с и, в соответствии с европейскими и российскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ последнего пересмотра, могла рассматриваться как критическая по высокой вероятности макрососудистых осложнений. Закономерно повышенным был и БВ артерий, поскольку данный показатель тесно связан с показателем СПВ: в среднем БВ артериальных сосудов превышал «паспортный» возраст больных данной группы более чем на 6 лет.

В пределах нормы находился лишь показатель ЛПИ, свидетельствовавший об отсутствии гемодинамически значимых окклюзий сосудов нижних конечностей у больных данной группы.

Терапия иАПФ и прямым ингибитором ренина приводила к статистически достоверному снижению СПВ на 14,4% и БВ артерий на 13,1% (всюду р<0,05). Изменения ЛПИ в процессе лечения могли рассматриваться как незначимые.

Таким образом, 3-х месячный курс терапии периндоприлом и алиски-реном обусловливал существенный регресс ремоделирования сосудистой стенки магистральных артерий, благодаря чему значения СПВ приближались к верхней границе нормы, а БВ артерий практически совпадал со средним «паспортным» возрастом больных в группе.

Сравнительный анализ изменений показателей морфофункционапьного состояния ЛЖ и жесткости сосудистой стенки до и после использованного режима терапии позволяет констатировать, что комбинация иАПФ периндо-прила и прямого ингибитора ренина апискирена обладает высокими кардио-и вазопротективными свойствами.

У больных АГ 2-й группы до начала антигипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом было зарегистрировано повышение всех показателей суточного профиля АД. Средние значения СИ по САД и ДАД свидетельствовали о том, что в группе преобладали «нон-дипперы».

Более детальный анализ ночной динамики АД позволил установить, что к категории «диппер» по САД относилось 43% больных, к категории «нон-диппер» - 51%, «найт-пикер» и «овер-диппер» - по 3% больных. Исходя из ночной динамики ДАД в обследуемой группе, было выявлено 59% «ди-пперов», 33% «нон-дипперов», 5% «найт-пикеров» и 3% «овер-дипперов».

Исходные изменения в суточном профиле АД у больных 2-й группы отражали высокую нагрузку давлением, нарушение циркадного ритма АД и так же, как и в 1-й группе, носили прогностически неблагоприятный характер.

Значения основных показателей СМАД до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом у больных АГ (2-я группа) представлены в табл. 3.

По окончании 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом значения среднесуточного, дневного и ночного САД достоверно снизились соответственно на 18,6%, 18,7% и 16% (всюду р<0,05). Аналогичная динамика имела место и по показателям ДАД: среднесуточное ДАД уменьшилось на 10,8%, дневное - на 11,3%, а ночное - на 12,1% (всюду р<0,05).

Статистически значимое снижение ИВ и ИИ по САД (на 15,1% и 20,2% соответственно, р<0,05) и по ДАД (на 15,1% и 20,2% соответственно, р<0,05) указывало на уменьшение нагрузки давлением, что подтверждало, таким образом, антигипертензивную эффективность использованной комбинации препаратов, выразившейся в снижении средних значений АД.

Улучшение суточного профиля АД нашло свое отражение и в достоверном уменьшении амплитуды утреннего подъема САД на 36% и ДАД на 34,5%. По динамике показателей вариабельности САД (снижение на 33,2%) и ДАД (снижение на 34,4%) на фоне лечения можно было судить о нивелировании избыточных колебаний АД (всюду р<0,05).

Таблица 3

Значения основных показателей СМАД (М±т) до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом у больных АГ (п=52)

Показатель До начала терапии Через 3 мес.терапии

САД ср-сут., мм рт.ст. 162,5±6,88 132,3±4,54*

САД дн., мм рт.ст. 169,4±4,52 137,7±5,88*

САД ночн., мм рт.ст. 153,7±8,36 129,2±8,61*

ДАД ср-сут., мм рт.ст. 93,4±4,66 83,4±3,92*

ДАД дн., мм рт.ст. 96,7±6,91 85,8±5,67*

ДАД ночн., мм рт.ст. 90±7,22 79,1±4,31*

СИ САД, % -6, 1±2,31 -10,9±2,47*

СИ ДАД, % -5,2±2,66 -10,5±3,78

ИВ САД, % 44,6±8,15 29,5±5,43*

ИВ ДАД, % 38,7±9,53 24,2±5,76*

ИИ САД, % 49,6±8,55 29,4±5,54*

ИИ ДАД, % 40,4±7,17 25,7±4,83*

Вар. САД, мм рт.ст. 25,6±4,24 17,1±3,24*

Вар. ДАД, мм рт.ст. 21,8±4,39 14,3±3,28*

Ампл. САД, мм.рт.ст. 29,7±5,46 19,8±4,34*

Ампл. ДАД, мм рт.ст. 23,5±4,65 15,4±4,45*

где *-р <0,05.

Через 3 месяца терапии количество «дипперов» увеличилось с 43% до 50%, а «нон-дипперов» существенно снизилось с 51% до 30%. В то же время нами было зарегистрировано увеличение количества «овер-дипперов» с 3% до 13% (всюду р<0,05). и тенденция к увеличению «найт-пикеров» с 3% до 7%.

В соответствии с динамикой СИ по ДАД отмечалось увеличение количества «дипперов» с 59% до 65%, снижение количества «нон-дипперов» с 33% до 28% при относительной стабильности количества «найт-пикеров» (5%) и «овер-дипперов» (2 - 3%).

Под влиянием использованного режима антигипертензивной терапии целевые уровни САД и ДАД были достигнуты у 78% больных.

Значения основных морфофункциональных показателей ЛЖ и жесткости сосудистой стенки до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом у больных АГ (2-я группа) представлены в табл. 4.

До начала антигипертензивной терапии комбинацией периндоприла и бисопролола у больных АГ 2-й группы было установлено увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ, равно как и ММЛЖ, что указывало на наличие ГЛЖ. Снижение показателя E/A и увеличение ВИР свидетельствовало о том, что ГЛЖ сопровождалась формированием ДДЛЖ.

Показатели КДР и КСР находились в диапазоне нормальных значений, а значения ФВ указывали на сохранность систолической функции ЛЖ.

Таблица 4

Значения основных показателей морфофункционального состояния ЛЖ и жесткости сосудистой стенки (М±м) до и после 3-х месячного курса анти-гипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом у больных АГ

(п=52)

Показатель До начала терапии Через 3 мес.терапии

Морфо-функционапьные показатели левого желудочка

E/A 0,84±0,07 0,97±0,08*

ВИР, мс 100,2±8,59 86,5±8,18*

КДР, мм 56,3±2,79 54,6±5,11

КСР, мм 36,1±6,35 32,7±5,34

ТМЖП, мм 11,2±0,41 10,3±0,32*

ТЗСЛЖ, мм 11,1±0,18 10,5±0,15*

ММЛЖ, г 225,5±7,34 212,4±6,14*

ФВ, % 67,9±2,89 71,2±4,77

Параметры жесткости сосудистой стенки

СПВ, м/с 11,4±0,22 10,5±0,24*

БВ, лет 68,3±3,05 61,6±3,65*

ЛПИ 1,01 ±0,03 1±0,02

где *-р <0,05

Влияние сочетанного применения периндоприла и бисопролола на морфофункциональные показатели ЛЖ проявилось, прежде всего, в достоверном снижении тех эхокардиографических показателей, которые исходно свидетельствовали в пользу ГЛЖ. Так, через 3 месяца терапии было зарегистрировано снижение ТМЖП на 8,1%, ТЗСЛЖ на 5,5% и уменьшение ММЛЖ на 5,9% от исходных значений. Несмотря на то, что степень снижения данных показателей была невелика, данные изменения носили статистически достоверный характер (всюду р<0,05).

Динамику показателя E/A также можно расценить как положительную, поскольку в процессе антигипертензивной терапии имело место его повышение на 15,4% от исходных значений (р<0,05). Показатель ВИР, напротив, статистически значимо (р<0,05) снижался на 13,7%. Совокупная динамика данных показателей позволяла констатировать улучшение ДФЛЖ в процессе проводимой антигипертензивной терапии периндоприлом и бисопрололом.

Достоверно не измененными по сравнению с фоном оставались показатели КДР, КСР и ФВ.

Определенные до начала лечения параметры жесткости сосудистой стенки свидетельствовали о ее ремоделировании, поскольку и значения СПВ (11,4±0,22 м/с), и БВ артерий (68,3±3,05 лет) были выше соответствующего норматива и «истинного» среднего возраста больных. Значения ЛПИ находились в пределах нормы.

Через 3 месяца от начала терапии была установлена статистически значимая динамика изучаемых показателей: СПВ снизилась на 8% от исходных

значений, а БВ артерий уменьшился на 9,9%, приближаясь к паспортному возрасту больных (всюду р<0,05).

Изменения ЛПИ ожидаемо были статистически недостоверными.

Приведенные данные, объективно отражающие динамику параметров жесткости сосудистой стенки на фоне терапии периндоприлом и бисопроло-лом, позволяют заключить, что, наряду с кардиопротективным эффектом, использованная комбинация антигипертензивных препаратов обладает также и вазопротективным действием.

В настоящее время актуальным является вопрос не о выборе антиги-пертензивной комбинации как таковой, а о выборе той оптимальной комбинации, которая позволила бы наиболее полно реализовать современные требования к лечению больных АГ, относящихся к группе высокого риска (Постнов Ю.В. с соавт., 2008; Конради А.О., 2010; Руксин В.В., Гришин О.В., 2010). Вышеизложенное обусловило целесообразность сопоставления антигипертензивных и органопротективных эффектов различных режимов терапии, примененных нами в группах больных АГ.

Характер изменений основных показателей СМАД (Д % от исходных значений, принятых за 100%) у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии представлен на рис. 1.

где * - р<0,05 отражает достоверность межгрупповых различий

Рис. 1. Характер изменений основных показателей СМАД (Д % от исходных значений, принятых за 100%) у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии.

Отраженная на рис. 1. динамика основных показателей суточного профиля АД свидетельствует о том, что оба режима терапии приводили к практически равному по выраженности снижению среднесуточных, дневных и ночных значений САД и ДАД, а также ИИ по САД и ДАД. Отдельные различия состояли лишь в том, что применение периндоприла и апискирена обеспечивало достоверно большее снижение ИВ по САД, а терапия перин-

доприлом и бисопрололом - достоверно более значимое уменьшение амплитуды утреннего подъема САД и ДАД и вариабельности ДАД.

При анализе влияния двух режимов антигипертензивной терапии на динамику СИ по САД и ДАД было выявлено, что совместное применение периндоприла и алискирена в большей степени обеспечивало нормализацию суточного циркадного ритма АД: количество «дипперов» по САД в 1-й группе увеличилось до 60%, в то время как во 2-й - до 50% (всюду р<0,05). При этом следует отметить исходно большее количество «дипперов» среди больных 2-й группы: 43% против исходных 19% в 1-й группе. Сравнительно менее благоприятная динамика СИ по САД во 2-й группе проявилась также некоторым увеличением количества «овер-дипперов» с исходных 3% до 13% (р<0,05).

Динамика СИ по ДАД также указывала на преимущества комбинации периндоприла и алискирена в гармонизации суточного профиля АД, поскольку под влиянием данного режима антигипертензивной терапии в категорию «диппер» перешел 81% больных, в то время как в группе, получавшей периндоприл и бисопролол, - 65% больных (всюду р<0,05).

Важным критерием антигипертензивной эффективности различных режимов терапии является количество больных, достигших целевого уровня АД (Бубнова B.C. с соавт., 2010). Полученные в процессе 3-х месячной терапии результаты свидетельствуют в пользу комбинации периндоприла и алискирена, поскольку данный режим терапии способствовал достижению целевого уровня АД у 87% больных, в то время как терапия периндоприлом и бисопрололом обеспечивала достижение целевого уровня АД у 78% больных АГ.

Многочисленными исследованиями установлено, что каждый из препаратов, включенных нами в комбинации, обладает доказанными органо-протективными свойствами (ADVANCE, ASCOT, AVOID, ALLAY). Закономерно, что оба режима антигипертензивной терапии обеспечивали кар-дио- и вазопротективный эффекты в группах больных АГ. Однако преимущества той или иной антигипертензивной комбинации при прочих равных условиях определяются полнотой реализации ее органопротективных свойств (Мартынов А.И. с соавт., 2008; Waeber B.et al., 2009).

Характер изменений основных показателей морфометрии, диастоличе-ской функции ЛЖ и параметров жесткости сосудистой стенки (Д % от исходных значений, принятых за 100%) у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии представлен на рис. 2.

Сопоставление характера изменений основных морфометрических показателей ЛЖ при различных режимах антигипертензивной терапии позволяет заключить, что, несмотря на однонаправленность их динамики, комбинированное применение периндоприла и алискирена приводит к достоверно более выраженному регрессу ГЛЖ на основании достоверно более выраженного уменьшения ММЛЖ и ТЗСЛЖ.

Уменьшение выраженности проявлений ГЛЖ закономерно сопровождается повышением способности ЛЖ к эффективной релаксации и, как следствие, улучшением его диастолической функции (Havranek Е.Р. et al,, 2008). Несмотря на то, что повышение показателя E/A в обеих группах больных через 3 мес. соответствующей терапии подтверждало улучшение ДФЛЖ, этот процесс был более выраженным в 1-й группе больных АГ, где степень увеличения E/A на фоне лечения составляла 23,5% и достоверно отличалась от динамики данного показателя во 2-й группе больных, где E/A повышалось на 15,4% (всюду р<0,05).

* 2 группа я 1 группа

где * - р<0,05 отражает достоверность межгрупповых различий

Рис. 2. Характер изменений основных показателей морфометрии, диастолической функции ЛЖ и параметров жесткости сосудистой стенки (Д % от исходных значений, принятых за 100%) у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии

Примечание: на рис. 2. отражена динамика тех показателей, чьи изменения под влиянием антигипертензивной терапии в 1-й и 2-й группах были статистически достоверными.

Основной показатель, характеризующий ригидность сосудистой стенки - СПВ - статистически значимо уменьшался по сравнению с его исходными значениями у больных обеих групп, что свидетельствовало о регрессе ремоделирования сосудистой стенки в условиях различных режимов антигипертензивной терапии. Однако если у больных АГ 1-й группы в процессе лечения СПВ снижалась на 14,4%, то у больных 2-й группы - на 8%; данные межгрупповые различия были достоверными (р<0,05).

Взаимосвязанный с СПВ показатель БВ артерий претерпевал аналогичную динамику: степень его снижения у больных 1-й группы составила 13,1%, а во 2-й - 9,9% (всюду р<0,05).

Таким образом, оба режима антигипертензивной терапии с включением в один из них периндоприла и алискирена, а в другой - периндоприла и бисопролола обеспечивали отчетливые органопротективные эффекты, про-

явившиеся в регрессе ремоделирования ЛЖ и сосудистой стенки, а также в улучшении ДФЛЖ.

В то же время кардио- и вазопротективные эффекты антигипертензив-ной терапии, основанной на периндоприле и алискирене, были достоверно более выраженными.

Использованные в нашем исследовании антигипертензивные комбинации включали препараты, которые воздействовали на различные звенья гиперактивации РААС: классический антигипертензивный препарат с весомой доказательной базой периндоприл - путем ингибирования АПФ; сравнительно новый и активно изучаемый алискирен - за счет прямого ингибирования ренина (O'Brien Е. et al., 2007; Parving H.H. et al., 2009); бисопролол, представитель класса современных высокоселективных БАБ, - за счет снижения интенсивности секреции ренина, опосредованной через блокаду бета-1 адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (Манешина O.A. с соавт., 2006; Expert consensus document on ß-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-B lockers of the European Society of Cardiology, 2004).

Учитывая механизмы действия примененных нами препаратов, мы сочли целесообразным контролировать уровень активности РААС до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии по содержанию ренина и ATII в плазме крови больных АГ.

Выбор ренина и ATII объяснялся тем, что начальный этап активации РААС - образование ATI из ангиотензиногена - невозможен без участия ренина, что придает данному ферменту статус ключевого в контроле активности РААС (Мухин H.A., Фомин В.В., 2011). В свою очередь, AT II представляет собой конечный продукт в цепи ферментативных реакций РААС, и повышение его содержания приводит не только к повышению АД, но и структурному ремоделированию ССС и других органов-мишеней (Остроумова О.Д. с соавт., 2010).

Особый интерес к изучению данного вопроса был обусловлен немногочисленностью и противоречивостью данных в доступных нам литературных источниках (Ахадов Ш.В., Рузбанова Г.Р., 2009; Максимов М.Л., 2011; Atlas S. А., 2007; Epstein B.J. et al., 2009).

Полученные результаты свидетельствовали о том, что исходное содержание ренина у больных АГ 1-й и 2-й групп значительно превышало нормативный показатель, установленный в контрольной группе практически здоровых добровольцев, соответственно на 72% и 54% (всюду р<0,05). Через 3 месяца терапии в группе периндоприла и алискирена происходило статистически достоверное снижение концентрации ренина на 24% (р<0,05); в группе периндоприла и бисопролола недостоверное изменение содержания ренина можно было расценивать лишь как тенденцию к снижению (-11%; р>0,05).

Содержание AT II у больных 1-й группы до начала лечения было выше определенных нами значений нормы на 61%, а у больных 2-й группы - на 44% (всюду р<0,05). После 3-х месячного курса терапии иАПФ и прямым ингибитором ренина в 1-й группе больных АГ произошло снижение содержа-

ния АТ II на 33% от исходных значений (р<0,05); совместное применение иАПФ и БАБ у больных 2-й группы привело к снижению АТП на 19% (р<0,05).

Степень снижения ренина и АТ II плазмы крови (Д %) у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии представлена на рис. 3.

АТИ

0% -5% -10% -15% -20% -25% -30% -35% ^—

19,0%

-33,0%"

Ренин

-24,0%

□ 1 группа н 2 группа

Рис. 3. Степень снижения ренина и АТП плазмы крови (Д %) у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии.

Таким образом, использованные режимы антигипертензивной терапии способствовали, судя по изменению содержания ренина и АТ II, снижению активности основных гуморальных компонентов РААС. Однако, статистически достоверная динамика содержания ренина была установлена только в группе, получавшей периндоприл и алискирен, что можно объяснить способностью алискирена нивелировать механизм отрицательной обратной связи, проявляющийся в увеличении выработки ренина при снижении концентрации АТ II, обусловленной эффектами иАПФ (Ibrahim М.М., 2006; Pool J.L., 2007). В то же время ни в одной из групп концентрация ренина на фоне лечения не достигла значений нормы.

Каждая из антигипертензивных комбинаций обеспечивала статистически достоверное уменьшение содержания АТ II в плазме крови, однако применение периндоприла и алискирена обусловливало более выраженное снижение данного показателя.

На следующем этапе исследования нами была предпринята попытка сопоставить динамику активности РААС по содержанию ренина и АТ II с результатами антигипертензивной терапии, направленной на подавление активности РААС.

В соответствии с результатами крупномасштабных исследований (в частности, VALUE) и точкой зрения ведущих кардиологов (Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Forcé document, 2009), эффективность антигипертензивной терапии и минимизация риска ССО предопределяется не только достижением целево-

го уровня АД, но и темпами его снижения. Данные соображения побудили нас проанализировать темпы движения больных АГ к целевому уровню АД для выбора наиболее эффективной тактики антигипертензивной терапии в каждом конкретном случае.

В условиях рандомизации больных в группы различных режимов терапии, концентрация ренина до лечения у конкретного больного не учитывалась, поскольку большинство авторов не рекомендует ориентироваться на данный показатель при назначении антигипертензивной терапии, направленной на подавления гиперактивности РААС, в том числе и при применении прямого ингибитора ренина алискирена (Staessen J.А. et al., 2006; Krebs С. et al., 2007).

Однако, исходя из ключевой роли ренина в процессе последующей активации РААС и формировании устойчиво повышенного уровня АД, нами было высказано предположение о наличии возможной связи между исходным содержанием ренина, конкретным режимом антигипертензивной терапии и скоростью движения больных АГ к целевому уровню АД.

Для подтверждения нашего предположения в пределах каждой из групп было выделено две подгруппы, в зависимости от исходного содержания ренина: подгруппа больных с высоким и подгруппа больных с нормальным и низким содержанием ренина.

Анализ динамики АД в выделенных подгруппах позволил установить, что за первые 2 недели использования соответствующего режима антигипертензивной терапии у больных 1-й группы с исходно высоким содержанием ренина и у больных 2-й группы с исходно нормальным и низким содержанием ренина имело место статистически достоверное и отчетливое снижение САД в среднем на 10% в 1-й и на 11% - во 2-й группах (всюду р<0,05). У представителей 1-й группы с исходно нормальным и низким содержанием ренина и 2-й группы с высоким содержанием ренина за первые 2 недели также происходило снижение САД, однако его динамику можно было рассматривать лишь как тенденцию.

По результатам данного фрагмента исследования была создана математическая модель, основу которой составляла информация об исходном содержании ренина и особенностях динамики АД в первые 2 недели от начала антигипертензивной терапии. Для автоматизации всех необходимых расчетов, используемых в данной модели, была разработана компьютерная программа на базе электронных таблиц Excel.

Принцип работы разработанной модели отражен на рис. 4.

Таким образом, предложенная математическая модель позволяет объективизировать выбор оптимального режима антигипертензивной терапии, с учетом исходного содержания ренина у больных АГ, и обеспечить высокие темпы достижения целевого уровня АД.

Общеизвестно, что именно избыток продукции AT II предопределяет характерные для АГ структурные изменения в органах-мишенях. Для решения вопроса о возможной связи между динамикой AT II и выраженностью

органопротективных эффектов мы оценили характер корреляционных связей между степенью снижения содержания АТ II и степенью изменения значений основных морфо-функциональных показателей ЛЖ и жесткости сосудистой стенки у больных АГ 1-й и 2-й групп по завершении 3-х месячной антиги-пертензивной терапии.

*5 ч? • 1*5». &..................... ...........; »- » ' V ¡. кг л 1

1« • ! А* V :" » з-Т"

•*" / ж Я А*; ■ * Щ !! ^Спимо-

м ■Г .Мвмм '• . . 4!..................

■ с 6 11 | ;

} Введите данные о больном:

5 »1 САД исх., имрт. 17«.

4 х2 Вар САД исх., мм рг.а. •1

П X* Приросч САД исх, мм рг.а. 10

6 х4 САД 5 дн. мм рт.ст. 167

г *5 :Влр САД Ь ян, мм рт.ст. ?

1 хб Ренин пла змы (1 - низкий, 2 • в норме. 3

1С \п 1751.16

11 п 1441,15

11 ¡Заключение: Рекомендованы ингибиторы АПФ * блокаторы ренина ;

13

15

1С

17 1й 15 »"'Упэгр.4»»«. И-ЯНЯЯ/. -ТГ5 ЙгЙЙЙЙ!

Рис. 4. Принцип работы диагностической модели.

Значения соответствующих парных коэффициентов корреляции (КК) представлены в табл. 5.

Таблица 5

Значения парных КК между Д содержания АТ II и Д значений основных показателей морфофункционального состояния ЛЖ и жесткости сосудистой стенки у больных АГ 1-й и 2-й групп после 3-х месячной антигипертензив-

ной терапии

Показатель ММЛЖ ТМЖП ТЗСЛЖ Е/А СПВ БВ

1-я группа АТП 0,53* 0,23 0,25 -0,63* 0,57* 0,45*

2-я группа 0,36 0,28 0,17 -0,4 0,38 0,32

где * - р<0,05.

Анализ полученных результатов позволяет сделать вывод, что корреляционные связи между степенью снижения АТ II и степенью изменения значений большинства морфофункциональных показателей ЛЖ и показателей жесткости артериальной стенки, судя по значениям соответствующих парных КК, имели достоверные межгрупповые различия.

Наличие заметных парных корреляционных связей между ДАТ II и степенью изменений значений ММЛЖ, Е/А, СПВ и БВ в 1-й группе больных АГ и умеренных корреляционных связей между ДАТ II и динамикой выше-

перечисленных показателей во 2-й группе больных позволяет предположить, что выраженность кардио- и вазопротективных эффектов различных режимов комбинированной антигипертензивной терапии во многом определяется ее возможностью снижать уровень активности основных компонентов РААС, в частности, АТ II.

Соответственно, более выраженное снижение уровня АТ II на фоне применения комбинации периндоприла и алискирена может служить одним из объяснений ее органопротективных преимуществ перед комбинацией периндоприла и БАБ.

ВЫВОДЫ

1. Совместное применение иАПФ как с прямым ингибитором ренина, так и с БАБ, способствовало достоверному снижению основных показателей СМАД, однако комбинация периндоприла и алискирена эффективнее обеспечивала нормализацию циркадного суточного профиля АД, поскольку в большей степени увеличивала количество «дипперов» и больных, достигших целевого уровня АД.

2. Оба режима антигипертензивной терапии приводили к регрессу ре-моделирования ЛЖ и стенки магистральных артерий, в то же время комбинация периндоприла и алискирена в большей степени обеспечивала нормализацию показателей, характеризующих морфофункциональное состояние ЛЖ и жесткость артериальной стенки, что свидетельствовало о ее органопротективных преимуществах.

3. По сравнению с терапией периндоприлом и бисопрололом исходно повышенное содержание ренина и АТ II более выраженно и более статистически достоверно снижалось после терапии периндоприлом и алискиреном, что свидетельствует о более эффективной блокаде РААС, достигаемой с помощью данной комбинации.

4. Выраженность кардио- и вазопротективных эффектов различных режимов антигипертензивной терапии, основанной на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или БАБ, зависит от различной степени инги-биции АТ II, которая наиболее выражена при совместном применении периндоприла и алискирена.

5. Разработанная прогностическая модель, учитывающая исходное содержание ренина и динамику АД в первые 2 недели от начала лечения, позволила обеспечить дифференцированный подход к выбору оптимального режима антигипертензивной терапии в целях обеспечения индивидуальных высоких темпов достижения целевого уровня АД у больных АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ с целью предупреждения поражения органов-мишеней предлагается использовать разработанную математическую модель, которая на основании исходного содержания ренина и особенностей динамики АД в первые 2 недели лечения позволяет осуществлять прогнозирование

индивидуальных темпов достижения целевого уровня АД и, таким образом, способствует выбору оптимального режима антигипертензивной терапии.

2. Больным АГ с высокой степенью сердечно-сосудистого риска при недостаточной эффективности предшествующего лечения может быть рекомендована комбинация иАПФ с прямым ингибитором ренина, поскольку она в большей степени, чем комбинация иАПФ с БАБ, способствует нормализации циркадного суточного ритма АД, регрессу гипертрофии и улучшению диастолической функции ЛЖ, а также уменьшению жесткости сосудистой стенки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дроботя A.A. Выявление прогностических ультразвуковых маркеров ги-поперфузии головного мозга при гипотензивной терапии у больных с артериальной гипентензией // Тез. докл. 62-й итоговой научной конференции молодых ученых. - Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 78.

2. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Калтыкова В.В., Долтмурзиева Н.С., Дроботя A.A. Особенности морфо-функционального состояния сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2009. - Т. 8, № 5. - С. 106.

3. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Долтмурзиева Н.С., Калтыкова В.В., Дроботя A.A. Сравнительная характеристика состояния сосудистой стенки у больных с ишемической болезнью сердца и ее эквивалентами // Матер. 9 съезда кардиологов ЮФО. - Кисловодск. - 2010. - С. 55 - 57.

4. Долтмурзиева Н.С., Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Дроботя A.A. Эффекты гипотензивной терапии на состояние сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 4. - С. - 30 - 32.

5. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Пироженко A.A., Калтыкова В.В. Влияние жесткости сосудистой стенки на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертонией // Вестник национального медико-хирургического общества им. Н.И. Пирогова. -2011.-Т. 6,№2.-С. 100-103.

6. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Пироженко A.A., Долтмурзиева Н.С., Калтыкова В.В. Сравнительная характеристика вазопротективных свойств различных гипотензивных комбинаций // Тез. II съезда терапевтов Юга России. - Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 60.

7. Кастанаян A.A., Пироженко A.A., Сидоров Р.В., Дроботя Н.В., Ишмакова P.A. Эффективная медикаментозная вазопротекция -условие снижения риска макрососудистых осложнений // Валеоло-гия. - 2012. - № 1. - С. 24 - 27.

8. Щенятская И.В., Дроботя Н.В., Пироженко A.A. Распространенность гипертензивных состояний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц молодого возраста // Вестник национального медико-хирургического общества им. Н.И. Пирогова. - 2012. - Т. 7, № 1. - С. 64 - 67.

Перечень используемых сокращений

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АТ II ангиотензин II

БАБ бета-адреноблокатор

БВ биологический возраст

ВИР время изоволюметрического расслабления

глж гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

Е/А показатель трансмитрального кровотока

иАПФ ингибитор ангиотензин - превращающего фермента

ИВ индекс времени

ИИ индекс измерений

КДР конечный диастолический размер

кк коэффициент корреляции

КСР конечный систолический размер

ЛЖ левый желудочек

лпи лодыжечно-плечевой индекс

ммлж - масса миокарда левого желудочка

пом поражения органов-мишеней

РААС ренин - ангиотензин - альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

си суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПВ скорость пульсовой волны

ССЗ сердечно-сосудистая заболеваемость

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ссс сердечно-сосудистая система

тзслж - толщина задней стенки левого желудочка

тмжп - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ фракция выброса

эхокг - эхокардиография

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 2580 Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тал. 247-34-88

12 " 69 35

2012098666

2012098666