Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Сравнительная оценка методов химио- и химиоиммунотерапии у больных диссеминированной меланомой кожи
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Акимов, Михаил Анатольевич :: 2002 :: Санкт-Петербург
Введение
Глава I Обзор литературы. Современное состояние лекарственной 12 терапии диссеминированной меланомы кожи
1.1. Химиотерапия диссеминированной меланомы кожи
1.2. Гормонотерапия в лекарственном лечении диссеминированной 32 меланомы кожи
1.3. Модификаторы биологических реакций в лечении 37 диссеминированной меланомы кожи
Глава II Материал и методы исследования
Глава III Монохимиотерпия дакарбазином и аранозой при 57 диссеминированной меланоме кожи
Глава IV Возможности повышения эффективности монохимиотерапии диссеминированной меланомы кожи дакарбазином и аранозой с помощью рекомбинантного альфа-интерферона
Глава V Клиническая оценка эффективности комбинированной химиотерапии у больных диссеминированной меланомой кожи
Глава VI Химиотерапия в сочетании с лазерной коагуляцией и интерстициальной гипертермией как метод комбинированного лечения диссеминированнои меланомы кожи
Глава VII Обсуждение результатов исследования Выводы
Введение диссертации по теме "Онкология", Акимов, Михаил Анатольевич, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Меланома является относительно редкой опухолью и составляет 1-3% всех злокачественных новообразований. Статистика злокачественных меланом кожи в подавляющем большинстве стран или отдельных территорий с хорошо налаженным учетом онкологических заболеваний говорит о существенном росте ее абсолютных и относительных величин [Онкологическая помощь населению., 2001]. При этом частота кожных меланом увеличивается быстрее, чем каких-либо других злокачественных новообразований в мире [Hahka-Kemppinen, 1998]. Исследования в западных странах показывают удвоение ее частоты каждые 10 лет [Benhammouda et al., 1996]. Летальность от этой опухоли составляла 0,74% всех случаев смерти от злокачественных опухолей [Трапезников H.H. и др., 1995]. В последнее время отмечается значительный рост смертности от меланомы кожи [Заридзе Д.Г., Мень Т.Х., 1998; Parker et al., 1997]. Особую тяжесть этого вида злокачественных опухолей обуславливает плохой прогноз, связанный с выраженной тенденцией к метастазированию и резистентностью диссеминированных форм к системной химио- и иммунотерапии [Benhammonda et al., 1996]. При первично распространенных (диссеминированных) формах пятилетние отдаленные результаты лечения едва достигают 5%. Химиотерапия диссеминированной злокачественной меланомы кожи представляет весьма сложную клиническую проблему, но, вместе с тем, как лечебный метод, практически не имеет альтернативы. При монохимиотерапии наиболее эффективны (18-31% объективных ответов) цисплатин, производные нитрозомочевины (BCNU, CCNU, фотемустин), дакарбазин [Benhammouda et al., 1996; Nathan, Mastrangelo, 1998; Nathanson,
1999]. Последний считается стандартным препаратом при ДМК. Однако, даже препарат первой линии- дакарбазин проявляет эффективность (18-22%) в основном, при кожных, подмышечных метастазах, метастазах в легкие и лимфоузлы, причем, ремиссии обычно частичные и короткие [Benhammouda et al., 1996]. Препараты платины по эффективности при монотерапии не имеют каких-либо преимуществ перед дакарбазином и проявляют более существенное токсическое действие на желудочно-кишечный тракт, нарушают функцию почек, индуцируют невралогические проявления. Фотемустин при назначении в качестве препарата первой линии дает 30,7% объективных ответов [Jacquilat et al., 1990]. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и за счет этого проявляет значительную активность при церебральных метастазах (в 25% случаев). Фотемустин статистически достоверно увеличивал продолжительность жизни пациентов, но только с положительным ответом на препарат. Следует отметить, что если в отношении дакарбазина и соединений платины имеется достаточно большой отечественный опыт их применения, то фотемустин (нитрозомочевина III покаления) только появился в стране.
Для различных программ моно- и комбинированной химиотерапии ДМК (BOLD, CVD, DBDT), характерен большой разброс в объективных ответах (18-55%) [Nathan, Mastrangelo, 1998: Atkins, 1997].
В последние годы пытаются усилить эффективность комбинированной химиотерапии за счет антиэстрогена - тамоксифена и модификаторов биологических реакций (МБР), в частности, с помощью интерферона-альфа (ИФНа) и интерлейкина-2 (ИЛ-2). Тамоксифен в монотерапии дает ответ на лечение не более, чем у 7% больных [Morton et al., 1997]. В свое время высокий процент объективных ответов (40-50%) приводили для Дартмутского режима (DBDT - BCNU+ дакарбазин+ цисплатин+ тамоксифен) [Berd, Mastrangelo, 1995; Lattanzi et al., 1995], хотя позднее другие авторы приводили более скромные результаты (13-27%) [
Mitchell, Von Eschen, 1997; Johnston et al., 1997]. Противоречивые данные приводятся и в отношении других схем полихимиотерапии (ПХТ) в комбинации с тамоксифеном. В последнем десятилетии интенсивно тестировались на больных с диссеминирлованной меланомой такие цитокины и иммуномодуляторы, как ИНФа и ИЛ-2. В монотерапии эти препараты давали не более 15% объективных ответов [Keilholz, 1998]. В настоящее время вклад МБР в повышение результативности химиотерапии меланом находится на стадии клинического изучения. Требуют проверки довольно высокие результаты ( 62% ответов) режима ИНФа + BOLD (блеомицин, винкристин, ломустин, дакарбазин) [Pyrhonen et al., 1992]. В Андерсонском раковом центре (Хьюстон) была широко испытана программа, включающая схему CVD (цисплатин+винкристин+дакарбазин) и ИЛ-2+ аИНФ, которая при некоторых режимах введения МБР значительно увеличила процент объективных ответов: 66% против 40% при одной химиотерапии (CVD) [Buzaid, 2000; Legha, 1998]. Однако, высокая токсичность этой программы сдерживает ее широкое использование.
Анализируя результаты системной химиотерапии больных с диссеминированой меланомой, хочется отметить, что дакарбазин лишь относительно можно назвать препаратом "выбора" при этой патологии, ибо он недостаточно эффективен в отношении первичного очага и висцеральных метастазов, фактически не влияет на продолжительность жизни больных, и, вероятно, лишь умеренная токсичность этого цитостатика способствует его широкому применению. Изучение различных программ ПХТ, в том числе и в комбинации с различными модификаторами (тамоксифен, аИНФ, ИЛ-2 и др.) пока не позволяет рекомендовать в качестве стандарта какую-то одну программу терапии. Даже при программах ПХТ, способных индуцировать ремиссию, нет никакой ясности в отношении оптимального числа циклов. Совершенно не ясно, каковы должны быть противорецидивные схемы химиотерапии. В частности, следует ли включать в такие схемы дакарбазин.
Таким образом, реальные возможности химио- и химиоиммунотерапии диссеминированной меланомы кожи еще далеки от окончательной оченки, а сама проблема остается весьма актуальной для клинической онкологии. Представляется важным не только клиническая апробация при ДМК новых перспективных противоопухолевых препаратов, но и, прежде всего, получение собственной оценки терапевтической эффективности существующих и новых комбинаций цитостатиков, также как и разработка, и оценка новых программ химиоиммунотерапии этого заболевания.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Целью настоящего исследования является сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости современных, и, в том числе, новых программ химиотерапии и химиоиммунотерапии при лечении больных с диссеминированной меланомой кожи.
Задачи исследования:
1. Получение собственных данных о сравнительной эффективности и переносимости монохимиотерапии дакарбазином и аранозой, а также, основных программ полихимиотерапии при лечении больных диссеминированной меланомой кожи, в зависимости от варианта клинического заболевания (локализации метастазов).
2. Изучение возможностей повышения эффективности монохимиотерапии диссеминированной меланомы кожи дакарбазином и аранозой с помощью модификаторов биологического ответа (рекомбинантного интерферона-альфа).
3. Исследование эффективности и переносимости различных вариантов химиотерапии второй и третьей линии у больных диссеминированной меланомы кожи.
4. Оценка возможностей использования химиотерапии в комбинированном лечении больных диссеминированной меланомой кожи.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.
1. Впервые сопоставлены в собственных исследованиях терапевтические и побочные эффекты монохимиотерапии диссеминированной меланомы кожи дакарбазином и новым отечественным препаратом аранозой с оценкой возможности использования последнего в клинической практике по отношению к «стандарту» в виде лечения дакарбазином.
2. Новыми являются результаты применения модификатора биологического ответа (интерферона-альфа) в качестве фактора повышения эффективности аранозы в сопоставлении с аналогичной программой, где использовался дакарбазин. При этом новизной отличается основанное на фактических данных заключение о том, что терапевтический эффект может быть получен независимо от степени ответа на предыдущую химиотерапию.
3. На сопоставимых контингентах больных диссеминированной меланомой кожи проведена сравнительная оценка основных программ комбинированной химиотерапии первой, второй и третьей линий по их эффективности и переносимости. Проведено изучение вновь предложенных программ, включающих соединения из группы нитрозомочевин - кармустин (ВСМЦ) и ломустин (СОШ) с проспидином, в качестве метода комбинированной химиотерапии, в том числе второй и третьей линии.
4. К новизне исследования относятся данные по использованию химиотерапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи с применением лазерной коагуляции или лазерной интерстициальной гипертермии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.
1. Проведенные исследования дают возможность выбора оптимальной программы монохимиотерапии или полихимиотерапии в качестве лечения первой, второй и третьей линии диссеминированной меланомы кожи в зависимости от клинических особенностей течения заболевания.
2. Выявлена целесообразность сочетания монохимиотерапии дакарбазином и, в особенности, аранозы с модификаторами биологического ответа (интерфероном-альфа) для повышения эффективности лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи (в последовательном режиме и независимо от лечебного ответа на химиотерапию).
3. Показано, что химиотерапия может быть успешно использована в качестве этапа комбинированного лечения диссеминированной меланомы кожи с помощью лазерной коагуляции или интерстициальной гипертермии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. На фоне широко используемой монохимиотерапии дакарбазином в качестве «стандарта» лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи применение аранозы дает вполне сопоставимый с последним терапевтический эффект при лучшей переносимости, различия в частоте общего ответа при монохимиотерапии тем или другим препаратом статистически недостоверны.
2. Дополнительное к монохимиотерапии дакарбазином и, в особенности, аранозой, проведение иммунотерапии модификаторами биологического ответа (интерфероном-альфа) в обычных дозах и последовательном режиме повышает эффективность лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи. Имеет место определенная независимость полученных таким образом эффектов от общего ответа на монохимиотерапию дакарбазином, и, в еще большей степени, аранозой, что определяет более широкое использование упомянутого цитокина в клинической практике.
3. Оптимальным методом лекарственной терапии среди прочих современных программ комбинированной химиотерапии диссеминированной меланомы кожи по эффективности и переносимости является комбинация ВОШ, дакарбазина, цисплатина и тамоксифена (т.н. «Дартмутская программа»), позволяющая получить наибольший процент общего ответа (в том числе процент полных ремиссий) при отсутствии лимитирующей токсичности. Широко используемая программа СУЭ в этом отношении уступает последней. «Дартмутская программа» оптимальна в качестве метода комбинированной химиотерапии I, II и III линии у больных с висцеральными метастазами и без отягощенного общего статуса (с общим статусом по Карновскому более 80%).
4. Предложенные программы комбинированной химиотерапии, включающие соединения из группы нитрозомочевин (ВСЖ! и СС№1) в сочетании с проспидином, могут быть использованы в качестве самостоятельной химиотерапии, или при неэффективности прочих ее вариантов. Отсутствие существенных побочных эффектов данных программ позволяет исппьзовать их у больных с отягощенным общим статусом, в том числе, при прогрессировании после интенсивной предыдущей химиотерапии.
5. Наиболее эффективные программы МХТ и КХТ целесообразно успешно использовать в качестве этапа комбинированного лечения диссеминированной меланомы кожи с применением лазерной коагуляции, или интерстициальной гипертермии.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.
Апробация работы проведена на совместном заседании химиотерапевтического и торакального отделения НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова 29 октября 2001 г.
Основные результаты работы докладывались на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 4-7 октября 2000 г.), на Научном обществе онкологов С-Петербурга и Ленинградской области (С-Петербург, 27 января 2000 г.).
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.
Результаты работы внедрены, и используются в практике отделения химиотерапии отдела терапевтической онкологии НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, в городском онкологическом диспансере, в учебном процессе кафедры онкологии МАПО.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, практических
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная оценка методов химио- и химиоиммунотерапии у больных диссеминированной меланомой кожи"
ВЫВОДЫ
1. Сопоставление терапевтических и побочных эффектов монохимиотерапии дакарбазином и аранозой позволяет рекомендовать применение в качестве химиотерапии I линии дакарбазин или наравне с ним - аранозу, дающих 22% и 18% общего ответа, в том числе полного 7% и 7%, соответственно, у больных диссеминированной меланомой кожи с отягощенным общим статусом (в среднем 70% по шкале Карновского).
2. Использование монохимиотерапии дакарбазином или аранозой в качестве монохимиотерапии (МХТ) II линии недостаточно эффективно и не может быть рекомендовано. Минимальный общий ответ может быть получен в случае химиотерапии II линии аранозой при рецидивах и диссеминации после химиотерапии дакарбазином (всего до 6%). Еще меньшим представляется эффект последовательного применения дакарбазина после аранозы (общий ответ 4,9%).
3. Терапевтический эффект МХТ дакарбазином или аранозой может быть повышен в случае дополнения химиотерапии указанными цитостатиками интерфероном-альфа. Длительное применение интерферона в дозах от 2 до 12 млн МЕ в зависимости от переносимости препарата позволяет увеличить частоту общего ответа на аранозу в 1,9 раза (31,7% против 16%, р<0,01) и в 1,3 раза (25,6% против 19,5%, р>0,05) - на дакарбазин.
4. Характер ответа на химиотерапию аранозой не оказывает существенного влияния на результаты химиоиммунотерапии. В группе больных с отсутствием общего ответа на аранозу последовательное применение интерферона-альфа приводит к ремиссии у 31,7% больных, в т.ч. в 12,2% -полной и 19,5% - частичной.
5. В сопоставимых группах больных диссеминированной меланомой кожи (с общим статусом по шкале Карновского в среднем равному 80%) показано, что одна комбинированная химиотерапия (КХТ) по программе ЭВОТ дакарбазин + цисплатин + кармустин +- тамоксифен) позволяет повысить эффективность химиотерапии I линии сравнению с результатами МХТ до 27% общего ответа.
6. Наилучшие результаты по частоте и продолжительности общего ответа в качестве лекарственного лечения II линии у больных диссеминированной меланомой кожи дает программа БВОТ. При метастазах диссеминированной меланомы кожи в лимфатические узлы, мягкие ткани, кожу, подкожную клетчатку, легкие, печень, желчный пузырь, общий ответ достигает 32% (в том числе 8% полного и 24% частичного ответа), при отсутствии необратимой токсичности.
7. Программа С\Т) (дакарбазин + цисплатин + винбластин), в качестве метода химиотерапии I линии по сравнению с МХТ дакарбазином или аранозой, не имеет существенных преимуществ и отличается большей токсичностью.
8. Программа СVI) в качестве комбинированной химиотерапии II линии представляется малоэффективной, (частота общего ответа в указанной клинической ситуации составляет 8%, при отсутствии полного ответа).
9. Изучение вновь предложенных программ химиотерапии, включающих соединения из группы нитрозомочевин (ломустин и кармустин) в сочетании с отечественным препаратом проспидин, показывает, что подобные комбинации могут быть использованы у больных с исчерпанным эффектом от указанных выше вариантов химиотерапии I и II линии, в том числе благодаря удовлетворительной переносимости у больных с отягощенным общим статусом (в среднем 60% по шкале Карновского), и в амбулаторных условиях в качестве химиотерапии II и III линии. При этом частота общего ответа может достигать 15% и 14% соответственно.
Ю.При наличии внутрикожных и подкожных метастазов у больных диссеминированной меланомой кожи, не регрессировавших наряду с другими очагами в результате МХТ и КХТ, дополнение последних лазерной коагуляцией или интерстициальной гипертермией позволяет повысить эффективность лечения до 37% общего ответа (в т.ч. - 16% полного), что свидетельствует о рациональности использования подобного комбинированного метода в указанной ситуации.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При монохимиотерапии в качестве лечения диссеминированной меланомы кожи должен быть шире использован новый отечественный препарат араноза. Целесообразно сочетание монохимиотерапии дакарбазином и, в особенности, аранозы с интерфероном-альфа для повышения эффективности лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи (в последовательном режиме и независимо от лечебного ответа на химиотерапию). В качестве второй линии при лечении больных диссеминированной меланомой кожи (статус по Карновскому не менее 60%) может быть рекомендована программа DBDT. В качестве программ химиотерапии II и III линий у больных ДМК целесообразно рекомендовать использование схем CCNU+ проспидин или BCNU+ проспидин ввиду их относительно легкой переносимости и возможности достижения лечебного эффекта у тяжелого контингента больных. При нерегрессировавших в результате химиотерапии кожных и внутрикожных метастатических очагов меланомы кожи должна быть использована в качестве дополнительного этапа лазерная коагуляция или лазерная интерстициальная гипертермия. Последние позволяют повысить эффективность лечения ДМК.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Акимов, Михаил Анатольевич
1. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук A.C. Меланома кожи (эпидемология, этиология, патогенез, профилактика).- СПб.: Наука, 1995.-152 с.
2. Балуева И.А., Моисеенко В.М., Хансон К.П. Система дендритных клеток и ее роль в регуляции функциональной активности Т-и B-лимфоцитов человека // Вопр.онкол1999.-Том. 45.-№ 5.-С. 473-483.
3. Белоусова А.К. Злокачественная меланома // В кн.: Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей.- М.: Изд-во ВИНИТИ, 1993.-С.124-135.
4. Булат Ю.В. Химиотерапия диссеминированной меланомы (новые комбинации и режимы).- М,- Автореф.канд.дис.-1991.
5. Булат Ю.В. Химиотерапия диссеминированной меланомы // Современная онкология.-2000.-Том.2.-№ 1.-С. 25-26.
6. Бычков М.Б., Кобяков Г.Л., Маренич А.Ф. и др. Нидран в современном лечении рака легкого, меланомы и опухолей мозга // В кн.: Тезисы III Российского национального конгресса "Человек и лекарство ".- М.: 1996.- С.87.
7. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук A.C. Меланома кожи (диагностика, клиника, прогноз заболевания).-СПб.: Наука, 1996.-280 с.
8. Воронцова А.Л., Кудрявец Ю.И. Интерферон как важный элемент оптимизации лечения онкологических больных // Онкология.-2000.-Том 2.-№ 1-2.-С. 16-20.
9. Гершанович М.Л., Блинов H.H., Котова Д.Г., Сыркин А.Б. Комбинированная химиоиммунотерапия диссеминированной меланомы кожи аранозой и рекомбинантным а2а-интерфероном // Российский онкол.журнал.-1996.-№ 2.-С.7-10.
10. Гриневич Ю.А. Взаимосвязь нарушений в эндокринной и иммунной системах больных злокачественной меланомой // Экспер.онкол.- 1988.-№ 3.-С.51-57.
11. Гриневич Ю.А., Лабунец Н.Ф. Роль нарушений эндокринной функции вилочковой железы и эпифиза в патогенезе меланомы и тактика иммунотерапии // Клиника и лечение меланом кожи.- Тез.Всесоюз.симпоз.-Л.-1990.-С.20-21.
12. Даусон М.М., Мур М. Интерлейкин-2 // В кн.: Руководство по иммунофармакологии. Под ред. М.М.Дейла, Дж.К.Формена. М., Медицина, 1998.-С. 307-313.
13. Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина, 1985,144 с.
14. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.-Киев: Наукова думка, 1987.-256 с.
15. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. Эпидемиология и первичная профилактика злокачественных опухолей // Вест.ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.-1998.-№ 1.-С. 84-96.
16. Иконописов P.Jl., Киров С.М., Райчев Р.Д., Чериоземски И.Н. Пигментные опухоли. София, Медицина и физкультура, 1977.-267 с.
17. Кабиев O.K., Цой А.И., Федина В. А., Бокаева С.С. Результаты экспериментального и клинического изучения проспидина // Противоопухолевые препараты. Сб.науч.трудов ВНИХФИ / Под ред. В.А. Чернова, Т.С.Сафоновой. М., 1984.-С. 147-153.
18. Кетлинский С. А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992.-256 с.
19. Кудрявцева Г.Т. Комплексное лечение больных с рецидивами и метастазами меланом кожи //1 съезд онкологов стран СНГ.-М., 1996.-Ч. II.-C. 406.
20. Мерабишвили В.М., Шаронова Г.Г., Коловский Н.Л. Заболеваемость и смертность населения от злокачественной меланомы кожи // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи Л., НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, 1987.-С. 7-18.
21. Моисеенко В.М., Балдуева И. А., Хансон К.П. Вакцинотерапия злокачественных опухолей // Вопр.онкол.-1999.-Том. 45.-№ З.-С. 327-332.
22. Мороз Л.В., Астрахан В.И., Переводчикова Н.И. и др. Некоторые аспекты комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей на примере лечения диссеминированной меланомы // Вестн.АМН СССР.-1974.-№7.-С. 4448.
23. Москалик К.Г., Козлов. Состояние иммунитета при облучении опухолей мощным импульсным лазером // Тез. докл. II съезда онкологов СНГ. 23 26 мая 2000 г. Киев, 2000 г. 359.
24. Мур М., Даусон М.М. Интерфероны // В кн.: Руководство по иммунофармакологии. Под ред. М.М.Дейла, Дж.К.Формена. М., Медицина, 1998.-С. 292-306.
25. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований. Итоги науки и техники. Онкология. М., ВИНИТИ, 1989.-Том. 21.-186 с.
26. Нивинская М.М. Клиника и лечение меланом. М., Медицина, 1970.-184 с.
27. Орел Н.Ф. Новые производные нитрозомочевины // Сб.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. В.А.Горбуновой.-М.- 1998.-С. 25-39.
28. Онкологическая помощь населению./ МЗ РФ Комитет по здравоохранению Администрации СПб. Бюро медицинской статистики. Популяционный раковый регистр, НИИ онкологии им. проф. Петрова; Под ред. В.М. Мерабишвили -СПб., 2001.- 98 с.
29. Петухов И.Н. Сравнительное клинико-фармакологическое изучение новых производных нитрозомочевины аранозы и нитруллина - М.- Автореф.канд. дис.-1990.
30. Проспидин новое противоопухолевое средство // Сборник трудов ВНИХФИ / Под ред. В.А.Чернова. М., 1973.-вып. III.
31. Сакаев Д.Д. Комбинация блеомицина, винкристина, ломустина и дакарбазина при диссеминированных формах меланомы // Кн.: Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей.- М.- 1998.-С. 142.
32. Танаев В.Г., Кондратьев В.Б., Гершанович M.JI. Современные методы химиотерапии диссеминированной злокачественной меланомы кожи // Сб.: Химиотерапия злокачественных новообразований.-JI.- НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова.-1988.-С. 83-109.
33. Трапезников Н.Н., Двойрин В.В. и др. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 г. -М.: Медицина.-1995.-С. 86.
34. Трапезников Н.Н., Демидов JI.B., Халястов И.Н. и др. Эффективность профилактической химиотерапии препаратами DTIC и араноза у больных с регионарными метастазами меланомы кожи // Вестн.ОНЦ РАМН.-1998.-№ 1.-С. 77-80.
35. Трапезников Н.Н Меланома // Онкология / Под ред. Н.Н.Трапезникова и Ш.Экхарда.- М.: Медицина.-1981.-С. 389-394.
36. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи. Минск .-"Беларусь", 2000.-221 с.
37. Яворский В.В. Некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения меланомы кожи. Автореф.дис.докт.мед.наук.-М., 1975.-37с.
38. Aamdal S., Wolff I., Kaplan S. et al. Docetaxel in advanced malignant melanoma: a phase II study of the EORTC early clinical trials group // Eur.J.Cancer.-1994.-Vol. 30A.-P. 1061-1064.
39. Albino A.P., Davis B.M., Nanus D.M. Induction of growth factor RNA expression in human malignant melanoma: markers of transformation // Cancer Res.-1991.-Vol. 51.-P. 481504820.
40. Allen E.P. Malignant melanoma: spontaneous regression after pregnancy // Brit.J.Med.-1955.-Vol. 2.-P. 1067-1070.
41. Allen A.C., Spitz S. Malignant melanoma: clinicopathological analysis criteria // Cancer.-1953.-Vol. 6.-P. 1
42. Anderson C.M., Buzaid A.C., Legha S.S. Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma // Oncology.-1995.-Vol. 9.-P. 1149-1158.
43. Atkins M.B. The treatment of metastatic melanoma with chemotherapy and biologies // Curr. Opin. Oncol.-1997.-Vol. 9.-P. 205-213.
44. Avril M.F., Bonneterre J., Cupissol D et al. Fotesmustine plus dacarbazine for malignant melanoma // EurJ.Cancer.-1992.-Vol. 28A.-P. 1807-1811.
45. Bafaloukos D., Fountzilas G.,Skarlos D et al Subcutaneous low doses of interleukin-2 and recombinant interferon alpha with carboplatin and vinblastine in patients with advanced melanoma // Oncology.- 1998.-Vol. 55.-P.48-52.
46. Bajetta E., Di L.A., Zampino M.G. et al. Multicenter randomized trial of dacarbazine alone or in combination with two different doses and schedules of interferon alfa-2a in the treatment of advanced melanoma // J.Clin.Oncol.-1994.-Vol. 12.-P. 806-811.
47. Bar-Eli M. Molecular mechanisms of melanoma metastasis // J.Cell Physiol.-1997,-Vol. 173 .-P. 275-278.
48. Benhammouda A., Auclerc G., Coeffic D. et al. Chimiotherapie et immunotherapie des melanomes malins metastatiques // Presse Medicale-1996.-T. 25 (№ 35).-P. 1690-1697.
49. Berd D., Mastrangelo M.J. Combination chemotherapy of metastatic melanoma // J.Clin.Oncol.-1995.-Vol. 13.-P. 796.
50. Bleehen N.M., Newlands E.S., Lee S.M. et al. Cancer Research Campaign phase II trial of temozolomide in metastatic melanoma // J.Clin.Oncol.-1995.-Vol. 13.-P. 910913.
51. Bodeham D.C., Male B. Malignant melanoma // In: Endocrine Therapy in Malignant Disease. Ed by B.A.Skoll./ Philadelphia, Saunders.-1972.-P.377.
52. Breslow A. Thecknesscross-sectional areas and depth of invasion inthe prognosis of cutaneous melanoma//Ann.Surg.- 1979.-Vol. 172.-P. 902-908.
53. Brock C.S., Newlands E.S., Wedge S.R. et al. Phase I trial of temozolomide using an extended continuons oral schedule // Cancer Res.-1998.-Vol.58.-P.4363-4367.
54. Bulat J.V., Bazin I.S., Zharcov S.A. High-dose tamoxifen (T) plus cisplatin (DDP) in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma // Ann.Oncol.-1998.-Vol. 9.-Suppl. 4.-P. 120 (Abst. 576).
55. Buzaid A.C. Strategies for combining chemotherapy and biotherapy in melanoma // Cancer Control-2000,-Vol. 7.-P. 185-197.
56. Carey R.W., Anderson J.R., Green M. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with vinblastine, dacarbazine and cisplatin: a report from the Cancer and Leukemia Group B // Cancer Treat.Rep.-1986.-Vol. 70.-P. 329-331.
57. Cascinelli N., demente C., Belli F. Cutaneous melanoma // In: Oxford Textbook of Oncology. Ed by M.Peckham, H.Pinedo, U.Veronesi / Oxford University Press, Oxford-New York-Tokyo-1995 .-Vol. 1-P. 902-928.
58. Cascinelli N., Belli F., Santinami M. Cutaneous melanoma.- F.Hoffmann-LaRoche Ltd., Basel, 1994.-64 P. (Instituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori. Consultant series 2)
59. Clark W.H., From L., Bernardino E.A., Mihm M.C. The histigenesis and biologic behavior of primary human malignant melanoma of the skin //Cancer Res.-1969.-Vol. 29.-P. 705-715.
60. Clark W.J., Elder D.E., Guerry D. et al. A study of tumor progression: the precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma // Hum.Pathol.-1984.-Vol. 15.-P. 1147-1165.
61. Cocconi G., Bella M., Calabresi F. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus tamoxifen // N.Engl.J.Med.-1992.-Vol. 327.-P. 516523.
62. Cohen S.M., Ohnuma T., Ambinder E.P., Holland J.F. Lomustine, bleomycin, and cisplatin in patients with metastatic malignant melanoma // Cancer Treat.Rep.-1986.-Vol. 70.-P. 688-689.
63. Costanzi J.J. The chemotherapy of human malignant melanoma.// In: Malignant Melanoma 1 (Ed. by J.J. Costanzi).- 1983.- Hague- London.-P .259-274.
64. Cummings F.J., McDonald Ch.J., Calabresi P. Melanoma // In: Medical Oncology. Ch.21. MacMillan Publ.Comp., NewYork-London.-1985.-P. 650-679.
65. Daponte A., Cornelia P., Cellerino R. et al. Cisplatin, Dacarbazine, Fotemustine, and interferon-a2B in advanced melanoma: A phase II study of Italian Melanoma Study Group (IMSG) // Ann.Oncol.-1998.-Vol. 9.-Suppl. 4.-P. 117 (Abst. 560P).
66. Demchak P.A., Mier J.W., Robert N.J. et al. Interleukin-2 and high-dose cisplatin in patients with metastatic melanoma: a pilot study // J.Clin.Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 1821-1830.
67. Del Prete S.A., Maurer L.H., O'Donnell J. et al. Combination chemotherapy with cisplatin, carmustine, dacarbazine and tamoxifen in metastatic melanoma // Cancer Treat.Rep.-1984.-Vol. 68.-P. 1403-1405.
68. Earhart R.H.,Muggia F.H., Cjljmb F.M. Phase II trial of PCNU in advanced malignant melanoma to Eastern Cooperative Oncology Group. Pilot Study // Invest.New Drugs.- 1985.-Vol. 3.-P. 297-301.
69. Edward M. Integrins and other adhesion molecules involved in melanocytic tumor progression //Curr/Opin.Oncol.-1995.-Vol. 7.-P. 185-191.
70. Eton O., Talpaz M., Lee K.H. et al. Phase II trial of recombinant human interleukin-2 and interferon-alpha 2a // Cancer.-1996.-Vol. 77.-P. 893-899.
71. Falkson C.I., Falkson G., Falkson H.C. Improved results with the addition of interferon alfa-2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma // J.Clin.Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 1403-1408.
72. Falkson C.I., Falkson G.,Falkson H.C. Phase II trial of fotemustine in patients with metastatic malignamt melanoma // Invest.New Drugs.-1994.- Vol. 14.-P.251-254.
73. Hahka-Kemppinen M. Chemoimmunotherapy for metastatic melanoma.-Helsinki, University of Helsinki, 1998.-125 p.1.l
74. Hegde U., Gause B. Skin cancer and melanoma. Bethesda Handbook of Clinical Oncology. Ed. By J. Abraham, C. Allegra. Lippincott, Williams & Wilicins: -Philadelphia, Baitimor, N.Y. ets., 2001.-P. 249-270.
75. Herlyn M., Houghton A.N. Biology of melanocytes and melanoma // In: Cutaneous Melanoma. Balch C.M., Houghton A.N., Milton G.W. et al. eds. Philadelphia, Lippincott Company, 1992.-P. 82-92.
76. Kalofonos H.P., Kourelis T.G. The role of monoclonal antibodies in the treatment of neoplastic diseases; a review // J. of BUON.-1998.-Vol. l.-P. 129-138.
77. Keilholz U. Biological response modifiers in melanoma // Educational Book. 23rd ESMO Congress, Athens, Greece. November 6-10, 1998.-P. 37-39.
78. Kirkwood J.M. Biological therapy with interferon-a and b: clinical application. Section melanoma. // In: Biology Therapy of Cancer. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. eds. J.B.Lippincott Company, Philadelphia, 1995.-P. 388-411.
79. Khayat D., Lokiec F., Bizzari J.P. et al. Phase I clinical study of the new amino acid-linked nitrosourea S10036 administered on a weekly schedule // Cancer Res.-1987.-Vol.47.-P.6782-6784.
80. Kruit W.H., Goey S.H., Calabresi F. et al. Final report of a phase II study of interleukin-2 and interferon alpha in patients with metastatic melanoma // Brit.J.Cancer.-1995.-Vol. 7l.-P. 1319-1321.
81. Lattanzi., Tosteson T., Chertoff J. et al. Dacarbazine, cisplatin and carmustine with or without tamoxifen, for metastatic melanoma: 5-year follow-up // Melanoma Res/-1995.-Vol.5.-P.365-369.
82. Legha S.S. Durable complete responses in metastatic melanoma treated with interleukin-2 in combination with interferon alpha and chemotherapy Review. // Semin.Oncol.-1997.-Vol. 24 (Suppl. 4).-S. 39-43.
83. Lin E.Y., Piepkorn M., Garcia R. et al. Angiogenesis and vascular growth factor receptor expression in malignant melanoma // Plast.Reconstr.Surg.-1999.-Vol. 104.-P. 1666-1674.
84. Margolin K., Liu P.Y., Unger J.M. et al. Phase II trial of biochemotherapy with interferona a, dacarbasine, cisplatin and tamoxifen in metastatic melanoma: a Southwest Oncology Group trial // J.Cancer Res.Clin.Oncol.-1999.-Vol. 125.-P. 292296.
85. Margolin K., Liu P.Y., Flaherty L. et al. Low antitumor activity of BCNU, DTIC, cisplatin (DDP) and tamoxifen (TAM) in advanced melanoma: a Southwest Oncology Group study // Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.-1997.-Vol. 16.-P. 495.
86. Mayol X.F., Beltran J., Rubo-Bazan R. et al. Multicenter phase II trial with 5 day continuous infusion vindesine in metastatic malignant melonoma // Cancer Treat. Rep.-1984.-Vol. 6.-P. 323-328.
87. McClay E.F., McClay M.E., Albright K.D. et al. Tamoxifen modulation of cisplatin resistance in patients with metastatic melanoma: a biologically important observation // Cancer.-1993 .-Vol. 72.-P. 1914-1918.
88. Meyskens F.L., Kopecky K., Samson M. et al. Recombinant human interferon gamma: Adverse effects in high-risk stage I and cutaneous malignant melanoma // J.Natl.Cancer Inst.-1990.-Vol. 82.-P. 1071-1076.
89. Middleton M. Temodal vs. DTIC in the treatment of advanced melanoma // In: Experience ESMO with Schering-Plough Pharm.-1998.-P. 7-8.
90. Mitchell M.S., Von Eschen K.B. Phase III trial of Melacine melanoma theraccine versus combination chemotherapy in the treatment of stade IV melanoma // Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.-1997.-Vol. 16.-P. 494.
91. Morton D.L., Essner R., Kirkwood J. M., Parner R. G. Malignant melanoma.// In: Cancer Medicine. 4th ed. Ch.13. / J.F. Holland, R.C. Bast, D.L. Morton et al. (Eds.) Willians & Wilicins. Baltimore, London etc.- 1997.-P.2491.
92. Morton D.L., Barth A. Vaccine therapy for malignant melanoma // CA Cancer J.Clin.-1996.-Vol. 46.-P. 225-244.
93. Nathan F.E., Berd D., Sato T. et al. BOLD+interferon in the treatment of metastatic uveal melanoma: First report of active systemic therapy //J.Exp.Clin.Cancer Res.-1997.Vol. 16.-P. 201-208.
94. Nathan F.E., & Mastrangelo M.J. Systemic therapy in melanoma // Semin Surg. Oncol. -1998.- Vol. 14.-P. 319-327.
95. Nathanson L. Malignant melanoma // In: Current Therapy in Cancer. Second Ed. / J.F.Foley, J.M.Vose, J.O.Armitage.W.B.Saunders Comp., Philadelphia etc, 1999, Ch. 39.-P. 245-254.
96. Neifeld J.P., Lippman M.E. Steroid hormone receptors and melonoma // J.Invest.Dermatol.-1980.-Vol. 74.-P. 381-397.
97. Newlands E.S., Stevens M.F.G., Wedge S.R. et al. Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical development and clinical trials // Cancer Treatment Rev.-1997.-Vol. 23.-P. 35-61.
98. O'Day S.J., Boasberg P., Guo M. et al. Phase II trial of concurrent biochemotherapy with desrescendo 11-2, tamoxifen and G-CSF support in patients with metastatic melanoma // Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. Denver, CO 1997 (Abst. 1763).
99. Ollila DW, Kelley MC, et al. Overview of melanoma vaccines: active specific immunotherapy for melanoma patients // Semin. Surg. Oncol.-1998.-Vol. 14.-P. 328336.
100. Osoba D., Aaronson N., Gore M. Health-related quality of life in patients treated with temozolomide vs. DTIC for metastatic malignant melanoma // In: Experience ESMO with Schering-Plough Pharm.-1998.-P. 9-10.
101. Parker S.L., Tong 1., Bolden S. et al. Cancer statistics 1997 // CA Cancer J.Clin.-1997.-Vol. 47.-P. 5-27.
102. Perevodchikova N.I., Gorbunova V.A., Orel N.F. et al. Aranoza new nitrosourea derivative with antitumor action. Phase I-II trials // Int.J.Exper.Clin.Chemotherapie.-1992.- Vol. 5.-№ 4.-P. 231-236.
103. Pyrhonen S., Hahka-Kemppinen M., Muhonen T. A promising interferon plus four-drug chemotherapy regimen for metastatic melanoma // J.Clin.Oncol.-1992.-Vol. 10.-P. 1919-1926.
104. Reed J.A., McNutt N.S., Prieto V.G., Albino A.P. Expression of transforming growth factor beta 2 in malignant melanoma correlates with the depth of tumor invasion: Implication for tumor progression // Am.J.Pathol.-1994.-Vol. 145.-P. 97104.
105. Reinhold U. Systemische Chemotherapie maligner Erkrankungen der Haut // Onkologie.-1991 .-Bd. 14.-N 2.-S. 137-146.
106. Rixe O., Borel. Ch., Paraiso D. et al. Fotemustine, dacarbazine, vindesine combination chemotherapy in advanced malignant melanoma: a phase II study of 43 patients // Melanoma Res.-1995.-Vol. 5.-P. 419-424.
107. Rofstad E.K., Danielsen T. Hypoxia-induced angiogenesis and vascular endothellial growth factor secretion in human melanoma // Brit.J.Cancer.-1998.-Vol. 77.-P. 897-902.
108. Rodek U., Herlyn M. Growth factors in melanoma // Cancer Metastases Rev.-1991.-Vol. 10.-P. 89-101.
109. Rose C., Pedersen L., Mouridsen H.T. Endocrine treatment with antiestrogen, anti-androgen or progestragen of advanced malignant melanoma // Eur.J.Cancer Clin. Oncol.-1985.-Vol. 21.-P. 1171-1174.
110. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C. et al. Combination therapy with interleukin-2 and alpha-interferon for the treatment of patients with advanced cancer // J.Clin.Oncol.-1989.-Vol. 7.-P. 1863-1874.
111. Royal R.E., Steinberg S.M., White D. et al. Correlates of response to IL-2 therapy in patients treated for metastatic renal cancer and melanoma // Cancer J.Sci.Am.-1996.-Vol. 6.-P. 91-98.
112. Saxman S.B., Meyers M.L., Chapman P.B. et al. A phase III multicenter randomized trial of DTIC, cisplatin, BCNU and tamoxifen versus DTIC alone in patients with metastatic melanoma // Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.-1999.-Vol. 18.-P, 536 (Abstr.).
113. Schadendorf D., Worm M., Algermissenn B. et al. Chemosensitivity testing of human melanoma cells: retrospective analysis of clinical response and in vitro drug sensitivity // Cancer.-1994-Vol. 73.-P. 103-108.
114. Schadendorf D., Moller A., Algermissen B. et al. IL-8 produced by human malignantmelanoma cells in vitro is an essential autocrine growth factor // J.Immunol.-1994.-Vol. 153.-P. 2667-2675.
115. Seigler H.F., Lucas V.S., Pickett N.J., Huang A.T. DTIC, CCNU, bleomycin and vincristine (BOLD) in metastatic melanoma //Cancer- I980.-Vol. 46.-P. 2346-2348.
116. Serrone L., Zeuli M., Sega F.M., Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: Thirty-Year Experience Overview // J.Exp.Clin.Cancer Res.-2000.-Vol. 19.-P. 21-34.
117. Shih I.M., Herlyn M. Role of growth factors and their receptors inthe development and progressiom of melanoma // J.Invest. Dermatol.-1993.-Vol. 100.-P. 1965-2035.
118. Tilgen W., Uhl K., Seiter S. et al. Chemotherapie des metastasierten Melanoms // Alletgologie.-1997.-Bd. 2.-S. 629.
119. Vitello S., Souderi G. Integrated therapy of advanced melanoma // Ann.Oncol.-2000.-Vol. 1 l.-Suppl. 2.-P. 62 (Abst G23).
120. Voigt H. Die Chemotherapie des metastasieren deu malignen Berücksichtigung von Desacetylvinblastinanudsulfat (Vindesin) // Tumor Diagn. und Ther.-1984.-Bd.5.-S.171-177.
121. Weichenthal M., Möhr P., Stephan U. et al. Fotemustine and interferona2b in metastatic malignant melanoma // J.Cancer Res.Clin.Oncol.-1998.-Vol. 124.-P. 5559.
122. Wiernik P.H., Einzig A.L. Taxol in malignant melanoma // Monogr.Natl.Cancer Inst.-1993 .-Vol. 15 .-P. 185-187.
123. York R.M., Foltz A.T. Bleomycin, vicristine, lomustine, and DTIC chemotherapy for metastatic melanoma // Cancer.-1988.-Vol.-61.-P.2183-2186.
124. Young D.W., Lever R.S., English J.S., MacKie R.M. The use of BELD combination chemotherapy (bleomycin, vindesine, CCNU, and DTIC) in advanced malignant melanoma // Cancer.-1985.-Vol.55.-P.1879-1881.
125. Zacharias P.M. The Prudente Foundation Melanoma Study Group: Chemotherapy of disseminated melanoma with bleomycin, vincristine, CCNU and DTIC (BOLD regimen)//Cancer.-1989.-Vol. 63.-P. 1676-1680.