Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка морфологических и клинико-лабораторных характеристик первичного мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита и их прогностическое значение

'•^г

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. акад. И. П. ПАВЛОВА

На правах рукописи

МАЗУРЕНКО Сергей Олегович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ПЕРВИЧНОГО МЕМБРАНОЗНО-ПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1992

Работа выполнена в Санкт-Петербургском санитарно-гигиеническом институте.

Научный руководитель — доктор медицинских наук

профессор Б. И. Шулутко

Официальные оппоненты: доктор медицинских каук

профессор С. И. Рябов, доктор медицинских наук профессор Ю. Л. Пероз.

Ведущее учреждение — Военно-медицинская академия

им. С. М. Кирова.

Защита диссертации состоится «_»__ 1992 г.

в «_» часов на заседании специализированного совета

К.074.37.02 по защите диссертации на соискание ученой степени кандидата наук в Санкт-Петербургском медицинском институте им. акад. И. П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8, в зале заседания ученого совета — главное здание).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского медицинского института.

Автореферат разослан «_»______ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

профессор Э. Э. ЗВАРТАУ

24.02.92 г. тип. ОНПО «Пластполимер», Полюстровский пр., 32 Зак. 205 Р. Тир. 100 экз. ф. 60X84 в 1/16. 1 печ. лист. Бесплатно.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. - Пределы и возможности прижизненного морфологического исс-^teflQBfiHHH почек, широко используемого в оценке течения гломе-'рулонефритов, до сих пор не раскрыты и продолжают оставаться темой для споров на страницах научных изданий.

Недостаточно изученными остаются вопросы практического использования морфометрии в комплексной клинико-морфологической оценке тяжести и остроты заболеваний почек, а также значение этого метода в уточнении прогноза.

Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит объединяет наиболее тяжелые формы хронического гломерулонефрита, отличающиеся неуклонно прогрессирующим течением, неизбежно завершающиеся развитием хронической почечной недогтаточности. , 10 летняя выживаемость при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите составляет 60-65% (Шулутко Б.И.,1983; Glassok R.J., 1979).

В настоящее время в литературе имеется много работ, посвященных использованию морфологического метода исследования в оценке течения мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита (Шишкин А.Н., 1985; Bohle А. et al.,1974; Strife С.Г. et al.,1976; Cameron JS.,1983). Большинство этих работ основано на описательных характеристиках морфологических изменений. Количественные характеристики и методы математического анализа, используемые для этих целей, из-за громоздкости и сложности широкого практического использования не нашли.

В последние годы появились теоретические разработки по проблемам количественной морфологии, связанные с созданием полу- и автоматических устройств, распознающих изображения. Эти разработки могут дать новый толчок развитию диагностической морфометрии, созданию программ и их широкому применению в практической медицине.

Проблема автоматизации морфометрических исследований интенсивно разрабатывается (Автандилов Г.Г., 1973; 1980; 1990). Выпущен ряд промышленных образцов анализаторов микрообъектов, которые идентифицируют структуры и находят их размерные параметры. Однако, широкого применения в нефрологических исследованиях они пока не нашли. Достоинством количественных методов, основанных на данных регистрирующей аппаратуры, является то, что последние исключают субъективизм исследователя.

В нашем исследовании был использован телевизионный анали-

затор изображения АИ-1, позволяющий производить большое количество измерений с малыми временными затратами, с последующе!" статистической обработкой.

Информация, полученная после морфометрической оценки образцов нефробиопсии, при сопоставлении с данными клинико-лабо-раторных методов исследования, должна послужить источником новых знаний о таком тяжелом заболевании, как мембранозно-проли-феративный гломерулонефрит.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследовать клиническое значение морфологических изменений различных структур коркового слоя почек при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите (МПГН), определить возможности ряда морфологических и морфо-метрических характеристик для суждения о тяжести и прогнозе заболевания.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить, как морфологические и морфометрические характеристики биоптата, отражающие поражение различных структур коркового слоя почек, коррелируют с основными клинико-лабораторными характеристиками и между собой на момент биопсии у больных с мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом.

2. Провести сравнительный анализ морфометрических и клини-ко-лабораторных показателей в оценке прогноза.

3. Определить важнейшие клинические, лабораторные и гисто-патологические признаки, необходимые для выявления лиц с высокой степенью риска развития терминальной стадии мембраноз-но-пролиферативого гломерулонефрита.

4. Определить практическую ценность морфометрии образцов биопсии ткани почек в комплексной оценке больных мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Новизна заключается в обнаружении новых возможностей использования прижизненного морфологического исследования почек для суждения о фазе, тяжести и прогнозе мемб-ранозно-пролиферативного гломерулонефрита.

Впервые осуществлена количественная оценка изменения всех основных структурных элементов коркового слоя почки при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите.

Впервые выявлена зависимость выраженности протеинурии при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите от размеров клубочков .

Впервые выявлена связь между гипертрофией клубочков, выраженностью окклюзий артериол, возрастом больных и плохим прогнозом заболевания.

В результате исследования показано, что использование мор-фометрических методов исследования нефробиоптатов позволяет объективно оценить характер и выраженность патологического процесса при мембранозно-пролиферативнбм гломерулонефрите. Изучены некоторые закономерности развития патологического процесса в почке.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Изучена прогностическая значимость морфометрических параметров и клинических показателей, доступных к использованию в клинических условиях. Доказана наибольшая прогностическая значимость относительного объема интерстиция, количественно характеризующего его фиброз.

Информация полученная в результате исследования может быть использована при создании компьютерных диагностических и прогностических программ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. В развитии мембраноз-но-пролиферативного гломерулонефрита, происходит прогрессирующее синхронное поражение всех структур коркового слоя почки.

,Клинические признаки заболевания являются проявлением тех или иных структурных изменений в почке.

Индикаторами плохого прогноза являются параметры отражающие тяжесть тубуло-интерстициальных изменений, процент глобально склерозированных клубочков, увеличение размеров клубочков, выраженность гиалиноза и окклюзии артериол.

Наиболее значимым морфометрическим предиктором плохого прогноза, является увеличение относительного объема интерстиция.

Выявленная зависимость изменений сосудов различного калибра от тяжести поражения других структур почки, высокая прогностическая значимость гиалиноза.артериол и окклюзии артериол, /называет на важную роль поражения сосудистого русла в патогенезе мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита.

Клиническими предикторами плохого прогноза являются сочетание нефротического синдрома и артериальной гипертензии, повышение концентрации креатинина плазмы крови.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты диссертации внедрены в практику оценки нефробиоптатов и ведения больных мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом в нефрологи-ческом отделении клиники внутренних болезней медико-профилактического факультета Санкт-Петербургского Санитарно-Гигиенического института, в терапевтическом отделении кафедры клинической иммунологии BMA им. Кирова, на кафедре патологической анатомии ЦИУ Министерства Здравоохранения РСФСР.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы работы доложены на Республиканской научно-практической конференции Тломерулонефрит" (Донецк, 1990); на нефрологической секции Санкт-Петербургского научного общества терапевтов им. С.П. Боткина (1991); на конференции молодых ученых С.-ПСГМИ (1990).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Она изложена на 166 страницах печатного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 30 рисунками. Список литературы содержит 208 наименований (50 отечественных и 158 зарубежных источников).

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ. Клинико-морфологические и морфомет-рические сопоставления проведены у 142 пациентов, мужского и женского пола, старше 16 лет, у которых была выполнена нефро-биопсия и диагносцирован мембранозно-пролиферативный тломерулонефрит. В соответствии с классификацией, принятой в клинике внутренних болезней ЛСГМИ (Шулутко Б.И., 1991).

Распределение по полу и возрасту было следующим; мужчин 74 (52%), женщин 68 (48%), (м/ж=1:1).

37% больных в возрасте от 16 до 25 лет, 26,1% - 26-35 лет, 16,9% - 36 - 45 лет, 19,7% - старше 46 лет. Продолжительность клинически очевидного гломерулонефрита до биопсии составляла от 1 года до 2 лет у 56,3% больных, от 2 лет до 5 лет у 24,7? больных, у 27% больных свыше 5 лет.

Все больные были разделены на группы по клиническим проявлениям:

1. Больные с изолированным мочевым синдромом (ИМС)— 68 человек (47,9%).

2. Больные с артериальной гипертензией (АГ)- 43 (30,3%).

3. Больные о нефротическим синдромом (НС)- 10 (7%).

4. Больные с сочетанием нефротического синдрома и артериальной гипертензии (НС+АГ) - 21 (14,8%).

В качестве контрольной группы использованы 12 пациентов, в . возрасте 16-20 лет, направленные на обследование городским военкоматом, у которых патология почек была исключена клинически и после нефробиопсии, морфологически.

У 11 больных было выявлено нарушение функции почек, которое определялось по классификации С.И. Рябова и Б.Б. Бондарен-ко (1975г.) и являлось критерием для определения 1 Л-В степени ХПН.

Для систематизации сведений о пациентах была разработана и использована формализованная карта истории болезни, которая включала данные анамнеза, результаты клинико-лабораторного обследования, а также данные морфологического и морфометричес-кого методов исследования биоптатов почки. Эта форма медицинского документа позволила упростить представления данных динамического наблюдения и обеспечила удобство работы с выбранными показателями.

Из отобранной группы в работе прослежена судьба 112 пациентов (78,9/0 (из них : мужчин 57 человек (50,9 %), женщин -55 (49,1 /О; с нефротическим синдромом - д человек (7,1 %), с сочетанием нефротического синдрома и артериальной гипертензии - 18 (16,1 %), с артериальной гипертензией - 29 (25,9 X), с изолированным мочевым синдромом - 56 (50 50), в среднем в течении 5,8 лет (медиана = 4,5 лет). 15 % больных были под наблюдением более 10 лет (до 17 лет).

При расчете кривых выживаемости за точку отсчета была принята дата выполнения биопсии и установление морфологического диагноза. За начало заболевания почек принята дата первого выявления клинических симптомов (мочевой, нефротический синдром) .

Средняя продолжительность болезни до выполненной биопсии составила 2+6,2 года.

Как индикатор прогноза были использованы кривые выживаемости. Термин " почечная смерть " был использован для определения случаев, когда у пациентов развивалась выраженная почечная недостаточность, требующая лечения гемодиализом, пересадки почек или когда пациенты умирали от осложнений ХПН.

В качестве "выживших" рассмотрены пациенты с нормальной

функцией почек или не выраженным нарушением функции почек (ХПН 1 ст по классификации С.И.Рябова и Б.Б.Бондаренко (1975) к моменту завершения наблюдения.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Общеклиническое и специальное для нефрологических больных обследование включало: клинический анализ крови, общий анализ мочи, пробу Зимницкого, определение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, холестерина, протеинограмму (общий белок и белковые фракции), определение клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина, ре-абсорбции и секреции, а также определение суточной потери белка с мочой.

В рассмотрение принимались значения как систолического, так и диастолического давления, а также среднее давление (одна треть систолического + диастолическое) было подсчитано для каждого пациента.

Величина диастолического артериального давления более 90 тш использована для разделения нормотензивных и гипертен-зивных пациентов.

Чрескожную биопсию почки выполняли иглой НИЙЭХИИ по методике описанной К.С. Миегске (1955 г.); А. Астругом (1976 г.) и Б.И. Шулутко (1983 г.).

Пункционная нефробиопсия в клинике внутренних болезней С-ПСГМИ выполнялась профессором Б.И. Шулутко.

Полученные с помощью пункционной биопсии образцы ткани почек фиксировали по стандартным, общепринятым в патологической анатомии методикам.

Были оценены структурные элементы коркового слоя почек, различимые на светооптическом уровне с использованием методик описанных в ряде исследовательских и методических работ (Перов Ю.Л., 1984; Зусь Б.А., др., 1990; БогепБеп Р.И., 1972; Е1-КЬа-иь М.Т., 1987).

Морфометрия гистологических структур (клубочки, капсулы клубочков, срезы артерий и артериол) осуществлялось с помощью телевизионного анализатора, проецирующего изображение с объектива микроскопа на телевизионный экран, совмещенный с компьютером. Измерение плошади проецируемого изображения осуществляется после обведения его контуров с помощью светового пера.

Морфометрия морфологических элементов с не очерченными контурами (мезакги&льный матрикс, интерстициальная ткань) была выполнена методом подсчета точек с помощью стандартной морфо-

метрической сетки с числом узлов (тест-точек) 121, (100 квадратных полей). Описание методики представлено в ряде методических пособий по мсрфометрии (Гуцол А.А., Кондратьев Б. Ю., 1988; Автандилов Г.Г., 1973; 1980; 1990).

Для изучения структурных изменений, которые не могут быть оценены количественными методами или количественная оценка которых неудобна, был использован полуколичественный метод оценки, обоснованный в работе С. Pirani (1964).

Для сравнения средних величин, в каждой из выборок, в которых тип распределения оказался нормальным, использовался критерий Стыодента, там где имело место отклонение от нормального распределения использован непараметрический критерий Вил-коксона (Манна - Уитни), для попарно независимых выборок. Был также использован метод ранговой корреляции Спирмена. Многовариантный регрессионный анализ прогностической значимости различных клинико-лабораторных и морфометрических показателей выполнен по методике D. Сох (1972).

Анализ выживаемости был выполнен по методу S.J. Cutler и F. Ederer (1958), с дополнениями R. Peto et al. (1976,1977) и Е. Lee (1980). Термин "почечная смерть", предложенный W. Wehrmann et al. (1989), был применен к пациентам, которые умерли в результате заболевания почек или развили почечную недостаточность, требующую лечения гёмодиализом или трансплантацию почек. По классификации С.И. Рябова и Б.Б. Бондаренко (1975) в эту группу были отнесены пациенты достигшие стадии ХПН 11Б и более. Для обозначения пациентов с нормальной функцией почек на конец наблюдения, или с компенсированной почечной недостаточностью, не требующей лечения гемодиализом, был использован термин "выжившие".

Для сравнения выживаемости в группах использовали тест Вилкоксона".

В каждой из приведенных методик критический уровень значимости определен, исходя из значения р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Проведенное мор-фометрическое исследование показало, что размеры клубочков, Оцениваемые по площади их срезов, увеличены во всех клинических группах. Максимальных значений размеры клубочков достигали в группах с нефротическим синдромом и при его сочетании с артериальной гипергензией, а минимальных - при изолированном мочевом синдроме (Табл.1).

- 8 -

Таблица 1. Сравнение гистологических параметров нефробиопсии больных МПГН и контрольной группы.

параметр контроль, группа группа группа группа р

группа МПГН с НС с НС+АГ с АГ с ИМС величина 1 2 3 4 5 6

Э кл.ср. 17877,3+ 31963,1+ 35208,3+ мк.кв. 7587,2 6731,5 7829,Г

Б кап.ср. 26284,4+ 45976,7+ 47147,0+

мк.кв. 11051,3 13635,1 9854,7

ООМП % ООН % 30,5 + 6,77" 12,27+ 1,93" 28,32+ 9,56" 39,38+ 11,ЗГ 26,23+ 8,33" 48,82+ 12,46"

N кл. 111,8+ 12,5". 256,5+ 75,2 279,6+ 69,9"

N кл. на 1000 мк. ГСК % 6,3+ кв. 0,9" 0 7,96+ 1,3 " 8,1 + 13,2 8,0 + 1,06 22,4+ 20,5

ООН % 6,5+ 0,71 12,26+ 7,45" 23,5+ 11,1"

ИГ 1,0 1,31+ 0,64 1,92+ 0,44

МТСАл % 70,74+ 4,81" 76,07+ 5,02" 84,0 + 15,23"

ИТСМА % ИТИМА % ИТСКА % 63,65+ 7,02" 9, В9+ 3,2 " 53,93+ 11,27" 60,8 + 7,46 11,52+ 5,63" 60,77+ 17,53" 71,06+ 11,06" 27,29+ 11,31" 76,62+ 15,45

ИТИКА % 12,6+ 5,7" 16,27+ 12,21" 39,84+ 23,84

24556,1+ 6658,3"

32918,6+ 10782,3"

22154,1+ 4610,9

30851,9+ 26284,4

24,36+ 7,52" 39,1 + 15,54

204,0+ 52,3"

8,5+ 2,0" 23,3+ 22,8

17,74+ 10,17

1,84+ 0,28

87,41+ 3,74

75,68+

10,59

35,95+

16,24

77,81+

14,29

53,67+ 27,44"

27,8 + 8,54" 30,49+ 9,70"

176,4+ 37,1"

8,1+ 2,1" 4,9+ 7,8

8,71+ 3,88

1,22+ 0,28

78,79+ 4,43"

65,99+ 7,02" 15,77+ 13,33 61,11+ 12,87"

16,58+ 12,20"

1-2,3,4,5)'

2-3)>0,05 2-4:3-4)<0 4-5)<0,05

1-2.3,4,5)•

2-3)>0,05 2-4:3-4)<0.

4-5)<0,05 1—2,3,5)>0, 1-4)<0,01

1-2,3,4,5)-

2-3)<0,05 2-4)>0,05

5—2,3,4)<0,

1-2.3,4,5)<

2-3)<0,05 2,3—4,5)<0,

4-5)<0,01

1-2,3,4,5)<

2-3-4-5)>0,

3-4)>0,05 2-3,4)<0,0£

5-3.4)<0,02 2-5)>0,05 1-3,4)<0,0С 1-2,5)<0,0Е 2,5-3,4)<0,

1-2,3,4,5)<

2-5)>0,05

3-4)>0,05 2,5-3,4)<0, 1-2)<0,05 1—3.4,5)<0, 3-4)>0,05 2~5)>0,05 1-2-3-5)>0, 1-4)<0,05 1—2,5)>0,05 1-3,4)<0,00 1—2,5)>0,05 1-3 <0,05 1-4)<0,001 1—2,5)>0,05 1-3)<0,05 1-4)<0,001

И - отсутствие статистически значимого различия (р>0,05).

Сравнительный анализ изменений размеров клубочков, внут-шлубочковых структур (мезангиального матрикса, пролиферации ¡убочковых клеток), размеров капсул клубочков в общей популя-ш больных МПГН и в конкретных клинических группах показал, :о нарастание размеров клубочков сопровождалось увеличением 13меров капсулы и внутриклубочковых структур (расширением ме-тгиального матрикса, пролиферацией клубочковых клеток). Эти 1нные подтверждены и корреляционным анализом, который выявил :атистически значимую зависимость между параметрами, характе-[зующими изменения перечисленных структур.

Концентрация клеток в клубочке, оцениваемая по их коли-;ству на 1000 мк. кв. площади среза клубочка (N кл.кй'. на >00 мк.кв.), была увеличена во всех выделенных группах по >авнению с контролем. При сравнении концентрации клеток в виденных клинических группах между собой достоверных различий ! выявлено (р>0,05). На основании изложенного было сделано 1ключение, что при мембранозно-пролиферативном гломерулонёф-[те размер клубочков растет, параллельно гипертрофии клубоч->в происходит увеличение размеров капсулы, расширение мезан-¡ального матрикса, нарастает количество клеток в клубочке |езангиально-эндотелиальная пролиферация).

Утрата почечной ткани при экспериментальной нефрэктомии 1и в результате патологического процесса, сопровождается ком-¡нсаторной гипертрофией большинства или всех компонентов ос-вшихся нефронов (Hayslett J.Р., 1979; Oksa Н. et al., 1983; ne L.G., 1986). Степень компенсаторной гипертрофии отчетливо Фрелирует с количеством удаленной ткани почек (Shea S.M. et ., 1978; Dworkin L.D. et al., 1984).

В результате проведенного исследования выявлена зависи-'сть между размерами клубочков, оцениваемым по средней и мак-мальной площади срезов последних в биоптате, и процентом лерозированных клубочков (р< 0,05), относительным объемом терстиция (р <0, 05), а также между гипертрофией клубочков и ижением скорости клубочковой фильтрации (р< 0,05).

Значительный интерес представляет обнаруженная при МПГН висимость между размерами клубочков и выраженностью протеи-рии, оцениваемой по суточной потере белка (р<0,001), что гласуется с данными исследований при некоторых других нефро-тиях (El-Khatib М. Т., et al., 1987), а также с эксперимен-льными данными (Yoshioka Т. et al., 1988). Эти данные подт-рждаются многочисленными клиническими и экспериментальными

исследованиями, показавшими, что на селективность барьера б; зальной мембраны клубочка и протеинурию оказывает значительн! влияние внутриклубочковое давление (Shemesh 0., et al., 198' Pinto JR., 1990), повышение которого, вероятно, усугубляет т. жесть поражения клубочкового фильтра и при МПГН.

В проведенном исследовании выявлена отчетливая зависимое между процентом глобально склерозированных клубочков (ГСК) параметрами, отражающими тяжесть тубуло-интерстициальных и о судистых изменений (р< 0,001), что согласуется с представлен: ями о структурно-функциональном единстве различных отдела нефрона. В связи с тем, что и в этом исследовании имели мес случаи выраженного фиброза интерстиция в биоптате при отсут' твии слерозированных клубочков, мы также пришли к выводу, ч; морфологическим критерием, отражающим тяжесть поражения поч: при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите наилучшим oi разом, является фиброз интерстиция и его количественная xapai теристика - относительный обьем интерстиция.

Сосудистая патология, обусловленная гипертонией, обыч] выражается в гиалиновых изменениях и утолщении стенки артер: ол, утолщении интимы, гипертрофии медии и утолщении всей сте: ки артерии (Шулутко Б.И., 1987; Katafuchi R., Takebayashi S 1987; Tracy R.E. et al., 1990). Морфометрическими исследован: ями установлена отчетливая зависимость между выраженностью ci судистых изменений при артериальной гипертонии и поражена паренхимы почек (склероз клубочков, фиброз интерстиция корк! вого слоя почки) (Katafuchi R., Takebayashi S., 1987).

Однако детального морфометрического анализа сосудистых и: менений в биоптатах при гломерулонефрите выполнено не был! Все выводы строились на основании описательных или полукол; чественных методик, оценивающих изменения сосудов в целом, ; разделяя последние по диаметру или типу.

Проделанное исследование, имело целью уточнить характ-зависимости между сосудистыми изменениями, и поражением паре: химы почек при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрит' Оценка сосудов производилась количественно и полуколичестве: но, дифференцировано для сосудов различного диаметра (артерю лы (d<70 мк.), мелкие артерии (d= 70-140 мк.) и крупные арт< рии (d=150-300 мк.).

Проводя корреляционный анализ между морфометрическими п, раметрами, отражающими изменения тех или иных структур корк вого слоя почки, выявлена зависимость между относительным об'

- и -

ом интерстиция, атрофией канальцев, индексом гиалиноза териол (ИГ), индексом толщины стенки артериол (ИТСАл) и ин-ксами характеризующими изменения стенки артерий (индекс толпы стенки артерий (ИТСМА, ИТСКА) и индекс толщины интимы ар-рий (ИТИМА, ИТИКА)) (р<0,001).

Сосудистые изменения, характеризуемые перечисленными ин-ксами, также положительно и достоверно коррелировали с воз-стом и уровнем артериального давления, как среднего, так столического и диастолического (р<0,001).

На основании вышеизложенного был сделан вывод, что при огрессировании МПГН, происходит поражение всех структур кор-вого слоя почки, заключающееся в нарастании фибропластичес-х изменении (склерозе клубочков, интерстиция, атрофии ка-льцев, склерозе артериол и артерий). С развитием фиброплас-ческих изменений увеличивается гипертрофия оставшихся клу-чков, увеличивается протеинурия, нарастает уровень креатини-плазмы крови, падает клубочковая фильтрация, прогрессирует гериальная гипертензия.

Для изучения прогностической значимости рассматриваемых раметров был использован многовариантный регрессионный ана-

3 (Табл. 2);

Анализ показал, что наибольшее прогностическое значение еют параметры, отражающие тяжесть тубуло-интерстициальных менений в корковом слое почек (относительный обьем интерсти-

4 (00И), атрофия проксимальных канальцев (АПК), лейкоцитар-е инфильтраты интерстиция (ИНФ)), а также выраженность гло-льного склероза клубочков (ГСК) (р<0,001). Статистически ачимое влияние на прогноз имеют параметры отражающие измене-и артериол - индекс гиалиноза (ИГ) (р<0,001) и индекс толщи-

стенки артериол (ИТСАл) (р=0,004). Параметры, отражающие стояние функционирующих клубочков.(размеры клубочков, проли-рацию клубочковых клеток, расширение мезангиальйого матрик-), статистически значимого влияния на прогноз не имели >0,05). Не имели влияния на прогноз й индексы, отражающие ченения стенок артерий (р>0,05).

Из клинических признаков наибольшее прогностическое значе-э имели концентрация креатинина плазмы крови и клиренс креа-нина (р<0,001), несколько меньшее, но статистически значимое ияние на прогноз имело повышение артериального . давления =0,0034).

Протеинурия, гематурия, возраст, пол больных значимого

Таблица 2

Результаты многовариантного анализа, исследующего значен) различных факторов в определении вероятности "почечш смерти" у больных МПГН.

Факторы значение р

Относительный обьем интерстиция 0,001

Атрофия канальцев 0,001

Инфильтрация интерстиция лейкоцитами 0,001

Глобально склерозированные клубочки 0,001

Клиренс креатинина 0,001

Концентрация креатинина крови 0,001

Индекс гиалиноза артериол 0,001

Артериальная гипертензия 0,0036

Индекс толщины стенки артериол 0,004

Относительный обьем мезангия 0,06

Индекс толщины интимы крупных артерий 0,06

N клубочковых клеток 0,22

N клеток на 1000 мк.кв. среза клубочка 0,20

Б среднее среза клубочка 0,55

Индекс толщины стенки мелких артерий 0,69

Индекс толщины интимы мелких артерий 0,23

Индекс толщины стенки крупных артерий 0,12

Относительный обьем мочевого пространства 0,46

Б среднее капсулы клубочка 0,94

Суточная потеря белка 0,45

Возраст 0,51

Пол 0,47

Гематурия 0,54

влияния на прогноз при многовариантном анализе не продемонс трировали (р>0,05).

Проведенный анализ выживаемости показал, что заболеват имеет довольно плохой прогноз. В первые 5 лет выживаемое1] составила 62 %, 10 летняя выживаемость - Ш % (Рис.23). По т тературным данным 10 летняя выживаемость колеблется от 40 % ; 62 % (Шулутко Б.И., 1983; Сашегоп ег а1., 1983).

При исследовании выживаемости в выделенных клиническ! группах, самый плохой прогноз отмечен у больных мембрано;

но-пролиферативным гломерулонефритом при сочетании нефротичес-кого синдрома и артериальной гипертензии (НС+АГ), схожие данные представлены G. Barbiano di Belgiojoso eb al. (1977), J.S. Caraeron J.S. et al. (1983). 5 летняя выживаемость в этой группе составила 12 %, 10 летняя - 0%. Самый лучший прогноз отмечен в группе больных с изолированным мочевым синдромом (ИМС) -5 летняя выживаемость 100 'А, 10 летняя выживаемость - 95 %. Статистически значимой разницы в выживаемости между группами с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией не получено (р>0,05).

При изучении выживаемости в различных возрастных группах выявлено статистически достоверное ухудшение прогноза с увеличением возраста. Так в группе до 20 лет 5 летняя выживаемость составила 76 %, 10 летняя -64 "А, В группе от 21 до 40 лет, соответственно 53 % и 42 %. В группе старше 41 года - 37 % и 28 'А. Эти данные согласуются с данными других исследований, в которых более лучший прогноз отмечен в младших возрастных группах (Cameron J.S. et al.,1983).

При сравнении выживаемости в зависимости от пола статистически значимого различия не получено (р>0,05), хотя выживаемость у мужчин была несколько хуже.

Сравнивая группы больных МПГН с очаговым и диффузным поражением клубочков, выявлена значительно лучшая выживаемость в группе с очаговым гломерулонефритом (5 летняя - 100 %, 10 летняя - 87 %). При с диффузным - 5 летняя выживаемость составила 34 'А, 10 летняя -22 'А.

Для проверки гипотезы об ассоциации гипертрофии клубочков' с плохим прогнозом (El-Khatib М.Т. et al., 1987; Kleinman K.S., Fine L.G., 1988; Bilous R.M., et al., 1989; Fogo A., Ichikawa I., 1989; 1990; Fogo A. et al.,1990), вариационный ряд исследуемых больных был разбит на две группы по медиане средней площади срезов клубочков (медиана S кл. ср. = 24470 мк. кв.). В группе с относительно маленькими клубочками (S кл. ср.<24470 мк.кв.) выживаемость была достоверно лучше чем в группе с большими клубочками (S кл.ср.>24470 мк.кв.) (р=0,006).

При многовариантном анализе прогностическая значимость процента глобально склерозированных клубочков в биоптате не уступала параметрам, характеризующим выраженность тубуло-ин-терстициальных изменений (относительный обьем интерстиция, атрофия канальцев, лейкоцитарные инфильтраты интерстиция). Между

тем в литературе имеется много работ, указывающих на большую информативность в оценке прогноза хронических гломерулонефри-тов именно тубуло-интерстициальных изменений (Ставская В.В. и др.,1988; Schmitt Н. et al.,1990; Wehrmann М. etal., 1989; Bohle A. et al., 1989; 1990).

При исследовании выживаемости в группах с различной степенью выраженности глобального склероза клубочков (ГСК = 0 ГСК< 15 %\ ГСК> 15 %) и относительного объема интерстиция (ООН от 5,6 % до 8,1 %; 00И от 8,2 % до 15 5£; 00И > 15 %) получены приблизительно сходные результаты. Но выживаемость в группе с относительным объемом от 5,6 К до 8,1 %, что соответствует нормальным показателям, была достоверно выше, чем в группе с ГСК=0 % (р=0,007). Более высокая прогностическая значимость относительного объема интерстиция слоя почки, по сравнению с процентом глобально склерозированных клубочков, а также обнаружение биоптатов с выраженным фиброзом интерстиция при отсутствии глобально склерозированных клубочков (Bohle А. et al., 1989; 1990), может быть объяснена мелкоочаговостыо склероза клубочков при гломерулонефрите (Oguma S., 1988) и недостаточным размером биоптата (Corwin H.L. et al, 1988).

Таким образом, складывается картина единого патологического процесса при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите, поражающего все структуры почки, четко просматривается зависимость клинико-лабораторных синдромов от тяжести гистопатологи-ческих изменений. Сами клинические синдромы в определенной степени отражают стадийность развития заболевания. Условно можно рассматривать следующие стадии процесса: 1) изолирован--ный мочевой синдром, 2) нефротический синдром или выраженная протеинурия, 3) артериальная гипертензия, возникающая на фоне развития нефросклероза, 4) сочетание нефротического синдрома и артериальной гипертензии. Этому положению не противоречит возникновение у части больных нефротического синдрома в дебюте заболевания, однако на момент биопсии имевших лишь мочевой синдром.

Завершая обсуждение полученных результатов, следует под черкнуть, что количественный анализ морфологических изменений у больных мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом, позволяет не только точнее прогнозировать исходы заболевания, но и объективно исследовать закономерности патологического процесса.

ВЫВОДЫ

1. У больных мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом отчетливо определяется зависимость между количественными характеристиками морфологических изменений структур коркового слоя почек и клинико-лабораторными проявлениями заболевания. Снижение функции почек наиболее отчетливо коррелирует с количественными параметрами тяжести склеротических изменений в почке, выраженность протеинурии - с гипертрофией клубочков, артериальная гипертензия - с выраженностью сосудистых изменений.

2. Наиболее важными клиническими признаками, определяющими лиц с высокой степенью риска развития терминальной стадии мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита являются) сочетание нефротического синдрома и артериальной гипертензии, повышение концентрации креатинина крови.

3. Выраженность фиброза интерстиция, характеризуемая относительным объемом интерстиция, является наиболее достоверным и доступным показателем, характеризующим тяжесть поражения почки и определяющим прогноз заболевания.

4. Гипертрофия клубочков, выраженность окклюзии артериол могут использоваться как дополнительные предикторы исхода заболевания.

5. Выявленная зависимость изменений сосудов различного калибра от тяжести поражения других структур почки, высокая-прогностическая значимость гиалиноза артериол и степени окклюзии артериол, указывает на важную роль поражения сосудистого русла в патогенезе мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективной оценки основных проявлений мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, изучения закономерностей развития патологического процесса, а также прогнозирования исходов заболевания, целесообразно использовать количественный метод анализа гистологических изменений нефробиоптатов.

2. Для оценки тяжести и достоверного определения прогноза мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита в клинических

условиях в качестве основного показателя следует учитывать относительный обьем интерстиция.

3. Материалы диссертации рекомендуются для создания программ по автоматизированной диагностике и прогнозированию заболеваний почек и хронических гломерулонефритов в частности.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-лабораторные и морфологические критерии оценки прогрессирования мембраноэно-пролиферативного гломерулонефрита // Гломерулонефрит.: Тез. докл. Республиканской научно-практической конференции, Донецк, 13 - 14 декабря, 1990. - с.31-32/ Соавт.: А.И. Попугаев, В.Р. Шумилкин.

2. Значение морфометрических критериев оценки биоптата для изучения темпов прогрессирования хронических гломерулонефритов и определения прогноза // Тез. докл. 3-й конференции нефрологов Северо-Запада. Новгород, 1991.- с. 177./ Соавт.: А.И. Попугаев, В.Р. Шумилкин, Т.Н. Балясникова.

3. Норфометрическое изучение клубочковых изменений при хронических гломерулонефритах с артериальной гипертензией и ее значение в оценке прогрессирования заболевания // Тез. докл. 3-й конференции нефрологов Северо-Запада. Новгород, 1991.-с.194 / Соавт.: А,И. Попугаев, М.С. Команденко, В.Р. Шумилкин, Т.Н. Балясникова.

4. Механизмы поранения тубуло-интерстициальной ткани почек при хроническом гломерулонефрите. // Терапев. Арх. - 1991. - т. 63. N 2.- с. 102- 104. / Соавт. М.С. Команденко, Б.А. Зусь, А.И. Попугаев.

5. К методике клинико-морфологических сопоставлений при хроническом гломерулонефрите. // Терапев. Арх. - 1991. - Т.63. N 7. с. 91-100. / Соавт.: Б.А. Зусь, Б.И. Шулутко, М.С. Команденко, В.Р. Шумилкин, А.И. Попугаев.