Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Сравнительная оценка неходжкинских лимфом и болезни Ходжкина у детей (клинические особенности, прогнозирование течения, лечебная тактика)

На правах рукописи

ПУНАНОВ Юрий Александрович

Сравнительная оценка неходжкинских лимфом и болезни Ходжкина у детей (клинические особенности, прогнозирование течения, лечебная тактика)

14.00.14- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург, 2004 г.

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. профессора Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор К.П.Хансон)

Официальные оппоненты:

Засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.Л.Гершанович Доктор медицинских наук, профессор Б.В.Афанасьев Доктор медицинских наук, профессор И.А.Турабов

Ведущая организация: ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

НИИ детской онкологии и гематологии

Защита состоится « « 2004г. в 14 часов на заседании диссертационного совета

Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. профессора Н.Н.Петрова М 3 РФ, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, Д.м.н., профессор, академик РАЕН

В.В..Худолей

Актуальность темы

В структуре онкологической заболеваемости у детей злокачественные лимфомы (неходжкинские лимфомы и лимфома Ходжкина) занимают третье место после лейкозов и опухолей центральной нервной системы, составляя около 15-20 % от всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М. с соавт., 1999; Fajardo-Gutierres A.C. et al., 1997; Peris B.R., 1997; Smith MA, Gloeckler Ries LA, 2002).

Несмотря на успехи в лечении этих новообразований, особенно лимфомы Ходжкина, остается ряд нерешенных проблем. Одни из них касаются трудностей ранней диагностики злокачественных лимфом (у 60-70 % больных специфическое лечение начинается в III-IV стадиях заболевания). Актуальным является выяснение особенностей их ранних клинических проявлений и причин диагностических ошибок врачей общей лечебной сети, знание которых позволит своевременно выявлять эти заболевания.

Не решена проблема поиска оптимальной методики обследования детей с увеличением размеров периферических лимфатических узлов. Описанные в отдельных публикациях алгоритмы обследования (Беликова Л.Ю. с соавт., 1994) не могут широко использоваться из-за их сложности, а выполнение ножевой биопсии увеличенных лимфатических узлов, в качестве первого этапа диагностики (Журило И.П. с соавт., 1996; Кукушкина И.П. с со-авт., 2002), не является оправданным из-за относительно малой частоты злокачественных лимфом.

В последнее десятилетие в лечении детей с неходжкинскими лимфомами основное значение придается агрессивным схемам полихимиотерапии, использование которых приводит к значительному увеличению числа тяжелых осложнений. Летальность (преимущественно во время проведения индуктивных курсов химиотерапии) достигает 5-10 % (Киселев А.В. с соавт., 1995, 1996; Минкина Л.М. с соавт., 2001; Toogood I.R. et al., 1993; Brecher M.L. et al., 1997) и даже 30-40 % (Кондратчик К.Л. с соавт., 1997; Привалова Л.П. с соавт., 1997). В то же время, к началу 90-х годов был накоплен значительный опыт лечения неходжкинских лимфом у детей с использованием менее агрессивных схем химиотерапии, облучения и/или оперативного пособия. При этом у больных достигались высокие результаты, сравнимые с результатами у пациентов, леченных по современным западным протоколам (Байсоголов Г.Д. с соавт., 1989; Киселев А.В., 1993; Канаев СВ. с соавт., 1995; Murphy S.B. et al, 1989; Takahashi R, Hansmann M.L.,1990).

До конца не ясными остаются роль оперативного пособия и лучевой терапии в лечении неходжкинских лимфом у детей.

ваются об их эффективности и необходимости использования (Сниткин НА., 1995; Бур-китбаев А.К. с соавт., 1996; Канаев СВ. с соавт., 1996, 1997; Абдрахманов Ш.Н. с соавт., 1997).

У детей с болезнью Ходжкина ведущим методом лечения остается сочетание цикловой полихимиотерапии и облучения. Несмотря на то, что лимфогранулематоз в настоящее время является наиболее курабельным злокачественным новообразованием у детей, в выборе оптимальной тактики лечения существует еще немало проблем. Это подтверждают исследования, демонстрирующие, что снижение лечебных нагрузок (в виде отказа от применения в детской практике радикальных программ лучевой терапии, исключения из протоколов лечения облучения смежных с пораженными зон, снижения суммарных доз облучения или исключения его из лечения, уменьшения числа курсов химиотерапии у отдельных категорий больных) не приводит к ухудшению результатов лечения (Schellong G. et al., 1988; 1997; 1998; Sackmann-Muiiel F. et al., 1997; Ekert H. et al., 1999; Landman-Parker J. et al., 2000). В то же время существуют так называемые «резистентные формы» заболевания, которые, несомненно, требуют более агрессивного лечения, возможно с использованием трансплантации костного мозга (Кобиков С.Х., 1996; Афанасьев Б.В. с соавт., 1997; Baker K.S. et al., 1999).

Большое значение в настоящее время придается определению факторов, статистически достоверно коррелирующих с исходом злокачественных лимфом. На основании знания факторов прогноза возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения в каждом конкретном случае. Однако среди онкологов нет единого мнения о числе прогностических факторов и значимости каждого. Кроме того, в литературе существуют лишь единичные публикации, в которых проводится сравнительный анализ факторов прогноза при неход-жкинских лимфомах и болезни Ходжкина у детей.

Возможность определения групп риска с учетом числа неблагоприятных факторов у детей с лимфогранулематозом была показана ранее (Колыгин Б.А. с соавт., 1997). У пациентов с неходжкинскими лимфомами подобная стратификация на группы риска (по числу неблагоприятных признаков) не использовалась.

Разработка риск-адаптированных программ лечения детей со злокачественными лимфомами во многом связана со стремлением онкологов снизить число и тяжесть не только непосредственных, но и отдаленных осложнений терапии. В этом отношении наиболее серьезной является проблема развития вторых злокачественных опухолей (Jenkin D. et al., 1996; Oberlin О., 1996). Большинство авторов связывают возникновение вторых злокачественных опухолей с проведением лучевой терапии (солидных новообразований) и

применением алкилирующих препаратов (лейкозов). Мнения онкологов о частоте и причинах вторых злокачественных опухолей не однозначны. Риск их возникновения в зависимости от сроков наблюдения и методов лечения составляет от 1,4 % до 31 % (Сусулева НА с соавт., 1997; Bhatia S. et al., 1996; Jenkin D. et al., 1996; Sankila R. et al., 1996; Green D.M. et al., 2000). Некоторые онкологи отмечают высокую частоту метахронных опухолей у больных, леченных в подростковом возрасте (Beaty О., et al., 1995) и у женщин (Tarbell N.J. et al., 1993; Beaty О., et al., 1995). Другие к причинным факторам относят противоре-цидивное лечение, использование в схемах химиотерапии алкилирующих препаратов (Schellong G. et al., 1997), применение антрациклиновых антибиотиков (Аркадьева МА, Заридзе Д.Г., 1991; Oberlin О., 1996; Green D.M. et al., 2000), вепезида ( Sugita К. et al., 1993).

Цель исследования: сравнительное изучение особенностей клинического течения и факторов прогноза при различных локализациях неходжкинских лимфом и болезни Ход-жкина у детей, и обоснование наиболее рациональных методов их лечения.

Задачи исследования;

1. Изучить ранние клинические проявления неходжкинских лимфом и лимфомы Ход-жкина у детей. Выяснить причины постановки ошибочных диагнозов и дать рекомендации врачам общей лечебной сети по раннему выявлению этих новообразований.

2. Провести сравнительный анализ результатов лечения детей с неходжкинскими лим-фомами и лимфомой Ходжкина в зависимости от используемых методов лечения.

3. Выяснить роль использования оперативного пособия у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом и определить показания к его применению.

4. Оценить роль лучевой терапии при различных локализациях неходжкинских лим-фом и определить эффективность облучения пораженных зон в сниженных дозах у детей с лимфомой Ходжкина.

5. Среди больных неходжкинскими лимфомами выделить пациентов, в лечении которых не требуется проведение агрессивных схем полихимиотерапии.

6. Путем однофакторного и многофакторного анализов определить признаки, статистически достоверно влияющие на прогноз заболевания при неходжкинских лимфомах и болезни Ходжкина у детей.

7. Показать возможность определения «групп риска» исхода злокачественных лимфом на основании объединения числа неблагоприятных факторов прогноза.

8. Выяснить частоту и причины возникновения метахронных опухолей у пациентов, леченных в детском возрасте от злокачественных лимфом.

Положения выносимые на защиту;

1. Ошибки диагностики злокачественных лимфом у детей связаны со сходством этих заболеваний на начальных этапах развития с воспалительными процессами. Знание особенностей их клинических проявлений и использование алгоритма обследования детей с увеличенными периферическими лимфатическими узлами способствует диагностике злокачественных лимфом на ранних стадиях.

2. В лечении детей с неходжкинскими лимфомами ведущую роль играет полихимиотерапия, при этом интенсификация схем лекарственной терапии приводит к существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов.

3. У детей с локализованными формами неходжкинских лимфом брюшной полости радикальная операция улучшает результаты лечения и позволяет в последующем использовать неагрессивные схемы химиотерапии.

4 Для определения тактики лечения при обоих видах злокачественных лимфом, целесообразно использовать методику формирования «групп риска» на основании учета числа неблагоприятных факторов прогноза.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном клиническом материале (332 больных неходжкинскими лимфомами и 481 пациент с лимфомой Ходжкина) проведен всесторонний сравнительный анализ клинических проявлений и результатов лечения различных локализаций злокачественных лимфом у детей.

Оценена эффективность различных режимов полихимиотерапии, лучевой терапии, оперативного пособия (при неходжкинских лимфомах) и их сочетания, а также определены показания к использованию отдельных программ лечения в зависимости от факторов прогноза (от выделенной "группы риска")

Определены категории больных, в лечении которых возможно ограничиться применением менее агрессивных схем полихимиотерапии, без снижения эффективности лечения

Доказана эффективность радикального оперативного пособия у детей с локализованными формами абдоминальных неходжкинских лимфом и определены показания к его выполнению.

Показано сходство как факторов прогноза, так и методики определения «групп риска» исхода заболевания в зависимости от числа неблагоприятных факторов у детей с неход-жкинскими лимфомами и болезнью Ходжкина.

Проанализированы частота и причины возникновения метахронных опухолей у пациентов, леченных в детском возрасте по поводу злокачественных лимфом в условиях одного стационара.

Практическое значение работы.

Знание врачами общей лечебной сети особенностей ранних клинических проявлений неходжкинских лимфом и болезни Ходжкина, их различий с неопухолевыми заболеваниями и соблюдение алгоритма обследования больных с увеличенными лимфатическими узлами поможет своевременной диагностике злокачественных лимфом у детей.

Определены показания к выполнению оперативного пособия с лечебной целью у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом.

Выделение при первичном обследовании больных, которые могут быть излечены использованием неагрессивных схем полихимиотерапии (при условии комбинированного лечения), позволяет существенно уменьшить число тяжелых осложнений и материальные затраты на лечение.

Определение значимых прогностических факторов и учет их числа при распределении больных по «группам риска» способствует дифференцированному подбору программ лечения, что улучшит отдаленные результаты и качество жизни детей со злокачественными лимфомами.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в работу отделения детской онкологии и гематологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Новгородской Детской Областной больницы, Ленинградской областной детской клинической больницы. Ряд положений диссертации используется в учебном процессе в СПб Педиатрической Медицинской Академии.

Апробация диссертации проведена 24 октября 2003 года на совместной научной конференции отделения детской онкологии и гематологии, отделения химиотерапии злокачественных опухолей, радиологического отделения и отделения биотерапии и трансплантации костного мозга ГУН НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Основные положения диссертации доложены на научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии (Санкт-Петербург, 1998), международной конференции «Болезнь Ходжкина» (Петрозаводск, 1999), второй Российской конференции «От науки к практике» (Санкт-Петербург, 1999), третьей ежегодной Российской онкологической конференции (Санкт-Петербург, 1999), втором съезде детских онкологов и гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001), 14 международном конгрессе по противораковому лечению (Париж, 2003), 12 Европейской конференции по изучению рака (Копенгаген, 2003), международной конференции «Проблемы онкологических заболеваний у детей» (Новгород, 2003).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 241 странице машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 22 диаграммами и рисунками. Прилагаемый список литературы содержит 347 отечественных и зарубежных источников.

Работа выполнена в отделении детской онкологии и гематологии ГУН НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова МЗ РФ (директор - академик РАМН, профессор К.П.Хансон).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 45 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

В работе анализировались данные о 813 больных злокачественными лимфомами (332 ребенка с неходжкинскими лимфомами и 481 пациент с болезнью Ходжкина), которые подвергались обследованию и лечению в отделении детской онкологии и гематологии НИИ онкологии им, проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ в период с 1972 по декабрь 1997 года. В исследование не включены больные с неходжкинскими лимфомами, у которых при первичном обследовании в миелограмме было 25 % и более бластных клеток.

Возраст больных с неходжкинскими лимфомами колебался от одного до 15 лет (средний - 8,0 лет). Мальчиков было 238, девочек - 94; соотношение по полу составило М: Ж= 2,8 : 1. Диагноз неходаскинкскои лимфомы у всех больных подтвержден морфологически, при этом гистологическим исследованием - у 170 детей, только цитологическим - у 66, сочетанием обоих методов - у 96 пациентов. Гистологические препараты 139 больных, леченных до 1989 г, были пересмотрены независимым морфологом, и гистологические варианты, опухолей оценены по четырем классификациям: ВОЗ-1976 г, Working Formulation, Lukes and Collins - 1975 r, Kiel-1981 г. Гистологическое иммунофенотипиро-вание проведено у 22 больных, леченных после 1991 г.

Возраст у 481 больного с болезнью Ходжкина колебался от 2 до 15 лет (средний -8,5 лет) Мальчиков было 346, девочек 135, соотношение по полу составило М : Ж = 2,6 :1 Во всех возрастных периодах отмечалось преобладание лиц мужского пола Дети в возрасте 2-3 лет составили лишь 7,6 % от всех заболевших. Относительное большинство (30,4 %) больных имело возраст от 4 до 6 лет.

Гистологический тип лимфогранулематоза определен у 457 (95,0 %) из 481 больною Тип лимфоидное преобладание отмечен у 127 (27,8 %) детей, нодулярный склероз -у 155 (33,9 %), смешанно-клеточный тип - у 156 (34,1 %) и лимфоидное истощение - у 19 (4,2 %) пациентов.

В зависимости от преимущественной локализации опухолевого поражения больные с неходжкинскими лимфомами распределены следующим образом (рис. 1): абдоминальная локализация (поражение кишки, желудка и/или забрюшинных лимфатических узлов) отмечена у 181 (54,5 %) детей, медиастинальная форма (преимущественное поражение лимфатических узлов средостения к/или вилочковой железы) - у 55 (16,6 %), поражение носо-ротоглотки (Вальдейерова кольца) - у 30 (9,0 %), периферических лимфатических узлов - у 41 (12,3 %), кожи и мягких тканей - у 12 (3,6 %), и преимущественное поражение костей скелета было у 13 (3,9 %) пациентов.

Такое разделение больных до настоящего времени используется отечественными и зарубежными онкологами и согласуется с современными представлениями об иммунологических типах неходжкинских лимфом. Известно, что абдоминальные формы и лимфомы Вальдейерова кольца, в большинстве случаев являются В-клеточными; неходжкинские лимфомы, поражающие медиастинальные лимфатические узлы и вилочковую железу, имеют Т-клеточную природу; опухоли с преимущественным поражением периферических лимфагических узлов, костей и мягких тканей могут быть как Т-, так и В- клеточными.

Практически при всех локализациях процесса, кроме небольшой по численности группы больных с поражением кожи и Мягких тканей, преобладали мальчики. Наиболее высокое процентное преобладание лиц мужского пола отмечено у пациентов с абдоминальной формой - 77, 9 % и у больных с поражением носо-ротоглотки - 83,3 %.

Оценивая возрастные особенности детей с неходжкинскими лимфомами, следует отметить, что у больных с абдоминальной формой, как среди мальчиков, так и среди девочек, явно преобладали пациенты в возрастном интервале от 4 до 7 лет, составляя 53,4 %.

Мягкие тккости . 4% 4%

Мрдиастин 17%

Рисунок 1. Распределение больных неходжкинскими лимфомами в зависимости от первичной локализации процесса

С увеличением возраста число заболевших детей уменьшалось, но реже всего (в 5,5 % случаев) опухоли наблюдались у детей в возрасте до 3 лет. Как выяснено, и при других локализациях дети младшей возрастной группы регистрировались наиболее редко.

У пациентов с медиастинальной формой неходжкинских лимфом отмечено два возрастных пика. Число детей, заболевших в возрасте от 4 до 7 лет, составило 29,1 %, в группе с возрастом 11-15 лет оно достигло 41,8 %. Относительное большинство (40,6 %) больных с лимфомами носо-ротоглотки было в возрасте от 4 до 7 лет, значительно меньше (16,6 %) в возрасте от 8 до 10 лет, но в подростковой группе число больных вновь увеличилось до 36,7 %. У детей с преимущественным поражением периферических узлов отчетливого преобладания больных какой-либо из возрастных групп не наблюдалось, однако, с увеличением возраста пациентов число заболевших возрастало от 14,6 % в младшей возрастной группе до 31,7 % в возрастной группе от 11 до 15 лет.

Первичное обследование пациентов со злокачественными лимфомами включало: сбор анамнеза, физикальный осмотр (с пальпацией живота под наркозом у детей с неход-жкинскими лимфомами), общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, рентгенографию грудной клетки, стернальную пункцию костного мозга, цитологическое и биохимическое исследование ликвора (у детей с неходжкинскими лимфомами), УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и забрюшинных лимфатических узлов (выполнялось всем больным с 1985 г.). По показаниям, обследование дополнялось рентгеновской томографией органов грудной клетки, рентгенографией костей и мягких тканей, а с 1990 г. - компьютерной томографией грудной клетки, брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов или МР-томографией пораженной кости, головного мозга.

С целью уточнения степени распространенности процесса обследование больных с неходжкинскими лимфомами дополнено внутривенной урографией - у 48 больных, контрастным исследованием желудочно-кишечного тракта с барием - у 52 детей. Радиоизотопное исследование печени выполнено у 141 пациента, селезенки - у 85, костного мозга -у 20, лимфатических узлов - у 108, почек - у 47, костей - у 33 больных. У 10 больных выполнено скеннирование с Ga67. Нижняя прямая рентгеноконтрастная лимфография проведена в 53 случаях.

Следует отметить, что из 181 больного с абдоминальной формой неходжкинской лимфомы у 63 детей (34,8 %) лечение было начато с оперативного пособия и данные ревизии органов брюшной полости и лимфатических узлов, проводимой во время операции, также учитывались при установлении степени распространенности процесса.

Первичное обследование больных лимфомой Ходжкина у 194 (40,3 %) детей дополнено прямой нижней контрастной лимфографией, у 91 (18,9 %) пациента выполнена экс-плоративная лапаротомия со спленэктомией и биопсией печени. Радиоизотопное исследование печени, селезенки, забрюшинных лимфатических узлов проведено соответственно у 298 (61,9%), 278 (57,8 %) и 230 (47,8%) больных.

В стадировании у детей с неходжкинскими лимфомами использована классификация N.Wollner (1980 г). I стадия отмечена у 40 (12,0 %) детей, II - у 129 (38,9 %), III - у 137 (41,3 %) и IV стадия зарегистрирована у 26 (7,8 %) больных. При стадировании детей с лимфомой Ходжкина использована общепринятая Ann-Arbor - классификация, при этом I стадия зарегистрирована у 35 (7,3 %), II - у 115 (23,9 %), III - у 266 (55,3 %) и IV стадия у 65 (13,5 %) больных.

Наличие общих симптомов заболевания у всех больных оценивалось в соответствии с принципами Ann Arbor - классификации. Общие симптомы отмечались практически с одинаковой частотой у больных с неходжкинскими лимфомами и у детей с лимфомой Ходжкина - в 41,6 % и 40,1 % случаев соответственно. При неходжкинских лимфомах симптомы интоксикации наиболее часто выявлялись у детей с поражением средостения -у 29 (52,7%) из 55 пациентов, у детей с абдоминальными формами неходжкинских лим-

фом - у 82 (45,3%) из 181 больного и у детей с поражением костей - у 6 (46,2%) из 13 пациентов. Реже общие симптомы регистрировались у пациентов с поражением кожи и мягких тканей - лишь у 2 (16,7 %) из 12 больных.

Биологическая активность процесса (подстадия «в») регистрировалась при наличии двух и более из нижеперечисленных признаков: снижении уровня гемоглобина ниже 110 г/л, повышении СОЭ более 30 мм/ч, повышении уровня С-реактивного белка более 2, повышении уровня фибриногена свыше 4,0 г/л. Кроме того, у пациентов с неходжкински-ми лимфомами учитывалось снижение уровня общего белка крови ниже 65 г/л. Признаки биологической активности процесса имели место у 266 (55,3 %) из 481 больного с лимфо-мой Ходжкина и у 207 (62,3 %) из 332 детей с неходжкинскими лимфомами, при этом у детей с основными локализациями неходжкинских лимфом подстадия «в» регистрировалась практически с одинаковой частотой.

Характеристика методов лечения

В период с 1972 по 1997 годы методы лечения детей с неходжкинскими лимфомами претерпели существенные изменения, в связи с этим все пациенты были разделены на 3 группы.

В первую группу (1 гр.) включен 101 ребенок, леченный в период с 1972 по 1977 гг. У этих пациентов схемы индуктивной полихимиотерапии содержали 2-3 цитостатика и преднизолон. Лечение проводилось по схеме «СОР» или одному из вариантов схемы «МНУ». Схема «СОР» - винкристин 1-1,5 мг/м2, в/в, 1 раз в неделю; циклофосфан- 200300 мг/м2, в/м, 2 раза в неделю; преднизолон 30-40 мг/м , ежедневно (лечение продолжалось 4-5 недель, интервалы между курсами составляли 3-4 недели); «МЕУ» - винкристин -1,2-1,5 мг/м2, в/в, 1 раз в неделю; циклофосфан- 200-300 мг/м2, в/м, 1 раз в неделю; метот-рексат -20-25 мг/м2, 2 раза в неделю; преднизолон -30-40 мг/м2, ежедневно (длительность курса составляла 2-3 недели). Циклофосфан - 600-800 мг/м2, в/м, в первый день курса; ме-тотрексат - 20-25 мг/м2, в/м, в 3 день курса; винкристин -1,2-1,5 мг./г, в/в, в 4-й день курса и преднизолон - 30-40 мг/м2, с 1 по 4 день, с быстрой отменой. Интервалы между курсами колебались от 10 до 14 дней.

Вопрос о дальнейшей лечебной тактике решался в зависимости от локализации процесса и эффективности индуктивной полихимиотерапии. У больных с абдоминальной локализацией опухоли после 1-3 курсов химиотерапии выполнялось оперативное пособие с последующим курсом лучевой терапии. Облучение проводилось на аппаратах высоких энергий, при этом у большинства больных облучалась лишь область первичного очага (широким полем). Суммарная очаговая доза (СОД) колебалась от 25 до 40 Гр. В случае достижения полной ремиссии, адъювантная химиотерапия проводилась теми же схемами и длилась до 2 лет.

Во вторую группу (2 гр.) включен 181 больной, леченный в 1978-94 гг. Индуктивная химиотерапия у этих больных проводилась по схеме «АСУР»: винкристин -1,3-1,5 мг/м2, в/в, в 1 и 7 дни курса; циклофосфан - 300-500 мг/м2, в/м, в 1-4 дни курса; адрибла-стин - 30-40 мг/м2, в/в, струйно, во 2 день; преднизолон - 70-100 мг/м2, внутрь или в/м, в 14 дни курса с быстрой последующей отмспой. Интервалы между курсами химиотерапии колебались ит 12 до 21 дня. Профилактика поражения центральной нервной системы проводилась интратекальными инъекциями метотрексата или цитозара, при этом наиболее интенсивно (4-5 введений) в первые 2-3 недели лечения.

У больных с абдоминальной локализацией опухоли лучевая терапия проводилась после 2-3 курсов химиотерапии. Она заключалась в облучении всей брюшной полости в СОД 15-25 Гр с последующим доведением дозы на область первичного очага и/или пара-аортальных и подвздошных лимфатических узлов до СОД 30-40 Гр. У пациентов с другими локализациями процесса лучевая терапия начиналась также после проведения 2-3

индуктивных курсов химиотерапии. СОД на пораженные области колебалась от 25 до 50 Гр. После окончания облучения проводилось еще 3-4 курса химиотерапии, таким образом, больной получал всего 5-6 курсов. Поддерживающая химиотерапия у пациентов, достигших полной ремиссии, проводилась ежемесячно трехнедельными курсами долихимиоте-рапии: винкристин- 1,3-1,5 мг/м2, в/в, в первый день курса; циклофосфан - 300-400 мг/м2, в/м, в первый день курса; метотрексат-15 мг/м2, на 2 и 3 неделе курса; 6-меркаптопурин -400 мг/м , на 2 и 3 неделе курса; преднизолон - 40 мг/м2, с 1 по 5 день, с быстрой отменой. Продолжительность всей программы лечения у больных, вышедших в полную ремиссию, колебалась от 6 до 24 месяцев.

Следует отметить, что у больных 1 гр. и 2 гр. курсы индуктивной и поддерживающей полихимиотерапии не проводились в строгом соответствии с программой лечения. Длительность интервалов между курсами и дозы химионрепаратов зависели от состояния больного и переносимости лечения, при этом последняя в значительной степени определялась "глубиной" цитопении. У большинства пациентов очередной курс химиотерапии начинался при содержании лейкоцитов в периферической крови не ниже 4,0х109 (в 1 гр) и 3,0-3,5 х 109 (во 2 гр.). Лейкопения ниже указанных цифр служила поводом и для "расщепления" курсов лучевой терапии, что также удлиняло сроки лечения, а главное -увеличивало интервалы между курсами химиотерапии. Такая тактика (с современных позиций), несомненно, оказывала отрицательное влияние на результаты лечения.

В 3 группу (3 гр.) включены 50 детей, леченных в период с 1991 г. по декабрь 1997 г., у которых терапия проводилась в соответствии с протоколом КЫЬ-БРМ-90, 92. Профилактика поражения центральной нервной системы проводилась интратекальными введениями двух цитостатиков (метотрексата и цитозара) и преднизолона. У 10 из 50 пациентов индукционное специфическое лечение было начато не с профазы протокола ББМ, а с полихимиотерапии по схеме «АСУР». Лучевая терапия с целью консолидации полной ремиссии проведена у 11 из 50 детей.

Операция как один из этапов комбинированного лечения была выполнена у 97 (29,2 %) из 332 больных неходжкинскими лимфомами, при этом наиболее часто этот метод лечения использовался у детей с абдоминальными формами - у 86 (47,5 %) из 181 пациента. Распределение больных с абдоминальными формами опухоли, в зависимости от радикальности операции, представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных абдоминальными формами неходжкинских лимфом в зависимости от характера оперативного пособия

Вид операции 1 группа 2 группа 3 группа (п=58) (п=102) (п=21)

Радикальная Нерадикальная 15(25,9%) 34(33,3%) 5(23,8%) 12(20,7%) 18(17,6%) 2(9,5%)

Всего: 27(46,6%) 52(50,9%) 7(33,3%)

Как видно из этой таблицы, радикальные операции были выполнены у больных 1 гр. в 25,9 % случаев, 2 гр. - и 33,3 % и у пациентов 3 гр. в 23,8 % наблюдений.

За анализируемый период времени изменялась и тактика лечения пациентов с лим-фомой Ходжкина: только лучевая терапия была использована у 54 (11,2%) из 481 ребенка; только химиотерапия - у 83 (17,3 %), при этом у двух детей проводилась монохимиотерапия, а у 81 - полихимиотерапия; сочетание облучения и монохимиотерапии - у 19

(3,9 %) пациентов. Наибольшая же группа детей - 325 (67,6 %) больных, лечилась сочетанием индуктивной цикловой полихимиотерапии и консолидирующего облучения, при этом у 248 больных облучались пораженные или пораженные и смежные с ними зоны, а у 77 детей лучевая терапия проводилась по так называемой радикальной программе.

В индукции ремиссии у 142 детей была использована схема МОРР, у 128 - схема СОРР, а 68 пациентов получали лечение по протоколу DAL HD-90 (схемами СОРР, ОРРА/ОЕРА). У остальных 64 больных использованы другие известные схемы лекарственной терапии (PCVP, ABVD, «Гибрид» и т.д.). Лучевая терапия проводилась на мега-вольтных источниках. Суммарные очаговые дозы колебались от 25 до 45 Гр. У пациентов, леченных по протоколу DAL-HD-90, суммарные дозы не превышали 30-35 Гр в режиме стандартного фракционирования.

Непосредственные результаты лечения оценивались в соответствии с рекомендациями, предложенными экспертами ВОЗ (1979 г). Кроме того, у детей с неходжкинскими лимфомами, выделена отдельная градация («не оценить эффект»), объединявшая больных, у которых было невозможно оценить эффективность проведенного лечения (смерть от заболевания или осложнений в первые 4 недели от начала лечения).

Сбор материала о больных проводился с помощью разработанной анкеты-шифратора, содержащего 100 признаков, учитывающих сведения о больном, заболевании, лечении и исходе болезни. Математическая обработка материала осуществлялась совместно с инженером-программистом С.В.Лебедевым в лаборатории Санкт-Петербург-ской Медицинской Академии им. И.П.Павлова, на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ BMDP. При определении факторов прогноза проводились одно- и многофакторный анализы (модель Кокса).

Отдаленные результаты оценены по критериям 10-летней общей (Вж) и бессобытийной (БВж) выживаемости, при этом под событием подразумевалось отсутствие полной ремиссии, наличие рецидива опухоли и смерть пациента от любой причины. У пациентов с неходжкинскими лимфомами, получавших лечение по протоколу BFM-NHL-90-92, результаты лечения оценены по показателям 5-летней актуариальной выживаемости.

Результаты исследований.

1. Клинические особенности и диагностика злокачественных лимфом

Изучение клинических проявлений обоих видов лимфом показало, что при болезни Ходжкина отмечается относительно более «скудная» (по числу наиболее часто встречающихся признаков) симптоматика, чем при неходжкинских лимфомах. В клинических проявлениях лимфомы Ходжкина явно преобладало лишь два признака - увеличение размеров периферических лимфатических узлов, которое наблюдалось у 79,0 % детей и повышение температуры тела - у 35,9 % больных. При этом у 2/3 пациентов отмечалось увеличение размеров шейно-надключичных групп лимфатических узлов. Повышенная потливость, снижение массы тела, кожный зуд встречались лишь в 11,6 %, 8,3 % и 7,1 % случаев соответственно и, представляется, что эти относительно редкие симптомы не могли оказать существенной помощи педиатрам в ранней диагностике заболевания. Такие же симптомы, как боль в животе (характерная для абдоминальных форм неходжкинских

лимфом), кашель и одышка (характерные для медиастинальных форм неходжкинских лимфом) отмечены ещё в меньшем числе случаев - лишь у 3,2 % и 4,4 % детей с лимфо-мой Ходжкина, хотя из общего числа больных лимфомой Ходжкина при первичном обследовании в стационаре поражение забрюшинных лимфатических узлов выявлено у 71,5 %, а медиастинальных - у 51,7 % детей. Длительность анамнеза заболевания свыше 3 месяцев отмечалась в 51,3 % случаев, из них свыше 6 месяцев - у 29,7 % детей.

Ранние клинические проявления неходжкинских лимфом отличались большим разнообразием и зависели в первую очередь от локализации процесса. Ведущими начальными симптомами абдоминальных форм были: боль в животе (84,1 %), тошнота и рвота (34,1 %), лихорадка, преимущественно фебрильная (25,9 %), увеличение объема живота (25,3 %), бледность кожи (16,5 %) и дисфункция кишечника (14,7 %). Реже регистрировались такие симптомы, как наличие слизи и крови в каловых массах, боль во время дефекации или мочеиспускания, отеки нижних конечностей и наружных половых органов, боль в ногах, иктеричность кожи и склер, затруднение дыхания, повышенная потливость. Необходимо подчеркнуть, что ни у кого из пациентов опухоль в брюшной полости не являлась «случайной находкой» при профилактическом осмотре в поликлинике или школе, а обнаружение её всегда сопровождалось теми или иными жалобами ребёнка (или родителей).

В 80 % случаев врачи поликлиник или неонкологических стационаров испытывали существенные трудности в постановке правильного диагноза, а 31 пациент неоднократно (до 7 госпитализаций) подвергался стационарному обследованию и «лечению». Наиболее часто ошибки диагностики у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом были связаны с подозрением на острую хирургическую патологию органов брюшной полости или инфекционное заболевание. По срочным показаниям оперированы 63 ребенка (34,8 %), из них более половины детей с диагнозом «острый аппендицит» или «острый живот». Из 63 детей 27 пациентов подверглись лапаротомии с предоперационным диагнозом «кишечная непроходимость», которая действительно имела место (чаще тонко-толстокишечная) и была вызвана опухолью только у 15 пациентов. Реже экстренная операция выполнялась в связи с подозрением на «внутрибрюшное кровотечение» или «пере-крут кисты яичника».

В 20 % наблюдений дети с абдоминальными формами неходжкинских лимфом обследовались и «лечились» (стационарно или амбулаторно) с подозрением на инфекционное заболевание. Чаще других диагностировались гепатит, гастрит, энтероколит, дизентерия, острые респираторные вирусные инфекции, пищевые отравления. В целом, спектр ошибочно установленных диагнозов составил 29 наименований.

Полученные данные свидетельствуют как о разнообразии клинических проявлений и отсутствии патогномоничных симптомов абдоминальных форм неходжкинских лимфом у детей, так и о недооценке врачами общей лечебной сети имеющейся симптоматики и отсутствии у них онкологической настороженности. Опыт показывает, что более ранняя диагностика этих опухолей возможна лишь при улучшении онкологических знаний (в первую очередь - педиатров и детских хирургов), проведении более «качественной» пальпации живота, а в условиях стационара следует шире использовать пальпацию живота под наркозом. Кроме того, детям с жалобами на боль в животе должно обязательно выполняться УЗИ (к сожалению, далеко не все поликлиники даже Санкт-Петербурга оснащены ультразвуковыми аппаратами). Учитывая относительно короткую длительность анамнеза у большинства больных с этой локализацией неходжкинских лимфом, дети, имевшие приступы боли в животе, кроме стандартного лабораторного обследования, нуждаются в обязательном повторном осмотре педиатра (хирурга) через 10-14 дней и повторном УЗИ органов брюшной полости.

Длительность анамнеза у 61,8 % детей с медиастинальной формой неходжкинских лимфом не превышала одного месяца, а у 23, 6 % больных она составляла 2-3 месяца. Несмотря на относительно быстрое течение этих форм неходжкинских лимфом, их амбулаторная диагностика также вызывала значительные трудности - лишь двое из 55 детей не подвергались какому-либо «лечению». Наиболее часто проводилась антибактериальная и физиотерапия.

Начальными симптомами медиастинальных форм неходжкинских лимфом являлись: кашель - у 56,3 % детей, одышка - у 39,6 %, лихорадка (преимущественно фебриль-ная) - у 50,0 %, увеличение периферических лимфатических узлов (чаще надключичных и нижнешейных) - у 22,9 %, отечность лица и шеи - у 20,8 %, асимметрия грудной клетки и шеи - у 14,6 % и 6,3 % больных соответственно. Другие проявления в начале заболевания встречались относительно редко.

Спектр ошибочных диагнозов был несколько уже, чем при абдоминальных формах, но, тем не менее, насчитывал 10 наименований болезней. Чаще других «диагностировались» острые респираторные вирусные инфекции и грипп (20,8 % случаев), пневмонии (13,2 %), острый бронхит (9,4 %).

Анализ причин ошибок диагностики медиастинальных форм неходжкинских лим-фом показал, что начальные симптомы этих новообразований схожи с симптомами инфекций верхних дыхательных путей и легких. Однако, такие проявления, как отечность лица и шеи, увеличение надключичных и нижнешейных лимфатических узлов, асиммет-

рия грудной клетки, несомненно, должны наводить врача на мысль о возможности онкологического заболевания и необходимости более углубленного, чем физикальный осмотр, обследования. Кроме того, выяснено, что ошибки диагностики связаны также с поздним выполнением рентгенограмм грудной клетки и низким качеством снимков. У большинства больных это рутинное исследование проводилось лишь в условиях стационара. Определенную помощь в ранней диагностике и оценке степени распространенности процесса может оказать выполнение УЗИ органов средостения и КТ грудной клетки.

Ранние клинические проявления неходжкинских лимфом периферических лимфатических узлов оказались очень схожи с симптомами лимфомы Ходжкина. Короткая длительность анамнеза (менее одного месяца) не характерна для этих пациентов и отмечена только в 21,9 % случаев. У 43,9 % детей длительность анамнеза составила 2-3 месяца, а у 34,1 % больных она превышала 4 месяца. Практически у 2/3 пациентов заболевание начиналось с увеличения размеров шейных лимфатических узлов. Реже (в 17,1 % случаев) отмечалось увеличение подмышечных лимфатических узлов. Самочувствие детей существенно не страдало. Температурная реакция наблюдалась у 19,5 % больных, то есть почти в два раза реже, чем у детей с лимфомой Ходжкина.

В 68,3 % случаев дети получали «лечение» (обычно УВЧ - и антибиотикотерапию) с ошибочными диагнозами, среди которых наиболее частыми были «лимфаденит» и «аде-нофлегмона». У ряда больных было выполнено «вскрытие гнойника».

При анализе начальных проявлений неходжкинских лимфом Вальдейерова кольца выяснено, что у 56,7 % детей первым симптомом было увеличение размеров верхнешейных и/или подчелюстных лимфатических узлов. Симптомы, обусловленные первичным опухолевым очагом, наблюдались с меньшей частотой. Затруднение носового дыхания беспокоило лишь 23,3 % больных, увеличение размеров небных миндалин — 23,3 %, гнусавость голоса отмечалась в 13,3 % случаев. Частота этих симптомов возрасла при обследовании больных в стационаре.

Лихорадка, боль в «горле» или затруднение глотания, как первые проявления заболевания, отмечались у 13,3 %, 10,0 % и 6,6 % детей. Таким образом, практически все перечисленные ранние симптомы неходжкинских лимфом кольца Вальдейера характерны для острых и хронических заболеваний носо-ротоглотки. В связи с этим обстоятельством становится частично понятной первичная тактика врачей поликлиник - 76,6 % детей получали «лечение» с ошибочными диагнозами, среди которых наиболее частыми были: «лимфаденит»(23,3 %), «ангина» (20,0 %), «хронический тонзиллит» (13,3 %) «паратон-зиллярный или заглоточный абсцесс» (10,0 %).

Оценка клинических проявлений неходжкинских лимфом Вальдейерова кольца при обследовании в НИИ онкологии показала, что у большинства детей (93,3 %) определялись безболезненные, увеличенные, метастатически измененные верхнешейные и/или подчелюстные лимфатические узлы. При этом более чем в половине случаев лимфатические узлы образовывали конгломераты размером 5 см в диаметре и более. У 56 % больных с лимфомами Вальдейерова кольца имело место увеличение размеров небных миндалин и в большинстве случаев, оно было односторонним. Нарушение носового дыхания, вплоть до полного его отсутствия, отмечено у 33,3 % детей, асимметрия мягкого неба - у 36,7 %, гнусавость - у 23,3 %, выбухание боковой или задней стенки глотки - у 20 % детей. Следует подчеркнуть, что лихорадка была лишь у 10 % больных. Другие симптомы отмечались с меньшей частотой.

Среди детей с лимфомами Вальдейерова кольца не было ни одного ребенка с I стадией заболевания. Этот факт и оценка клинических данных свидетельствуют, что одной из основных причин неблагополучного состояния диагностики является неспецифичность проявлений заболевания на ранних стадиях. Клиническая картина сходна с банальными воспалительными процессами. Существенную помощь в дифференциальной диагностике этих форм неходжкинских лимфом может оказать знание характерных черт заболевания: отсутствие температурной реакции, безболезненность увеличенных (чаще с одной стороны) лимфатических узлов и преимущественно одностороннее поражение небной миндалины. Пациенты с подобными симптомами должны обязательно осматриваться детским онкологом, и в диагностический комплекс необходимо включать биопсию лимфатических узлов и структур кольца Вальдейера.

Наибольшие трудности в диагностике злокачественных лимфом на ранних стадиях возникают у детей с локализованными формами опухолей, когда определяется лишь незначительное увеличение размеров одной или нескольких групп лимфатических узлов (Колыгин БА с соавт., 1995). В данном исследовании выяснено, что наиболее частым ранним проявлением лимфомы Ходжкина, неходжкинских лимфом периферических лимфатических узлов и кольца Вальдейера являлось увеличение размеров шейных лимфатических узлов. Гиперплазия именно этих узлов у детей наблюдается и при различных инфекционных заболеваниях, которые встречаются значительно чаще, чем злокачественные лимфомы (Киряков НА с соавт., 1989; Журило И.П. с соавт., 1996; Perkins S.L. et al., 1995). Немногочисленные публикации, в которых затрагиваются вопросы ранней диагностики лимфом, их дифференциальной диагностики с лимфаденопатиями, свидетельствуют, в основном, об отсутствии онкологической настороженности у педиатров и призыва-

ют к необходимости динамического диспансерного наблюдения за детьми с лимфаденопа-тиями (Соловьев В.И., Зуй B.C., 1992; Козарезова Т.И. с соавт., 1997; Кошечкина Н.А., 1997). В некоторых работах (Беликова Л.Ю. с соавт., 1994) рекомендуется, на наш взгляд, довольно сложный, дорогостоящий и трудноисполнимый в условиях поликлиники алгоритм обследования детей с увеличением размеров периферических лимфатических узлов. В нем, на первых этапах постановки диагноза, необходимо выполнение серологических реакций на стрептококки, вирусологических исследований (в том числе определение титра антител к вирусу Эпштейна-Барр), постановки кожно-аллергических проб, пробы на «болезнь кошачьей царапины» и т.д. К сожалению, в литературе мы не нашли четкого ответа на вопрос: «В каких случаях ребенок нуждается в консультации онкопедиатра ?». Ведь именно детскому онкологу, наиболее известны клинические проявления злокачественных лимфом, в частности, размеры, характер, консистенция, локализация пораженных лимфатических узлов. Кстати, ошибки опытных онкопедиатров в диагностике этих новообразований чрезвычайно редки.

Проведенный анализ клинических проявлений злокачественных лимфом и многолетний опыт работы свидетельствуют, что в обязательной консультации детского онколога нуждаются пациенты с:

- пальпируемыми надключичными лимфатическими узлами, независимо от их размеров;

- увеличением размеров шейных лимфатических узлов от 2 см в диаметре и более, особенно если отсутствуют явные проявления инфекционного заболевания (и их не было в течение последних двух недель), лимфатические узлы безболезненны при пальпации, имеют преимущественно одностороннюю локализацию и тенденцию к слиянию.

Под «явными проявлениями инфекционного заболевания» следует понимать не только температурную реакцию, которая может сопровождать и злокачественную лимфо-му, но и такие признаки, как насморк, кашель, наличие гнойных очагов на коже головы, шеи, надплечий, гнойных изменений в небных миндалинах, лакунах и т.д. Рекомендуемый начальный алогоритм обследования детей с увеличением размеров шейных, надключичных и подчелюстных лимфатических узлов представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Алгоритм обследования детей с увеличением размеров шейных и смежных с ними лимфатических узлов.

Во всех случаях усилия врачей должны быть направлены на поиск очагов инфекции, которая могла бы вызвать увеличение размеров шейных лимфатических узлов. В первую очередь, необходима консультация пациента ЛОР-врачом, стоматологом и фтизиатром В лечении выявленных этими специалистами заболеваний рекомендуем руководствоваться следующими принципами, больной должен до выздоровления и нормализации размеров лимфатических узлов находиться под наблюдением участкового педиатра; лечение не следует начинать с использования физиотерапевтических процедур (КУФ, УВЧ-терапия, электрофорез и т.д.) и кортикостероидов; при отсутствии эффекта лечения в течение 10-14 дней необходима консультация больного детским онкологом. Подобная тактика с успехом используется нами. В редких случаях, при отсутствии видимого очага инфекции, возможно проведение короткого курса антибиотиков широкого спектра действия в сочетании с

десенсибилизирующей и витаминотерапией, но при условии соблюдения вышеперечисленных принципов.

Несомненно, решающее значение в диагностике злокачественных лимфом и дифференциальной диагностике с неопухолевыми процессами имеют цито- и гистологическое исследование биоптатов. Однако, учитывая значительно большую частоту неспецифических лимфаденопатий в детском возрасте, у пациентов с отсутствием явных проявлений злокачественного новообразования, ни аспирационная, ни, тем более, ножевая биопсия лимфатических узлов не должны проводиться в качестве первого этапа диагностики. Эти исследования предпочтительнее выполнять в условиях онкологического стационара, или после консультации детского онколога и согласования с ним тактики обследования в каждом конкретном случае.

2. Эффективность и тактика лечения детей со злокачественными лимфомами.

В целом, отдаленные результаты (Вж и БВЖ) были существенно выше у детей с лимфомой Ходжкина - 78,4 % и 59,7 %, чем у пациентов с неходжкинскими лимфомами -48,2 % и 44,8 %.

Исследована корреляция с отдаленными результатами ряда факторов, характеризующих лечебную программу. Выяснилось, что у детей со злокачественными лимфомами наиболее важное значение имеет результат первичного лечения, то есть факт достижения полной ремиссии. Из числа детей с неходжкинскими лимфомами, Вж у 209 пациентов с полученной полной ремиссией составила 76,1 %, все остальные больные погибли. При лимфоме Ходжкина, Вж у 423 больных с полной ремиссией составила 86,5 %, а у 58 детей, не достигших полной ремиссии после индуктивного лечения, она равнялась лишь 18,9 %.

2.1. Результаты лечения детей с неходжкинскими лимфомами.

У пациентов с неходжкинскими лимфомами изменения лечебной тактики в период с 1972 но 19971'. подчинялись и согласовывались с мировыми тенденциями б детской онкологии. При оценке результатов лечения во всей группе из 332 детей, стало ясно (табл.2), что интенсификация схем полихимиотерапии (2-3-компонентные схемы - схема ЛСУР -протокол БРМ-КЫЬ-90) привела к более, чем двукратному улучшению отдаленных результатов - Вж увеличилась с 31,1 % до 74,0 %.

Таблица 2.

Влияние на результаты лечения, используемой схемы ПХТ у детей с неходжкинскими лимфомами (п=332).

Группы больных Абс. число больных (%) Вж (в%) Р БВж (в%) Р

1 гр. (СОР,МЕУ) 101 (30,4) 31,1 29,7

2 гр. (АСУР) 181 (54,5) 50,3 0,00001 46,4 0,00001

3 гр. (ББМ-прот.) 50(15,1) 74,0 70,0

Всего: 332(100) 48,2 44,8

Значительный интерес представляло изучение результатов лечения в наибольшей по численности группе больных (181 человек) с абдоминальной локализацией неходжкин-ских лимфом. У этих пациентов, впрочем, как и у больных с другими локализациями лимфом, успех лечения зависел, в основном, от эффективности индуктивной терапии. Выяснено, что наиболее эффективным показало себя первичное лечение больных 3 гр., у которых использовался протокол БРМ-КЫЬ-90, и пациентов 2 гр., леченных применением схемы АСУР. Полная ремиссия была получена у 90,4 % и 69,6 % больных соответственно. Вж (БВж) у этих пациентов составила 89,4% (89,4%) и 78,9 % (76,1%). Все дети, не достигшие состояния полной ремиссии (69 человек), погибли.

2.2. Роль оперативного пособия и лучевой терапии в лечении детей с

абдоминальными формами неходжкинских лимфом.

Одной из задач исследования являлось определение роли оперативного пособия в лечении данной локализации неходжкинских лимфом. Поводом к этому послужило противоречие, возникшее с введением в практику «агрессивных» схем химиотерапии. С одной стороны, эта терапия позволяет «излечить» больного без операции, но лечение сопряжено с большим числом тяжелых осложнений. С другой - значительная часть больных, с клинической картиной острой хирургической патологии органов брюшной полости, первично госпитализируется в хирургические стационары, где им по срочным показаниям выполняются различные по объему оперативные вмешательства (от диагностической лапарото-мии, в ряде случаев даже без биопсии опухоли, до расширенных резекций внутренних органов).

Проведенный ретроспективный анализ показал, что лишь радикальное оперативное пособие существенно и статистически достоверно улучшает результаты лечения у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом. Вж и БВж у радикально оперированных детей составила 85,2 % и 83,3 % соответственно, а у пациентов, леченных консервативно, они равнялись лишь 36,8 % и 33,6 % (р=0,0001 для обоих показателей). Следует отметить, что даже у радикально оперированных детей 1 гр., получавших наименьшие по интенсивности 2-3-компонентные схемы химиотерапии, Вж равнялась 80,0 %, а у пациентов 2 гр., леченных с использованием схемы ЛСУР, Вж достигла 91,2 % (табл. 3).

Таблица 3.

Отдаленные результаты лечения детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом в зависимости от схемы полихимиотсрапии и характера операции.

Группы Радикальная операция Нерадикальная операция Не было операции

Абс. Вж число (в%) Абс. Вж число (в%) Абс. Вж число (в%)

1 гр. (п=58) 15 (80,0) 12 (25,0) 31 (16,1)

2 гр. (п=102) 34 (91,2) 18 (44,4) 50 (36,0)

3 гр. (п=21) 5 (60,0) 2 (100,0) 14 (85,7)

Всего: 54 (85,2) 32 (40,6) 95 (36,8)

Понятно, что проведение радикальной операции возможно только у больных с локализованными формами опухоли. Учитывая тот факт, что в значительном числе случаев срочные лапаротомии выполнялась у пациентов с неустановленной стадией заболевания, был предпринят сравнительный анализ корреляции размеров первичного опухолевого очага во время операции и стадии заболевания, установленной после обследования ребенка в специализированном стационаре. Выяснено, что размеры опухоли достоверно коррелировали со стадией заболевания: у 90 % детей с размером опухоли до 5 см и у 60 % больных с размером очага от 5 до 10 см в диаметре имели место I и II стадии.

На основании полученных данных и с учетом низкой частоты послеоперационных осложнений, мы пришли к заключению о том, что радикальная операция должна выполняться у детей с размерами опухоли, не превышающими 5-10 см в диаметре, при отсутствии в брюшной полости видимых органных метастазов. В плане последующей адьювант-ной химиотерапии, у этих больных возможно использование неагрессивных схем типа

ACVP. У пациентов с большими по размеру опухолями или распространенном процессе (по данным ревизии брюшной полости) операция должна носить диагностический характер и в этих случаях стремление хирурга, во что бы то ни стало удалить все опухолевые очаги не оправданно. У последнейкатегории больных лечение с использованием схем протокола BFM более эффективно.

Преимущества первичного выполнения радикального оперативного пособия видны в следующем: больные с локализованными формами опухоли сразу после радикальной операции достигают состояния полной ремиссии; для дальнейшего адьювантного лечения этих пациентов не требуется использования «агрессивных» схем полихимиотерапии; исключается возможность развития такого тяжелого осложнения лечения, как «синдром быстрого распада опухоли»; исчезает возможность развития перитонита вследствие перфорации полого органа (пораженного опухолью) на фоне проведения химиотерапии; снижается общая стоимость лечения по сравнению с больными, получающими терапию по протоколу BFM.

Кроме того, подобная тактика позволяет в случае возникновения рецидива опухоли проводить терапию с использованием схем протокола BFM. Этот момент является важным, поскольку результаты лечения рецидивов, возникающих после интенсивной химиотерапии, очень низки, в основном, из-за отсутствия альтернативных схем терапии (Anderson J. et al., 1993; Philip Т. et al., 1993; Vandenberghe EA, Goldstone A.N., 1996; Kung F.H., 1999) Из числа наших больных с абдоминальными формами неходжкинских лимфом, получавших лечение по протоколу BFM, рецидивы заболевания были у 3 детей, и все эти пациенты погибли в срок от 6 до 20 месяцев.

Была проанализирована и роль лучевой терапии в лечении больных с неходжкински-ми лимфомами абдоминальной локализации. Исследованиями J.Lemerle et al., (1986), M.P.Link et al., (1990), J.RAnderson et al.,(1993), AReiter et al., (1994,1995) и D.J.Tubergen et al., (1995) убедительно доказана возможность лечения детей с неходжкинскими лимфомами без использования облучения. В отличие от практики лечения детей с лимфомой Ходжкина, в которой снижение доз облучения или его исключение из программы связаны, в основном, с высокой частотой развития вторых злокачественных опухолей в поле облучения и грубыми поздними косметическими и функциональными дефектами, у детей с не-ходжкинскими лимфомами отказ от лучевой терапии был обусловлен не низкой чувствительностью опухоли к облучению, а тем обстоятельством, что рецидивы заболевания очень редко отмечались только в области первичного очага, и успех зависел в большей степени от общего лечения (полихимиотерапии).

Среди наших больных, дети, леченные по протоколу BFM, также не получали облучения и, как указывалось выше, показатель Вж у них составил 80 %. Тем не менее, была оценена эффективность лучевой терапии у 88 пациентов, получавших неагрессивные схемы полихимиотерапии. Следует подчеркнуть, что лучевая терапия проводилась лишь с целью консолидации эффекта химиотерапии, и большинство больных находилось в состоянии полной ремиссии. Выяснено, что более высокие результаты имели больные, подвергавшиеся облучению. Вж составила 63,6 % у пациентов с облучением и только 29,2 % у больных без лучевой терапии (р=0,0000). Подобные различия в результатах сохранялись и у больных 2 гр., которым проводилась «средняя» по интенсивности (из анализируемых нами) схема ACVP: Вж у детей с облучением равнялась 72,1 %, а у не облучавшихся больных она составила 31,7 % (р=0,0000). Анализируя результаты лечения в этой группе с учетом стадии заболевания и выполнения операции, выяснено, что у больных, леченных сочетанием химиотерапии (ACVP) и операции (независимо от её радикальности), при I-II стадиях процесса Вж составила 70 %, а при III стадии - только 20 %; у детей с консервативным лечением, Вж была равной 53,8 %, как при I-II стадиях, так и при распространенных формах. При условии комплексного лечения, сочетающего операцию, химиотерапию и облучение, Вж у больных с I-II стадиями повышалась до 93,1 %, но у пациентов с Ш стадией она составляла лишь 40,0 %.

Следует обратить внимание на важность сроков проведения лучевой терапии. Так, из 42 детей 2 группы с локализованными формами опухоли, у 33 больных облучение проводилось, когда пациенты находились в состоянии полной ремиссии, и БВж у них равнялась 100 %. У 9 пациентов к началу облучения зарегистрирована частичная ремиссия и из них выжил лишь один ребенок, а остальные умерли от прогрессирования заболевания. Подобная картина отмечалась и у детей с первично распространенным процессом: Вж при облучении в полной ремиссии равнялась 72,7 %, а у детей с остаточными проявлениями опухоли она составляла лишь 33,3 %.

В целом, проведенный анализ показал, что лучевая терапия у больных с абдоминальными формами неходжкинских лимфом эффективна при условии комплексного лечения. Эти результаты подтверждают данные, полученные А.В.Киселевым (1993) и N.Woiiner ex al. (1993). Однако, эффект облучения был наиболее очевиден у детей, достигших полной ремиссии после полихимиотерапии и/или операции. В иных случаях облучение было малоэффективным.

2.3. Эффективность лечения пациентов с другими локализациями неходжкинских лимфом.

Оценены и результаты лечения пациентов с другими локализациями неходжкинских лимфом (табл.4). Вж (БВж) у детей с медиастинальными формами составила 36,4% (30,9%), с поражением Вальдейерова кольца - 43,3% (43,3 %) и у больных с поражением периферических лимфатических узлов она равнялась 56,1 % (53,7 %). Вж детей, достиг-

Таблица 4.

Результаты лечения детей с неходжкинскими лимфомами в зависимости от локализации процесса

Локализация Абс. число Вж БВж

больных в % Р в% Р

Медиастинальная

1 гр. 11 9,1 9,1

2гр. 33 33,3 0,001 24,2 0,001

3гр. 11 72,7 72,7

Всего: 55 36,4 30,9

Вальдейерово

кольцо

1 гр. 14 35,7 35,7

2гр. 13 46,2 0,69 46,2 0,69

3гр. 3 66,7 66,7

Всего: 30 43,3 43,3

Периферические

л/узлы

1гр. 10 30,0 30,0

2гр. 25 56,0 0,04 52,0 0,04

3гр. 6 100,0 100,0

Всего: 41 43,3 42,3

ших полной ремиссии, составила соответственно 66,7 %, 65,0 % и 74,2 %. Все дети, не достигшие состояния полной ремиссии, погибли. Таким образом, был подтвержден один из основных принципов лечения детей с неходжкинскими лимфомами - на излечение можно рассчитывать только в результате достижения полной ремиссии (ВопаЛоппа О., 1985; Агт^е 1.0., 1988). Второй принцип, что наибольшие шансы на излечение имеют больные, быстро достигающие полной ремиссии после химиотерапии, наши данные не подтверждают. Выяснено, что при любой локализации неходжкинской лимфомы, относительно позднее достижение полной ремиссии (даже после 4 месяцев лечения) кс оказывало влияния на отдаленные результаты.

Результаты лечения существенным образом зависели от интенсивности проводимой химиотерапии. Наиболее низкие показатели Вж (от 9,1 % до 35,7 %) отмечены у пациентов 1 гр., получавших 2-3-компонентные схемы. Средние по величине показатели имели дети 2 гр., леченные с использованием схемы ACVP. Вж у этих больных колебалась от 33,3 % при медиастинальной локализации до 56,0 % при лимфомах периферических лимфатических узлов. Наиболее высокие результаты имели больные, получавшие лечение по протоколу BFM-NHL-90,92. Вж у детей с медиастинальными лимфомами составляла 72,7 %, при лимфомах кольца Вальдейера - 66,7 %, при лимфомах периферических лимфатических узлов - 100 %. Несмотря на относительно небольшое число больных, леченных по протоколу BFM, следует отметить, что результаты лечения у этих пациентов, практически, не зависели от стадии заболевания.

В отличие от детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом, при других локализациях процесса попытки поиска контингентов больных, у которых было бы возможно проведение лечения с использованием неинтенсивных схем химиотерапии, не увенчалось успехом. Этот факт не был неожиданным для пациентов с медиастинальными формами неходжкинских лимфом, которые являются в большинстве случаев лимфобласт-ными и имеют Т-клеточный фенотип (Гордина Г.А. с соавт., 1997; White L., et al., 1992; Saha V. et al., 1995). Успехи в лечении этих опухолей связаны, в основном, с введением в схемы химиотерапии L-аспарагиназы, цитозара, вепезида (Henahan J.F. et al., 1984; Jenkin R.D.T. et al., 1985; Anderson J.R. et al., 1993), но мы до 1991 года не использовали этих препаратов.

У детей с неходжкинскими лимфомами Вальдейерова кольца, которые являются в большинстве случаев В-клеточными опухолями (Toki H. et al., 1986; Willson J.F. et al., 1987;; Lippman S.M. et al.,1988; Wollner N. et al., 1989; Hamrick-Turner J.E. et al., 1994), мы ожидали получить более высокие результаты у пациентов, получавших схему ACVP, однако Вж у этих больных составила только 54,6 %. Низкие результаты можно связать не только с общим малым числом пациентов, но, особенно, с малым числом больных с локализованными формами заболевания. Следует также отметить, что и в небольшой по численности группе детей с лимфомами рото-носоглотки, получавших терапию по протоколу BFM, выживаемость тоже была не очень высокой - 66,7 %.

В отношении больных с неходжкинскими лимфомами периферических лимфатических узлов выяснено, что у детей, леченных по BFM-протоколу, выживаемость составила 100 %. У пациентов, получавших комбинированное лечение с использованием схемы ACVP, показатель Вж был существенно ниже и равнялся 68,9 %. Тем не менее, отдален-

ные результаты у детей с локализованными формами (Вж -80,0 %) нельзя считать низкими. Известно, что фенотип опухолей при этой локализации процесса бывает различным. В связи с этим можно предположить, что результаты лечения у пациентов с локализованными формами В-клеточных лимфом были бы выше, но, к сожалению, мы не имели возможности провести иммуногистохимические исследования биоптатов ретроспективно.

Анализируя результаты лечения у детей с основными локализациями неходжкинских лимфом, следует отметить еще один, на наш взгляд, важный момент. Как было показано выше, в целом, дети, получавшие лечение по протоколу ББМ-МЫЬ-90-92, имели более высокие результаты лечения. У 41 больного, получавшего лечение по протоколу ББМ-МЫЬ, 5-летняя актуариальная Вж составила 74,0 %. Однако у 9 из 41 пациента индуктивная терапия была начата не с профазы протокола ББМ, а с проведения 1-2 курсов полихимиотерапии по схеме ЛСУР. У всех 9 больных индуктивное лечение было эффективным, и 7 из этих детей остались живы после завершения лечения. Один из 9 больных, находившийся в состоянии полной ремиссии, утерян из-под наблюдения через 6 месяцев от начала лечения. И один пациент с абдоминальной формой неходжкинской лимфомы умер от рецидива заболевания через 20 месяцев от начала лечения. Таким образом, даже прямой метод подсчета результатов показывает, что выживаемость у 9 пациентов, получавших в индукции ремиссии схему ЛСУР, составила 77,7 % (при показателе Вж во всей 3 группе равном 74,0 %). Эти данные позволяют сделать вывод о возможности использования схемы ЛСУР в индуктивном лечении детей с неходжкинскими лимфомами, поскольку схема не вызывает резистентности опухоли к последующему лечению, и не ухудшает отдаленные результаты. Учитывая современные финансовые трудности медицины и перебои со снабжением дорогостоящими препаратами, а также тяжелое состояние отдельных категорий больных перед началом специфического лечения, представляется, что этот вывод является актуальным в настоящее время.

2.4. Результаты лечения больных с лимфомой Ходжкина.

В настоящее время методом выбора в лечении детей с лимфомой Ходжкина является курсовая лолихимиотерапня в сочетают С облучением. В связи с этим оценены результаты лечения 325 детей, получавших комбинированную терапию. Статистически достоверных различий результатов в зависимости от используемых схем полихимиотерапии-МОРР, СОРР, ОРРА или ОЕРА/СОРР не получено (р=0,63 для показателей Вж и р=0,06 для показателей БВж) (табл.5).

Таблица 5.

Влияние схемы индуктивной полихимиотерапии на прогноз у детей с лимфогранулематозом (п=325).

Схема ПХТ Число больных (%) Вж В% БВж В%

МОРР 99 (30,5) 84,9 75,8

СОРР 105 (32,3) 83,8 61,9

ЭЛЬ-ИЭ-90 68 (20,9) 92,3 78,5

Прочие 53 (16,3) 82,0 62,0

Всего: 325 (100,0) 85,5 71,2

Тем не менее, более высокие показатели Вж (БВж) имели больные, у которых проводились схемы протокола ЭЛЬ-ИЭ-90 и схема МОРР - 92,3 % (78,5 %) и 84,9 % (75,8 %) соответственно. О высокой эффективности этих схем сообщают и другие исследователи (Ситникова Е.Б. с соавт., 2001; Ве2«юёа ".Я. й а1., 1990; Gozdas-oglu 8. Й а1., 1998; 8сЬе11о^О. е1а1., 1998). Учитывая современные представления о необходимости оптимального соотношения эффективности лечения и его ятрогенных последствий, по-видимому, предпочтение следует отдавать схемам протокола ЭЛЬ-ИЭ-90, вызывающим меньшее число отдаленных осложнений. Кроме того, относительно малое число осложнений после использования ЭЛЬ-протокола обусловлено также уменьшением суммарных доз облучения пораженных зон.

Проведенный ретроспективный анализ роли объема лучевой терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина показал (табл. 6), что не было достоверных статистических различий

Таблица 6.

Результаты лечения у 325 детей с болезнью Ходжкина в зависимости от методики лучевой терапии.

Облучение Число больных (%) ВЖ В % р ББж в % Р

Локальное и локо-региональное Радикальное 248 (76,3) 77 (23,7) 84,7 88,3 0,14 68,6 74,0 0,16

Всего: 325 (100,0) 85,5 71,2

в отдаленных результатах у детей с локальным облучением и облучением по радикальной программе. Вж (БВж) в этих группах составила 84,7 % (74,0 %) и 88,3 % (68,6 %). Незначительное снижение результатов у детей с облучением пораженных и пораженных и смежных зон можно объяснить лишь дефектами первичного обследования больных и определенной условностью в стадировании (в разные периоды работы), поскольку не у всех пациентов обследование было полным (в современном понимании), включающим сочетание УЗИ, КТ и сцинтиграфии.

Частота рецидивов опухоли в облученных зонах у пациентов, леченных по протоколу DAL-HD-90 (СОД была снижена до 30-35 Гр), и у больных, получавших облучение в более высоких дозах, была практически одинаковой, составляя 9,5 % и 8,4 %. Различия статистически не достоверны.

Число проведенных курсов полихимиотерапии у наших больных с лимфомой Ход-жкина (подвергавшихся комбинированному лечению) не коррелировало с отдаленными результатами. Этот показатель, отражающий напряженность лечебной программы, редко анализируется онкологами. Нам встретилась публикация F.Sackman-Muriel (1997), в которой автор, в рандомизированном исследовании, показал, что не было различий в бессобытийной выживаемости у больных с благоприятным прогнозом при проведении 3 или 6 курсов химиотерапии (CVPP) без облучения (БВж -85,7 % и 87,5 % соответственнно).

Подобные сведения, о возможности достижения высоких результатов в лечении детей с лимфомой Ходжкина без использования облучения, публикуют в последние годы и другие онкологи (Baez F. et al., 1997; Van den Berg H. С et al., 1997; Ekert H. et al.,1999; Mu-wakkit S. et al., 1999). К сожалению, опыт, накопленный в нашем институте, не может подтвердить этого положения. Из числа детей, подвергавшихся только полихимиотерапии, наиболее высокие показатели Вж имели пациенты, получавшие схему МОРР (рис.3). При этом Вж у детей с I-II стадиями составила 87,5 %, с III стадией - 73,7 %, а у больных с IV стадией она равнялась лишь 33,3 %. Как видно, эти показатели уступают результатам, достигаемым при использовании комбинированного лечения. В целом, в литературе прослеживается тенденция к сокращению числа курсов химиотерапии и отказу от облучения, особенно, у пациентов с локализованными формами лимфогранулематоза и небольшой опухолевой массой (Baez F. et al., 1997; Shankar A.G. et al., 1998; Buyukpamukcu M. et al., 1999; Landman-Parker J. et al., 2000), но представляется, что для окончательных выводов необходимы дополнительные рандомизированные исследования.

100

so

40

60

20

О

IV

Стадии

Рисунок 3. Результаты лечения детей с лимфомой Ходжкина, получавших схему МОРР в зависимости от стадии.

Роль диагностической лапаротомии со спленэктомией была оценена, несмотря на то, чю ЭЮ1 мегод пересчал использоваться в ирактке из-за значительного числа тяжелых инфекционных осложнений у больных, перенесших спленэктомию (Байзакова Д.О., 1985; Ritter J. et al., 1986; AndrieuL.M., 1988) и широкого внедрения комплекса современных неинвазивных методов диагностики. Выяснено, что Вж у оперированных (79,1 %) и не оперированных детей (78,2 %), практически, не отличалась, но показатели БВж были достоверно выше в группе пациентов с диагностической лапаротомией, составляя 69,2 % против 57,4 % (р=0,01). Полученные результаты не призывают к возврату в выполнении диагностических операций у детей с лимфомой Ходжкина, а свидетельствуют о необходимости более качественного первичного обследования больных.

3. Мстахронные опухоли у пациентов, леченных в детском возрасте от злокачественных лимфом.

Анализ возникновения метахронных злокачественных опухолей показал, что их частота у пациентов, выживших после лечения лимфомы Ходжкина, оказалась относительно невысокой, составляя 1,9 % (медиана наблюдения - 124,3 мес). В большинстве случаев (у 5 из 6 больных со вторыми злокачественными опухолями) отмечались солидные новообразования, развившиеся в поле проводимой ранее лучевой терапии через 10 лет наблюдения и более (табл. 7). СОД облучения у 4 из этих 5 детей составляла 40 Гр и более. После лечения второй злокачественной опухоли, из 6 пациентов остались живы только два человека (60 мес. и 204 мес). Остальные погибли от прогрессирования опухолевого процесса.

В отличие от других исследователей (Vathaiгe F. et в1., 1995; Bhatia S. et э1., 1996; Sankila R. et э1, 1996), отмечавших высокую частоту развития рака молочной железы у больных, излеченных от лимфогранулематоза, мы не наблюдали пациентов со вторыми злокачест-

Таблица 7.

Метахронные опухоли у пациентов, страдавших в детском возрасте лимфомой Ходжкина.

N Больной, возраст (в годах) Стадия Лечение Вторая опухоль Срок возникновения

1. С..., 6 IIIВ МОРР+ ЛТ (35Гр) Рак желудка 340 мес.

2. Г..., 4* IIIВ МОРР + ЛТ(41Гр) Злокач. шваннома забрюш. области 132 мес.

3. А..., 10 IIIВ МОРР+ ЛТ (40 Гр) Рабдомиосаркома мягких тканей 324 мес.

4. Р..., 4 IIIВ БАЫЛ>-90 ЛТ (35 Гр) Острый миелолейкоз 35 мес.

5. П..., 8»* ПА СОРР + ЛТ(50Гр) Рак щитовидной железы 84 мес.

6. С..., 12 IIIА ЛТ (42Гр) Глиосаркома спинного мозга 30 мес.

7. Р..., 8 ШВ МОРР+ ЛТ (44Гр) Аденома щитовидной железы 120 мес.

8. Т..., 4 IIIВ МОРР + ЛТ (40Гр) Аденома щитовидной железы 143 мес.

9. Р..., 14 ШВ МОРР+ ЛТ (40 Гр) Фиброаденома молочной железы 58 мес.

10. К..., 7 ПА РСУР+ ЛТ (42 Гр-средост.; 41 Гр-обл. шеи) Нейринома экстрамедуллярная на уровне ТЬ8-9; Аденома щитовидно» железы 118 мес. 142 мес.

11. Б..., 9 ПА ОАЬ-Н0-90 ЛТ (34 Гр) Фиброаденома молочной железы 93 мес.

12. С..., 12 IIIА ОАЬШМЮ ЛТ (20 Гр) Фиброаденома молочной железы 46 мес.

13. Р..., 5*** IIIА РСУР+ МОРР+ ЛТ (35 Гр) Аденома щитовидной железы 146 мес.

Примечание: * - больной жив 60 мес. после лечения второй злокачественной опухоли;

** - больной жив 204 мес. после лечения второй злокачественной опухоли; *** - схему МОРР больной получал при лечении раннего рецидива.

венными опухолями этой локализации. Отчасти это можно связать с тем, что в лечении больных с лимфомой Ходжкина мы широко не использовали антрациклиновые антибиотики, применение которых увеличивает риск развития рака молочной железы (Neglia J.P. et э1, 2001). В то же время, из 7 пациентов со вторыми доброкачественными опухолями, развившимися после лечения лимфомы Ходжкина, у 4 больных диагностированы фиброа-

деномы молочной железы с активной пролиферацией железистого эпителия. У всех этих больных опухоли локализовались в зоне ранее проведенного облучения, СОД которого колебалась от 20 до 40 Гр. Двое из 4 больных получали лечение лимфомы Ходжкина по протоколу ЭЛЬ-ИЭ-90. Можно предположить, что лишь проведение качественного динамического наблюдения за больными после лечения первой злокачественной опухоли, а также активная хирургическая тактика при выявлении новообразования в молочной железе, позволили избежать у этих женщин развитие рака.

Из 152 больных, выживших после лечения неходжкинских лимфом (средний срок наблюдения - 44,6 мес), вторые злокачественные опухоли отмечены у двух пациентов (1,3 %). Оба пациента получали химиотерапию с использованием схемы ЛСУР (табл.8).

Таблица 8.

Метахронные опухоли у пациентов, страдавших в детском возрасте неходжкинской лимфомой

N Больной, возраст (в годах) Стали* Лечение Вторая опухоль Срок возникновения

1. 3 , 6* ПА ОП+АСУР Рак щитовидной железы 34 мес.

2 П . , 14 IIIА АСУР+ ЛТ(41Гр) Рак печени 204 мес.

3 С „14 ШВ МЕУ Фиброаденома молочной железы 132 мес.

4 М . ,5 НА МЕУ+ ЛТ(40Гр) Аденома щитовидной железы 176 мес.

Примечание *-больная жива в полной ремиссии 60 мес после лечения второй опухоли

У одного из них развитие второй опухоли (рака печени) можно связать с проводимой ранее лучевой терапией (41 Гр) на область парааортальных лимфатических узлов. У второго пациента облучение не проводилось.

4. Прогнозирование течения злокачественных лимфом.

В научных публикациях двух последних десятилетий при анализе отдаленных ре-

лечебной тактики важное место уделяется факторам, коррелирующим с прогнозом заболевания. Однако получаемые авторами данные разноречивы и существенно отличаются при обоих видах лимфом, как по

набору признаков, так и по их числу, и степени значимости. В данной работе было проанализировано более 20 признаков, отражающих сведения о больном и заболевании до начала специфического лечения. Выяснено, что лишь часть из них статистически достоверно коррелировала с исходом заболевания.

Длительность анамнеза заболевания при обоих видах лимфом (статистически недостоверно при лимфоме Ходжкина) коррелировала с отдаленными результатами. Лучшие показатели лечения имели дети с более продолжительным анамнезом. Так, у больных с неходжкинскими лимфомами с длительностью анамнеза равной 3 месяцам и более, Вж (БВж), независимо от методов лечения, составила 63,2 % (59,7 %), у детей с более коротким анамнезом она равнялась лишь 46,1 % (42,2 %), при р=0,02 (0,01).

В современных протоколах лечения детей со злокачественными лимфомами возраст больных не учитывается в выборе лечебной тактики, но ряд исследователей указывают на важность этого фактора (Гордина Г.А., 1996; Сусулевой Н.А., 2002; СоШег В., 1989; 8апё-1ипё ^Т.Т. е1 а1., 1994; Магку .Т. е1 а1., 1995). В данной работе статистически достоверных различий отдаленных результатов лечения детей с неходжкинскими лимфомами в зависимости от возраста не получено. Однако следует отметить, что среди наших пациентов наиболее низкие показатели Вж имели дети младшей возрастной группы - от одного до 3 лет. У пациентов с лимфомой Ходжкина возраст больных коррелировал с прогнозом и более низкие результаты отмечались у подростков, в возрастной группе от 10 до 15 лет. Показатели Вж и БВж у них составили 69,0 % и 55,0 %, в то время как, у детей более младшего возраста эти показатели равнялись 85,1 % и 62,9 % (р=0,0000 и 0,02).

Неоднозначны мнения детских онкологов относительно корреляции с прогнозом гистологического типа лимфомы Ходжкина. По нашим данным, у детей с лимфомой Ход-жкина гистологический тип коррелировал с отдаленными результатами и наиболее низкие показатели отмечены у пациентов с типами «лимфоидное истощение»- Вж составила 57,9%, а БВж- 36,8%, и «нодулярный склероз»- Вж (БВж) равнялась 72,9% (57,4%). У больных с «лимфоидным преобладанием» и «смешанно-клеточным» типами Вж (БВж) была более высокой составляя 85,3% (65,4%) и 80,1% (62,2%) соответственно (р=0,0007 и 0,007).

Выживаемость больных злокачественными лимфомами статистически достоверно (р=0,0000) коррелировала со стадией заболевания. У детей с неходжкинскими лимфомами Вж (БВж) при I стадии составляла 80,0 % (80,0 %), при II -54,3 % (49,6 %), при III - 35,4 % (31,5 %) и при IV стадии - 38,4 % (38,4 %);Аи<шшичиая зависимость прослежена и у па-

<*ос национальная/ библиотека |

С Петербург I ОИ* ю *

циентов с лимфомой Ходжкина: Вж (БВж) при I стадии равнялась 100 % (71,4 %), при II-89,5 % (66,7 %), при Ш -78,7 % (62,2 %) и у детей с IV стадией - 56,9 % (40,0%).

Статистически высокодостоверное влияние на отдаленные результаты лечения оказывало наличие симптомов интоксикации и признаков биологической активности процесса. Наличие каждого из них более, чем на 20 % ухудшало результаты как у детей с неход-жкинскими лимфомами, так и у пациентов с лимфогранулематозом. У детей с неходжкин-скими лимфомами при наличии симптомов интоксикации показатели Вж (БВж) составили 34,8 % (31,8 %), а у пациентов, не имеющих этих симптомов, Вж (БВж) равнялась 57,7 % (54,1 %), при р=0,0000. У детей с лимфомой Ходжкина при наличии симптомов интоксикации Вж (БВж) была равной 61,1 % (46,1 %), а у пациентов без этих симптомов она достигала 89,9 % (68,8 %) (р=0,0000 для обоих показателей).

Такое же неблагоприятное влияние на выживаемость оказывало и наличие признаков биологической активности процесса. Вж (БВж) у детей с неходжкинскими лимфомами, имеющих эти признаки, составляла 38,3 % (33,3 %), против 53,8 % (51,4 %) у пациентов с их отсутствием, при р=0,001 (0,0006). У детей с болезнью Ходжкина наличие признаков «биологической активности» ухудшало отдаленные результаты до 69,2 % (БВж -50,4 %), а при их отсутствии Вж (БВж) составляла 89,8 % (71,2 %). Различия результатов оказались статистически высокодостоверны (р=0,0000 для обоих показателей).

При однофакторном анализе с отдаленными результатами коррелировал и размер наибольшего опухолевого конгломерата. У пациентов с неходжкинскими лимфомами, при размерах конгломерата менее 5 см, от 5 до 10 см и более 10 см в диаметре Вж (БВж) равнялась 65,1 % (63,4 %), 52,2 % (47,7 %) и 33,3 % (29,8 %) соответственно, при р-0,0000 для обоих показателей. Такая же зависимость наблюдалась и у больных с лимфомой Ход-жкина: при размерах наибольшего конгломерата менее 5 см в диаметре Вж (БВж) составила 88,5 % (72,0 %), а при больших размерах результаты снижались до 71,7 % (51,5 %), при р=0,0000.

У детей с обоими видами лимфом прогностическое значение имело и число пораженных зон. У пациентов с неходжкинскими лимфомами при поражении от одной до 3 зон Вж (БВж) равнялась 59,4 % (56,% %), а при вовлечении 4 и более зон она снижалась до 36,4 % (32,7 %) (р=0,0001 для обоих показателей) У детей с лимфомой Ходжкина при аналогичной распространенности процесса Вж (БВж) составляла 88,9 % (71,6 %) и 69,1 % (49,2 %) соответственно, при р=0,0001.

Следует отметить, что у больных неходжкинскими лимфомами о прогностической роли двух последних факторов упоминается лишь в отдельных работах, касающихся ле-

чения взрослых пациентов или детей с абдоминальными формами (Никитин А.И., 1987; Полянский М.А., Морозова О.В., 1999; 8калп А.Т., СапеИоБ О.Р., 1987; О^1еш Е., 1987; СоАйег В., 1989). Наши данные свидетельствуют о том, что оба признака оказывают статистически достоверное влияние на исход не только у детей с абдоминальной формой, но и во всей группе больных неходжкинскими лимфомами.

При оценке данных с помощью модели Кокса выяснено, что у детей, страдающих лимфомой Ходжкина, с прогнозом заболевания статистически достоверно связано 7 факторов (табл. 9).

Таблица 9.

Многофакторный анализ признаков, влияющих на прогноз у детей с лимфомой Ходжкина (модель Кокса 1).

Прогностические признаки Коэф./стандарт. ошибка

Общие симптомы 3,7568

Размер конгломерата 3,4998

Возраст 3,2265

Стадия 2,6573

Гистологический тип 1,4909

Число пораженных зон 0,9335

Биология, активность 0,8815

р=0,0001

По убывающей степени значимости в модели Кокса неблагоприятное влияние на результаты лечения оказывали: наличие общих симптомов, размеры конгломерата лимфатических узлов более 5 см в диаметре, возраст больных старше 10 лет, IV стадия заболевания, гистологический тип «лимфоидное истощение», наличие 4 и более пораженных зон и признаков биологической активности процесса.

Последующий анализ показал, что прогноз заболевания у детей с болезнью Ходжкина зависел от числа неблагоприятных признаков, имеющихся у больных (табл.10). С увеличением числа неблагоприятных факторов отмечалось снижение результатов лечения.

Объединение больных в зависимости от числа неблагоприятных признаков прогноза позволило сформировать три «группы риска» исхода заболевания (табл. 11).

Таблица 10.

Зависимость выживаемости больных лимфомой Ходжкина от числа неблагоприятных признаков прогноза

Число неблагоприят- Абс. число Вж

ных признаков про- больных (%) В %

гноза

0 41 (8,5) 100,0

1 91 (18,9) 94,5

2 99 (20,6) 91,9

3 96(19,9) 79,2

4 81 (16,8) 62,9

5 51 (10,6) 50,9

6-7 22(4,6) 27,3

Всего: 481 (100,0) 78,4

(р=0,0001)

Таблица 11.

Зависимость выживаемости от «группы риска» у 325 детей, получавших комбинированное лечение лимфомы Ходжкина

Группа риска Число неблагоприятных факторов Абс. число больных (%) Вж в % Р БВж В% Р

I 0-2 160(49,3) 96,9 83,1

II 3-4 122(37,5) 81,2 0,0001 62,3 0,0001

III 5 и более 43 (15,2) 55,8 41,9

Оказалось, что у детей с 0-2 неблагоприятными признаками (I группа риска) Вж (БВж) была наиболее высокой и составляла 96,9 % (83,1 %). При наличии 3-4 признаков (II группа риска) больные имели промежуточные результаты лечения - 81,2 % (62,3 %), а у пациентов с 5 и более неблагоприятными признаками прогноза (III группа риска) Вж (БВж) была наименьшей, составляя 55,8 % (41,9 %), при р=0,0001 для обоих показателей. Дальнейший сравнительный анализ установил, что данная система распределения вольных на группы риска является более объективной, чем используемая в DAL-HD-90 протоколе, поскольку учитывает совокупность достоверно связанных с прогнозом факторов.

Аналогично проведенным выше, были исследованы и факторы, влияющие на прогноз у больных с неходжкинскими лимфомами. Построение регрессионной модели Кокса (табл. 12) показало, что неблагоприятное влияние на исход заболевания (по убывающей

значимости) оказывали 6 следующих факторов: размеры опухолевого конгломерата более 5 см в диаметре, наличие симптомов интоксикации, III и IV стадии заболевания, поражение 4 и более зон, длительность анамнеза заболевания менее 3 месяцев и наличие признаков биологической активности.

Таблица 12.

Многофакторный анализ признаков, влияющих на прогноз у детей с неходжкинскими лимфомами (модель Кокса 2).

Прогностический признак Коэф./ станд. ошибка

Размер конгломерата 2,7652

Общие симптомы 2,1974

Стадия 2,1954

Число пораженных зон 1,5940

Длительность анамнеза 1,2415

Биологическая активность 0,3485

р=0,00001

При сравнении этой модели Кокса с моделью при лимфоме Ходжкина (табл.9), выяснилось очевидное сходство факторов прогноза. Общими для обоих заболеваний были 5 признаков - стадия процесса, число пораженных зон, размеры наибольшего конгломерата, наличие симптомов интоксикации и биологической активности.

Объединение пациентов с неходжкинскими лимфомами по числу неблагоприятных признаков прогноза и формирование «групп риска» показало, что Вж и БВж у больных I группы риска (с 0-2 патологическими признаками) составляла 83,0 %, у пациентов II группы (3-4 признака) - 48,7 % и 44,1 %, а у детей III группы риска (5 и более признаков) результаты равнялись лишь 28,6 % и 24,8 % соответственно.

Подобные расчеты были выполнены и у детей с абдоминальными формами неход-жкинских лимфом. Однофакторный анализ показал, что у этих больных с исходом заболевания коррелировали те же признаки, что и во всём массиве, за исключением длительности анамнеза заболевания. Выяснено, что и у данной категории больных результаты лечения ухудшались с увеличением числа неблагоприятных признаков (табл. 13).

Таблица 13.

Отдаленные результаты лечения детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом в зависимости от группы риска

Группа Риска Число неблагоприятных факторов Число больных (%) Вж в % Р БВж в % Р

I 0-1 19(11,2) 8 5 8 5

II 2-3 53(31,4) 69,8 0,0001 66,0 0,0001

III 4-5 97(57,4) 33,0 30,9

В зависимости от сформированных «групп риска», Вж (БВж) у детей I группы составляла 89, 5 % (89,5 %), у больных II группы - 69,8 % (66,0 %) и у пациентов Ш группы риска она была наименьшей, составляя 33,3 % (30,9 %).

Необходимо подчеркнуть, что отдаленные результаты, отмечаемые у детей I и II групп риска (72 больных), были вполне сопоставимы с показателями лечения по протоколу ББМ, хотя протокольное лечение получали только 6 пациентов. Этот факт свидетельствует о возможности планирования лечебной тактики с учетом факторов прогноза при использовании неагрессивных схем химиотерапии у детей с неходжкинскими лимфомами.

Мы понимаем, что приведенные выше данные, касающиеся прогноза и возможного планирования тактики лечения у детей со злокачественными лимфомами, основаны лишь на ретроспективном анализе имеющегося материала. Однако высокая статистическая достоверность полученных результатов требует проведения дальнейших проспективных исследований для широкого внедрения этих разработок в практику.

выводы

1. Анализ ранних клинических проявлений неходжкинских лимфом и лимфомы Ход-жкина показал, что ошибки диагностики этих новообразований у детей связаны, в значительной степени, с отсутствием патогномоничных симптомов и сходством их симптоматики на начальных этапах развития с выпалитепытыми чябппевяниями

2. В лечении больных с неходжкинскими лимфомами ведущую роль играет полихимиотерапия. Использование более «агрессивных» схем лекарственной терапии приводит к существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов. Наиболее высокие показатели выживаемости имели больные, леченные по протоколу БРМ-МИЬ- 92: 5-летняя общая выживаемость составила 74,0 %. У пациентов, получавших лечение ме-

нее интенсивными схемами - АСУР или СОР и MEV, 10-летняя общая выживаемость равнялась лишь 50,3 % и 31,1 %, соответственно.

3. У больных с абдоминальными формами неходжкинских лимфом проведение в индукции ремиссии 1-2 курсов химиотерапии по схеме ACVP не вызывает резистентности опухоли и не ухудшает результатов лечения при последующем использовании протокола ББМ-МИЬ-92.

4. У детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом размеры первичного опухолевого очага статистически достоверно коррелируют со стадией заболевания. Локализованные формы (I и П стадии) имели место у 88,9 % детей с размером опухолевого конгломерата до 5 см в наибольшем измерении, у 59,3 % больных с конгломератом от 5 до 10 см и у 29,3 % пациентов с размером опухоли более 10 см (р=0,0001).

5. У детей с локализованными формами неходжкинских лимфом брюшной полости радикальная операция (резекция кишки, резекция илеоцекального угла, гемиколэктомия) существенно улучшает результаты и позволяет в последующем лечении использовать неагрессивные схемы полихимиотерапии. Показатели 10-летней выживаемости у этих больных составили 91,2 %.

6. Лучевая терапия у пациентов с неходжкинскими лимфомами, не достигших состояния полной ремиссии после проведения неагрессивных схем химиотерапии (ACVP, MEV, СОР), не улучшает результатов лечения. Показатели 10-летней выживаемости у больных, подвергавшихся облучению в состоянии частичной ремиссии, не превышали 33 %

7. Наиболее эффективными схемами полихимиотерапии в лечении детей с лимфомой Ходжкина являлись схемы протокола ЭАЬ-ИЭ-90 и схема МОРР, позволяющие при условии комбинированной терапии получить показатели 10-летней общей (бессобытийной) выживаемости равные 92,3 % (78,5%) и 84,9 % (75,8%) соответственно.

8. Результаты лечения у больных с лимфомой Ходжкина, получавших только полихимиотерапию, уступают показателям, достигаемым у пациентов, леченных сочетанием лекарственной терапии и облучения пораженных зон. Наиболее высокие показатели 10-летней выживаемости имели пациенты, леченные только с применением схемы МОРР (61,9 %). При использовании других схем лекарственной терапии результаты не превышали 33,3 %(р=0,01).

9. У детей с болезнью Ходжкина снижение лучевых нагрузок в виде облучения пораженных зон в СОД до 30-35 Гр не ухудшает результатов лечения. Частота рецидивов опухоли в облученных зонах у этих пациентов и у больных, получавших облучение в более высоких дозах, была соответственно в 9,5 % и 8,4 % случаев (р-0,2).

10 Вторые злокачественные опухоли у пациентов, леченных в детском возрасте по поводу лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, наблюдались относительно редко -в 1,9 % и 1,3 % случаев соответственно. В большинстве случаев регистрировались вторые солидные опу холи, возникшие в зонах проведения лучевой терапии в СОД 40 Гр и более.

П. У пациентов с неходжкинскими лимфомами на прогноз заболевания оказывают неблагоприятное влияние 6 факторов: размеры опухолевого конгломерата более 5 см в наибольшем измерении, наличие симптомов интоксикации, III и IV стадии заболевания, поражение 4 и более зон, длительность анамнеза заболевания менее 3 месяцев и наличие признаков биологической активности. Наиболее высокие показатели выживаемости отмечаются у больных, имевших 0-2 неблагоприятных признака - 83.0 %, промежуточные - у пациентов с 3-4 признаками - 48,7 %, а наиболее низкие у детей с 5 и более неблагоприятными признаками - 28,6 % (р—0,0001)

12. У детей с лимфомой Ходжкина неблагоприятное влияние на результаты лечения оказывают следующие признаки наличие общих симптомов, размеры конгломерата лим-фагических узлов более 5 см в наибольшем измерении, возраст больных старше 9 лет, IV стадия заболевания, гистологический тип «лимфоидное истощение», наличие 4 и более пораженных зон и признаков биологической активности процесса Прогноз заболевания и формирование «групп риска» зависит от чиста неблагоприятных признаков Наиболее высокие результаты лечения отмечаются у больных с 0-2 неблагоприятными факторами (10-летняя выживаемость - 96,9 %), выживаемость у пациентов с 3-4 признаками составляет 81, 2 % и наиболее низкие показатели имеют дети с 5 и более неблагоприятными признаками - 55.8 % (р=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики злокачественных лимфом рекомендуется использование алгоритма обследования детей, имеющих увеличенные периферические лимфатические узлы. В обязательной консультации детским онкологом нуждаются пациенты с увеличенными надключичными лимфатическими узлами и больные с увеличением размеров лимфатических узлов более 2 см в диаметре, при отсутствии проявлений инфекционного заболевания в последние 2 недели. Пациенты с увеличением размеров лимфатических узлов менее 2 см в диаметре нуждаются в консультации ЛОР-врача, стоматолога и фтизиат-

pa. При отсутствии патологии или неэффективности лечения эти пациенты нуждаются в консультации детского онколога. Лечение выявленных специалистами заболеваний не следует начинать с использования физиотерапевтических процедур и гормонотерапии. До нормализации размеров лимфатических узлов больной должен находиться под наблюдением участкового педиатра. Соблюдение алгоритма обследования, а также знание особенностей клинических проявлений злокачественных лимфом, их ранних симптомов и причин постановки ошибочных диагнозов, позволит врачам общей лечебной сети устанавливать правильные диагнозы на ранних стадиях заболеваний.

2. Проведение радикальных операций у пациентов с абдоминальными формами не-ходжкинских лимфом (поражение илеоцекального угла, кишки) показано при размерах опухолевого очага менее 10 см в наибольшем измерении и отсутствии других очагов в брюшной полости. У больных с размерами опухоли более 10 см операция должна иметь диагностический характер с обязательной биопсией из всех очагов, выявленных при ревизии брюшной полости.

3. У детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом индукция ремиссии может начинаться с проведения 1-2 курсов химиотерапии по схеме ACVP. Такая терапия не ухудшает результатов при последующем использовании в лечении протокола BFM-NHL-92, но позволяет снизить тяжесть ближайших осложнений лечения.

4. У детей с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина в определении «групп риска» и выборе оптимальной лечебной тактики необходимо учитывать число неблагоприятных признаков прогноза. В проведении наиболее интенсивного лечения нуждаются пациенты III группы риска, имеющие 5 и более неблагоприятных признаков прогноза.

Неблагоприятными признаками прогноза при злокачественных лимфомах следует считать:

у детей с неходжкинскими лимфомами - размеры опухолевого конгломерата более 5 см в наибольшем измерении, наличие симптомов интоксикации, Ш и IV стадии заболевания, поражение 4 и более зон, длительность анамнеза заболевания менее 3 месяцев и наличие признаков биологической активности,

у пациентов с лимфомой Ходжкина - наличие общих симптомов, размеры конгломерата лимфатических узлов более 5 см в наибольшем измерении, возраст больных старше 9 лет, IV стадия заболевания, гистологический тип «лимфоидное истощение», наличие 4 и более пораженных зон и признаков биологической активности процесса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Публикации в ведущих научных журналах, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук:

1. Колыгин Б А, Пунанов Ю.А . Сафонова С.А., Бородина А.Ф., Малинин А.П., Веснин А.Г. Достижения и перспективы в онкопедиатрии: 30 лет работы отделения детской онкологии // Вопр. онкол. - 1997.-Т.43.- № 1.-С.54-57.

2. Колыгин Б.А., Сафонова С.А., Малинин А.П., Веснин А.Г., Бородина А.Ф., Пунанов Ю А Эволюция методов диагностики и лечения лимфогранулематоза у детей // Вопр.онкол.-1997,- Т.43.-№ 4.-С.389-392.

3. Малинин А.П., Кудинова М.С., Никонов А.А., Пунанов Ю.А. Злокачественные не-ходжкинские лимфомы у детей: факторы прогноза и результаты лечения // Вопр.онкол.-1997,- Т.43.-№ 4.-С.402-406.

4. Сафонова С.А., Пунанов Ю А.. Дедух В.М., Колыгин Б.А. Опыт применения карди-оксана при химиотерапии злокачественных новообразований у детей // Вопр.онкол -1997.-Т.43.-№4.-с.459-461.

5. Колыгин Б.А, Сафонова С.А., Малинин А.П., Веснин А.Г., Бородина А.Ф., Пунанов ЮА. Эволюция методов диагностики и лечения лимфогранулематоза у детей // Детская онкология.-1997.-№ 3.-С.10.

6. Красильникова Л.А., Пунанов Ю А. Цитологическая диагностика забрюшинных опухолей у детей // Вопр. онкол.-1998.-Т.44.-№ 1.- С.112-116.

7. Пунанов Ю А. Лебедев СВ. Роль оперативного пособия в лечении детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом // Гематол. и трансфузиология.-1999.-Т.44.-№ 6.-С.39.

8. Колыгин Б.А., Кочурова Н.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю А. Результаты лечения ЬА-ПА стадии лимфогранулематоза у детей // Гематол. и трансфузиология.-1999.-Т.44.-№ 6.-С.40-41.

9. Колыгин Б.А., Лебедев СВ., Бородина А.Ф., Кочурова Н.В., Малинин А.П., Сафонова С А, Пунанов Ю А. Результаты комплексного лечения лимфогранулематоза у детей // Вопр. онкол.-2000.-Т.46.-№ 2.-С.232-235.

10. Пунанов Ю.А. Результаты лечения детей с неходжкинскими лимфомами брюшной полости // Детская онкология.-2001 .-С.161-162.

11. Пунанов ЮА.., Гафтон Г.И., Кочурова Н.В., Сафонова С.А., Колыгин БА. Роль оперативного пособия в лечении детей со злокачественными опухолями // Детская онколо-ГИЯ.-2001.-С.162.

12. Сафонова С.А., Пунанов ЮА.. Колыгин Б.А. Применение кардиоксана при лечении детей, страдающих злокачественными лимфомами и остеогенной саркомой //Детская он-кология.-2001 .-С.152-153.

13. Кочурова Н.В., Бородина А.Ф., Пунанов Ю.А.. Сафонова С.А., Кулева С.А., Кускова Е.С., Колыгин Б.А. Сравнение эффективности схем МОРР, СОРР и DAL в условиях комбинированного лечения лимфогранулематоза у детей // Детская онкология.-2001 .-С.98-99.

14. Кулева С.А., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Бородина А.Ф., Кочурова Н.В., Кускова Е.С., Колыгин Б.А. Схема ICE в лечении рецидивов злокачественных опухолей и химио-резистентных новообразований у детей ДДетская онкология.-2001.-С.108-109.

15. Пунанов Ю.А. Факторы прогноза у детей, страдающих злокачественными лимфома-ми // Российский онкологический журнал.- 2004.- в печати.

16. Пунанов Ю.А. Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных лим-фом у детей // СПб, Деловая полиграфия, 2004.-150 с.

II. Публикации в материалах научных конференций, съездов, симпозиумов, в сборниках научных трудов, методических рекомендациях и др.

1. Пунанов Ю.А.. Валдина Е.А., Гафтон Г.И., Малинин А.П., Колыгин Б.А. Вторые злокачественные опухоли у детей // Гл. в сб. научных трудов «Первично-множественные злокачественные опухоли».- Л.,1987.-С.148-151.

2. Махонова Л.А., Киселев А.В., Петерсон И.С., Голдобенко Г.В., Лобанов Г.В., Колыгин Б.А., Пунанов Ю.А.. Веснин А.Г., Канаев СВ., Малинин А.П. Лимфосаркома у детей (клиника, диагностика, лечение) // Метод. рекоменд.,-Л.,1990.-18 с.

3. Сафонова С.А., Кобиков С.Х., Пунанов Ю.А. Особенности первого рецидива лимфогранулематоза у детей // Тез. докл. третьей Всесоюзной конф. по детской онкологии.-М,1991.-С.102-104.

4. Лебедев СВ., Колыгин Б.А., Пунанов Ю.А., Кобиков С.Х., Сафонова С.А. Современное математическое обеспечение оптимизации лечения злокачественных опухолей у детей // Тез. докл. Всесоюзн. симп. «Автоматизированные информационные системы в онколо-гии".-Л.,1991.-С51..

5. Колыгин Б.А., Соловей С.Д., Петриков И.П., Подвиг Д.М., Пунанов Ю.А. Врачам и родителям о раке у детей // Метод. рекоменд.-Л.,1991.-11 с.

6. Колыгин Б.А., Пунанов Ю Л. Некоторые аспекты диагностики и лечения злокачественных лимфом у детей // Тез. докл. СПБ гор. онкол. конференции «Злокачественные лимфомы».-СПБ„1991.-С.18-19.

7. Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Кобиков С.Х. Оценка эффективности некоторых схем, применяемых при индуктивной полихимиотерапии лимфогранулематоза у детей //Тез. докл. Всесоюзного симп. "Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом".- СПБ, 1992.-С.89-90.

8. Колыгин Б.А., Соловей С.Д., Пунанов Ю А. Детская онкология - актуальные проблемы и перспективы развития. Медико-социальные проблемы охраны здоровья на этапе перехода к страховой медицине // Матер, конф. -СПБ,1992.-С.154-155

9. Красильникова Л.А., Кольиин Б.А., Пунанов Ю.А.. Новик В.И. Тонкоигловая аспира-ционная диагностика опухолей забрюшинного пространства и брюшной полости у детей // Тез.докл. V Российского съезда специалистов по лабораторной диагностике.- М.,1995,-С.145

10. Малинин А.П., Кудинова М.С., Канаев СВ., Пунанов Ю.А. К вопросу о рациональных классификациях неходжкинских лимфом у детей в свете отдаленных результатов лечения и факторов прогноза.// Тр. первой Евразийской конф. «Профилактика, диагностика и лечение злокачественных новообразований у детей».- Алма-аты, 1995.-С.184-186

11. Krasilnicova L.A., Kolygin В.A., Punanov Y.A., Novik V.I. Fine needle aspiration cytologic diagnosis of retroperitoneal and abdominal tumors in children // Acta Cytologica.-1995.-V.39.-№2.-P.321.

12. Колыгин Б.А., Пунанов Ю.А... Сафонова С.А. Детская онкология // Глава в кн. "Клиническая онкология для семейного врача".-СПБ.-Гиппократ.-1995.-СЛ 15-127.

13. Колыгин Б.А., Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Пунанов Ю.А. Результаты внедрения интенсивной полихимиотерапии в практику онкопедиатрии в Санкт-Петербурге //Тез. докл. Росс. конф. "От науки к практике".-СПБ, 1995.-С.89.

14. Колыгин Б.А., Пунанов Ю.А., Малинин А.П., Веснин А.Г., Сафонова С.А., Красильникова Л.А. Неходжкинские лимфомы у детей (клиника, диагностика, лечебная тактика) // Пособие для врачей.-СПБ, 1996.-ЙС.

15. Кудинова М.С., Малинин А.П., Пунанов Ю.А. Целесообразность применения облучения у детей с неходжкинскими лимфомами после полихимиотерапии по схемам MEV, СОР, АСОР // В кн. «Актуальные вопросы онкологии».-СПБ, 1996.-С.196-197.

16. Колыгин Б.А., Малинин А.П., Веснин А.Г., Пунанов Ю.А.. Сафонова С.А., Бородина А.Ф. Лимфогранулематоз у де1ей: ретроспективный анализ 25-летнего (1968-1992 гг.)

опыта лечения в одном учреждении // Тез. докл. I съезда онкологов стран СНГ // СПБ,

1996.-С. 652-653.

17. ^лы^ин БА., Малинин A.П., Пунанов ЮА.. Сафонова С.A. Лечение ранних и поздних рецидивов лимфогранулематоза у детей // Метод. реком.-СПб, 1997.-12 с.

18. ^лигин БА, Веснин AX., Малинин A.П., Пунанов ЮА. Kрасильникова Л.A., Гай-даенко ^П. Kомплексная диагностика злокачественных новообразований забрюшинной локализации у детей (раздел «Злокачественные лимфомы»)// Пособие для врачей.-СПб,

1997.-20 с.

19. Пунанов ЮА. Результаты лечения неходжкинских лимфом абдоминальной локализации у детей // Матер, науч. конф. «Актуальные вопросы мед. радиологии».-СПБ, 1998.-С.332.

20. Михайлов И.Б., Пунанов ЮА. Хлинико-фармакологическая характеристика цитоста-тиков и средств, сопутствующих лечению злокачественных новообразований у детей // Глава в кн.: «Основы рациональной фармакотерапии».- СПБ.-«Фолиант».-1999.-С.330-405.

21. ^лы^ин БА., Сафонова СА., ^чурова Н.В., Пунанов ЮА. Результаты лечения I-II стадий лимфогранулематоза у детей // Тез. докл. международной конф. «Болезнь Ходжки-на».-Петрозаводск, 1999.-С.78.

22. ^чурова Н.В., Пунанов ЮА.. Сафонова СА., Kолыгин БА. Результаты комплексного лечения IA-IVA стадий лимфогранулематоза у детей // Тез. докл. международной конф. «Болезнь Ходжкина».-Петрозаводск, 1999.-С.80.

23. Пунанов ЮА. Результаты лечения «абдоминальных» неходжкинских лимфом у детей // Материалы III ежегод. Российской окол. конф.-СПБ, 1999.-С.183.

24. ^лы^ин БА., Пунанов ЮА., Малинин A.^, Сафонова СА., ^чурова Н.В. Диспансерное наблюдение за детьми со злокачественными новообразованиями и лечение последствий противоопухолевой терапии // Пособие для врачей.-СПБ, 2001.-26 с.

25. Punanov Y. 25 years' experience of treating children with non-Hodgkin abdominal lymphomas (NHL) in a single Institute // Int. Soc. Paediatric Oncol. XXXIII Meeting (10-13 Oct. 2001).- Brisbane-Australia. - Med. Pediatr. 0ncol.-2001.-Vol. 37, N 3.-P.295.

26. Kолыгин БА., Пунанов ЮА.. Семенов И.И., Пожарисский ^М., Kрасильникова ЛА., Сафонова СА., ^чурова Н.В. Выбор лечебной тактики при абдоминальных формах неходжкинских лимфом у детей // Пособие для врачей и научных работников.-СПб, 2002.26 с.

27. Safonova S.A., Punanov Yu A , Malrnin A.P. Second malignant tumors in children treated from Hodgkin's lymphome // 14th Int. Congr. on Anti-Cancer treatment (1-4 Feb. 2003) -ParisFrance, 2003.-P.287.

28. Пунанов Ю A. Сафонова С.А., Лазо В.В. Клиническая картина и ошибки диагностики неходжкинских лимфом Вальдейерова кольца у детей // Российский биомедицинский журнал-2003.-Т.4.-СТ.125.-С.430-433.

29. Safonova S., Malinm A., Punanov Yu Second tumors after treatment for Hodgkin's lymphoma in children //12 Eur. Cancer Conf., 2003.-Vol.l, N 5,-abst. 635.

30. Пунанов Ю А. Клинические проявления и ошибки диагностики абдоминальных форм неходжкинских лимфом у детей // Российский биомедицинский журнал.-2004.-Т.5.-С.1-4.

Выражаю глубокую признательность за помощь в работе научному руководителю отделения детской онкологии профессору Колыгину Борису Александровичу. Благодарю за поддержку и помощь сотрудников отделения, моих коллег и друзей.

Подписано в печать 31.08.2004 г. Бумага офсетная. Печать ризограф. Тираж 100 экз. Отпечатано издательством ООО «Деловая полиграфия» (812)117-69-39

»19872

В структуре онкологической заболеваемости у детей злокачественные лимфомы (неходжкинские лимфомы и лимфома Ходжкина) занимают третье место после лейкозов и опухолей центральной нервной системы, составляя около 15-20 % от всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М. с соавт., 1999; Fajardo-Gutierres А. С. et al., 1997; Peris B.R., 1997; Smith M.A., Gloeckler Ries L.A., 2002).

Несмотря на успехи в лечении этих новообразований, особенно лимфомы Ходжкина, до настоящего времени остается нерешенной проблема их ранней диагностики, и у 60-70 % больных специфическое лечение начинается в Ш-IV стадиях заболевания (Киселев А.В., 1993; Канаев С.В. с соавт., 1995; Кошечкина Н.А., 1995; Гордина Г.А., 1996; Курмашов В.И., Дурнов Л.А., 1996), что, несомненно, сказывается на отдаленных результатах лечения.

В немногочисленных публикациях, касающихся клинических проявлений злокачественных лимфом у детей, анализируется лишь симптоматика, имеющая место при первичном обследовании больных в онкологических клиниках и практически отсутствуют работы, в которых на репрезентативном клиническом материале были бы оценены ранние симптомы лимфом и диагностические ошибки врачей общей лечебной сети.

В диагностике обоих видов лимфом актуальной остается проблема поиска оптимальной методики обследования детей с увеличением размеров периферических лимфатических узлов. Описанные в отдельных публикациях алгоритмы обследования этих пациентов (Беликова JI.IO. с соавт., 1994) не могут широко использоваться из-за их сложности, а выполнение ножевой биопсии увеличенных лимфатических узлов, в качестве первого этапа диагностики (Журило И.П. с соавт., 1996; Кукушкина И.П. с соавт., 2002), не является оправданным из-за относительно малой частоты злокачественных лимфом.

В литературе также очень мало работ, касающихся сравнительной оценки клинических симптомов у пациентов с различными локализациями неходжкинских лимфом и лимфогранулематозом. Актуальным является выяснение особенностей их ранних клинических проявлений и причин диагностических ошибок, знание которых позволит своевременно выявлять эти заболевания.

В последнее десятилетие лечение детей с неходжкинскими лимфомами претерпело существенные изменения: в современных западных протоколах (BFM-NHL, LSA2L2, LMB), из которых протокол BFM наиболее широко используется в России, основное значение придается агрессивным схемам полихимиотерапии, а облучение и оперативное пособие применяется лишь у больных, не достигших полной ремиссии. В то же время, до начала 90-х годов был накоплен значительный опыт лечения неходжкинских лимфом у детей с использованием менее агрессивных схем химиотерапии, облучения и/или оперативного пособия. Этот опыт свидетельствует о том, что у ряда больных достигались высокие результаты, сравнимые с результатами у пациентов, леченных по современным западным протоколам (Байсоголов Г.Д. с соавт., 1989; Киселев А.В., 1993; Канаев С.В. с соавт., 1995; Murphy S.B. et al., 1989; Takahashi H., Hansmann M.L.,1990).

Анализ литературы свидетельствует и о том, что до конца не ясными остаются роль оперативного пособия и лучевой терапии в лечении неходжкинских лимфом у детей. Так, ряд авторов до настоящего времени высказываются об их эффективности и необходимости использования (Сниткин Н.А.,1995; Буркитбаев А.К. с соавт., 1996; Канаев С.В. с соавт., 1996, 1997; Абдрахманов Ш.Н. с соавт., 1997).

Немаловажным является и тот факт, что использование агрессивных схем полихимиотерапии у детей с неходжкинскими лимфомами приводит к значительному (по сравнению с применявшимися ранее схемами) увеличению числа тяжелых осложнений, летальность от которых (преимущественно во время проведения индуктивных курсов химиотерапии) достигает 5-10 % (Киселев А.В. с соавт., 1995, 1996; Минкина JI.M. с соавт., 2001; Toogood I.R. et al., 1993; Brecher M.L. et al., 1997) и даже 30-40 % (Кондратчик IC.JI. с соавт., 1997; Привалова JI.П. с соавт., 1997).

Из вышеизложенного ясна актуальность планируемого исследования в отношении лечения детей с неходжкинскими лимфомами - в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли и других значимых прогностических признаков определить группы больных, которые при условии комбинированного лечения могут быть излечены применением менее агрессивных схем полихимиотерапии.

У детей с болезнью Ходжкина ведущим методом лечения остается сочетание цикловой полихимиотерапии и облучения. Несмотря на то, что лимфогранулематоз в настоящее время является наиболее курабельным злокачественным новообразованием, в выборе оптимальной тактики лечения существует еще немало проблем. Это подтверждают исследования ряда авторов, демонстрирующие, что снижение лечебных нагрузок (в виде отказа от применения в детской практике радикальных программ лучевой терапии, исключения из протоколов лечения облучения смежных с пораженными зон, снижения суммарных доз облучения или исключения его из лечения, уменьшения числа курсов химиотерапии у отдельных категорий больных) не приводит к ухудшению результатов лечения (Schellong G. et al., 1988; 1997; 1998; Sackmann-Muriel F. et al., 1997; Ekert H. et al., 1999; Landman-Parker J. et al., 2000). В то же время существуют таге называемые «резистентные формы» заболевания, которые, несомненно, требуют более агрессивного лечения, возможно с использованием трансплантации костного мозга (Кобиков С.Х., 1991, 1996; Афанасьев Б.В. с соавт., 1997; Baker K.S. et al., 1999).

Большое значение в настоящее время придается определению факторов статистически достоверно коррелирующих с исходом злокачественных лимфом. Однако, среди онкологов нет единого мнения о числе прогностических факторов и значимости каждого. Исследователи, используя современные методы математического анализа, выделяют от одного до девяти признаков, коррелирующих с прогнозом (Киселев А.В.Д993; Морозова О.В. с соавт., 1999; Bulwierz W. et al., 1996; Samuelsson B.O. et al., 1999; Landman-Parker J. et al., 2000). Следует также отметить, что в литературе существуют лишь единичные публикации, в которых проводится сравнительный анализ факторов прогноза при неходжкинских лимфомах и болезни Ходжкина у детей. В отечественной литературе встретилась лишь публикация Г.А. Гординой (1996), касающаяся медиастинальной локализации поражений при этих новообразованиях.

На основании знания факторов прогноза возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения в каждом конкретном случае. Так, протокол DAL-HD-90, широко применяемый в лечении детей с болезнью Ходжкина, в стратификации больных на группы риска учитывает два фактора - стадию заболевания и наличие симптомов интоксикации. Однако известно, что такие факторы как возраст, гистологический тип, объем опухолевой массы и некоторые другие также оказывают статистически достоверное влияние на прогноз (Колыгин Б.А. с соавт., 2000; Сусулева Н.А., 2002; Bulwierz W. et al., 1996; Landman-Parker J. et al., 2000). Возможность определения групп риска с учетом числа неблагоприятных факторов у детей с лимфогранулематозом показана в наших исследованиях (Б.А.Колыгин с соавт., 1997). Использования подобной стратификации на группы риска (по числу неблагоприятных признаков) у детей с неходжкинскими лимфомами в литературе не встретилось.

Разработка риск-адаптированных программ лечения детей со злокачественными лимфомами во многом связана со стремлением онкологов снизить число и тяжесть не только непосредственных, но и отдаленных последствий терапии. В этом отношении наиболее серьезной является проблема развития вторых злокачественных опухолей (Jenkin D. et al., 1996; Oberlin О., 1996), риск возникновения которых у пациентов, подвергавшихся противоопухолевому лечению в детском возрасте значительно выше, чем в общей популяции (Tarbell N.J. et al., 1993). Выводы онкологов о частоте и причинах развития вторых злокачественных опухолей не однозначны. Риск их возникновения в зависимости от сроков наблюдения составляет от 1,4 % до 31 % (Сусулева Н.А. с соавт., 1997; Tarbell N.J. et al., 1993; Beaty О. et al., 1995; Bhatia S. et al., 1996; Jenkin D. et al., 1996; Sanldla R. et al., 1996;Green D.M. et al., 2000;). Авторы связывают развитие метахронных опухолей с использованием лучевой терапии, суммарной дозой облучения, полом пациента, применением алки-лирующих препаратов, проведением противорещщивного лечения.

Цель исследования: сравнительное изучение особенностей клинического течения и факторов прогноза при различных локализациях неходжкин-ских лимфом и болезни Ходжкина у детей, и обоснование наиболее рациональных методов их лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить ранние клинические проявления неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина у детей. Выяснить причины постановки ошибочных диагнозов и дать рекомендации врачам общей лечебной сети по раннему выявлению этих новообразований.

2. Провести сравнительный анализ результатов лечения детей с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина в зависимости от используемых методов лечения.

3. Выяснить роль использования оперативного пособия у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом и определить показания к его применению.

4. Оценить роль лучевой терапии при различных локализациях неходжкинских лимфом и определить эффективность облучения пораженных зон в сниженных дозах у детей с лимфомой Ходжкина.

5. Выделить группы больных с неходжкинскими лимфомами, в лечении которых не требуется проведение агрессивных схем полихимиотерапии.

6. Путем однофакторного и многофакторного анализов определить признаки, статистически достоверно влияющие на прогноз заболевания при неходжкинских лимфомах и болезни Ходжкина у детей.

7. Показать возможность определения «групп риска» исхода злокачественных лимфом на основании объединения числа неблагоприятных факторов прогноза.

8. Выяснить частоту и причины возникновения метахронных опухолей у пациентов, леченных в детском возрасте от злокачественных лимфом.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном клиническом материале (332 больных неходжкинскими лимфомами и 481 пациент с лимфомой Ходжкина) проведен всесторонний сравнительный анализ клинических проявлений и результатов лечения различных локализаций злокачественных лимфом у детей.

Оценена эффективность различных режимов полихимиотерапии, лучевой терапии, оперативного пособия (при неходжкинских лимфомах) и их сочетания, а также определены показания к использованию отдельных программ лечения в зависимости от факторов прогноза (от выделенной "группы риска").

Определены категории больных, в лечении которых возможно ограничиться применением менее агрессивных схем полихимиотерапии, без снижения эффективности лечения.

Доказана эффективность радикального оперативного пособия у детей с локализованными формами абдоминальных неходжкинских лимфом и определены показания к его выполнению.

Показано как сходство факторов прогноза, так и методики определения «групп риска» исхода заболевания в зависимости от числа неблагоприятных факторов у детей с неходжкинскими лимфомами и болезнью Ходжкина.

Проанализированы частота и причины возникновения метахронных опухолей у пациентов, леченных в детском возрасте по-поводу злокачественных лимфом в условиях одного стационара.

Практическое значение работы.

Знание врачами общей лечебной сети особенностей ранних клинических проявлений неходжкинских лимфом и болезни Ходжкина, их различий с неопухолевыми заболеваниями поможет своевременной диагностике злокачественных лимфом у детей.

Определены показания к выполнению оперативного пособия с лечебной целью у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом.

Выделение при первичном обследовании больных, которые могут быть излечены использованием неагрессивных схем полихимиотерапии (при условии комбинированного лечения) позволяет существенно уменьшить число тяжелых осложнений и материальные затраты на лечение.

Определение значимых прогностических факторов и учет их числа при распределении больных по «группам риска» способствует дифференцированному подбору программ лечения, что улучшит отдаленные результаты и качество жизни детей со злокачественными лимфомами,.

Внедреяие.

Результаты исследования внедрены в работу отделения детской онкологии и гематологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Новгородской Детской Областной больницы, Ленинградской областной детской клинической больницы. Ряд положений диссертации используется в учебном процессе в СПб Педиатрической Медицинской Академии.

ВЫВОДЫ

1. Анализ ранних клинических проявлений неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина показал, что ошибки диагностики этих новообразований у детей связаны, в значительной степени, с отсутствием патогномоничных симптомов и сходством их симптоматики на начальных этапах развития с воспалительными заболеваниями.

2. В лечении больных с неходжкинскими лимфомами ведущую роль играет полихимиотерапия. Использование более «агрессивных» схем лекарственной терапии приводит к существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов. Наиболее высокие показатели выживаемости имели больные, леченные по протоколу BFM-NHL- 92: 5-летняя общая выживаемость составила - 74,0 %. У пациентов, получавших лечение менее интенсивными схемами - ACVP или СОР и MEV, 10-летняя общая выживаемость равнялась лишь 50,3 % и 31,1 %, соответственно.

3. У больных с абдоминальными формами неходжкинских лимфом проведение в индукции ремиссии 1-2 курсов химиотерапии по схеме ACVP не вызывает резистентности опухоли и не ухудшает результатов лечения при последующем использовании протокола BFM-NHL-92.

4. У детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом размеры первичного опухолевого очага статистически достоверно коррелируют со стадией заболевания. Локализованные формы (I и П стадии) имели место у 88,9 % детей с размером опухолевого конгломерата до 5 см в наибольшем измерении, у 59,3 % больных с конгломератом от 5 до 10 см и у 29,3 % пациентов с размером опухоли более 10 см (р=0,0001).

5. У детей с локализованными формами неходжкинских лимфом брюшной полости радикальная операция (резекция кишки, резекция илеоцекально-го угла, гемиколэктомия) существенно улучшает результаты лечения и позволяет в последующем лечении использовать неагрессивные схемы полихимиотерапии. Показатели 10-летней выживаемости у этих больных составили 91,2%.

6. Лучевая терапия у пациентов с неходжкинскими лимфомами, не достигших состояния полной ремиссии после проведения неагрессивных схем химиотерапии (ACVP, MEV, СОР), не улучшает результатов лечения. Показатели 10-летней выживаемости у больных, подвергавшихся облучению в состоянии частичной ремиссии, не превышали 33 %

7. Наиболее эффективными схемами полихимиотерапии в лечении детей с лимфомой Ходжкина являлись схемы протокола DAL-HD-90 и схема МОРР, позволяющие при условии комбинированной терапии получить показатели 10-летней общей (бессобытийной) выживаемости равные 92,3 % (78,5%) и 84,9 % (75,8%) соответственно.

8. Результаты лечения у больных с лимфомой Ходжкина, получавших только полихимиотерапию, уступают показателям, достигаемым у пациентов, леченных сочетанием лекарственной терапии и облучения пораженных зон. Наиболее высокие показатели 10-летней выживаемости имели пациенты, леченные только с применением схемы МОРР (61,9 %). При использовании других схем лекарственной терапии результаты не превышали 33,3 % (р=0,01).

9. У детей с болезнью Ходжкина снижение лучевых нагрузок в виде облучения пораженных зон в СОД до 30-35 Гр не ухудшает результатов лечения. Частота рецидивов опухоли в облученных зонах у этих пациентов и у больных, получавших облучение в более высоких дозах, была соответственно в 9,5 % и 8,4 % случаев (р=0,2).

10. Вторые злокачественные опухоли у пациентов, леченных в детском возрасте по поводу лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, наблюдались относительно редко - в 1,9%и 1,3 % случаев соответственно. В большинстве случаев регистрировались вторые солидные опухоли, возникшие в зонах проведения лучевой терапии в СОД 40 Гр и более.

11. У пациентов с неходжкинскими лимфомами на прогноз заболевания оказывают неблагоприятное влияние 6 факторов: размеры опухолевого конгломерата более 5 см в наибольшем измерении, наличие симптомов интоксикации, Ш и IV стадии заболевания, поражение 4 и более зон, длительность анамнеза заболевания менее 3 месяцев и наличие признаков биологической активности. Наиболее высокие показатели выживаемости отмечаются у больных, имевших 0-2 неблагоприятных признака - 83,0 %, промежуточные -у пациентов с 3-4 признаками - 48,7 %, а наиболее низкие у детей с 5 и более неблагоприятными признаками - 28,6 % (р=0,0001).

12. У детей с лимфомой Ходжкина неблагоприятное влияние на результаты лечения оказывают следующие признаки: наличие общих симптомов, размеры конгломерата лимфатических узлов более 5 см в наибольшем измерении, возраст больных старше 9 лет, IV стадия заболевания, гистологический тип «лимфоидное истощение», наличие 4 и более пораженных зон и признаков биологической активности процесса. Прогноз заболевания и формирование «групп риска» зависит от числа неблагоприятных признаков. Наиболее высокие результаты лечения отмечаются у больных с 0-2 неблагоприятными факторами (10-летняя выживаемость - 96,9 %), выживаемость у пациентов с 3-4 признаками составляет 81, 2 % и наиболее низкие показатели имеют дети с 5 и более неблагоприятными признаками - 55,8 % (р=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью ранней диагностики злокачественных лимфом рекомендуется использование алгоритма обследования детей, имеющих увеличенные периферические лимфатические узлы. В обязательной консультации детским онкологом нуждаются пациенты с увеличенными надключичными лимфатическими узлами и больные с увеличением размеров лимфатических узлов более 2 см в диаметре, при отсутствии проявлений инфекционного заболевания в последние 2 недели. Пациенты с увеличением размеров лимфатических узлов менее 2 см в диаметре нуждаются в консультации ЛОР-врача, стоматолога и фтизиатра. При отсутствии патологии или неэффективности лечения эти пациенты нуждаются в консультации детского онколога. Лечение выявленных специалистами заболеваний не следует начинать с использования физиотерапевтических процедур и гормонотерапии. До нормализации размеров лимфатических узлов больной должен находиться под наблюдением участкового педиатра Соблюдение алгоритма обследования, а также знание особенностей клинических проявлений злокачественных лимфом, их ранних симптомов и причин постановки ошибочных диагнозов, позволит врачам общей лечебной сети устанавливать правильные диагнозы на ранних стадиях заболеваний.

2. Проведение радикальных операций у пациентов с абдоминальными формами неходжкинских лимфом (поражение илеоцекального угла, кишки) показано при размерах опухолевого очага менее 10 см в наибольшем измерении и отсутствии других очагов в брюшной полости. У больных с размерами опухоли более 10 см операция должна иметь диагностический характер с обязательной биопсией из всех очагов, выявленных при ревизии брюшной полости.

3. У детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом индукция ремиссии может начинаться с проведения 1-2 курсов химиотерапии по схеме ACVP. Такая терапия не ухудшает результатов при последующем использовании в лечении протокола BFM-NHL, но позволяет снизить тяжесть ближайших осложнений лечения.

4. У детей с неходжкинскими лимфомами и болезнью Ходжкина в определении «групп риска» и выборе оптимальной лечебной тактики необходимо учитывать число неблагоприятных признаков прогноза. В проведении наиболее интенсивного лечения нуждаются пациенты Ш группы риска, имеющие 5 и более неблагоприятных признаков прогноза.

Неблагоприятными признаками прогноза при злокачественных лимфомах следует считать: у детей с неходжкинскими лимфомами - размеры опухолевого конгломерата более 5 см в наибольшем измерении, наличие симптомов интоксикации, Ш и IV стадии заболевания, поражение 4 и более зон, длительность анамнеза заболевания менее 3 месяцев и наличие признаков биологической активности; у пациентов с лимфомой Ходжкина - наличие общих симптомов, размеры конгломерата лимфатических узлов более 5 см в наибольшем измерении, возраст больных старше 9 лет, IV стадия заболевания, гистологический тип «лимфоидное истощение», наличие 4 и более пораженных зон и признаков биологической активности процесса.