Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неспецифическая иммунотерапия в комплексном лечении меланомы кожи

2^6f

yt^é

академия медицинских наук всесоюзный онкологический научный центр амн ссср

fia правах рукописи

УДК 6 16 - 006.446 - 097

МУСАТОВ ВапорнП Константинович

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

14.00.14 - ОНКОЛОГИЯ

автореферат

диссертации но соискание учоной стопой и доктора модицинских наук

г е.^ с /

' Москва — 190 9

Работа выполнена во Всесоюзной онкологической научном центре АМН СССР (директор - шшдешзк АШ СССР Н.Н.Трапезалков)

Шстщадышо ошоненты:

доктор ыздкцшокиг наук, профессор В.П.Детягнн, доктор !лэдЕЩШсктс наук, профессор Л.Е.Денисов, доктор хлздац£шскн2 наук В.Б.Акулов

Вэдуцоо учреадепио - Киевский НИИ онкологии и радиологии шл. Р.Е.Казедкого.

Зацнто соотоится " " 1989 г. в " " часов на

засадаши специализированного Совета по валюте докторских диссертаций 14.00.14 - Отология во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР (1!оск£а, Каплрокое шоссе, д.24. Конференц-зал клиники).

С диссертацией поело ознакомиться в библиотеке ВОЩ АМН СССР.

Автореферат разослан и п 1989 г.

Учений секретарь специализированного Совета доктор {¿эдищшсквх наук, профессор

А.А.Клиувшсов

Актуальность теш исследования

Значительным этапом в лечении меланомн козн явилось возникновение нового раздела онкологии - иммунологии и иммунотерапии опухолей.

Посредством многочисленных экспериментов и клинических наблцдо-пий било установлено, что точение и прогноз меланош зависят от состояния иммунитета опухоленосителя.

Снижение напряженности иммутшх реакций у болт-лих меланомой копи, усиление их после удаления опухоли, рост иммуноденрессии при прогрессировании заболевания позволили предположить, что воздействие на иммунитет больного с помоцьэ различных иммунсмодулятороз мо--ет иметь пологсителышй перспективный эффект.

Многолетние исследования показали, что использованные методы песпецифической иммунотерапии в ряде случаев не только удлиняли продолжительность зпзпи больных с мелансмоЗ кот, но иногда да~е способствовали усиления опухолевого роста ( cnhanconent off-oct ), что с пппгтх позиций место объяснять отсутствием адекватных для того времени методов определения птдпвидуальноЗ чувствительности болышх к применяемым имгдупостауляторам, отсутствием оцопхл (ТуикццопалтдоЗ активности различных субнопулядпЛ гммуяорегуляторлше лтгТоцнтоз.

Из сказанного очевидно, что выявление зтпх паруезшгй с поело,-поЗ коррекцией при помогу мотодоз носпсцп'тгзксоЗ п-.-муноторагепт при тпзтольном изучении действия п:.сще::од7ляторов па систему nt~tynrrro-та больных со злопачеотЕЗПпоЭ мзгзпсмэЛ кс~л прэдетазляо? собой вестма актуальную проблему.

Основной целю тотоллэго псолздовашш язлязтея yrycieiiпо результатов лочокпя бо.'дедг: о пагздсмоЗ кот с псмспгэ гзтодоз псспе-цпТнческой пгмусоторзлип.

Дзя рзалзгацп псстпвлсипсЗ це.тл nccdzo^mo öino регпть олодзта-пие задачи:

1. Оценить аКэкгяшоо*!» мзтодоз пзсйсцгГгпэепоа ^гтпогоршт, прпмзпяемпх d отделении обпзЗ опеологпп п отдолзеез аггбулаторпта мзтодов дгапюстшп Я лзтеппя БОЕЦ АГШ СССР, у болглкг г:злг,пс::зл

2. Изучить ксмйстыш Г"?дгпотэрапп2 с другпгги гтэтодагд лечепгл (хирургическим, хигпотзрзлезтичосхим).

3. Изучить г-.—i~r:3cno результата г^тода адсптпгио.1 пм-гупотср!-

пли в лечении больных меланомой кожи.

4. Изучить клинические результаты применения вакцины ЩЕ, Coryneb&cterium parwun , декариса, интерферона, индукторов интерферона - Poly a -Poly и , тинозина, элеутерококка.

5. Разработать метода определения индивидуальной чувствительности пациентов к указаниям иммунным препаратам, применявши у больных меланомой кожи.

6. Изучить клиническое применение биологически активных модификаторов иммунитета в системе in vivo и in vitro у больных меланомой кози.

7. Определить значение иммунологического статуса в оценке эффективности лечения у больных меланомой kosb.

Проведенный анализ результатов лечения'неспецифической кымуно-терапией больных меланошй kosi позволил представить новые данные но следующим вопросам.

1. Разработан метод комплексного лэченпя больных меланомой кожи, позволяхсщй значительно улучать результаты лечения по сравнению с результатами чисто хирургического и хтлготерапевтвческого лечения.

2. Разработаны п внедрены в практику схеш проведения неспещь фичеокой иммунотерапии, способные значительно повысить терапевтический эффчкт у больных меланомой Kosn.

3. Впервые проведено определение индивидуальной чувствительности и оценено ее значение у больных меланомой кош к используемым тшуномодуляторам при неспецифической иммунотерапии.

4. Впервые показана целесообразность применения некоторых новых 1иологическнх модификаторов противоопухолевого имцуоттета в клинн-'íücf.om лечении больных меланомой коша (элеутерококка).

5. Разработаны оригинальные подходы к научным протоколам для изучения новых иммуиомодагляторов у больных меланомой кози с использованием метода определения индивидуальной чувствительности и определения иммунологического статуса с привлечением большого количест-ра иммунологических тестов, с набором моноклоналышх антител.

6. Представлена новая классификация швцуномодуляторов о учетом их механизма воздействия: иммуностимуляторы, иммунокорректоры и нм-мунодэпрессанты.

'!. Проведена сравнительная характеристика набора шмуномодулято-

ров на основе обычных иммунологических тестов п появившихся в последнее время вксокоспецкфических тестов с использованием монокло-нальшос антител.

8. Впервые в онкологической практике доказана недопустимость бесконтрольного использования иммуномодуляторов при лечении больных меланомой кожи без предварительного определения индивидуальной чувствительности к различным дозам отдельного имцуномодулятора.

Практическая значимость

Разработаны и внедрены в онкологическув практику при проведении иммунотерапии методические рекомендации по определении индивидуальной чувствительности больных меланомой кози к набору иммуномодуля-торов.

Разработан и внедрен в онкологическув практику определитель иммунологического статуса больных мэланомой кот. Обоснована и доказана необходимость строго индивидуального подхода к болышм меланомой кожи при проведении иммунотерапии или зшшкзЕммунотерагош.

Произведена клиническая оценка адоптивной гздунотерапии у боль-пых меланомой кози. Впервые в практике лечения больных меланомой тоги разработаны и внедрены прзрывистая п циклическая иммунотерапия.

Апробацгог работы

Основные положения и результата проведенного исследования доло-аены и обсуядепы на совместной научной конференция отделений амбулаторной диагностики и лоченяя, обдай онкология, опухолей молочных яолзз, абдог.стпалыюго, биологических кодпфзка торов противоопухолевого имцуштота, хэлпл п прпроднпх соединений 21 октября 1988 года.

Материалы диссертация дожеэпи:

X. На И Всосоглпсм съезде онкологов, г.Тапкепт, 1979 г.

2. На 1У научной конференции "Теоретическая пвдунологая -практическому здравоохранению". Эстонская ССР, г.Таллин, 1980.

3. На I Белорусской п^дунологачосиой конференция, г.Вятебск, 1982.

4. На Излреспубликапскоп сслгозяумэ "Неспсцгфпескяо иммуностимуляторы противоопухолевого п^дупптота", Латвийская ССР, Рига,1903г.

5. На Республиканской конференции онкологов Туркменской ССР,

"¿«опросы организации противораковой борьбы, диагностика и лечение злокачественных опухолей", Ашхабад, 1985 г.

6. Па 17 Всесоюзном съезде онкологов, Ленинград, 1986 г.

7. На Всесоюзном совещании: "Новые подходы в вопросам иммунология рака", Кемерово, 1986 г.

в. На Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы совершенство-в.-шия поликлинического обслуживания онкологических больных", Винница, 1987 г.

9. На Международной симпозиума социалистических отрав, Рига,

1988 г.

10. На I Республиканском съезде иммунологов, г.Тарту, 1989 г.

11. На УП Международном конгрессе по иыцунологж, Западный Берлин, УШЛ989 г.

Публикации,

По темэ диссертации опубликовано 27 научных работ.

Мщ Д. дгтертущ

Диссертация изложена на стр. кашлопкового текста. Рабо-

та ооотоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, указателя литературы, включающий отечественных и иностранных тоточ ников. Ддосертагия иллюстрирована - таблицам!, рисунка* ми.

МАТЕРИАЛЫ И ДОХОДЫ ИССВДОВАНИЯ

В настоящей работе анализируются результаты лечения при. проведении иммунопрофилактики рецидивов и метастазов яеланомы кожи у 858 больных, из которых получали только имцувотератт 362 больных (42,1%) (см.таблицу I), химиоимцунотерашш - 346 больных (40,3?); контрольных групп: чисто хирургического лечения - 59 больных (6,8?) и больных, получавших только химиотерапию,- 91 (10,6?). Мужчины составили гр^ццу в 342 человека (39,8?), а женщины - в 516.человек (60,1?). Из приведенных данных следует, что у женщин меланома встречается примерно в 1,5 раза чаще, чем у «ужчин. В этой отношении наши выводы согласуются с данными Миланского центра ВОЗ по изучению меланош кожи ( Уегопеа1 с соавт., 1377).

Распределение больных по возрасту показало, что наиболее часто меланома кожи встречается у больных в возрасте от 31 до 49 лет

(50,03$).

Таблица I

Распределение ¡большее по виду лечения

Вид лечения ЕЦЕ Лева- ии- зол С-раг УШИ -Элеу- те- ро- кокк Т-ак-тивин Адоптивная шгму-терапия Ро1у-А-и Интерферон Всего

Иммунотерапия 92 48 28 86 41 13 27 • 27 362 42,19$

Химиоим- мунотера- пия 178 * 49 — 64 55 — « — 346 40,3255

Только хирургическое лечение 59 * 59 9,87$

Только химиотерапия 91 ' ■ 91 10,62

Всего -420 97 28 150 96 13 27 , 27 858

Распределение больных с учетом стадии заболевания отражено в таблице 2. У наибольшего числа больных наблвдалаоь ыеланома при стадиях ( т^з^оМо ) - 271 (31,65?) и ( т^з^Мо ) - 263 больных (30,65%). Этт* п объясняется направленность данного исследования по профилактике метастазировання и рецидивов при меланоке кош.

Из 858 исследованных больных число проледиих рандомизацию со протоколам составило 612 человек (71,3%); в исследования не рандомизированные, где основной целы) была отработка доз, схем, определения индивидуальной чувствительности и т.д., были включены 246 больных (28,7?). Вое протоколы исследования проводились с учетом стратификации и раядоилзацип слепым методой, что позволило обеспечить однородность сопосгавляекых груш больных по основнеу признакам, влияющий на прогноз п эффективность лечения, а такпе исключить субъективное отношение в оценке метода лечения.

Вое больные перед началом лечения проходили обследование и

Распределение больных меда но мой кожи с учетом стадии

заболевания тааш» 2

Стадии ЗАБОЛЕВАНИЯ Б1|Ж х/т м- вами-зоа. ле&а- мизол ^терапия СРАЧ-уищ Нигер- Фе-рон ■■ Ы* А-и Ааоп-тив- НАЯ йм.те-^апия элеу-те " р0к0й элеутерококк + л/те рапия т-ак- ти-вин т-4к-тиадн ц/терапия хирургическое л£-чение х/те-раш Всего °/о

ТЛ Мб 39 35 31 33 9 2? — 3 11 24 8 6 28 17 271

тд м0 37 50 16 8 — 2Л 3 13 17 10 31 27 263 щ%

То N1 М0 2 1 — — 2 — — 5 оде

То М* М0 — — — — — —• — 1 1 — — 1 — — 3 0,34*

т,.3м«м0 16 38 — — 8 — — 3 — — 4 9 — — 76 9Ш

ЫШо — 55 — — 3 — — 1 26 12 5 21 — 4? 170 до

1)-з N2-3^1-2 — — — ' — — — — — 32 13 4 19 — — 68 Щ

Всего 92 176 48 53$ г 49 28 326% 2? 514% 2? Ш 13 151% 84 Щ 66 да*/ 28 Щ 68 щ 59 6,Г/. 91 858

I

со-

I

включались в исследование в состоянии ремпоспи после яшрургпччско-го лечения, за исключением груш большее о дпссецз-гроганной фор-иой меланомы кожи.

Исследованию подверглись больные с гаотологичесет подтвержденным диагнозом с Ш-1У уровнем по Кларку. Подробное спасание протоколов представлено по каждому виду иммунотерапии в дпесертации. Объектом вашего исследования было применение пеетецпфзческой ивду-потераппи в комплексном лечении больных келанозоЗ гост, с пепользо-раппеа:

1. вакцшш ЩЯ,

2. Corynebacterium рапгии,

3. адотггяетоЯ п.ешютер2ЯЕЗ ( lainco ),

4. левакязола,

5. ентерферона (ЧДИ).

в. яндуктпроз интерферона Poly 4-и,

7. Т-актиюта, 1

8. элеутерококка.

По кеханиклу воздействия эти плмутоаодудятора балл сведена патл в 3 группы:

I группа - икмупоститдаштори; к пга t.a огаесля БЦЗ, Poly д.-а, C-parvum , интерферон з калиг догаг <50.000 до 500.000 ВД), элеутерококк; П груша - ивдунореставраторн; з эту грушу егодят гзга».:пгол п Т-активин;

Ш группа - имдунодепрессантн; к отоЯ ipynne отпоезгея интерферон з больиих дозах (3.000.000 - 90.000.000 ЕЛ,). Все вшеперечпеленппз пкцужподулятори, п<шолкгс~гтшэ в посло-доЕанпи, распределились следувдел образом в гадо:

1. бактериального пропехозденгя - НИ, c-parwai

2. синтетического пройехопдеотя - Poly а-и (ппдужгорз интерферона) ;

3. растительного прозехоздеппя - элоуторопонп;

4. биологического л гормонального щшсгс^згпп - nnropjopon (ЧЛИ), Т-актяЕш;

5. ХЕ.яческого пропохогдаист - яовакзгол(доЕзр::о). Неспецгфхческая гплчунотерапет с псаольссгапгсм гзистш НЦ а

ЕОПЦ А!Л СССР при ксгшлекспсп доченет г.с:п з прс^гтактггпо

гэтастагоз л рзцпдазоз пскапага, что Щ1 яз.~э?ся ст—tT'-"-

тором всех иммунокомпетентных клеток (Т-лшфоцитов, В-клеток, макрофагов) . Под влиянием ЫЩ увеличивается выработка '■Пго макрофагами фактора, активирующего лимфоциты, в 20 раз ( м.мпсЬеН, 1976; Кадагидзе., 1976).

По нашим данным вакцина ЕЦЕ улучшает прогноз у больных со стадией заболевания (Т1_3н0и0 ), увеличивает 3-х и 5-ти летнюю выживаемость при иммунотерапии до 74$ и 59$, при химиотерапии - до 69$ и 60$ по сравнению с чисто хирургическим лечением (64$ и 50$). Наши даннда согласуются с данными других авторов ( к. 1копор1воу, 1976; СиПегтап , 1982 и др.). Учитывая локализацию (конечное,-ти и туловища), эти показатели составляют при иммунотерапии больных с поражением конечностей 95$ и 84$, с поражением туловища 55$ и 35$, при хшаоиммунотерапии больных с первичным поражением на конечностях - 82$ и 71$, на туловище - 55$ и 50$. Эти данные необходимо учитывать при разработках индивидуальных схем лечения больных меланомой кожи.

Проведенные исследования показали преимущество чисто хирургического лечения больных со стадией заболевания ( ^-.у^Чо ): 3-х и 5-летняя выживаемость составляет 51$ и 45$, тогда как при иммунотерапии вакциной ВДК эти показатели составляют 46$ и 40$, а при химио-шамунотералии - 40$ и 34$.

Анализ лечения группы больных меланомой кожи с любой локализацией первичного очага и о метастазами в региональные лимфоузлы при поражении 5 и более лимфатических узлов, т.е. пациентов со стадией ( 11_заг2_эМд ) (ревектабельная форма), показал следующее: в группе больных, получавших только вакцину БЩ, 16 больных имели метастазы еще до истечения I года после операции и нет ни одного больного, перешагнувшего 3-х и 5-летний рубеж. На основании этого делается вывод, что применение вакцины ЩК у больных со стадией ( т1-зН2_зЫ0 ) ухудшает течение заболевания, стимулирует, ускоряет появление метастазов. Следовательно, иммунотерапия с привлечением вакцины НЩ таким группам больных не показана. Во второй группе больных, получавших химиоиммунотерапию (бтю + щк) (больные со стадией т1„зК2_зЫ0 ), результаты лечения обнадеживают. Так, 5-летний рубеж пережили 44$ (17 больных из 38), причем были кквы с метастазами 16$ (6 больных) и без метастазов 29$ (II больных). Это очень высокие показатели, значительно выше среднестатистических.

Подученные результаты позволяют рекомендовать данную хкмкоиммунотерапию, с учетом индивидуальной чувствительности к вакцине НЩ. Наши исследования подтвердили неприемлемость схем Ыесски + dtic +• БЦЖ при лечении больных со стадией ( т1_3н2_3м0 ) (нерезектабель-ной формы). Анализ показывает, что введение в схему препарата Мессш , обладающего нммунодепрессивным действием, привело,в отличие от dtic , к ухудшению непосредственных результатов лечения. Поэтому данная комбинация не может быть рекомендована для лечения больных диссемянированной меланомой кохи.

Исследования по использованию вакцины c-parvum выявили ее способность к подавлению Т-клаточного иммунитета. Клиническое применение данного нимуномодулятора было ограничено из-за высокой кардиотоксичности у больных меланомой коаи.

Получен чрезвычайно высокий процент метастаэированкя за первые 8 месяцев лечения (78,55?) после начала иммунотерапии. Это позволяет сделать вывод, что c-parvum не обладает тормозящим влиянием на опухолевый рост. Из 28 больных, получавших вакцину c-parvum f остались в живых 3 (10,7$). Одной из главных причин неблагоприятного применения c-parvum в наших исследованиях, по-видимому, является некачественный штамм препарата, представленный фирмой "Wellcome" , или нарушение условий его хранения, а также отсутствие в тот период адекватных иммунологических тестов. Поэтому мы считаем, что не следует применять этот шздуномодулятор без предварительного тщательного контроля иммунных реакций и без определения индивидуальной чувствительности к нему. Адоптивная иммунотерапия проведена 13 больным меланомой коаи; каждый больной получал от 3 до 9 переливаний (всего 76 процедур). Целью исследования было изучение динамики иммунологических показателей в процессе адоптивной иммунотерапии и в последующих наблюдениях.

Из 13 больных на 1987 год в живых было 8 (62$). На сегодняшний день все они находятся в удовлетворительном состоянии без признаков рецидивов и метастазов, с положительной иммунологической динамикой (см. иммунограмму больного А-о, стр. 12 ). С момента проведения адоптивной иммунотерапии прозло 14 лет.

Данный вид иммунотерапии оказывал стичулирукцее действие па Ти В-лимфоциты. Так, в реакции PCP у 10 больных уровень Т-лимфоцк-тов значительно возрастал черэз 2 недели посла перэлясагал и несколько снижался перед очереднш курсом, по всегда оставался выпэ

Динамика иммунологических показателей больного А.ш?5

/592&,получаьший адопти&ную иммунотерапию (ix курсоь)

РБТ

19«

19?4

19*5

197-6 19Н 191« 1980 1984 1385 138?

исходного уровня.

Восстановление уровней иммунного ответа происходило уже через 24 часа, т.е. существенного иммунодепрессивного действия лейкофо-реза не выявлено.

На основании анализа клинических данных по применению адоптивной иммунотерапии можно констатировать, что наилучшие результаты получены при лечении больных меланомой без первично выявленного очага ( ТоК^о ), при стадиях ( т^у^^ ) и т1_3н1ы0 . При распространенных формах меланомы этот метод лечения оказался неэффективным.

Исследование по использованию метода адоптивной иммунотерапии при лечении больных меланомой кожи в качестве иммунопрофилактики показало перспективность этого метода, и он должен быть включен в арсенал лечебных мероприятий у больных меланомой кожи;

В СССР и за рубежом широко исследуются препараты из экстракта вшгочковой железы теленка в качестве гоадупопотенцирупцих средств (тимозин, АФГ-6, тималин, Т-активин и др.).

Целью исследования было изучение возмсшшх влияний гормопов тимуса на восстановление нарушенных фрагментов иммунной системы больных меланомой кожи на примере одной из фракций тимозина АФТ-6 (в настоящее время называется Т-активш), выделенном в лаборатории иммунохимии 2 МОШЖ им. Н.И.Пирогова под руководством В.А.Ариона.

Применение Т-активина у больных меланомой кози показало стабильное увеличение иммунологических показателей у 64$ леченных больных. Отмечено, что Т-активин в основном влияет на показатели клеточного звена иммунитета и незначительно - на показатели гуморального иммунитета. У тех больных, которые погибли, показатели клеточного иммунитета были оншаны в 2,6 раза (сниаение процента Т-лпифоцитов с 44$ до 17$) при одновременном повышении В-лтфоцп-тов в 4,5 раза (с 6 до 27$).

В нашем исследовании присоединение Т-активина способствовало уменьшению или рассасыванию метастазов у больных, которно ранео лечились безуспешно. Так, пз 35 оценгтаеиш: болышх пэланогззй дюз полный эффект был у 2(3,07$), чаопгчпый оффеа:т у 4-2 больных (6,15$), малый гффакт - у 7 (10,7$) п без эффекта - у 22 (33,8$).

Напш исследования показали, что Т-активин действует как игду-нокорректор (что согласуется с работами тогах авторов: Ю.А.Грино-вич, Л.Я.Каменец, 1982; В.И.Кушш с соавт., 1985; В .И, Купли

ч соавт., 1977 и др.).

Оценивая собственные исследования по применению Т-активина при лечении меланомы коги.мы констатируем, что неравноценные, нерандомизированные и малочисленные группы пациентов, составляющие данное исследование, не позволяют сделать четких и статистически достоверных выводов о влиянии Т-активина на продолжительность ремиссиошшх периодов при применении его в сочетании с химиотерапией или только при ишунстерании. Однако создается впечатление, что безметастатический период у больных с различными стадиями распространенности опухолевого процесса увеличивается. Наш отмечено, что Т-активин тормозит развитие метастазирования в группах больных со стадиями т^к^о , т-|.-зК1Ко и т1-зы2-зио (резектабельная фориа).

Следухжим препаратом из группы сшогно к орр е к тор о в у больных ме-ланомой кожи йспользовался левамизол, который восстанавливает кле-точно-опосредованный иммунитет. Он способен усиливать слабую реакцию иммунной системы, ослаблять спльнув н оставлять без иамененля нормальную. Показано, что корлалыюя вызднологическая реакция не усиливается под влиянием левамязола (И.Н.Трапезников с соавт., 1382).

В нашем исследовании левашзол использовался в процессе пыглуно-лрофилактики для предотвращения рецидивов и метастазов в двух группах болышх со отадашли заболевания т1-з11оыо и т1-з1!1% Показано, что назначение девашзола у болышх со стадией т-1_зИоМо и сочетании с химиотерапией (дактшюшции + вкнкрпсткн) вызывает увеличение как 3-х, так п 5-летней выживаемости до 88$ и 82$ (см, таблицу 3), а при ишцшотерапии этот процент оказался равным 84$ и 74%. Контрольные группы не могли конкурировать с двумя первыми. Так, в контрольной группе чистого хирургического лечения трехлетняя и пятилетняя вташаеность достигала 64$ и 50?, в контрольной группе хяыиотерапевтцческого лечения - 12$ и &%. Кроме того, необходимо отметить, что в группах иммунотерапии и хишошящгатерапии наблюдается наименьший процент 3-х и 5-летнего метастазирования - 13$ и 16$; 24$ и 27$; в контрольных не группах зтот показатель явно выше и составляет при чисто хирургическом лечении 50$ и 61$, при химиотерапии - 88$ и 94$ (таблица 3).

При проведении иммунотерапии шш химиоимцунотерапии препаратом левамнзол у больных со стадией т^НчИо были подучены такие же результаты, как при вакцине БЦЖ (см. таблицу 4).

о и У пиши ьылишниь ^ьидьныл и МШНШШ КОЖИ

СО СТАДИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ »ьз^о^о. ПОЛУЧАВШИХ РД5АИЧНЫЕ

тМ иммунотерапии

вид лечения количес- т50 больны у Ж И бы Умерло Метастазы

о года 5 дет о год а 5 лет о о года 5 ает

г?» v, * * о л ос) •:-74% оз. 59% 23% до 41 % 9 о /о 14

дпо л о и * v > о/ о и /о «и» * •и бг/о 14 48% 15 з-г/о 43°/о

Интерферон 'УЛ * чу лло/ О О /о с=» /о , А Г» о,' сз»

Левам изо л сл л j .-« 1 у,.} ' 5 1 °/ ОВ £? 1 ./ - .* /о ь О О , л/* о/ а'О /о .5 1М

АЕВАМИаол + ддетиномицин* ШЖРИСП1Н о О <С-Э О ■"> ■О'О ^ г«/ О о 0/ -О /о оп л 12% § 18% 247» 9

Д акти ном!¡цин + ьинкрнстин л: г ¿V о 'Й7 /а г> о <у о 45 /о В8 %

только хирургическое лечение. -и 1 г'4 о/ /о •34 о •ш о 4о •¡4 йО /о 15 48% т%

Сводная таблица 3и 5м ьыжишкя у больных о меаансмой

кожи со стадией ти & м0 получавших различные виды

ИММУНОТЕРАПИИ

ьид лечения количество живы Умерло METACTASbl

больных 5 года 5 лет 5 года 5 лет 5 года 5 a et

БЦЖ s? ■ „Л en /? О! 40% m 54% 22 5э% 20 54% 25*

цж дне во С'.ъ ^¿ï /vw /"; "й V" С: s* о/ Л / «ч чз wya f' tîo 30 s0% s3

ро% а-и с?"; dit ¿"ft -cî/! v 49 44е/ ез 44 5i%

аевамизол Л f к- s Ol qo ? 7 Sr ï h S 40 5Э% • Vi -s5x « 717-

девагиизол-дактино -мицин+ьинкристин 46 s 56% с' s» 442 s 44 * Ш 9 56°/ 10

Только хирургическое лечение 'с;.* ^ 5 1s / .¿Ц y в «si? /0 /5 я™ Ч1% « 48% р 16 25**

ХИМИОТЕРАПИЯ ÇH& *1б-иншь с mis V\. Vr.v lit 14 о L 1 г. 1Л4-С кт iiv:' /о dl 1/ l'A 2Û (Ъ Г «/ о а/с gs 8S% SS°/o

Отмечен временный успех в груше хкмиоиммунотерапии ва 3-х летний период выаиваемости, где процент оказался равным 56$, при иыму-потерапии - 53$, при чисто хирургическом лечении - 51$ и при хишо-терапевтнчеоком - 19$. При анализе выживаемости на 5-летнем рубезе следует отметить, что на передний план выходят больные, которым было проведено чисто хирургическое лечение - 45$, на втором месте -тдаиоторапия - 44$, при иммунотерапии - 41$ и при химиотерапевтическом лечении - 7$. Необходимо отметать, что химиопммунотерапля приводит к снЕзепии процента пятилетнего метастазирования. С учетом введения определения индивидуальной чувствительности больных к тздно-модуляторам, первый успех нам видится в иядунопрофилактагв Йолышх со стадией заболэЕашш т-|_з?1111о

Следует особо подчзркцуть, что в профилактически! плане проведение яшяхоторагои по схсгдо дактшюмлщга и вяпкрштш неприемлемо для болыгах меланомой когл.

Ирпводешшо вгао датшо о прятапсшяп ловпстсояа юшт основание считать, что необходима дпждейаая углублешгая разработка показаний ч противопоказаний и стсгду прешрзту, цпдпвздталышЗ подход к на-мпачепи« логдшзола болытм. о обясзтштпп взучсппси псшшешхя ш-гзупологачсишх памсатолой ,г;о и в процесса лопенпя, контролем Т-хел-пертгоЛ и 'Г-супрессорной активности в лрсцоссо торашп.

3 посло;шио годы значительно зовроо ютерзе псслэдоватолсЯ к пзученгго механизмов противоопухолевого действия интерферона у больных меланомой коли. Исследованию по прпмзпэнтэ пнторфоропа для предотвращения развития иэтастазов л рецпдпвов было проведено у 27 больных меланомой кези со стадией Т1_з1ГоНо . Иммунотерапия прово-дпяась в послеоперационный период. Разовая доза 3 шш ВД еледяоепо, суммарная доза - 90 млн ЕД. Зг-летняя внзшзаемость, к согалвннэ, оказалась не намного вше, чем при чисто хирургическом лечении: 69$ и 64$. Развитие метаотазов - 46$ п 50$, соответственно. Озцдангя клиницистов не оправдались.

В чек: причина столь небольшого преимущества ЧЛИ перед традиционным методом лечения, хирургическим? Считаем, что только в этих общих дозах. Дело в том, что по механизму воздействия интерферон монет быть отнесен как к группе иммуностимуляторов (малые дозы -200-600 \:ис. МБ), так и к группе иммунодецрессантов (большие дозы ■ - 90 ».пн ВД и ваше).

Поскольку введение человеческого лейкоцитарного интерферона

больным меланомой коли на вызывало значительных изменений (в нашем исследовании) в числе Т- и В-ликфоцитов и в уровне ответа на ФГА и FBI', необходимо тщательно изучать различные субпопуляции лимфоцитов и функциональную активность ЕК-клеток с учетом индивидуального характера реагирования клеток иммунной системы на иммуномодулирукь щую терапия интерфероном.

Следувдие иммуномодуляторы, которые мы испытывали в качестве адьгоантной терапии в лечении больных меланомой кояи были индукторы интерферона, синтетические полирибонуклеотиды - Poly а - Poly ъ

Данный вид иммунотерапии подучили 27 больных меланомой кот, со стадией , где иммунотерапия проводилась в послеопера-

ционном периоде. Введение препаратов производилось в/вешю по 60 мг I раз в недели до суммарной дозы 360 мг. Усе первые наблюдения за больными, которым бizsa проведена ш.иулоторапдя, показали влияние индуктора интерферона Poly А-и на иммунологические показатели. ТЕакт. розеткообразущве клетки к концу лечения значительно превосходят исходаше показатели (до терапии - 32$, после терапии - 58$). ТЕ общ. розеткообразушие клетки аналогично увеличивались в 2,5 раза (30$ до лечения и 75$ после лечения). ЕАС-В-РОК - комплементарные В-розеткообразувдпе клетки имели тенденцию к снтгению примерно в 4 раза (до лечения - 27$, после лечения - 7$). Аналогичная тенденция набладалась у РИГ с ФГА. В ходе исследования нам удалось выявить, что у 15 болышх Из 27 (55,5$) повышаются иммунологические показатели, что подтверждает их индивидуальную чувствительность к Poly А-и ; у 7 болышх (25,9$), отмечено снижение иммунологических показателей; у 5 больных (18,5$) не было реакции.

Анализ применения иэдуномодулятора Poly А-и больным меланомой ксси при стадии Тч-з^Н'-о в профилактике метастазов и рецидивов показал, что данный пропараг ко выявил особых преимуществ пород .чисто хирургическим методом (контрольной группой). Так, из 27 болышх умерли са 3-дегний период 12 больных (44,7$), 3-летняя выживаемость составила 55$, в то время как при чисто хирургическое лочепс: стих дашшо составляют 48,6$, а 3-летпяя ввдгоземэсть -51$, т.о. пропмущзотао иммунотерапии небольшое.

И, езконоц, izi подсели к Е^дуномодулятору, интерес к которсцу проявился совссгл недавно и за последниэ десять лет многократно усилился.' Это еяеутерококк, п^уномодулятор растительного происхождения.. отпосошыП na\5i к группе иг.г.упостимуляторов. Благодаря ппроко-

ну спектру действия, доступности и безвредности экстракт элеутерококка приобретает все большее значение в ряду песпецифических средств профилактики и терапии при многих заболеваниях.

Одна из целей нашего исследования - изучение влияния различных концентраций элеутерококка на иммунологические показатели, отработка дозы и схеш применения с определением индивидуальной чувствительности к этому иммуномодулятору, заявление его влияния при использовании у больных, которкм было рекомендовано симптоматическое лечение, изучение его побочных свойств и, наконец, проведение сравнительной характеристики советского элеутерококка с элеукокксм ФРГ + плацебо. Исследование носило предварительный характер, неран-домизированно.

Упе в пачале исследования была отмечена нетокспчность олэутеро-кокка. Больные, получавшие элеутерококк в сочетании с различными сшлага химиотерапии, переносили курсы лучше, без внраленного падения лейкоцитов и снижения иглвтологическтс показателей по сравнонет с аналопгшп.'а группам больных, получавшие БЦН, c-parvua , до вата ол. Что касается группы болышх, получавши только спмпталатичес-кое лечение с использованием элеутерококка (препарат выдавался I раз в месяц, что позволяло фиксировать эффект игя.цщотерапии), в 6-1/5 слегшев отмечено улучшение общего состояния больных, уиепшенле токсикоза, проведепа частичная отмена наркотиков (в II случаях). .

Нам удалось выявить влияние элеутерококка на Т-клеточшй тлму-питет у больных глеланомой кози. Так, при подборо доз с определением индивидуальной чувствительности применение элеутерококка улучсает пгдупологическио показатели, повышает соотношение теофялжш-резис-тентнш: Т-хелперных клеток а енкзает теофиллип-чувствительных Т-супрессоршх моток.

В ходе исследования бцяо произведено определение индивидуальной чувстаительностп к экстракту элеутерококка у 150 больных мела-помой кссш (это было обязательна условием исследования). Выявлено, что у 102 (68$) больных элеутерококк стииулировал шздунологические показатели, у 16 больша (10,Р>%) отмечено снижение иммунологических показателей, у 32 (21,4$) не било реакции.

Таким образом, изучение влияния различных концентраций экстракта элеутерококка на ш.ыунологичесяЕО показатели лиьфоцатов донора , и болтлш меланокой каш свидетельствует об индивидуальной чувствительности отдельных лвдой. Доноры оказались более чувствительными

к малым дозам (0,01 мг/ил), тогда как больные с меланомой коси оказались более чувствительными к средним (0,1 мг/мл) и высоким (1,0 мг/мл) концентрациям этого препарата. Способность элеутерококка индуцировать % -интерферон лимфоцитами периферической крови делает целесообразным его сочетание с лекарственной химиотерапией.

В ходе наших исследований воэник ряд вопросов, на одни из которых мы нашли ответ, на другие же еще предстоит ответить в будущих исследованиях.

Так, при анализе адоптивной иммунотерапии мы подчеркнули, что из 13 больных, взятых на лечение, двое, по-видимому, были уже с метастазами до начала курса иммунотерапии, но клинически метастазы не были выявлены (метастазы были выявлены через 2 недели и I месяц) приводилась история болевни. В последующем мы утверждали, что адоптивная иммунотерапия не являлась следствием активизации злокачественного процесса.

Аналогичному анализу подверглись все группы больных, входивших в наше исследование. Оказалось, что метастазы на фоне иммунотерапи!

или химиоиммунотерапии в сроках до I месяца возникли:

в группе Б1Щ - у 23 больных (из 270) - 8,5$

в группе левамизола - у 7 больных (из 97) - 7,2$

в группе - у 2 больных (из 27) - 7,4$

• в груше интерферона - у 2 больных (из 26) - 7,7$

в груше Т-активина - у 5 больных (из 96) - 5,2$

в груше элеутерококка - у 8 больных (из 150) - 5,3$

в груше - у 2 больных (из 28) - 7,1$.

Возможно, как в случае с адоптивной иммунотерапия, что это де-

фекты обследования. Но возмсскен и другой вывод, если попытаться объяснить этот факт с точки зрения строго индивидуального подхода к каждому больному меланомой коал. Те общие разовые дозы, рекомендованные при проведении имчуво- или химиоиммунотерапии в различны: протоколах, которые мы подвергли анализу, возможно, действовали н; этих болышх не как иммуностимуляторы, а как мощные ивдунодепрес-санты. Если же прибавить к общему числу тех болышх, у которых ме тастазы возникали в течение 1,5-3-х месяцев, ото число возрастает в 3,5 раза. Так как ни в одном из протоколов, используемых ранее, не осуществлялся индивидуальный подход, не было н определения индивидуальной чувствительности к набору тэдуломодулятора.

Развивая шсль об шмунодепрессантах, мы предполагаем, что от

¡ельпые скдупоцодуляторы в больших дозах начинали оказывать прямо |ротивополозный эффект и действовали как тмунодопрессанты. Извест-[о например, что интерферон в малых дозах действует как инчуности-оглятор, а в больших как вмцунодепрессант. Вот почецу мы не исключаем н та протоколы, которые мы исследовали, где в некоторых случаях шцина БЦД, ловамизол, Poiy a-u, c-parvua , интерферон дейот-ювали как тадглодепрессанты.

В сводной таблице определения индивидуальной чувствительности 1олышх меланомой коал (сгл.таблицу 5) показано, что за последние I года ira определяли индивидуальнуи чувствительность к Е^цуно^оду-штораи у 297 больных, из которых 201 был к нем чувствителен, 42 1ольных были нечувствительны, т.е. подавляли клеточный сгдугоггот, [ 54 не реагировали на данный вид имууноцодуллторов.

Итак, больные (42), получавше данные вида профилактической иа-(употерапии, но не чувств нтелышо к прплешпкпзися тгдуноуодулято->ам, бклп, по наасцу мпешш, обречены в ca.vou начале исследования в тот период не оупэствовали адекватные методики определения от-[ельннх субпопуляциЙ),т.к. пг^унсялодуляторы, подавляя клеточный кцунитет и действуя как шзше п.гцунодепроссанти, вызывали быст->уп дисееминацию процесса, а затеи и гпбв£ь больного.

Не приходилось озидать полозительпого сффэпта от группы боль-шх, пе прореагировавших на иицуномодуляторн ( 54), но подучавшх □с. По нашему мнении, с течением времени они могли перейти в груп-ty или имцуносупрессии или гиперреактивнооти.

В наиболее благоприятной погогании находился 201 больной, кото-шй при определении индивидуальной чувствительности оказывался [увствитедьным. Но п только, так кап они продолжали получать в :оде исследования общие разовые, но не индивидуальные дозы. fo-видамоку, и из этой группы больных часть переходила в группу [кцуноделрессип или пшерреактпвнооти.

На основании проведенного иссхедогапия кы пришли к заключении, ;оторов, по налечу мнения, будет сметь ваяное значение при использовании икыуномодуляторов у онкологических больных. Ш считаем, что ■ядднА больной долзея иметь карту индивидуальной чувствительности : набору имгдуномодуляторов.

Mu считаем, что в том случав, когда цра очередных обследование, з (не при одном, а как минимум прз двух) выявляется явное снше-[ие иммунологических показателей, которое ыогет свидетельствовать

Сводные данные определения индивидуальной

чувствительности у больных меланомой кожи получавших различные виды иммунотерапии

ВИД ЛЕЧЕНИЯ /вид иммунотерапии) Чуьстви- ТЕЛЬНЫ НЕ MVBcrbH-ТЕАЬНЫ Нет реакции ВСЕГО

БЦЖ 1?! (894г/) = 2 = (10,52°/) 19

Леьамизол 16 I (5?,M%J 10 i = 2 = им у») 26

Т-АКТИЬИН (6956$ 5\ (10,86°/) = 9 = (19,56 °/) 46

Pc%fl4J 151 (65,5°/,) (¡?5,5 г°£) - 5 = (18,51°/)

ИнТЕРфЕРО« 191 ЩЩ) 41 т%) = 4 = (14,81%)

Элеутерококк 10» (68%) 1SÍ (10,66°/) = 32= (21,53°/) 150

ВСЕГО sm f (67,6$) 421 (14,14°/) =54= (19,2°/.) 9Ш-

о возмокпом развитии субклинического метастазирования, необходимо проведение параллельного обследования для определения индивидуальной чувствительности на данный, именно на данный период времени. Это необходимо, так как мы не исключаем, что ранее проведенная иммунопрофилактика изменила соотношение чувствительности больного х различным иымуномодуляторам, к различным дозам.

В ходе исследования мы выявили следующие закономерности: когда при иммунологическом обследовании отмечается понижение иммунологической реактивности больного, то после определения индивидуальной чувствительности к набору иммуномодулятор^в наибольший эффект достигается в том случае, если к лечению приступают с икцунореотавра-тора. При положительной динамике, т.е. при восстановлении иммунологических показателей, эффект достигается при переходе к ш^суности-муляции при тщательном иммунологическом контроле. В этом случае мы выводим больного в ремпссионную группу.

При проведении иммунотерапии или химиоиммунотерапии больным меланомой кожи в профилактическом плане, после окончания лечения и динамического наблюдения по показание! мы вынуждены неоднократно приступать к повторным проведениям профилактических курсов, используя при этом показатели иммунологического статуса, изменение которого может говорить о возможном субшпшическом метастаоировании. Такая ситуация может возникать многократно, в течение ряда лет, и мы это отмечали в своих исследованиях.

Таким образом, мы подошли к новой разновидности Емцуно-хсэо-яммунотерапии - прерывистой. Мы не исключаем и такой ситуации, когда в профилактическом плане больному меланомой кешг необходима длительная иммунотерапия. Даже перекрыв опасный период метастазирования у больных меланомой коли (8-10 месяцев), мы обязаны (при показаниях) продлевать иммунотерапию, т.е. продолаить лечение, даже вели иммунологические показатели свидетельствуют о неустойчивой ремиссии. Одна и та же доза пммуномодулятора, применяемая в наших 1ротоколЕ.х (левамизол, с-рагуит , БЦЯ и др.) в одних случаях вызывала терапевтический эффект, а' в других случаях наоборот - сти-дулкроваяа процесс. Этот факт мы особо подчеркивали при анализе итериалов исследования.

В свсих исследованиях в ходе длительной иммунопрофилактики мы,' гериодичеокп проверяя иммунный статус, в последние годы параллелью определяли индивидуальную чувствительность к Ез^бшгвгЛлхорам, .

опасаясь привыкашя больного к одному иммуномодулятору в процессе лечения. Это привыкание может выражаться в постепенней« снижении показателей иммунологического статуса, поскольку любой гоздуномодуля-тор, используемый длительное время, может вызвать реакции, отрицательно влияющие на опухолевый процесс (повысить активность кяеток-оупрессоров, накопление ньыуннхл комплексов в крови и т.д.). В результате такой длительной иммунотерапии опухоль становится иммуно-резистентной. В етше случаях, по нашему мнении, необходимо переходить на использование другого шввгноыодулятора ВрЯ лечении больного, о учетом его индивидуальной чувствительности к малым, средним или высоким дозам. Такая ситуация, возможно, будет продолжаться длительное время, и смена шощюаодуляторов будет проводиться неоднократно, в течение рада лет. Такую иммунотерапию мы назвали цигли-ческой.

Нам представляется необходимым остановиться на оценке протоколов, которые разрабатываются или будут разрабатываться в последуо-щих исследованиях. Эта оценка у нас соверпенно другая по сравнена с ранее проведенными и наш Ее проанализированными.

При испытании нового иммуномодулятора (а ото целый ряд ющуно-модуляторов растительного происхождения; различные вида интерферона искусственного происхождения, синтетического происхождения, бак то'риального и т.д.) у больных меланомой кояи в плане иммунопрофилактики возникновения метастазов и рецидивов в протокол обязательно долаен включаться параграф об индивидуальном подходе к кагдоцу больному. В этом параграфе додяны быть отражены разовые, суммарные дозы и продолжительность иммунотерапии шш химиоиммунотерапии, с учетом иммунологического статуса с динамике. Этот статус устанавливается на основе указанных методик определения индивидуальной чувствительности к данному сгдунонодулятору. В протоколы но долгш вклвчгться больные, которые а ходе исследования не будут чувствительными к определенно:*? ссзгномодулятору или не будут давать воо< це никакой реаидди на пего. Тем самим ш в начале исследования обеспечивали бы чистоту аксперпмзнта (коэго сказать, юридически), исключая возможность получения заведомо недостоверных данных об Еффективпости или неэффективности нового вида имцуноаодулятора.

Созданные танкл образом груши протокольных больных будут паи более чистые в плане исследования и Енфоргатишсш в плане апалл за. У нас гз появляется волосность не потерять в очерадпой раз

интереса к новому иммуномодулятору для онкологических больных (как ЭТО было С С-рагуит , БЦН).

По нашему мнению, в настоящее время иммунотерапия еще пе могет считаться самостоятельным методом лечения онкологических болышх. Скорее всего, она будет дополнять уже существующие виды специфического лечения в целях профилактики развития метастазов, и рецидивов.

Если говорить об иммунотерапии в целом, в смысле общей профилактики предраковых заболеваний, то она способна восстанавливать имцунокомпетеитность организма онкологических болышх в самом начале заболевания, тем самым способствует уже первичной профилактике развития рака.

Этот вид терапии имеет ряд преимуществ перед другими стандартными видами лечения (химиотерапией, лучевой терапией и т.д.) поскольку, действуя на клетки новообразований, он не повреждает нор-малънпе метки организма.

Агаализ результатов исследования, представленный в данной работе, подтвержденный многочисленными публикациями разных авторов, показал, что пмцунотерапия перспективна там, где опухолевые клетки находятся в микроскопических, субклинических количествах, а это монет проявляться только в послеоперационном периоде при стадиях г 1-3^0% и ~ ^-з^^о • в первую очередь, необходимо подготовить организм к началу лечения, способного восстановить иммуно-:сомпетентность организма (иссечение метастатического узла или уз-тов, первичного очага, подавление роста метастатических узлов с по-лощью лучевой терапии и т.д.). Только после тщательного ищунологп-юского обследования, с последующим определением индивидуальной огвствитольности к набору икмуномодуляторов приступить к иммуно-иш химиоимцунотерапии.

Таким образом, представленные выше данные по использованию им-туномодулирутацей терапии в комплексном лечении у больных меланомой сопи указывав? на наличие у этих больных множественных иммунорегу-гяторннх дефектов во всех звеньях тедункой системы. Применение шличньк модификаторов позволит отчасти компенсировать эти де-юктн.. Однако подобные воздействия в условиях онкологического ' ■чреядення должны быть строго контролирует; с учетом имеющихся ммунологических на рулений, изменений иммунологических показателей

под влиянием лечения, а тайке о учетом индивидуальных особенностей больных и свойств используемых модификаторов. Все ото позволит, по нашему мнению, найти новые аффективные пути в лечении злокачественной меланомы кош.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны в внедрены в практику новые схемы неспецифической иммунотерапии, способные повысить терапевтический эффект у больных меланомой козе.

2. Впервые отработаны и применены в клинической практике методы определения индивидуальной чувствительности к набору иммуномоду-ляторов у больных меланомой кожи. Предложена и внедрена в онкологическую практику карта индивидуальной чувствительности больных меланомой кожи к набору иммуноыодуляторов.

3. Впервые показана целесообразность применения биологических модификаторов противоопухолевого иммунитета у больных меланомой кожи в клинической практике.

4. Заработаны показания и противопоказания использования методов неспецифической иммунотерапии у больных меланомой кожи.

5. Обоснована необходимость включения адоптивной иммунотерапии в профилактическое лечение больных меланомой кожи со стадиями заболевания То^Ыо » т^зНоМо и т-|„зК1Мо (с учетом процента 10-летней выживаемости - 69,2$).

6. Профилактическая химиоиммунотерапня по схеме левамизол + дактиномицин + виннристин наиболее целесообразна для больных меланомой кожи со стадией заболевания т1-зномо .

7. Не показано проведение профилактической химиотерапии по 9хеме дактиномицин и винкристин у больных меданоыоЗ кожи со стадией заболеваяия Т-,_зИ0ы0 и ,®1-3н1м0 .

8. Впервые в онкологической практике предложено использование иммуномодулятора растительного происхождения, элеутерококка, при лечении больных меланомой кожи. Выявлена его безопасность (отаут-

¡таив токсичности п аллергенноети), стицулирупцев влияние-ез игыуа-щэ систему. '

9. Впервые преддопэно внедрение в онкологичеоют практику пре-знвистой и циклической иммунотерапии о использованием набора имму-юмодуляторов у больных меланоьюй коаи.

10. Впервые выдвинуто полозенпе о необходимости строгого ппдтт-шдуалъного подхода к больным мелано^ой коаи при проводенет тгдуно-ши химкот&щютерапии о иснлотеннем общих разовых п сунзарння доз.

11. Иммунотерапия как вид лечения становится чрезвычайно опас-шм, если она применяется без определения ппцунояогпчоского отату-¡а и индивидуальной чувствительности больного. ■

12. Впервые разработаны сравнительные характеристика набора нм-уномояг.тяторов о привлечением обычных л появившихся в последнее . ремя высокоспецифических тестов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые аспекты применения вакцины БЦЕ у йолыгых меланомо{ кожи по материалам онкологического центра АМН СССР. В сборнике: Теоретическая иммунология - практическому здравоохранению. г.Таллин 1978, стр. 244-245 (соавт. В.В.Яворский, З.И.Элькина, З.Г.Кадагидзе В.И.Купин, С.Г.Малаев).

2. Динамика иммунологических показателей в процессе различных видов терапии опухолей. В сб.:"0пухоли опорно-двигательного аппарата", Выпуск 6, Москва, 1978, стр. 142-156 (соавт. Н.Н.Трапезников, З.Г.Кадагидзе, В.В.ЛворскиЙ, В.И.Купин, Т.К.Бескова).

3. Оценка различных вариантов химиоиммунопрофилактики рецидивов и метастазов меланомы кожи. 3-й Всесоюзный съезд онкологов,

г.Ташкент, 1979, стр. 534-535 (соавт. В.В.Яворский, В.П.Лейман, Л.М.Хачатурян, З.И.Эяькшш).

4. Неспецифические стимуляторы противоопухолевого иммунитета.

В сб.: "Общие принципы и обоснование применения иммунотерапии злокачественных опухолей", Межреспубликанский симпозиум, Рига, 1983, стр. 110-Ш (соавт. В.В.Яворский, В.И.Купин).

5. Иммунотерапия и химиотерапия некоторых злокачественных новообразований. В сб.: "Опухоли опорно-двигательного аппарата", Выпуск й 9, Москва, 1984, стр. 117-130.(соавт.Н.Н.Трапезников и др.).

6. Основные вопросы иммунотерапии меланомы ком. В сб.: "Опухоли опорно-двигательник» аппарата", выпуск 9, Москва, 1984, стр. 130-135 (соавт. В.В.Яворский, З.И.Токарева, В.М.Аршг).

7. Метод криодеструкции в лечении больных с вцутрикоЕнши и подкокнн:.л метастазами ыеланош ко&и. Республиканская конференция онкологов Туркменской ССР, Ашхабад, 1985, стр. 92-93 (соавт. В.В. Яворский, В.В.Карасева, З.И.Токарева).

8. Влияние лучевой терапии на показатели иммунитета у онкологических больных. КовоохЕ медицины, экспресс-ннфорлацля; выпуск 5, Москва, 1985, стр. 1-39 (соавт. Н.Н.Трапезников, З.Дпнсбир, В.И. Купин, М.Шамал, З.Г.Кадагидзе, В.Н.Чехонадский).

9. Поиск природных адаптогенов и возмознооть пх применения при иммунотерапии опухолей. В сб.: "Новые подхода к вопроса« емду-нологии рака", Кемерово, 1986, стр. 38. (соавт. Ф.Ф.Езанпо, В.И. Купин).

10. Факторы, влиящие на сроки возникновения внутриподных п подкопных метастазов меланомы кози низней конечности. Советская медицина, й 6, 1986, Москва, стр. 117-118 (сбавт. В.В.Карасева, В.В.Яворский, З.И.Токарева, Л.В.Демидов).

11. Применение интерферона для профилактики метастазов у'боль-пых с меланомой кози I стадии и неблагоприятном прогнозе. 1У Всесоюзный съезд онкологов, Ленинград, 1986, стр. 250 (соавт.' Л.В.Демидов, В.И.Купин).

12. Возможности применения индукторов интерферона при кэяшсые кози. В сб.: "Новые подходы к вопросам иммунологии рака", Кемерово, 1986, стр. 22-23. (соавт. В.И.Купин, Л.В.Демидов).

13. И'.глуномодифяцирущая терапия болота меланомой кот в условиях поликлинического лечения. Всесоюзная конференция "Актуальные вопросы совершенствования поликлинического обслуживания онкологических больных". Тезисы докладов, Винница, 1987, часть П, отр. 38-40 (соавт. В.И.Купин, Хван-Ден-Хак).

14. Применеготе интерферона и его индукторов больным меланомой кози. Международный симпозиум социалистических стран. Рига, 1988, стр. 89 (соавт. В.И.Купин, Л.В.Демидов).

15. Кеспецифическая иммунотерапия в комплексном лечении меланомы кози. В сб.: "Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей", Рига, 1988, стр. 28-29, часть П (соавт. В.И.Купин, Л.Н.Халепа).

16. Глпдуномодулирувщве действие различных видов интерферона при лечении меланомы кози. В сб.:"Актуальные вопросы с.з,1унотеА.¡шш опухолей", часть П, стр. 26-27, 1988, г.Рзга.

IV. Нммуномодулирупдее действие вирусного препарата, В сб.: "Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей", Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума; часть I, Рига, 1988, стр. 64-65,(соавт. М.Б. Веретенникова, В.И.Купин, Е.Б.Полезая).

18. Биологические модификаторы иммунитета в комплексной терапии онкологических больных. I Всесоюзный съезд иммунологов, Сочи, 1989. (соавт. В.й.Куппн, Хван Ден Хак).

19. 1Ь.а.1у11ологЕческпе методы при проведении иммупотерапии в онкологии. МЗ СССР, Методические рекомендации, 1989 г. (соавт. З.Г. Кадагидзе, В.И.Цупин, Е.Г.Славина).

20. О возможных аспектах применения пептидов тимуса в комплексной терапии ыеланомы когл. В сб. трудов Республиканского онкологического центра Минздр.Азерб.ССР, Баку, 1989 (соавт. В.И.Купнн, В.В. Яворский).

21. Биологические и физические модификаторы иммунитета в лечении онкологических больных. В сб.трудов Республиканского онкологического центра Мянвдр.Азерб.ССР, г.Баку, 1989, (соавт. В.И.Купли, А.В.Иванов).

22. Биологически активные модификаторы иммунитета в ко:.:плог.с-иом лечении злокачественных новообразований. В сб.трудов Республиканского онкологического центра Ыднздр.Азерб.ССР, г.Баку, 1989 г.

23. Биологические и физические модификаторы иммунитета в комплексной терапии онкологических большие. УП МездународЕшй конгресс по иммунологии. Западный Берлин, 1989 г. (соавт. В.И.Кугпш, Н.Г. Блохипа, Хван Ден Хак, Е.Б.Полевая, A.A.Шатенов, A.B.Иванов).

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР

ПорП.К,-ГШ1АТИ-Э.7,89 Л - 1 6735 3AK.4S4I ТИРАЖ 100