Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Современные патогенетические подходы к коррекции ишемии миокарда

На правах рукописи УДК 616 12-005 4-089-085

1111111111111111111

003053619

КОНЯХИН АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

Современные патогенетические подходы к коррекции ишемии миокарда

14 00 06 «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 г.'АЙ ?097

Москва - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Московский государственный медико-

стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию

Научный консультант:

Заслуженный врач РФ,

Лауреат премии правительства РФ,

доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович

Официальные оппоненты-Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович

Заслуженный деятель науки РФ, Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Мазуров Вадим Иванович

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Соколов Евгений Иванович

Ведущее учреждение ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

?/ /Г?//У ^

Защита состоится ' ¿-/ /^/¿¿2007_ года в г (/ часов на заседании

диссертационного совета Д 208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу 127473 Москва, ул. Делегатская, д 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан __ У/ Р£ _ 2007 год Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Балуда М В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Сердечная деятельность в основном направлена на бесперебойное энергоснабжение всех тканей организма, которое осуществляется путем доставки кислорода и питательных веществ непосредственно к функционирующим клеткам В то же время, сердце, являющееся энергопотребляющим органом, в значительной мере само зависит от состояния его энергоснабжения Ишемия миокарда возникает при наличии дисбаланса между энергоснабжением миокарда и его метаболическими потребностями При ишемии изменяется биохимизм энергообразования в кардиомиоцитах, нарушаются обменные процессы, снижается эффективность функционирования клеток, что в свою очередь, приводит к снижению эффективности работы сердца в целом Прогрессирование ишемии неизбежно приводит к необратимому повреждению и гибели клеток и образованию участков некроза - развитию инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушениям ритма и проводимости сердца Основная цель при коррекции ишемии миокарда - устранение (или уменьшение) несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой

Стабильная стенокардия является наиболее подходящей моделью для изучения миокардиальной ишемии вследствие достаточно частой ее встречаемости в популяции, возможности воспроизведения ситуации «ишемии миокарда» с помощью тестов с физической нагрузкой, а так же благодаря адекватным методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии Критериями успешного лечения стенокардии являются полное или почти полное устранение ангинозных приступов (рекомендации Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов, 1997) Достижение этой цели существенно улучшает качество жизни пациентов и уменьшает риск неблагоприятных исходов заболевания

Целый ряд факторов ограничивает возможность проведения процедур реваскуляризации миокарда, поэтому основным методом лечения больных стенокардией остается медикаментозная терапия Оптимальное медикаментозное

лечение стенокардии достигается путем назначения антиангинальных препаратов, влияющих на гемодинамические параметры и уменьшающих потребность миокарда в кислороде вследствие угнетения сократимости миокарда и автоматизма синусового узла, уменьшения пред- и постнагрузки (нитраты, р-блокаторы, антагонисты кальция) Большинство больных стенокардией получают комбинированную антиангинальную терапию, теоретическим обоснованием которой является синергизм гемодинамических эффектов препаратов, который должен приводить к максимальному снижению потребности сердца в кислороде, максимальному улучшению кровоснабжения миокарда, а также к уменьшению или устранению побочных эффектов других препаратов Однако в реальной клинической практике не всегда удается достичь адекватного клинического эффекта

Атерогенез - основная патогенетическая причина снижения коронарного резерва при ИБС и создания условий для развития ишемии миокарда Наряду с этим, важным патофизиологическим звеном в формировании ишемии являются изменения реологических свойств крови (РСК) - ухудшение вязкостно-текучих свойств крови, повышение агрегационной способности ее клеточных элементов, снижение способности эритроцитов к деформируемости (8сЬтк1-8сЬопЬет Н, 1978, Белоусов ЮБ, 1982, Джанашия ПХ, 1997) Ухудшение РСК в условиях ограниченного коронарного резерва при ИБС, вносит существенный вклад в нарушение микроциркуляции, тканевого кровотока, тромбообразование и другие механизмы развития и обострения ИБС Ухудшение реологии крови - не только маркер риска обострения течения ИБС, но и важная составляющая в патогенезе данного заболевания, определяющая его долгосрочный прогноз (Задионченко В С , 1991, Радзевич А Э , 1991, Джанашия П X , 1997)

Взаимосвязь состояния РСК и гемодинамики при ИБС патогенетически значима при падении сократительной способности миокарда замедляется периферический кровоток, что по причине «неньютоновских» свойств крови приводит к увеличению ее вязкости и, в условиях ограниченного коронарного резерва, ведет к ухудшению перфузии и без того лимитированного по кровотоку

2

миокарда Налицо существование своеобразного «порочного круга» при ИБС, основными звеньями которого являются измененные РСК, с одной стороны, и сниженная сократительная способность миокарда в условиях ограниченного сосудистого резерва - с другой

Эффективные лечебные мероприятия, направленные на нормализацию РСК, несомненно способны повысить общую эффективность проводимой терапии Однако современные возможности медикаментозного воздействия на РСК ограничены, а применяемые с целью нормализации кровоснабжения миокарда экстракорпоральные методы коррекции РСК, доказавшие свою клиническую эффективность (Кухарчук В,В, 1987, Гаврилов OK, 1989, Becker RC, 1991, Радзевич АЭ, 1993, Задионченко ВС, 1991, Соколов ЕИ, 2000), достаточно агрессивны и требуют взвешенного подхода Оценка состояния РСК, применение основных существующих терапевтических схем коррекции ишемии миокарда с учетом их реологической эффективности, уточнение нюансов их применения, позволит в целом оптимизировать терапию стенокардии

В основе патологических процессов, развивающихся в миокарде при ишемии, лежат метаболические нарушения Эти изменения характеризуются прогрессирующим снижением уровня высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н1', свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), приводящим к морфологическому повреждению и, в конце концов, к гибели клетки (Braunwald Е, 1982, Bolli R, 1990)

Лекарственные препараты, которые способны прервать или уменьшить каскад неблагоприятных метаболических реакций, вызванных ишемией, и объединенные названием «кардиопротекторы», оказывают защитное действие на миокард и имеют несомненные перспективы в клинической практике (Passeron J, 1986, Levy S, Michaelides A, 1994, TRI-MAK, TRIKET, TEMS, TIBET, IMAGE, Lopaschuk GD, Stanley WC, 1997, Detry J, 1995, Manchanda S, 1997, Skarda I, 1995, Белоусов Ю Б , 1993, Ольбинская JIИ , 1994, Алмазов В А , 2000, Маколкин В И , 2003, Васюк Ю.А., 2003) Наряду с хирургической реваскуляризацией и

применением гемодинамически активных препаратов, кардиопротективная терапия стабильной стенокардии находит все более широкое применение В то же время, вопрос влияния кардиопротективной терапии на звенья патогенеза ИБС детально не изучен, тогда как эти сведения необходимы для оценки эффективности лечения и возможной коррекции проводимой терапии

Независимо от причин, каждая ишемическая атака приводит к формированию очагов микроповреждений и микронекрозов со всеми признаками воспалительной реакции в «заинтересованных» зонах миокарда Эта реакция может быть различной по своей выраженности и сопровождается изменениями локального аутоиммунного статуса, а свойственный воспалению отек тканей может усугубить нарушения микроциркуляции и обменных процессов в ишемизированной зоне Оптимизация репаративных процессов в поврежденном миокарде - важная клиническая задача, в разрешении которой может помочь метод системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на кооперативном терапевтическом воздействии смесей гидролитических ферментов Благодаря влиянию на ключевые патогенетические процессы, препараты СЭТ оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое, иммуномоде-лирующее и вторично аналгезирующее действие (Wolf М, Ransberger К, 1972, Ноуза К, 1994, Мазуров В И, 1996) Применение СЭТ у больных ИБС имеет несомненные перспективы, прежде всего в плане адекватной реабилитации миокарда после ишемических атак, однако большинство вопросов, связанных с применением СЭТ при ИБС остаются открытыми

Несмотря на постоянные усилия по оптимизации терапии ИБС в целом и стенокардии в частности, проблема остается нерешенной С учетом растущей стоимости медицинской помощи, сопутствующих социальных проблем актуальна разработка и внедрение новых подходов, методов, схем терапии, способствующих реальному повышению клинической эффективности проводимого лечения Важным элементом решения данной комплексной проблемы является использование лечебно-профилактических мероприятий,

направленных на предотвращение осложнений, улучшение качества и продление жизни пациентов

Цель работы: Повышение эффективности лечения больных стенокардией напряжения (СтН) путем предупреждения развития ишемии миокарда, оптимизации его метаболизма в условиях развившейся ишемии, стимуляции репаративных процессов в миокарде Задачи исследования

1 Изучить состояние гемодинамики, РСК, показателей гемостаза, водного баланса организма, перекисного окисления липидов, толерантности к физическим нагрузкам и качества жизни у больных СтН II-IV ФК

2 Изучить влияние плазмафереза на показатели гемодинамики, РСК, гемостаз, состояние водных секторов организма (ВСО) в составе комплексной терапии больных СтН III-IV ФК

3 Изучить влияние кардиопротективных препаратов (триметазидина, милдроната) на показатели гемодинамики, РСК, гемостаз, параметры ВСО и состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) в составе комплексной терапии больных СтН II-III ФК

4 Изучить влияние препаратов системной энзимотерапии (СЭТ) (вобэнзима, флогэнзима) на показатели гемодинамики, РСК, гемостаз, параметры ВСО и состояние ПОЛ в составе комплексной терапии больных СтН II-III ФК

5 Оценить клиническую эффективность включения экстракорпоральных методов, кардиопротективных препаратов, системной энзимотерапии в состав комплексной терапии больных СтН II-IV ФК и уточнить тактику их ведения

6 Разработать рекомендации по дифференцированному применению схем комплексной терапии СтН II-IV ФК

Научная новизна

Впервые в рамках одного исследования в сопоставимых группах изучено влияние экстракорпоральных методов, кардиопротекторов и препаратов системной энзимотерапии в составе комплексной терапии больных СтН II-IV ФК на клиническое течение заболевания, РСК, гемостаз, гемодинамику, состояние ВСО и

ПОЛ, даны рекомендации по дифференцированному применению схем комплексной терапии стенокардии Практическая значимость работы

Полученные данные комплексного исследования отражают необходимость оценки состояния РСК у больных СтН Доказана клиническая эффективность включения плазмафереза в состав комплексной терапии медикаментозно резистентной СтН Показано, что учет состояния РСК и их адекватная коррекция при включении плазмафереза в состав терапии СтН III-IV ФК повышает эффективность лечения больных Результаты работы обосновывают необходимость включения в программу комплексного обследования больных СтН III-IV ФК, получающих в составе терапии курс плазмафереза, динамического определения баланса ВСО Учет особенностей динамики баланса ВСО позволяет уточнить режим адекватной заместительной инфузионной терапии и предотвратить ряд нежелательных осложнений Подтверждена высокая эффективность включения милдроната и триметазидина в состав комплексной терапии больных СтН П-Ш ФК, отмечено их положительное влияние на клиническое течение заболевания, показатели РСК, тромбоцитарного гемостаза, параметры гемодинамики, процессы ПОЛ Выявлены различия в клинической эффективности этих препаратов и определен дифференцированный подход к их применению Показано влияние препаратов системной энзимотерапии - вобэнзима и флогэнзима на клиническое течение заболевания, РСК, показатели гемостаза, гемодинамики, процессы ПОЛ у больных СтН II-III ФК, доказана высокая клиническая эффективносгь включения препаратов СЭТ в состав комплексной терапии СтН, определен дифференцированный подход к их применению Основные положения, выносимые на защиту

1 Реологические свойства крови у больных СтН III-IV ФК, резистентных к медикаментозной терапии, изменены в сторону ухудшения вязкостно-текучих свойств Нормализация РСК в результате применения экстракорпоральных методов у этих больных приводит к улучшению условий центрального и периферического кровообращения, улучшению клинического течения

стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни

2 Включение предуктала и милдроната в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК улучшает клиническое течение стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни Кардиопротективные препараты оказывают положительное влияние на РСК, гемодинамику и процессы ПОЛ

3 Включение вобэнзима и флогэнзима в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК улучшает клиническое течение стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни Препараты СЭТ положительно влияют на РСК, показатели гемостаза, интенсивность ПОЛ, оптимизируют процессы восстановления миокарда

4 У больных стенокардией напряжения II-IV ФК эффективная коррекция РСК, показателей гемостаза, адекватная коррекция метаболизма и репаративных процессов в миокарде благотворно влияет на клиническое течение заболевания Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №52 г Москвы, используются в научном и педагогичном процессах на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ Апробация работы проведена 29 июня 2006 года на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, госпитальной терапии № 1 МГМСУ, сотрудников ГКБ № 52 Материалы диссертации доложены на Научно-практической врачебной конференции «Применение препарата Милдронат в клинической практике» (Москва, 28 11 2001), III Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 10 10 2002), 6-м Российском Научном Форуме «Кардиология-2004» (Москва, 21 01 2004), XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 22 04 2004)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 67 научных работы, в том числе 17 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения и глав, содержащих обзор литературы, описание материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Работа изложена на 342 страницах, иллюстрирована 105 таблицами и 8 рисунками Список литературы включает 555 источников, в том числе 302 -зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включены 435 больных СтН II-IV ФК (292 мужчины и 143 женщины, II ФК диагностирован у 110 (25,2%), III ФК - у 265 (60,9%), IV ФК - у 60 (13,8%) пациентов, распределенных в группы наблюдения (Таблица №1)

Пациенты в группах сравнения ГрСтН и ГрК получали стандартизованную терапию СтН, включавшую нитраты (изосорбида динитрат 40-80 мг/сут), |3-адреноблокаторы (атенолол 25-50 мг/сут), аспирин (125 мг/сут)

В ГрПА1 в дополнение к стандартизованной терапии применяли плазмаферез на отечественных непрерывно-поточных фракционаторах крови ПФ-05

В ГрПА2 в дополнение к стандартизованной терапии был включен курс плазмафереза - 3 операции с интервалом 3 суток

Пациенты в ГрМ1 в дополнение к стандартизованной терапии получали милдронат (ПАО «Гриндекс», Латвия) по комбинированной схеме внутривенно по 5,0 мл 10%-го раствора 1 раз в сутки ежедневно утром в течение первых 5-7 суток, затем пероральный прием по 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 суток, далее 2 раза в неделю по 250 мг 3 раза в сутки, общая длительность лечения -1 месяц

Пациенты в ГрМ2 в в дополнение к стандартизованной терапии получали милдронат (ПАО «Гриндекс», Латвия) перорально по 250 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца

Пациенты в ГрШ в дополнение к стандартизованной терапии получали предуктал (триметазидин) (Сервье, Франция) в таблетках по 20 мг 3 раза в сутки

Группа Лечение Цель исследования

СтН [II-IV ФК ГрСтН, п=29 23 муж, 6 жен Ср возраст 59,8+8,2 лет Стандартизованная терапия Изучение клинической эффективности стандартизованной терапии, влияния на РСК, гемостаз, гемодинамику (ГД), баланс ВСО

СтН [II-IV ФК ГрПА1, п=99 76 муж, 23 жен Ср возраст 54,3±7,8 лет Стандартизованная терапия+ плазмаферез Уточнение показаний для плазмафереза и режимов заместительной инфузионной терапии, исследование взаимосвязи между состоянием РСК, ГД, клинич эффективностью ПА

СтН [II-IV ФК ГрПА2, п=28 27 муж, 1 жен Ср возраст 55,6±8,3 лет Стандартизованная терапия+ плазмаферез Изучение клинической эффективности курса плазмафереза в составе комплексной терапии, влияния на РСК, гемостаз, гемодинамику, баланс ВСО

СтН II-III ФК ГрК, п=58 34 муж, 24 жен Ср возраст 58,5+8,0 лет Стандартизованная терапия Изучение клинической эффективности стандартизованной терапии, влияния на РСК, гемостаз, гемодинамику, состояние ПОЛ и АОС, баланс ВСО

СтН II-III ФК ГрМ1,п=56 34 муж, 22 жен Ср возраст 58,7+8,0 лет Стандарт терапия+ милдронат (схема) Изучение клинич эффективности милдрона-та (комбинированное - в/в и per os ) в составе комплексной терапии, влияния на РСК, гемостаз, ГД, баланс ВСО

СтН II-III ФК ГрМ2, п=37 21 муж, 16 жен Ср возраст 58,3±8,4 лет Стандарт терапия+ милдронат (per os) Изучение клинической эффективности милдроната (per os) в составе комплексной терапии, влияния на РСК, гемостаз, ГД, состояние ПОЛ и АОС, баланс ВСО

СтН п-ш ФК ГрП1, п=32 18 муж, 14 жен Ср возраст 57,8±6,9 лет Стандартизованная терапия+ предуктал Изучение клинической эффективности предуктала в составе комплексной терапии, влияния на РСК, гемостаз, гемодинамику, баланс ВСО

СтН II-III ФК ГрП2, п=42 23 муж, 19 жен Ср возраст 61,4+10,3 лет Стандарт терапия+ предуктал-МВ Изучение клинической эффективности предуктала-МВ в составе комплексной терапии, влияния на РСК, гемостаз, гемодинамику, состояние ПОЛ и АОС

СтН П-Ш ФК ГрВ,п=30 19 муж, 11 жен Ср возраст 57,2±7,3 лет Стандартизованная терапия+ вобэнзим Изучение клинической эффективности вобэнзима в составе комплексной терапии влияния на РСК, гемостаз, гемодинамику, состояние ПОЛ и АОС, баланс ВСО

СтН U-III ФК Грф, п=24 17 муж, 7 жен Ср возраст 57,3±7,7 лет Стандартизованная терапия+ флогэнзим Изучение клинической эффективности флогэнзима в составе комплексной терапии, влияние на РСК, гемостаз, гемодинамику, состояние ПОЛ, баланс ВСО

в течение 4-х месяцев

Пациенты в ГрП2 в дополнение к стандартизованной терапии получали предуктал-МВ (Сервье, Франция) в таблетках по 35 мг 2 раза в сутки в течение 4-х месяцев

Пациенты в ГрВ в дополнение к стандартизованной терапии получали вобэнзим (МУКОС Фарма, Германия) по 3 таблетки 3 раза в сутки в течение 1 месяца

Пациенты в ГрФ в дополнение к стандартизованной терапии получали флогэнзим (МУКОС Фарма, Германия) по 3 таблетки 3 раза в сутки в течение 1 месяца

Все больные проходили комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование, включавшее выяснение жалоб и анамнеза, физикальное обследование, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, электрокардиографию в 12 стандартных отведениях В динамике исследовали клиническую картину заболевания, показатели РСК, гемостаза, гемодинамики, баланс водных секторов организма, состояние ПОЛ

Учитывали количество приступов стенокардии за сутки (АПС) и количество потребляемого сублингвально нитроглицерина за сутки (НТГС) Для оценки качества жизни больных в исследовании использовали «Сиэтлский опросник для стенокардии» (John A Spertus и соавт)

Уровень толерантности к физической нагрузке у больных контролировали с помощью тредмил-теста по протоколу R Bruce, для определения исходного уровня толерантности к физической нагрузке использовали велоэргометрию по протоколу непрерывно возраставшей трехступенчатой нагрузки, а в динамике клинического наблюдения - тест дозированной ходьбы

Проводили исследование РСК на вискозиметре ротационного типа АКР-2 (МП "Комед", Россия), спонтанной (САТр) и индуцированной АДФ (2 мкМ) (ИАТр) агрегации тромбоцитов, гематокрита (ГК), фибриногена (ФБ), общего белка (ОБ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ),

протромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ), времени эуглобулинового лизиса (ЭуЛ), уровня малонового диальдегида (МДА) (по Конюховой С Г , 1990), активности каталазы (АК) (по Королюк М А, 1988)

Параметры центральной и периферической гемодинамики исследовали на эхокардиографе "Sigma-Ins 44HVCD" (Франция) датчиком 3,0 МГц в реальном масштабе времени с использованием режимов двух- и одномерной эхокардиограммы по стандартной методике, а также методом тетраполярной реографии по Кубичеку на реографическом преобразователе РПЦ-01

Баланс ВСО определяли с помощью метода биоимпедансной спектроскопии (БИСС) на анализаторе баланса водных секторов организма "ABC 01 Медасс"

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "Statistica 6 0" (StatSoft Inc , USA, 1984-1996) Использовали модуль описательной статистики средние арифметические показатели, стандартные отклонения и др, модуль непараметрического статистического анализа с использованием критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, коэффициента корреляции Спирмена РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ I. Экстракорпоральная коррекция РСК

Для выявления связи клинической эффективности плазмафереза (ПА) с исходным состоянием РСК были обследованы 36 больных СтН III-IV ФК, резистентных к медикаментозной терапии (28 мужчин, 8 женщин, средний возраст 51,7+2,7 лет) Основанием для применения ПА, наряду с тяжелым клиническим течением стенокардии и рефрактерностью к медикаментозной терапии, служили лабораторные критерии - высокие значения ФБ, ОБ, ГК ПА оказался клинически эффективным у 25 из 36 пациентов анализируемой группы (69,4%) Анализ связи исходных значений гемореологических показателей с клинической эффективностью ПА (далее ЭФФ) выявил достоверную прямую корреляцию ЭФФ с исходными значениями ФБ (г=+0,25*), ВПл (г =+0,38***), ПНС (r=+0,42***), BKpl (r=+0,44***), ВКрЮО (г=+0,40***), ИАТр (г=+0,20*),

ИАТрР (г=+0,23*), что позволило предложить эти параметры в качестве критериев при определении показаний для применения ПА у больных СтН III-IV ФК, резистентных к медикаментозной терапии Таким образом, у этих больных можно рекомендовать применение ПА в случаях, если уровень ФБ>400 мг/л, а значения гемореологических показателей превышают нормальные не менее чем ВПл - на 10%, ПНС - на 45%, ВКр1 - на 30%, ВКрЮО - на 20%, ИАТр - на 45%, ИАТрР - на 55% Способ определения показаний был применен в клинической практике при проведении ПА у 27 больных СтН Ш-1У ФК ПА оказался клинически эффективным в 25 случаях его применения из 27 (92,6%), что свидетельствует о высокой эффективности способа и позволяет рекомендовать его к широкому применению в клинической практике

Анализ влияния ПА на РСК больных СтН Ш-1У ФК был проведен в ГрПА1 (Таблица №2) Показаниями для применения ПА, наряду с тяжелым клиническим течением стенокардии и резистентностью к медикаментозной терапии, служили высокие значения основных гемореологических параметров- у 27 больных, либо высокие значения общепринятых лабораторных показателей - ГК, ФБ, ОБ - у 72 больных

В целом в ГрПА1 исходные (до ПА) значения гемореологических параметров были достоверно выше, чем у здоровых лиц (Таблица №2)

ПА оказывал выраженное воздействие на РСК, значительно снижая основные гемореологические показатели после ПА Однако через сутки после ПА было отмечено достоверное повышение значений основных гемореологических показателей по сравнению с таковыми сразу после ПА (р+/1*** Для всех параметров, Таблица №2), причем уровень ГК через сутки после ПА превысил исходные значения Прирост значений реологических параметров (рикошет) в течение первых суток после ПА (далее обозначаемый А,/]) достоверно коррелировал с изменениями ГК за этот период Через 3 суток после ПА выявлено достоверное снижение значений реологических параметров по сравнению с исходными (р)/з *** для всех параметров)

Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между выраженностью реологического воздействия ПА, оцениваемого к концу 3-х суток после операции (Д./3РСК), и величиной исходных значений основных гемореологических параметров (коэффициент корреляции соответственно г=+0,50*** для ГК_ и Д./3ГК г=+0,87*** для ФБ_ и Д./зФБ, г=+0,59*** для ОБ_ и Д.лОБ, г =+0,71*** для ВПл_ и Д./зВПл, г=+0,88*** для ПНС_ и Д./3ПНС, г=+0,79*** для ВКр1_ и Д./зВКр1, г=+0,58*** для ВКр100_и Д./3ВКрЮ0)

Оценивая в целом динамику изменений РСК (в течение трех суток после операции) под влиянием ПА в ГрПА1, можно сделать следующие выводы ПА обладает выраженным реологическим воздействием, значительно и достоверно снижая значения основных реологических параметров в процессе операции, причем достоверное снижение значений реологических параметров (по сравнению с их исходными значениями) сохраняется и через трое суток после ПА Степень снижения значений реологических параметров при применении ПА находится в прямой зависимости от величины исходных значений этих параметров - чем выше значения реологических параметров перед ПА, тем бочее выражено их снижение в процессе операции и к концу третьих суток после ПА (более выражен «реологический» эффект ПА) В первые сутки после ПА отмечен феномен временного ухудшения РСК (рикошет), выражающийся в повышении значений гемореологических параметров, причем прирост значений реологических параметров тесно коррелирует с изменениями ГК в этот период наблюдения

Клиническая эффективность ПА в ГрПА1 достоверно прямой коррелировала с реологической» эффективностью ПА (коэффициент корреляции ЭФФ с Д.дРСК был соответственно г=+0,43*** для ЭФФ и Д-яГК, г=+0,32*** для ЭФФ и Д./3ФБ, г=+0,20* для ЭФФ и Д./3ОБ, г=+0,20* для ЭФФ и Д./3ВПл, г=+0,43*** для ЭФФ и Д.ЛПНС, г=+0,36*** для ЭФФ и Д./3ВКр1, г=+0,32*** для ЭФФ и А./3ВКр100)

Таким образом, результаты исследования позволяют утверждать, что ПА

Таблица №2 Динамика гемореологических показателей при применении плазмафереза у больных стенокардией напряжения III - IV функционального класса, резистентных к медикаментозной терапии (ГрПА1, п = 99, M+SD)

Показатели (") до ПА (+) после ПА Д%./+ Р-/+ «1» 1 сутки Д%-/. Р-/1 P+/1 «3» 3 сутки А%./з Р-/3 Pl/3

ГК,(%) 47,12+7,04 41,46+5,88 -12,0*** <0,001 47,94+6,86 +1,7 0,408 <0,001 44,64+6,30 -5,3** 0,01 <0,001

ФБ, (мг/л) 479+59,04 407+68,3 -15,0*** <0,001 356+51,3 -25,7*** <0,001 <0,001

ОБ, (г/л) 88,25+9,01 61,68+8,20 -30,1*** <0,001 81,90+11,10 -7 2*** <0,001 <0,001 76,69+10,00 -13,1*** <0,001 <0,001

ВПл, (сП) 2,113+0,181 1 >760+0,200 -16,7*** <0,001 1,926+0,175 -8,8*** <0,001 <0,001 1,808+0,189 <0,001 <0,001

ПНС, (мН м-2) 8,46+2,94 3,97+3,02 -53,1*** <0,001 6,81+2,05 д*** <0,001 <0,001 5,10+3,05 -39 7*** <0,001 <0,001

BKpl, (сП) 31,04+9,94 17,97+8,75 -42,1*** <0,001 28,37+8,02 -8,6* 0,039 <0,001 23,07+10,02 -25,7*** <0,001 <0,001

ВКрЮО, (сП) 8,264+0,940 5,413+0,890 -34,5*** <0,001 8,188+0,750 -0,9 0,530 <0,001 6,496+0,800 -21 4*** <0,001 <0,001

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01,*** - р<0,001, ~ - р>0,05

клинически и «реологически» эффективен при его применении у больных СтН 1П-1У ФК, резистентных к медикаментозной терапии, только в случае исходно повышенных значений основных гемореологических параметров, причем клиническая эффективность ПА находится в прямой зависимости от выраженности реологического воздействия ПА («реологической»

эффективности ПА) Использование при определении показаний для проведения ПА предложенного способа, основанного на оценке исходного состояния РСК у этих больных, позволяет добиться положительного клинического эффекта в 92,6% случаев применения ПА

Выявленное в исследовании ухудшение вязкостно-текучих свойств крови в течение первых суток после ПА, тесно коррелирующее с приростом значений ГК за этот период, а также факт увеличения абсолютных значений ГК в течение первых суток после ПА, позволил предположить, что в основе феномена реологического «рикошета» лежит процесс гемоконцентрации, связанный с выходом из сосудистого русла осмотически активных плазмозамещающих растворов (на фоне сниженной онкотической емкости крови, как следствия удаления в процессе ПА значительного количества ОБ и в первую очередь альбумина)

ОЦК претерпевает значительные изменения при применении ПА (Таблица №3) Сразу после ПА отмечено достоверное увеличение ОЦК по сравнению с исходными значениями При этом несмотря на соблюдение условий адекватности плазмозамещения (объем вводимых плазмозамещающих растворов равен объему удаляемой плазмы) ОЦП и ОЦК к концу операции ПА неизбежно увеличиваются, а прирост их значений достигает значительных величин, соизмеримых с объемом удаленной плазмы Скорее всего увеличение нагрузки на миокард и связанное с этим увеличение потребности миокарда в кислороде с одной стороны, и недостаточное в отдельных случаях увеличение кислородно-транспортной функции крови (ожидаемое в результате улучшения РСК) - с другой, являются причиной развития характерных осложнений ПА уже

в процессе операции - болей в области сердца, чувства нехватки воздуха, нарушений ритма сердца

Причиной увеличения ОЦП в процессе ПА и в ближайшие часы после операции является выраженная коллоидно-осмотическая активность применяемых плазмозамещающих растворов Выявлено значительное снижение ОЦК в течение первых суток после ПА, обусловленное уменьшением ОЦП за этот период Причиной уменьшения ОЦП в течение 1-х суток после ПА было выведение из сосудистого русла осмотически активных плазмозамещающих растворов на фоне сниженного в результате ПА количества циркулирующего общего белка (ЦОБ) Значительное уменьшение ОЦП и связанное с этим увеличение ГК и ВПл обуславливает резкое ухудшение РСК в течение первых суток после ПА (реологический рикошет) Изменения ГК в процессе ПА и в динамике 3-х суточного наблюдения после операции были полностью обусловлены изменениями ОЦП Этот факт имеет особое значение и позволяет по динамике значений ГК достоверно судить об изменениях ОЦК и ОЦП, что крайне важно для проведения своевременной и обоснованной коррекции неизбежных изменений этих параметров после ПА

На конечный результат - клиническую эффективность плазмафереза (ЭФФ) у больных СтН Ш-1У ФК - значительное влияние могут оказывать условия проведения операции - объем плазмозамещения и состав плазмозамещающих растворов Кроме того, ЭФФ ПА во многом зависит от выраженности типичных осложнений в первые сутки после операции Для количественной оценки выраженности осложнений и динамики клинического состояния пациентов в ГрПА1 в ближайшем периоде (6-24 часа) после применения ПА каждому анализируемому критерию (осложнению) присваивался оценочный балл

Сумма баллов (индекс осложнений, далее ОСЛ) в каждом конкретном случае количественно характеризовала выраженность осложнений и динамику клинического течения заболевания в первые сутки после ПА Значения параметра ОСЛ использовали в дальнейшем при статистическом анализе

Корреляционный анализ показал существование достоверной обратной корреляционной связи между ОСЛ и клинической эффективностью (ЭФФ) ПА -г = -0,36***

Достоверное влияние на ЭФФ ПА оказывал также качественный состав (далее СОСТАВ) растворов, используемых при плазмозамещении Наиболее часто положительный клинический эффект был достигнут при применении 5% раствора альбумина, менее часто - при применении реополиглюкина

В ГрПА1 прослеживается обратная зависимость ЭФФ от объема плазмозамещения (ОУПл)- г=-0,14* - те чем больше ОУПл, тем менее вероятно достижение положительного клинического эффекта ПА

Выраженность осложнений (ОСЛ) в ГрПА1 оказывала влияние на ЭФФ (снижая ее) и в свою очередь зависела (достоверная прямая корреляционная связь) от ОУПл (г=+0,39***) и СОСТАВ (г=+0,31***), т е ОСЛ был больше при больших ОУПл и применении для плазмозамещения низкомолекулярных декстранов, и меньше - при относительно малых ОУПл и применении альбумина

Полученные данные позволяют утверждать, что выраженность осложнений в течение 1-х суток после ПА тесно связана с выявленным феноменом рикошета РСК в этот период В основе рикошета РСК лежит процесс гемоконцентрации и связанные с ним увеличение ГК (как результат уменьшения ОЦП) и увеличение ВПл (как результат собственно гиперконцентрации плазмы) Это предположение подтверждается существованием выраженной достоверной прямой корреляционной связи, прослеживаемой в цепочке параметров ОСЛ - 1г(ГК, ВПл, ПНС, ВКр1, ВКрЮО) - 1г(ГК, ВПл) - 1г (ОЦК, ОЦП) Выраженность рикошета РСК в первые сутки после ПА зависит также от объема удаляемой плазмы (ОУПл) Выраженность осложнений в первые сутки после ПА (ОСЛ) также находится в прямой зависимости от ОУПл

Таблица №3 Динамика реологических свойств крови и объема циркулирующей плазмы под влиянием плазмафереза у больных стенокардией напряжения Ш-1У функционального класса, резистентных к медикаментозной терапии (ГрОЦК, п=16, М+>Ю)

Показатели (-) до ПА (+) после ПА А%./+ р-/+ «1» 1 сутки Р-/1 Р+/1 «3» 3 сутки Р-/3 Р1/3

ГК, (г/л) 47,94+7,38 41,31+5,10 -13,8** 0,003 48,69+7,18 -1,6 0,386 0,001 44,75+2,12 -6,7* 0,027 0,022

ФБ, (мг/л) 488+61,0 416+67,8 -14,8** 0,002 358+55,2 -26,6*** <0,001 0,006

ОБ, (г/л) 89,33+7,7 60,51±6,2 -32,3*** <0,001 83,70+8,0 -6,3* 0,025 0,026 76,68+6,9 -14,2*** <0,001 0,006

ВПл, (сП) 2,109+0,190 1,749+0,171 -17,1*** <0,001 1,934+0,165 -8,3** 0,005 0,002 1,810+0,189 -14,2*** <0,001 0,029

ПНС, (мН м"2) 8,593+2,810 3,831+2,160 -55,4*** <0,001 7,037+2,00 -18,1* 0,041 <0,001 4,919+1,900 -42,8*** <0,001 0,042

ВКр1, (сП) 32,18+10,16 17,89+9,10 -44^*** <0,001 30,06+8,1 -6,6 0,260 <0,001 22,12+8,90 -31,3** 0,003 0,007

ВКрЮО, (сП) 8,663+0,812 5,475+0,923 -36,8*** <0,001 8,781+0,940 -1,4 0,353 <0,001 6,700+0,755 -22,7*** <0,001 <0,001

ОЦК, (л) 4,666+0,370 5,467+0,339 +17,2*** <0,001 4,517+0,300 -3,2* 0,013 <0,001 4,95 8±0,200 +6,3** 0,009 <0,001

ОЦП,(л) 2,466+0,312 3,232+0,295 +31,1*** <0,001 2,347+0,267 -4,8* 0,011 <0,001 2,764+0,288 +12,1** 0,004 <0,001

ОЦЭ, (л) 2,200+0,201 2,235+0,169 +1,6 0,299 2,170+0,155 -1,4 0,320 0,013 2,194+0,188 -0,3 0,466 0,348

ЦФБ,(г) 11,83+1,624 9,631+1,169 -18,6*** <0,001 9,843+1,219 -16,8*** <0,001 0,500

ЦОБ, (г) 219,8+35,19 196,1+27,76 -10,9* 0,021 197,4+25,35 -10,2* 0,024 0,446 213,4+28,62 -2,9 0,288 0,049

Примечание * -р<0,05, ** -р<0,01,*** -р<0,001, р>0,05

В целом можно сделать вывод о более благоприятной динамике РСК (без значительного рикошета через сутки после ПА и достаточно выраженном улучшении РСК к концу третьих суток после ПА) при применении «средних» (ОУПл 800 мл) и «малых» (ОУПл 400 мл) плазмаферезов, и менее благоприятной динамике РСК (с выраженным рикошетом через сутки после ПА) при применении «больших» (ОУПл 1200 мл и больше) плазмаферезов

Выраженный рикошет РСК в первые сутки после операции ПА провоцирует обострение стенокардии и свидетельствует о срыве механизмов адаптации, причем последствия этого срыва могут в значительной мере определять клиническую картину заболевания в течение длительного времени, даже если произошла нормализация параметров РСК

Полученные результаты позволили определить один из возможных путей увеличения эффективности применения ПА у больных СтН Ш-1У ФК, а именно - при проведении ПА у этих больных не следует стремиться к максимальным (или просто большим) ОУПл, так как риск развития осложнений (в результате рикошета РСК) в первые сутки после ПА находится в прямой зависимости от ОУПл, а сами эти осложнения оказывают значительное влияние на конечную клиническую эффективность ПА, снижая ее Кроме того, различия в выраженности «реологического» воздействия в процессе операции «больших» и «малых» (и «средних») плазмаферезов нивелируются к концу 3-х суток после операции (причем «реологический» эффект «большого» ПА к концу 3-х суток после операции оказывается меньшим, чем при «малом» и «среднем» ПА - в силу причин, описанных выше), и, следовательно «большой» ПА не имеет преимуществ перед «средним» и «малым» по этому критерию Таким образом, при проведении ПА у больных СтН Ш-1У ФК следует ориентироваться на «средние» и «малые» объемы удаления плазмы (ОУПл от 400 до 800 мл за операцию) При этом вероятность достижения положительного клинического эффекта достаточна, а риск развития осложнений в первые сутки после ПА минимален

Обобщая результаты исследования, можно сделать вывод, что включение ПА в состав комплексной терапии больных СтН ПНУ ФК, резистентных к медикаментозной терапии, позволяет добиться значительного реологического и, тесно связанного с ним, положительного клинического эффекта только в случае исходно высоких значений основных гемореологических параметров Использование предложенного «Способа определения показаний для проведения плазмафереза», основанного на оценке исходного состояния РСК, позволяет значительно повысить вероятность достижения положительного клинического эффекта при применении ПА у больных СтН Ш-1У ФК, резистентных к медикаментозной терапии Выявленный в течение 1-х суток после ПА рикошет РСК - временное ухудшение вязкостно-текучих свойств крови - (связанный со значительным уменьшением ОЦК и ОЦП) определяет ухудшение клинического течения стенокардии в этот период наблюдения, которое, в свою очередь, может привести к снижению общей клинической эффективности ПА Ограничение в разумных пределах ОУПл (от 400 до 800 мл за операцию) и предпочтительное использование в качестве раствора плазмозамещения 5% альбумина (и в меньшей степени реополиглюкина) позволяет значительно снизить выраженность рикошета РСК и тем самым повысить вероятность достижения положительного клинического эффекта

Для изучения клинической эффективности курсового применения плазмафереза, влияния на РСК, тромбоцитарный гемостаз, гемодинамику, ВСО исследовали 28 больных СтН Ш-1У ФК, резистентных к медикаментозной терапии (ГрПА2)

После курса ПА у больных в ГрПА2 выявлены изменения, свидетельствующие о нормализации показателей реологии крови, -достоверное уменьшение значений ГК - на 12,5%, ФБ - на 31,5%, ВКр200 - на 21,8%, ВКрЮО - на 16,8%, Вкр20 - на 22,8%, ВПл - на 18,0%, ИАЭ - на 9,8%, увеличение ИДЭ на 1,9% (Таблица №4)

Таблица №4 Динамика показателей реологических свойств крови, гемостаза и гемодинамики у больных СтН Ш-1У ФК при включении курса

плазмафереза в состав комплексной терапии (ГрПА2, п=28) (М+ББ)

Показатель исходно через 14 дней Д%1-2 Р1-2

1 2

ВКр200, (сП) 5,370+0,726 4,204+0,663 -21,7** <0,001

ВКр20, (сП) 8,295+1,302 6,414+1,300 -22,8** <0,001

ВПл, (сП) 1 >946+0,227 1,601+0,197 -17,7** <0,001

ИАЭ 1,430+0,066 1,328+0,085 <0,001

идэ 1,081+0,059 1,145+0,066 +5,9** <0,001

гк, (%) 44,44+3,27 38,88+3,06 -12,5** <0,001

ОБ, (г/л) 73,23+11,93 68,68+9,11 -6,2* 0,045

ФБ, (г/л) 416,7+63,26 285,6+48,28 -31,5** <0,001

САТр, (%) 8,18+5,66 5,15+6,63 -37,0** <0,001

ИАТр, (%) 50,51±17,04 40,99+12,49 -18,8** <0,001

КДО, (мл) 142,0+37,8 142,5+33,3 +0,4 0,724

КСО, (мл) 61,5+22,9 57,2+19,3 -7,0* 0,010

ФВ, (%) 57,3+7,0 60,1+6,8 +4,9** 0,006

ОПСС, (динхс/см5) 1498,4+421,2 1368,2+367,7 -8,7* 0,021

Д%- разница по сравнению с исходными значениями

Несмотря на то, что после каждого сеанса ПА баланс ВСО подвергается значительным возмущениям, интегральное соотношение ВСО после курса ПА (три операции с интервалом 3 суток) достоверно не меняется Это обусловлено как достаточными компенсаторными возможностями организма для поддержания стабильного водного баланса, так и адекватной тактикой проведения операции ПА

После курса ПА в ГрПА2 достоверно снизилось общее периферическое сосудистое сопротивление на 18,3% (Таблица №4) Изменения ОПСС синхронны с нормализацией РСК, улучшением текучести крови, снижением агрегации эритроцитов Эти взаимосвязанные положительные процессы способствуют снижению постнагрузки на сердце, восстановлению микроциркуляции в миокарде, улучшению его энергетического обеспечения и метаболизма

Курсовое применение ПА у больных СтН Ш-Г/ ФК, резистентных к лекарственной терапии

- повышает толерантность к физической нагрузке (время выполнения физической нагрузки после курса ПА у больных в ГрПА2 увеличилось на 55,8% (в ГрСтН +17,3%),

- улучшает клиническое течение стенокардии (после курса ПА количество ангинозных приступов в ГрПА2 достоверно снизилось на 49,4%, потребность в нитроглицерине достоверно снизилась на 48,9%,

улучшает качество жизни пациентов (прирост суммарного коэффициента качества жизни в ГрПА2 составил +59,8% и был более выражен по сравнению с ГрСтН (+46,1%))

- снижает ФК СтН (на 17% в ГрПА2 по сравнению с ГрСтН -7,6%)

Таким образом, адекватное применение плазмафереза у больных

стенокардией напряжения Ш-1У ФК, резистентных к медикаментозной терапии, приводит к стойкому улучшению клинического течения стенокардии благодаря быстрому и эффективному воздействию на реологию крови и оптимизации гемодинамики

II. Кардиопротекторы в терапии стенокардии напряжения

При включении милдроната в состав комплексной терапии больных СтН П-Ш ФК (ГрМ1 и ГрМ2) через 1 месяц выявлены изменения, свидетельствующие о нормализации показателей реологии крови и тромбоцитарного гемостаза

- в ГрМ1 (комбинированное применение милдроната) достоверное уменьшение значений ВКр200 на 6,2%, ВКР20 на 7,1%, ИАЭ на 3,2%, САТр на 21,1%, ИАТр на 9,8% и повышение ИДЭ на 2,0% (Таблица №5),

- в ГрМ2 (пероральное применение милдроната) достоверное снижение ВКр200 на 5,3%, ВКр20 на 7,9%, ИАЭ на 3,8% и САТр на 21,6% (Таблица №6).

У больных, получавших предуктал (ГрШ) и предуктал-МВ (ГрП2), через 1 месяц наблюдения достоверных изменений РСК не выявлено, однако через 4 месяца выявлены изменения, свидетельствующие об улучшении реологических

показателей крови и тромбоцитарного гемостаза, - достоверное снижение ВКр20 (в ГрП1 - на 3,8%, ГрП2 - на 4,8%), САТр (в ГрШ - на 23,6%, ГрП2 -на 7,6%), ИАТр (в ГрШ - на 6,5%, ГрП2 - на 9,4%) (Таблица №8, №9)

Таким образом, у больных, получавших милдронат, произошли существенные и более быстрые изменения РСК в сторону нормализации исходно ухудшенных показателей вязкости крови и агрегационной способности тромбоцитов

При включении милдроната в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК через 1 месяц выявлены изменения, свидетельствующие об улучшении параметров центральной и периферической гемодинамики, проявляющиеся в улучшении насосной функции сердца и снижении периферического сосудистого сопротивления

- при комбинированном применении милдроната уменьшение КСО на 12,3%, ОПСС на 7,6%, увеличение ФВ на 6,5% (Таблица №5)

- при пероральном применении милдроната уменьшение КСО на 8,9%, увеличение ФВ на 6,9% (Таблица №6)

Через 1 месяц лечения предукталом и предукталом-МВ больных стенокардией напряжения II-III ФК достоверных изменений параметров гемодинамики не было выявлено (Таблица №7,8), однако через 4 месяца выявлены существенные изменения, свидетельствующие об оптимизации параметров центральной гемодинамики, проявляющиеся в улучшении насосной функции сердца - достоверные уменьшение КСО (в ГрШ - на 12,3%, в ГрП2 -на 10,9%), увеличение ФВ (в ГрШ - на 5,7%, в ГрП2 - на 5,0%)

На основании полученных данных можно сделать вывод, что милдронат более агрессивен по воздействию на гемодинамику и проявляет свой свойства уже через 1 месяц, в то время как достоверное улучшение показателей гемодинамики выявлено на фоне длительного приема предуктала и предуктала-МВ только через 4 месяца Это позволяет рекомендовать триметазидин для длительного применения с целью увеличения антиангинального эффекта,

Таблица №5 Динамика показателей реологических свойств крови, гемостаза и гемодинамики у больных стенокардией напряжения П-Ш ФК при комбинированном применении милдроната в составе комплексной терапии (ГрМ1, п=5б) (М+ББ)

Показатель исходно Через 14 дней А%1-2 Pl-2 Через 1 месяц А%1-з Pl-3

1 2 3

ВКр200, (сП) 5,500+0,854 5,250+0,762 -4,5*** <0,001 5,159+0,834 -6,2*** <0,001

ВКр20, (сП) 8,404+1,341 7,950+1,248 _5 4*** <0,001 7,811+1,280 _7 р** <0,001

ВПл, (сП) 1,911+0,229 1 >879+0,208 -1,7 0,054 1,888+0,210 -1,2 0,456

ИАЭ 1 >43 7+0,154 1,392+0,102 -3,1** 0,006 1,391+0,099 -3,2** 0,007

ИДЭ 1,070+0,046 1,091+0,050 +2,0** 0,008 2,094+0,071 +2,2** 0,002

САТр, (%) 6,746+6,949 5,888+6,677 -12,7 0,103 5,321+4,962 -21,1** 0,007

ИАТр, (%) 48,04+14,94 45,56+14,23 -5,2 0,120 43,33+14,45 -9,8* 0,012

КДО, (мл) 138,27+37,19 132,93+36,89 -3,9 0,063 132,69+30,20 -4,0 0,061

КСО, (мл) 59,35+20,73 54,48+18,19 -8,2*** <0,001 52,04+15,72 -12,3*** <0,001

ФВ, (%) 57,23+7,31 58,41+9,42 +2,1* 0,037 60,95+6,47 +6,5*** <0,001

ОПСС, (динхс/см5) 1706,4+584,4 1701,1+712,9 -0,3 0,184 1576,5+560,9 -7,6* 0,043

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01,*** - р<0,С01, Д%- разница по сравнению с исходными значениями

Таблица №6 Динамика показателей реологических свойств крови, гемостаза и гемодинамики у больных стенокардией напряжения П-Ш ФК при пероральном применении милдроната в составе комплексной терапии (ГрМ2, п=37) (М+ЙО)

Показатель исходно Через 14 дней Р1-2 Через 1 месяц Д%1-з Р13

1 2 3

ВКр200, (сП) 5,462+0,850 5,280+0,797 -3,3* 0,020 5,174+0,831 -5,3** 0,001

ВКр20, (сП) 8,344+1,312 7,910+1,259 -5,2** 0,006 7,684+1,277 -7,9** 0,001

ВПл, (сП) 1,891+0,218 1,859+0,191 -1,7 0,792 1,859+0,202 -1,7 0,922

ИАЭ 1,439+0,155 1,394+0,112 -3,1* 0,011 1,384+0,110 -3,8** 0,002

идэ 1,069+0,050 1,078+0,384 +0,8 0,446 1,077+0,039 +0,7 0,603

САТр, (%) 6,560+6,756 6,150+6,735 -6,3 0,261 5,143+5,107 -21,6* 0,024

ИАТр, (%) 45,15+14,45 43,19+13,53 -4,3 0,603 41,55+14,34 -8,0 0,096

КДО, (мл) 135,17+34,11 132,50+38,05 -2,0 0,512 130,46+32,14 -3,5 0,369

КСО, (мл) 57,88+21,44 52,73+19,91 -8,9** <0,001 50,96+18,48 -12,0* 0,012

ФВ, (%) 57,56+8,66 60,22+9,66 +4,6** 0,002 61,53+8,51 +6,9** 0,003

ОПСС, (динхс/см5) 1684,2+573,8 1670,6+661,7 -0,8 0,541 1678,7+729,6 -0,3 0,712

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01,*** - р<0,001, А%- разница по сравнению с исходными значениями

Таблица №7 Динамика показателей реологических свойств крови, гемостаза и гемодинамики у больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении предуктала в состав комплексной терапии (ГрШ, n=32) (M+SD)

Показатель Исходно Через 14 дней А%,-2 Pl-2 Через 1 месяц А%,-3 Pl-3 Через 4месяца Д% м Pl-4

1 2 3 4

ВКр200, (сП) 5,316+0,561 5,308+0,695 -0,2 0,829 5,228+0,666 -1,7 0,454 5,250+0,610 -1Д 0,607

ВКр20, (сП) 7,968+1,007 7,930+1,240 -0,5 0,308 7,845+1,222 -1,5 0,955 7,662+1,216 -3,8* 0,041

ВПл, (сП) 1,856+0,211 1,847+0,200 -0,5 0,737 1,866+0,170 +0,5 0,424 1,852+0,160 -0,2 0,866

ИАЭ 1,389+0,070 1 >389+0,076 0 0,262 1,395+0,083 +0,4 0,059 1,394+0,211 +0,4 0,998

идэ 1,079+0,050 1,074+0,035 -0,5 0,079 1,076+0,049 -0,3 0,411 1,069+0,186 0,9 0,575

СА'Гр, (%) 5,799+3,957 4,998+3,855 -13,8 0,177 4,541+3,396 -21,7 0,099 4,430+3,740 -23,6* 0,045

ИАТр, (%) 44,01+10,94 43,50+10,45 -1,2 0,135 42,88+14,47 -2,6 0,379 41,13+11,03 -6,5* 0,049

КДО, (мл) 140,36+39,00 138,26+31,97 -1,5 0,570 140,70+30,10 +0,2 0,793 139,73+34,66 -0,5 0,896

КСО, (мл) 60,65+25,89 57,62+20,19 -5,0 0,443 58,22+17,45 -4,0 0,866 53,20+16,14 -12,3* 0,020

ФВ, (%) 57,94+8,00 58,52+9,09 +1,0 0,191 58,95+6,08 +1,7 0,681 61,24+8,91 +5,7* 0,035

ОПСС, (динхс/см5) 1680,9+393,8 1638,0+585,6 -2,6 0,096 1641,4+591,2 -2,4 0,575 1680,0+772,8 -0,1 0,562

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01,*** - р<0,001, Д%- разница по сравнению с исходными значениями

напряжения И-Ш ФК при включении предуктала-МВ в состав комплексной терапии (ГрГО, п=42) (М+БЭ)

Показатель Исходно Через 14 дней Д%1-2 Р1-2 Через 1 месяц Д%1-3 Р1-3 Через 4месяца Д%1.4 Р1-4

1 2 3 4

ВКр200, (сП) 5,360+0,845 5,310+0,772 -0,9 0,587 5,283+0,819 -1,4 0,232 5,070+0,642 -5,4 0,059

ВКр20, (сП) 8,301+1,331 8,110+1,206 -2,3 0,228 8,023+1,294 -з,з 0,095 7,903+1,216 -4,8* 0,012

ВПл, (сП) 1,867+0,217 1,845+0,184 -1,2 0,236 1,864±0,196 -0,2 0,970 1,870+0,178 +0,2 0,627

ИАЭ 1,437+0,148 1,425+0,111 -0,8 0,827 1,409+0,107 -1,9 0,371 1,392+0,192 -3,1 0,411

идэ 1,084+0,048 1,076+0,038 -0,7 0,123 1,081+0,038 -о,з 0,302 1,143+0,199 +5,4 0,191

САТр, (%) 6,306+3,622 6,150+3,403 -2,5 0,851 5,809+3,367 -7,9 0,247 5,825+3,483 -7,6** 0,005

ИАТр, (%) 44,48+14,63 44,04+10,57 -1,0 0,905 42,67+11,12 -4,1 0,520 40,31+16,18 -9,4* 0,033

КДО, (мл) 135,36+33,17 135,04+36,98 -0,2 0,965 132,71+31,82 -2,0 0,666 131,04+32,96 -3,2 0,140

КСО, (мл) 57,28+20,69 56,13+19,16 -2,0 0,694 54,50+18,11 -4,9 0,630 51,04+17,68 -10,9* 0,020

ФВ, (%) 58,05+8,39 58,17+9,57 +0,2 0,985 59,34+8,14 +2,2 0,352 60,95+10,30 +5,0* 0,033

ОПСС, 1695,4+562,8 1736,4+732,1 +2,4 0,876 1729,8+767,6 +2,0 0,975 1757,3+803,7 +3,7 0,940

(динхс/см5)

Примечание *-р<0,05, ** - р<0,01,*** - р<0,001, Д%-разница по сравнению с исходными значениями

особенно в тех ситуациях, когда назначение классических антиангинальных (гемодинамически активных) препаратов может быть затруднено

При ишемии параллельно с нарушением метаболических процессов в кардиомиоцитах происходит интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов (Lopaschuk GD, 1993) Накопление продуктов ПОЛ приводит к нарушению структуры и функции биомембран, то есть оказывает системное повреждающее действие на клетку Кроме того, при избыточной активации ПОЛ накопление в крови конечных продуктов ПОЛ - фрагментов окисленных жирных кислот, кетонов, альдегидов, МДА - может способствовать ухудшению РСК и нарушению микроциркуляции Первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают вазоконстрикторное действие, что подтверждает возможность участия метаболитов ПОЛ в локальных и системных гемодинамических расстройствах Влияние продуктов ПОЛ на тонус сосудов может быть реализовано как действием на рецепторы, так и непосредственным их влиянием на структуру и барьерные функции клеточных мембран, ответственных за транспорт кальция и АТФ, от концентрации которых в саркоплазме зависят процессы сокращения - расслабления мышечного волокна

Влияние кардиопротекторов на состояние ПОЛ представляет самостоятельный интерес У больных в группах наблюдения (ГрМ2, ГрП2, ГрК) исходно были выявлены усиление процессов перекисного окисления липидов (проявляющееся повышенным уровнем малонового диальдегида), и снижение активности одного из ферментов антиоксидантной системы -каталазы Через 1 месяц после включения кардиопротекторов в состав комплексной терапии выявлены изменения, свидетельствующие об оптимизации перекисного окисления липидов, - достоверно снизилось значение уровня МДА (в ГрМ2 - на 43,0%,р-0 002, ГрП2- на 39,4%, р-0 012) Таким образом, включение кардиопротекторов в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК достоверно снижает интенсивность ПОЛ

АТФ-зависимый перенос осмотически активных ионов через клеточные мембраны определяет адекватное распределение жидкости по водным секторам организма внутриклеточному, интерстициальному и внутрисосудистому Во время ишемии эти процессы нарушаются, что приводит к нарушению водного баланса организма (Albert SN, 1971, Coodley ED, 1995, Cilbert J, 1999) В работе исследовались показатели распределения жидкости по водным секторам организма у больных СтН II-III ФК и их изменения на фоне различных схем терапии, однако не было отмечено отрицательного влияния милдроната, предуктала, предуктала-МВ на баланс водных секторов организма

Включение кардиопротекторов в состав комплексной терапии СтН II-III

ФК

- повышает толерантность к физическим нагрузкам - через 1 месяц терапии время выполнения нагрузки достоверно увеличилось в ГрМ1 - на 50,9%, в ГрМ2 - на 53,3%, в ГрП1 - на 32,8%, в ГрШ - 41,8% (в ГрК +11,8%) Через 4 месяца - увеличилась в ГрШ - на 40,5%, в ГрГО - на 55,5% (в ГрК - на 14,3%)

- достоверно снижает количество ангинозных приступов (через 1 в ГрМ1

- на 63,5%, в ГрМ2 - на 56,9%, в ГрП1 - на 51,7%, в ГрП2 - 60,5% (в ГрК -35,2%)) и потребность в нитроглицерине (в ГрМ1 - на 64,4%, в ГрМ2 - на 41,7%, в ГрШ - на 34,8%, в ГрП2 - 38,4% (в ГрК -20,1%)) Через 4 месяца количество ангинозных приступов достоверно снизилось в ГрШ - на 62,4%, в ГрШ - 64,1% (в ГрК -39,6%), потребность в нитроглицерине достоверно снизилась в в ГрШ - на 36,8%, в ГрП2 - 46,9% (в ГрК -34,9%)

- достоверно улучшает качество жизни (КЖ по итоговому значению SAQ улучшилось через 1 месяц в ГрМ1 - на 33,1%, в ГрМ2 - на 27,9%, в ГрШ - на 21,3%, в ГрП2 - 25,7% (в ГрК - на 8,0%) и через 4 месяца в ГрШ - на 20,1%, в ГрШ - 30,5% (в ГрК - на 12,9%)

- достоверно снижает ФК СтН (через 1 месяц в ГрМ1 - на 28,3%, в ГрМ2

- на 30,9%, в ГрШ - на 18,4%, в ГрШ - 25,6% (в ГрК - на 8,1%) и через 4 месяца в ГрШ - на 24,6%, в ГрШ - 30,5% (в ГрК - на 16,2%)

Таким образом, включение кардиопротекторов в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК улучшает клиническое течение стенокардии благодаря прямому антиишемическому эффекту этих препаратов и оптимизации ПОЛ, а также опосредованному их влиянию на РСК и гемодинамику Милдронат более «агрессивен» по сравнению с триметазидином по возможности воздействия на РСК и гемодинамику, что необходимо учитывать при дифференцированном применении этих препаратов III. Системная энзимотерапия в лечении стенокардии напряжения

Включение препаратов СЭТ в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК

- нормализует показатели РСК, - через 1 месяц выявлено достоверное уменьшение ВКр200 (в ГрВ - на 5,0%, ГрФ - на 5,6%), ВКр20 (в ГрВ - на 6,5%, ГрФ - на 8,9%), ВПл (в ГрВ - на 5,8%, ГрФ - на 6,7%), ФБ (в ГрВ - на 9,3%, ГрФ - на 9,1%), ИАЭ (в ГрВ - на 3,6%, ГрФ - на 3,7%) (Таблица №9,10),

- оптимизирует параметры гемостаза, - через 1 месяц выявлено достоверное снижение ИАТр (в ГрВ - на 18,9%, ГрФ - на 19,5%), укорочение времени ЭуЛ (в ГрВ - на 11,5%, ГрФ - на 12,0%) и удлинение ТВ (в ГрВ - на 30,0%, ГрФ - на 33,0%) (Таблица №9,10),

- улучшает гемодинамику - через 1 месяц терапии достоверно снизилось КСО (в ГрВ - на 8,6%, ГрФ - 8,2%), статистически значимо по сравнению с контрольной группой

- оптимизирует соотношение интенсивности ПОЛ и активности АОС, -через 1 месяц терапии достоверно снизился уровень МДА (в ГрВ - на 15,4%, р 0,041, ГрФ - на 16,5%, р 0,013) и повысилась активность каталазы (в ГрВ - на 28,9%, р 0,048, в ГрФ - на 32,0%, р 0,046)

- не влияет на баланс ВСО - через 1 месяц терапии не выявлено изменений, свидетельствующих об ухудшении соотношения водных секторов организма

- повышает толерантность к физическим нагрузкам - время выполнения физической нагрузки через 1 месяц терапии увеличилось в ГрВ - на 30,9%, в

напряжения Н-Ш ФК при включении вобэнзима в состав комплексной терапии (ГрВ, п=30) (М+БО)

Показатель исходно Через 14 дней Д%.-2 Р1-2 Через 1 месяц Д%1_3 Р13

1 2 3

ВКр200, (сП) 5,613+0,770 5,403+0,682 -3,7%** 0,004 5,330+0,764 -5,0%* 0,014

ВКр20, (сП) 8,462+1,359 8,133+1,281 -3,9% 0,054 7,915+1,326 -6,5%* 0,011

ВПл, (сП) 1,890+0,238 1,837+0,209 -2,8% 0,104 1,780+0,140 -5,8%* 0,031

ИАЭ 1,411+0,074 1,377+0,071 -2,4%* 0,023 1,360+0,067 -3,6%** 0,002

идэ 1,068+0,055 1,092+0,052 +2,2%* 0,023 1,100+0,158 +3,0% 0,078

САТр, (%) 6,667+5,781 5,842+6,752 -12,4% 0,524 5,617+5,320 -15,7% 0,399

ИАТр, (%) 48,63+16,84 42,38+12,17 -12,9%** 0,007 39,46+14,78 -18,9%*** <0,001

АЧТВ, (секунды) 38,37+11,96 41,23+11,04 +7,4% 0,158 43,93+7,37 +14,5%* 0,036

ПВ, (секунды) 16,15+2,32 16,42+2,05 +1,7% 0,501 17,10+2,69 +5,9% 0,116

ТВ, (секунды) 17,92+1,86 20,07+4,16 +12,0% 0,099 23,30+6,33 +30,0%** 0,003

ЭуЛ, (секунды) 196,53+57,33 181,80+50,85 -7,5%* 0,011 173,87+54,32 -11,5%* 0,010

напряжения И-Ш ФК при включении флогэнзима в состав комплексной терапии (ГрФ, п=24) (М+БЭ)

Показатель исходно Через 14 дней Д%1-2 Р1-2 Через 1 месяц Д%1.з Р13

1 2 3

ВКр200, (сП) 5,725+0,801 5,442+0,676 -4,9%** <0,001 5,404+0,772 -5,6%* 0,018

ВПл, (сП) 1,929+0,248 1,863+0,226 -3,4% 0,052 1,800+0,141 -6,7%* 0,031

ИАЭ 1,413+0,069 1,383+0,063 -2,1%* 0,013 1,361+0,060 -3,7%** <0,001

идэ 1,074+0,040 1,093+0,057 +1,8%* 0,040 1,083+0,158 +0,8% 0,241

САТр, (%) 6,892+6,186 6,827+7,098 -0,9% 0,819 6,621+5,392 -3,9% 0,989

ИАТр, (%) 49,63+16,08 43,34+12,09 -12,7%* 0,010 39,95+15,51 -19,5%** <0,001

АЧТВ, (секунды) 38,54+12,41 40,63+11,16 +5,4% 0,306 43,38+7,77 +12,6% 0,127

ПВ, (секунды) 16,08+2,27 16,17+1,92 +0,6% 0,737 17,35+3,26 +7,9% 0,051

ТВ, (секунды) 17,69+1,92 20,50+4,48 +15,9%* 0,041 23,58+6,68 +33,3%** 0,005

ЭуЛ, (секунды) 204,79+50,98 188,58+42,79 -7,9%* 0,016 180,25+53,34 -12,0%** 0,004

ГрФ - на 36,3% (в ГрК +11,8%)

- улучшает клиническое течение стенокардии - через 1 месяц терапии количество ангинозных приступов достоверно снизилось в ГрВ - на 51,6%, в ГрФ - на 54,7%, потребность в нитроглицерине достоверно снизилась в ГрВ -на 43,1%, в ГрФ - на 58,2%,

- улучшает качество жизни больных - итоговое значение SAQ достоверно увеличилось в ГрВ - на 24,2% и в ГрФ - на 26,8% (в ГрК - на 8%)

- снижает ФК СтН - через 1 месяц терапии ФК достоверно уменьшился в ГрВ - на 16,4% и в ГрФ - на 16,7% (ГрК -8,1%)

Таким образом, включение препаратов СЭТ в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК, приводит к улучшению клинического течения стенокардии, нормализации РСК и коагулогических свойства крови, оптимизации соотношения интенсивности ПОЛ и активности АОС

Заключение

Проведенное комплексное исследование позволило интегрально в сопоставимых группах изучить влияние плазмафереза, кардиопротекторов и препаратов системной энзимотерапии при их включении в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-IV функционального класса на клиническое течение заболевания, реологические свойства крови, гемостаз, гемодинамику, состояние водных секторов организма и перекисное окисление липидов

Полученные в исследовании оригинальные данные позволяют разработать рекомендации по оптимальному применению схем комплексной терапии стенокардии напряжения II-IV функционального класса с учетом особенностей воздействия на РСК, гемостаз, баланс ВСО, состояние ПОЛ и АОС

Выводы

1 Реологические свойства крови у больных стенокардией напряжения II-IV ФК изменены в сторону ухудшения вязкостно-текучих свойств Нормализация РСК у этих больных приводит к улучшению условий центрального и периферического кровообращения

2 Плазмаферез активно влияет на РСК, улучшает клиническое течение стенокардии напряжения III-IV ФК, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни

3 Улучшение клинического течения стенокардии у медикаментозно резистентных больных достигается при применении плазмафереза на фоне исходно высоких значений реологических параметров крови

4 Ухудшение РСК (феномен реологического рикошета) в течение первых суток после проведения плазмафереза, обусловленное уменьшением объема циркулирующей плазмы, может быть причиной обострения стенокардии

5 Контроль баланса водных секторов организма позволяет оценить адекватность заместительной инфузионной терапии при плазмаферезе Применение малообъемного плазмафереза с адекватным замещением раствором альбумина позволяет уменьшить проявления «реологического рикошета» и повысить терапевтическую эффективность плазмафереза

6 Предуктал и милдронат в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III ФК в сходной степени улучшают клиническое течение стенокардии, снижают количество ангинозных приступов и принимаемого нитроглицерина в сутки, увеличивают толерантность к физической нагрузке и улучшают качество жизни

7 Милдронат обладает более выраженным и быстрым воздействием на реологические свойства крови, тромбоцитарный гемостаз и параметры гемодинамики по сравнению с предукталом, реализуя реологические эффекты уже через 1 месяц терапии Предуктал обладает более мягким и отсроченным воздействием на РСК и тромбоцитарный гемостаз

8 Предуктал и милдронат благоприятно влияют на процессы ПОЛ, достоверно снижают уровень малонового диальдегида в плазме крови и не влияют на активность каталазы

9 Препараты СЭТ (вобэнзим и флогэнзим) в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III ФК увеличивают толерантность к

физической нагрузке, улучшают клиническое течение стенокардии и качество жизни

10 Вобэнзим и флогэнзим в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III ФК положительно влияют на исходно измененные реологические свойства крови, агрегационную способность тромбоцитов, показатели плазменного гемостаза и активность фибринолитической системы

11 Вобэнзим и флогэнзим достоверно снижают уровень малонового диальдегида в плазме крови и увеличивают активность каталазы

12 Предложенные схемы включения плазмафереза, кардиопротекторов, системной энзимотерапии в состав комплексной терапии стенокардии напряжения II- IV ФК повышают эффективность базовой терапии, улучшают качество жизни и снижают функциональный класс стенокардии напряжения, что является конечной целью проводимой терапии

Практические рекомендации

1 У больных стенокардией напряжения III-IV функционального класса, резистентных к медикаментозной терапии, экстракорпоральная коррекция реологических свойств крови оправдана только в тех случаях, когда доказан факт их нарушения Это непременное условие достижения положительного клинического эффекта Приоритетна оценка интегральных реологических параметров - вязкости плазмы и вязкости крови при низких и средних скоростях сдвига - превышение значений которых над критическими является достаточным основанием для применения плазмафереза

2 Ограничение объема удаляемой плазмы до 400 - 800 мл за одну операцию плазмафереза уменьшает выраженность реологического рикошета, снижает риск развития осложнений и увеличивает реологическую и клиническую эффективность плазмафереза Плазмозамещение следует проводить 5% раствором альбумина, а при его отсутствии - реополиглюкином

3 Для оценки адекватности плазмозамещения после плазмафереза необходимо осуществлять контроль баланса водных секторов организма Для

контроля за динамикой объема циркулирующей плазмы можно ориентироваться на уровень гематокрита, изменения которого в течение трех суток после плазмафереза обусловлены изменениями объема циркулирующей плазмы Следование предлагаемому комплексу мер позволяет эффективно применять плазмаферез в лечении больных стенокардией напряжения III-IV функционального класса

4 Кардиопротекторы (милдронат и предуктал) показаны к более широкому включению в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения функционального класса II-III, особенно в ситуациях, когда ограничен прием нитратов, антагонистов кальция и ß-адреноблокаторов (брадикардия, артериальная гипотония, сопутствующий бронхообструктивный синдром и др) Милдронат целесообразно назначать пациентам с исходно повышенными показателями реологических свойств крови

5 Включение вобэнзима и флогэнзима в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса показано при ухудшении реологических свойств крови, показателей гемостаза (высокой агрегационной способности тромбоцитов, изменении активности свертывающей и фибринолитической систем), состояния перекисного окисления липидов

6 Между изменениями уровня малонового диальдегида и изменениями клинического состояния, показателей гемодинамики, реологических свойств крови и тромбоцитарного гемостаза существует значимая взаимосвязь Снижение уровня малонового диальдегида в плазме крови может быть маркером стабилизации состояния больных ишемической болезнью сердца

7 Учет основных параметров клинического состояния, показателей гемодинамики, РСК, гемостаза, перекисного окисления липидов при выборе терапии позволяет повысить эффективность лечения больных стенокардией напряжения II-IV ФК

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Кириченко Л Л , Радзевич А Э , Коняхин А Ю Прогностическое значение исходного состояния агрегации тромбоцитов и вязкости крови при проведении гравитационного плазмафереза у больных стенокардией// Кардиология. -Москва - 1993, №2 - С 53-56

2 Радзевич А Э , Коняхин А Ю Влияние плазмафереза на гемостаз // Матн-прраб леч-санат объединения МИД -М -1993 - С 14-15

3 Перепонова Е К , Коняхин А Ю , Безпрозванный А Б , Радзевич А Э Диагностические критерии феномена реологического "рикошета" // Мат науч -пр конф "Диагн и лечение неотложн состояний" - Белгород - 1994 - С 3435

4 Кириченко Л Л, Коняхин А Ю Влияние плазмафереза на агрегацию тромбоцитов и вязкость крови больных с медикаментознорезистентной стенокардией // Мат научных трудов «Вопросы диагностики и лечения в кардиологии» -М - С 24-28

5 Кириченко Л Л, Коняхин А Ю, Аркадьева Г В, Кулямин В И. Некоторые аспекты применения экстракорпоральных методов в комплексной терапии больных ИБС // Мат науч -пр конф, посвящ 300-летию Российск флота - Владивосток - 1996 - С 46-48

6 Кириченко Л Л, Коняхин А Ю , Соловьева Ф В , Аркадьева Г В Применение гравитационного плазмафереза в лечении стенокардии и его влияние на показатели гемостаза // Мат науч -пр конф Леч -санат Объединения МИД РФ -М - 1996 - С 12-14

7 Радзевич А Э , Честухин В В , Шпектор А В , Васильева Е Ю , Кулямин В И, Коняхин А Ю , Горшков В А , Беспалько И А Коррекция цирку ляторных расстройств в острой стадии инфаркта миокарда // Мат научн работ «ММСИ -75 лет» - М - 1997 - С 167-168

8 Кириченко Л Л , Радзевич А Э , Коняхин А Ю , Уранов В Н, Аркадьева Г В Плазмаферез аспекты применения при ИБС// Мат конгресса ассоц Кардиологов стран СНГ -Москва - 20-23 мая, 1997

9 Кириченко JIЛ, Коняхин А Ю , Радзевич А Э, Аркадьева Г В , Уранов В Н, Зелтынь Е М Некоторые аспекты применения экстракорпоральных методов в комплексной терапии больных ИБС // Сб трудов «Акт пробл кардиол » - Томск - 1997 - С 31-32

10 Радзевич А Э , Честухин В В , Горшков В А , Аркадьева Г В , Коняхин А Ю , Кулямин В И, Маркова Л И Коррекция циркуляторных расстройств при остром инфаркте миокарда//Сб трудов Акт пробл кардиол - Томск - 1997 -С 67

11 Кириченко Л Л, Коняхин А Ю , Соловьева Ф В , Аркадьева Г В , Уранов В Н, Евдокимова А Г , Зелтынь-Абрамов Е М , Дорофеева Е Ю , Кулямин В И , Радзевич А Э Применение гравитационного плазмафереза в лечении стенокардии и его влияние на показатели гемостаза // Мат науч -пр работ, поев 50-летию пол-ки МИД России -М - 1997 -С 74-76

12 Несветов В.Н, Горшков В А, Шпектор А В , Коняхин А Ю , Кулямин В И, Радзевич А Э Взаимосвязь морфофункциональных изменений миокарда и частой экстрасистолии у больных с различным состоянием компенсации кровообращения // Сб научно-практических работ, поев 50-летию поликлиники МИД России - Москва - 1997 - С 83-86

13 Радзевич А Э, Юнусов М А, Евдокимова А Г, Маркова Л И, Коняхин А Ю Профилактика ночных приступов стенокардии у больных с недостаточностью кровообращения // Материалы V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 21-25 апреля 1998 - С 177

14 Радзевич А Э , Евдокимова А Г , Ольхин В А , Вашева Ж И , Пичугина Т А, Аркадьева Г В , Жукова И А, Маркова Л И, Коняхин А Ю Влияние моноприла на коагуологические и вязкостные свойства крови у больных артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал - М -1999, №4 (приложение) - С 134

15 Радзевич А Э, Евдокимова А Г, Волкова М В , Ольхин В А, Пичугина Т А , Аркадьева Г В , Жукова И А, Коняхин А Ю Применение антагониста

АТ-1 рецепторов ангиотензина II козаара (лозартана) в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью// Российский кардиологический журнал.-М - 1999, №4 (приложение) - С 135

16 Радзевич А Э , Пичугина Т А , Коняхин А Ю Коррекция лимфатического дренажа сердца в клинике неотложной кардиологии // Материалы 2 Российской конференции с международным участием - Анапа - 11-13 октября 1999 - С 187

17 Радзевич А Э , Маркова JIИ, Аркадьева Г В , Пичугина Т А , Коняхин А Ю Коррекция моноприлом гемодинамических и микроциркуляторных нарушений у больных гипертонической болезнью сердца // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах» -Москва - 10-12 октября 2000 - С 246

18 Радзевич АЭ, Коняхин АЮ Ишемический каскад - возможности антиишемической цитопротекции // Материалы 2 Российского конгресса по патофизиологии с международным участием -М - 9-12 октября 2000

19 Радзевич А Э , Евдокимова А Г , Ольхин В А , Пичугина Т А , Вашева Ж И , Аркадьева Г В , Коняхин А Ю , Маркова JI И., Жукова Н А Влияние моноприла на коагулогические и вязкостные свойства крови у больных артериальной гипертонией // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -М - 10-14 апреля 2000 - С 72

20 Коняхин А Ю , Радзевич А Э , Шмелева Н В , Дмитриев А Н , Шахова Н И, Пичугина Т А, Сабиров Э Р , Аркадьева Г В , Филиппова Е В Применение флогэнзима при лечении стенокардии напряжения реология крови и фибринолиз // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М - 10-14 апреля 2000 - С 49

21 Коняхин А Ю , Радзевич А Э , Шмелева Н В , Дмитриев А Н , Шахова Н И , Пичугина Т А , Сабиров Э Р , Аркадьева Г В , Зелтынь Е М Применение флогэнзима в острой стадии инфаркта миокарда реология крови и фибринолиз // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М - 10-14 апреля 2000. - С 48-49

22 Зелтынь Е М, Коняхин А Ю, Радзевич А Э, Шмелева Н В , Дмитриев А Н , Шахова Н И, Пичугина Т А , Сабиров Э Р , Аркадьева Г.В Применение вобэнзима в острой стадии инфаркта миокарда реология крови и фибринолиз /У Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -М -10-14 апреля 2000 - С 40

23 Коняхин А Ю , Радзевич А Э , Шмелева Н В , Дмитриев А Н, Шахова Н И, Пичугина Т А , Сабиров Э Р , Аркадьева Г В , Филиппова Е В Применение вобэнзима при лечении стенокардии напряжения реология крови и фибринолиз // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М - 10-14 апреля 2000 - С 23

24 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Сабиров Э Р , Пичугина Т А , Филиппова Е В , Аркадьева Г В , Зелтынь-Абрамов Е М, Николаев Д В , Радзевич А Э Влияние милдроната на гемостаз, реологические свойства крови и динамику водных секторов у больных ИБС // Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -М -2-6 апреля 2001 - С 464

25 Коняхин А Ю , Каменева Т Р, Сабиров Э Р, Пичугина Т А, Филиппова Е В , Аркадьева Г В , Зелтынь-Абрамов Е М, Николаев Д В , Радзевич А Э Реологические и гемодинамические аспекты плазмафереза у больных ИБС // Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва, 2-6 апреля 2001 г, С 465

26 Коняхин А Ю , Пичугина Т А, Сабиров Э Р, Радзевич А Э , Филиппова Е В , Каменева Т Р , Шахова Н И, Николаев Д В , Шмелева Н В Применение вобэнзима и флогэнзима при лечении стенокардии напряжения // Материалы Российского научного форума с международным участием «Кардиология-2001 г» - г Москва -2001 г - С 111-113

27 Коняхин А Ю, Пичугина Т А, Сабиров Э Р, Аркадьева Г В , Николаев Д В , Радзевич А Э Биоимпедансная спектроскопия в оценке динамики водных секторов организма при проведении плазмафереза у больных ИБС // Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии 21 века» и 3 Всероссийского научно-

практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечнососудистых факторов риска» -Москва -2002 - С 131-132

28 Коняхин А Ю , Пичугина Т А , Сабиров Э Р , Аркадьева Г В , Николаев Д В , Радзевич А Э Реологический рикошет при проведении плазмафереза у больных ИБС // Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии 21 века» и 3 Всероссийского научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска», МОРАГ Экспо - Москва -2002 - С 133-134

29 Коняхин А10 , Каменева Т Р , Филиппова Е В , Пичугина Т А , Радзевич А Э Применение милдроната у больных ИБС // Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии 21 века» и 3 Всероссийского научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска», МОРАГ Экспо -Москва -2002 - С 134-135

30 Коняхин А Ю , Шмелева Н В , Каменева Т Р , Пичугина Т А , Аркадьева Г В , Радзевич А Э Применение флогэнзима в терапии острого инфаркта миокарда// Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии 21 века» и 3 Всероссийского научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска», МОРАГ Экспо - Москва -2002 - С 135-136

31 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Филиппова Е В , Пичугина Т А , Николаев Д В , Радзевич А Э Применение милдроната в комплексной терапии больных ИБС // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2002 - С 223

32 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Филиппова Е В , Радзевич А Э Предуктал и милдронат влияние на реологические свойства крови и агрегационную активность тромбоцитов // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2002 - С 224

33 Коняхин А Ю , Сабиров Э Р, Пичугина Т А, Аркадьева Г В , Николаев Д В , Радзевич А Э Биоимпедансная спектроскопия в оценке динамики водных секторов организма при проведении плазмафереза у больных ИБС // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва -2002 - С 224

34 Коняхин А Ю, Сабиров Э.Р, Пичугина Т А, Аркадьева Г В , Николаев Д В , Радзевич А Э Реологический рикошет при проведении плазмафереза у больных ИБС реология крови и динамика водных секторов // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2002 -С 338

35 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Филиппова Е В , Пичугина Т А , Радзевич А Э Реологические и гемодинамические аспекты применения милдроната у больных ИБС // Материалы конференции «Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов» - Харьков - 20-31 мая 2002 - С 115

36 Коняхин А Ю , Каменева Т Р, Филиппова Е В , Радзевич А Э Некоторые аспекты применения милдроната у больных ишемической болезнью сердца// Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - Санкт-Петербург - 8-11 октября 2002 - С 197

37 Коняхин А Ю, Шмелева Н В , Каменева Т Р, Филиппова Е В , Зелтынь-Абрамов Е М, Аркадьева Г В , Радзевич А Э Применение флогэнзима при остром инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - Санкт-Петербург -8-11 октября 2002 - С 197-198

38 Коняхин А Ю , Сабиров Э Р , Пичугина Т А, Аркадьева Г В , Зелтынь-Абрамов Е М, Николаев Н Д, Радзевич А Э Некоторые аспекты применения плазмафереза у больных ИБС // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - Санкт-Петербург - 8-11 октября 2002 - С 197

39 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Радзевнч А Э Применение милдроната у больных стенокардией напряжения // Материалы конференции «Новые технологии в клинической практике» -Москва -2002 - С 214-218

40 Филиппова Е В , Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Радзевич А Э Предуктал в терапии ИБС реологические свойства крови, фибринолиз и тромбоцитарный гемостаз // Материалы 3 Межрегиональной научно-практической конференции кардиотагов центра России «ИБС стандарты и перспективы диагностики и лечения» -Рязань -28 мая 2003 - С 153-155

41 Коняхин А Ю , Филиппова Е В , Каменева Т Р , Радзевич А Э Предуктал и милдронат сравнительная оценка влияния на качество жизни и толерантность к физической нагрузке у больных ИБС// Материалы 3 Межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центра России «ИБС стандарты и перспективы диагностики и лечения» - Рязань - 28 мая 2003 -С 69

42 Шмелева Н В , Гришина Т И, Аркадьева Г В , Коняхин А Ю , Радзевич А Э Флогэнзим в терапии стенокардии напряжения, метаболические аспекты // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» — Москва - 7-11 апреля 2003 - С 509

43 Шмелева Н В , Гришина Т И, Полякова И Н , Аркадьева Г В ,Коняхин А Ю, Радзевич А Э Флогэнзим в терапии стенокардии напряжения иммунологические аспекты // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 7-11 апреля 2003 г - С 509-510

44 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Радзевич А Э Влияние милдроната на перекисное окисление липидов в комплексной терапии больных ИБС // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» — Москва - 7-11 апреля 2003 г, С

45 Радзевич А Э , Инчина В И , Столярова В В , Коняхин А Ю Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью// Российский Кардиологический Журнал. - Москва - 2004, №1 -С 54-60

46 Коняхин А Ю , Каменева Т Р, Филиппова Е В , Шахова Н И, Аркадьева Г В, Радзевич А Э Милдронат в терапии стенокардии напряжения метаболические аспекты // Материалы XI Российского национального конгресса «Человеки лекарство» - Москва -19-23 апреля 2004 -С 198

47 Коняхин А.Ю , Каменева Т Р , Шахова Н И, Аркадьева Г В , Радзевич А Э Предуктал в терапии стенокардии напряжения метаболические аспекты // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва - 19-23 апреля2004 -С 197-198

48 Радзевич А Э , Коняхин А Ю , Гришина Т И, Каменева Т Р , Шмелева НВ Вобэнзим и флогэнзим в терапии стенокардии напряжения влияние на качество жизни // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва -19-23 апреля 2004 - С 313

49 Коняхин А Ю , Аркадьева Г В , Иванова Г И , Маркова JIИ, Радзевич А Э Профилактика варфарином системных эмболий при мерцательной аритмии// Материалы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва -19-23 апреля2004 - С 66-67

50 Konyakhin A Y, Arcadeva G V, Chilikina N V, Radzevich А Е Prophylactic with warfarin of system embolization at atrial fibrillation // Материалы Международного Конгресса Тромбоз, гемостаз, патология сосудов (14 симпозиум Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза) - Санкт-Петербург. - 3-5 июня 2004 - С 7

51 Коняхин А Ю , Радзевич А Э , Аркадьева Г В , Шмелева Н В , Каменева Т Р , Антонова Е С Клиническая эффективность системной энзимотерапии в лечении стенокардии напряжения // Российский кардиологический журнал -Москва - 2005, №3(53) - С 53-57.

52 Радзевич А Э , Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Родионов Б А , Захарова MB Опыт применения этацизина при лечении фибрилляции предсердий// Кардиолог. - Москва. - 2005, №1 - С 1-7

53 Аркадьева Г В , Коняхин А 10 , Каменева Т Р, Родионов Б А, Радзевич А Э Применение непрямых антикоагулянтов с целью коррекции гемостаза у больных после протезирования клапанов сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - Москва - 2005,4,4 (приложение) - С 23-24

54 Коняхин А Ю , Родионов Б А, Каменева Т Р , Сабиров Э Р , Антонова Е С , Радзевич А Э , Аркадьева Г В Влияние кардиопротекторов на структуру сердечного ритма у больных стенокардией напряжения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -Москва -2005,4,4 (приложение) - С 13

55 Коняхин А.Ю , Каменева Т Р , Антонова Е С , Радзевич А Э Применение норвадина у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - Москва - 2005, 4, 4 (приложение) - С 12

56 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Шмелева Н В , Родионов Б А , Сабиров Э Р , Антонова Е С , Радзевич А Э Влияние системной энзимотерапии на реологические и коагулогические свойства крови у больных стенокардией напряжения// Материалы конференции, посвященной 50-летию ГКБ №52 «Актуальные вопросы клинической медицины» -М -2005 - С 61

57 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Антонова Е С , Родионов Б А, Радзевич А Э Влияние предуктала на качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам в терапии стенокардии напряжения // Материалы конференции, посвященной 50-летию ГКБ №52 «Актуальные вопросы клинической медицины» - М - 2005 - С 62

58 Коняхин А Ю , Каменева ТР , Антонова Е С , Родионов Б А , Радзевич А Э Влияние милдроната на качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам в терапии стенокардии напряжения // Материалы конференции, посвященной 50-летию ГКБ №52 «Актуальные вопросы клинической медицины» - М - 2005 - С 62-63

59 Сабиров Э Р , Коняхин А10 , Антонова Е С , Каменева Т Р , Радзевич А Э, Родионов Б А Особенности применения плазмафереза у больных

стенокардией напряжения // Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии», г Москва, 2005 г , стр 162-163

60 Коняхин А Ю , Уранов В Н, Попов В В Синдром удлиненного QT и внезапная сердечная смерть Учебное пособие для врачей. Утверждено Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации - Москва -2006 - 137С

61 Попов В В , Уранова Е В , Буланова Н А , Коняхин А Ю , Радзевич А Э Влияние чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики на параметры электрокардиографии высокого разрешения, вариабельность ритма сердца и дисперсию интервала QT // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия -2006, №4 - С 23-29

62 Попов В В, Уранова Е В , Буланова Н А, Коняхин А Ю , Радзевич А Э Использование электрокардиографии высокого разрешения, дисперсии интервала QT и вариабельности сердечного ритма для неинвазивной ЭКГ стратификации риска рестеноза после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2006,№3 -С 65-71

63 Гаверова Ю Г, Вавилова Т П, Коняхин А Ю Влияние ингибитора у-бутиробетаин-гидроксилазы на активность некоторых ферментов в миокарде крыс // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - Москва - 2006, 5, 6 (приложение) - С 80

64 Родионов Б А, Коняхин А Ю , Каменева Т Р, Антонова Е С , Радзевич А Э Влияние гипоксена на толерантность к физической нагрузке и состояние антиоксидантной системы у больных стенокардией напряжения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - Москва - 2006, 5, 6 (приложение) - С 312

65 Родионов Б А, Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Антонова Е С , Радзевич А Э Влияние мексикора на толерантность к физической нагрузке и состояние антиоксидантной системы у больных стенокардией напряжения //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика - Москва - 2006, 5, 6 (приложение) - С 312-313

66 Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Родионов Б А Коррекция ишемии миокарда опыт применения триметазидина в терапии стенокардии напряжения//Фарматека -Москва -2006,№19 -С 20-26

67 Радзевич А Э , Попов В В , Евдокимова А Г , Коняхин А Ю Применение Р-адреноблокаторов у больных ИБС Данные доказательной медицины Учебное пособие для врачей. Утверждено Ученым Советом ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава - Москва - 2007 - 64С

Заказ №571. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www postator.ru

Сердечная деятельность в основном направлена на бесперебойное энергоснабжение всех тканей организма, которое осуществляется путем доставки кислорода и питательных веществ непосредственно к функционирующим клеткам. В то же время, сердце, являющееся энергопотребляющим органом, в значительной мере само зависит от состояния его энергоснабжения. Ишемия миокарда возникает при наличии дисбаланса между состоянием перфузии миокарда и его метаболическими потребностями. При этом изменяется биохимизм энергообразования в кардиомиоцитах, нарушаются обменные процессы, снижается эффективность функционирования клеток, что в свою очередь, приводит к снижению эффективности работы сердца в целом (Lopaschuk GD, Stanley WC, 1997) [427,429,430]. Прогрессировать ишемии неизбежно приводит к необратимому повреждению и гибели клеток и образованию участков некроза - развитию инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушениям ритма и проводимости сердца [368].

Основная цель при коррекции ишемии миокарда - устранение (или уменьшение) несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Достижение этой цели - сложный и многокомпонентный процесс, главными звеньями которого в настоящий момент являются:

1). радикальные (хирургические) методы восстановления адекватного кровотока - коронароангиопластика, аортокоронарное шунтирование и др. - при значительном стенозировании просвета коронарных артерий и

2). консервативные (медикаментозные) методы устранения несоответствия «потребности» и «доставки» через механизмы гемодинамической разгрузки сердца (снижение пред/постнагрузки и уменьшение адренергической стимуляции сердца).

Несмотря на высокую эффективность хирургического восстановления адекватного коронарного кровотока, оно (восстановление кровотока) обычно носит временный характер (рестеноз и т.д.). Наряду с этим, в России в силу ряда причин радикальные методы применяются недостаточно широко, что значительно снижает их суммарный вклад в общую статистику заболевания.

Клиническим проявлением ишемии миокарда является стенокардия, выявляемая приблизительно в 30000-40000 случаях на миллион населения в странах с высокими показателями заболеваемости ИБС. Вероятно, распространенность заболевания на самом деле гораздо больше, поскольку значительное число случаев остается клинически нераспознанным. С учетом роста смертности, инвалидизации и временной утраты трудоспособности, проблема ишемической болезни сердца переросла рамки здравоохранения и приобрела государственную значимость [69,193,256].

Стабильная стенокардия является наиболее подходящей моделью для изучения миокардиальной ишемии вследствие достаточно частой ее встречаемости в популяции, возможности воспроизведения ситуации «ишемии миокарда» с помощью тестов с физической нагрузкой, а так же благодаря существующим методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии.

В консервативной терапии стабильной стенокардии используют прежде всего т.н. «гемодинамически активные препараты» - хорошо" известные антиангинальные и антиишемические средства, рекомендованные экспертами Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) для лечения стабильной стенокардии напряжения (СтН) - нитраты, р-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция [439].

Эксперты АКК/ААС считают критерием успешной терапии стабильной СтН полное или почти полное устранение ангинозных приступов и возвращение пациентов к нормальной физической активности при минимуме побочных эффектов лекарственных препаратов [439].

Однако использование гемодинамически активных препаратов в оптимальных терапевтических дозах часто бывает недостаточно эффективно и/или ограничено в силу различных клинических причин (снижение артериального давления, уменьшение сократительной способности миокарда, нарушение ритма и проводимости и т.д.). Поиск, разработка и внедрение новых патогенетически обоснованных методов (способов, препаратов, комбинаций, схем), улучшающих метаболическую ситуацию в зоне угрожающей ишемии миокарда и дополняющих принятые, является актуальным направлением в терапии стабильной стенокардии.

Доминирующие в настоящее время представления о патогенезе ИБС (вообще) и патогенезе ишемии (в частности), недооценка некоторых патогенетических механизмов (моментов) или их особенностей, устоявшиеся подходы к терапии миокардиальной ишемии, значительно сужают возможности терапевтического поиска и лечебного воздействия на заболевание (ситуацию).

Атеросклеротическое сужение просвета коронарных артерий - основная патогенетическая причина снижения коронарного резерва при ИБС и создания условий для развития ишемии миокарда. Наряду с этим, важным патофизиологическим звеном в формировании ишемии являются изменения реологических свойств крови (РСК) - ухудшение вязкостно-текучих свойств крови, повышение агрегационной способности ее клеточных элементов, снижение способности эритроцитов к деформируемости (Schmid-Schonbein Н.,1978, Белоусов Ю.Б., 1982, Джанашия П.Х., 1997) [70,486,485,487,488]. Ухудшение РСК в условиях ограниченного коронарного резерва при ИБС вносит существенный вклад в нарушение микроциркуляции, тканевого кровотока, тромбообразование и другие механизмы развития и обострения стенокардии. Ухудшение реологии крови — не только маркер риска обострения течения ИБС, но и важная составляющая в патогенезе данного заболевания, определяющая его долгосрочный прогноз (Задионченко B.C., 1991, Джанашия П.Х., 1997) [70,88,89].

Взаимосвязь состояния РСК и гемодинамики при ИБС патогенетически значима: при падении сократительной способности миокарда замедляется периферический кровоток, что приводит к увеличению вязкости крови и ухудшению перфузии и без того лимитированного по кровотоку миокарда. Налицо существование своеобразного «порочного круга» при ИБС, основными звеньями которого являются измененные РСК, с одной стороны, и сниженная сократительная способность миокарда в условиях ограниченного сосудистого резерва - с другой. Нормализация реологии крови благоприятно влияет на кровоснабжение миокарда и клиническое течение ИБС. Эффективные лечебные мероприятия, направленные на нормализацию РСК, несомненно способны повысить общую эффективность проводимой терапии. Однако современные возможности медикаментозного воздействия на РСК ограничены, а применяемые с целью нормализации кровоснабжения миокарда экстракорпоральные методы коррекции РСК, доказавшие свою клиническую эффективность (Кухарчук В.В., 1987, Гаврилов O.K., 1989; Becker R.C., 1991; Задионченко B.C., 1998; Соколов Е.И., 2000-2002) [51,52,86,87,220], достаточно агрессивны и требуют взвешенного подхода. Оценка состояния РСК, применение основных существующих терапевтических схем коррекции ишемии миокарда с учетом их реологической эффективности, уточнение нюансов их применения, позволит в целом оптимизировать терапию ИБС.

Метаболические и функциональные изменения при ишемии возникают в течение считанных секунд и со временем прогрессивно усугубляются. Эти изменения характеризуются нарушением метаболического и ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), что приводит к морфологическому повреждению и, в конце концов, к гибели клетки [519]. Острая ишемия миокарда часто приводит к столь значительным метаболическим изменениям, что даже быстрое восстановление кровотока и доставки кислорода во многих случаях не позволяет сохранить функциональную активность кардиомиоцитов [238,263,277,284,330].

Основным субстратом для производства энергии в кардиомиоцитах являются жирные кислоты (ЖК), для окисления которых необходимо достаточное количество кислорода. В условиях ишемии поступление кислорода в клетки ограничено и недостаточно для окисления ЖК. В митохондриях накапливаются недоокисленные активированные формы ЖК, блокирующие транспорт произведенного АТФ к месту потребления и являющиеся сильными детергентами, оказывающими разрушающее действие на мембраны, что может привести к гибели клеток от недостатка энергии и физико-химического повреждения мембран (Кальвиньш И.Я., 1999, Opie L.N., 1999, Rändle P.J., 1999, Lopaschuk G.D., 1993) [94,429,456,470].

В условиях ишемии использование соединений, тормозящих ß-окисление ЖК, дает возможность миокарду экономнее использовать дефицитный кислород, расходуя его на более рентабельный путь выработки энергии -утилизацию глюкозы, благодаря чему в кардиомиоцитах снижаются затраты кислорода на синтез одной молекулы АТФ (Detry J. et al., 1994) [314,315].

Лекарственные препараты, которые способны прервать или уменьшить каскад неблагоприятных метаболических реакций, вызванных ишемией, и объединенные названием «цитопротекторы», оказывают защитное действие на миокард и имеют несомненные перспективы в клинической практике (Passeron J., 1986, Levy S., Michaelides A., 1994, TRI-MAK, TRIKET, TEMS, TIBET, IMAGE, Lopaschuk G.D., Stanley W.C., 1997, Dabrowski P., 1998, Detry J., 1995, Dalla-Volta S., 1990, Manchanda S., 1997, Skarda I., 1995, Люсов B.A., 1993, Ольбинская Л.И., 1994, Васюк Ю.А., 2001) [27,140,166,315,415,426,500]. Наряду с хирургической реваскуляризацией и применением гемодинамически активных препаратов, кардиопротективная терапия стабильной стенокардии находит все более широкое применение. Это направление терапии следует считать не менее важным, чем первые два пути коррекции ишемии [252,382,393,399,500,501,527]. В то же время, вопрос влияния кардиопротективной терапии на звенья s патогенеза ИБС детально не изучен, тогда как эти сведения необходимы для оценки эффективности лечения и возможной коррекции проводимой терапии.

Независимо от причин, каждая ишемическая атака приводит к формированию очагов микроповреждений и микронекрозов со всеми признаками воспалительной реакции в «заинтересованных» зонах миокарда. Эта реакция может быть различной по своей выраженности и сопровождается изменениями локального аутоиммунного статуса, а свойственный воспалению отек тканей может усугубить нарушения микроциркуляции и обменных процессов в ишемизированной зоне. Оптимизация репаративных процессов в поврежденном миокарде - важная клиническая задача, в разрешении которой может помочь метод системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на кооперативном терапевтическом воздействии смесей гидролитических ферментов. Благодаря влиянию на ключевые патогенетические процессы, препараты СЭТ оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое, иммуномоделирующее и вторично аналгезирующее действие (Wolf М., Ransberger К., 1972, Ноуза К., 1994, В.И.Мазуров, 1996) [209,210,543]. Применение СЭТ у больных ИБС имеет несомненные перспективы, прежде всего в плане адекватной реабилитации миокарда после ишемических атак, однако большинство вопросов, связанных с применением СЭТ при ИБС остаются открытыми.

Разработка новых методов лечения и совершенствование уже существующих является приоритетным направлением в современной кардиологии. Несмотря на постоянные усилия по оптимизации терапии ИБС в целом и стенокардии в частности, проблема остается нерешенной. С учетом растущей стоимости медицинской помощи, сопутствующих социальных проблем, по-прежнему актуальна разработка и внедрение новых подходов, методов, схем терапии, способствующих реальному повышению клинической эффективности проводимой терапии и улучшению фармакоэкономических

Взаимосвязь патогенетических факторов в формировании ишемии миокарда

Атеросклеротический стеноз коронарных артерий СНИЖЕНИЕ КОРОНАРНОГО РЕЗЕРВА

УВЕЛИЧЕНИЕ НАГРУЗКИ И ПОТРЕБНОСТИ В КИСЛОРОДЕ

НАРУШЕНИЕ РЕОЛОГИИ КРОВИ увеличение вязкости крови и плазмы •и агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов •Снижение способности эритроцитов к деформируемости

НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА в кардиомиоцитах

СНИЖЕНИЕ СОКРАТИТЕЛЬНОИ СПОСОБНОСТИ МИОКАРДА

СНИЖЕНИЕ ПЕРФУЗИОННОГО ДАВЛЕНИЯ И СКОРОСТИ КРОВОТОКА

НАРУШЕНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ О

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ИШЕМИИ показателей, являющихся неотъемлемым элементом современного подхода к профилактике, диагностике и лечению больных.

Важным элементом решения данной комплексной проблемы является использование лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение осложнений, улучшение качества и продление жизни пациентов.

2. Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных стенокардией напряжения путем предупреждения развития ишемии миокарда, оптимизации его метаболизма в условиях развившейся ишемии, стимуляции репаративных процессов в миокарде

3. Задачи исследования

1. Изучить состояние гемодинамики, РСК, показателей гемостаза, водного баланса организма, перекисного окисления липидов, толерантности к физическим нагрузкам и качества жизни у больных СтН II-IV ФК.

2. Изучить влияние плазмафереза на показатели гемодинамики, РСК, гемостаз, состояние водных секторов организма (ВСО) в составе комплексной терапии больных СтН III-IV ФК.

3. Изучить влияние кардиопротективных препаратов (триметазидина, милдроната) на показатели гемодинамики, РСК, гемостаз, параметры ВСО и состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) в составе комплексной терапии больных СтН II-III ФК.

4. Изучить влияние препаратов системной энзимотерапии (СЭТ) (вобэнзима, флогэнзима) на показатели гемодинамики, РСК, гемостаз, параметры ВСО и состояние ПОЛ в составе комплексной терапии больных СтН II-III ФК.

5. Оценить клиническую эффективность включения экстракорпоральных методов, кардиопротективных препаратов, системной энзимотерапии в состав комплексной терапии больных СтН II-IV ФК и уточнить тактику их ведения.

6. Разработать рекомендации по дифференцированному применению схем комплексной терапии СтН II-IV ФК.

4. Научная новизна исследования

Впервые в рамках одного исследования в сопоставимых группах изучено влияние экстракорпоральных методов, кардиопротекторов и препаратов системной энзимотерапии в составе комплексной терапии больных СтН II-IV ФК на клиническое течение заболевания, РСК, гемостаз, гемодинамику, состояние ВСО и ПОЛ, даны рекомендации по дифференцированному применению схем комплексной терапии стенокардии.

5. Практическая значимость работы

Полученные данные комплексного исследования отражают необходимость оценки состояния РСК у больных СтН. Доказана клиническая эффективность включения плазмафереза в состав комплексной терапии медикаментозно резистентной СтН. Показано, что учет состояния РСК и их адекватная коррекция при включении плазмафереза в состав терапии СтН III-IV ФК повышает эффективность лечения больных. Результаты работы обосновывают необходимость включения в программу комплексного обследования больных СтН III-IV ФК, получающих в составе терапии курс плазмафереза, динамического определения баланса ВСО. Учет особенностей динамики баланса ВСО позволяет уточнить режим адекватной заместительной инфузионной терапии и предотвратить ряд нежелательных осложнений. Подтверждена высокая эффективность включения милдроната и триметазидина в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК, отмечено их положительное влияние на клиническое течение заболевания, показатели РСК, тромбоцитарного гемостаза, параметры гемодинамики, процессы ПОЛ. Выявлены различия в клинической эффективности этих препаратов и определен дифференцированный подход к их применению. Показано влияние препаратов системной энзимотерапии — вобэнзима и флогэнзима на клиническое течение заболевания, РСК, показатели гемостаза, гемодинамики, процессы ПОЛ у больных СтН II-III ФК, доказана высокая клиническая эффективность включения препаратов СЭТ в составе комплексной терапии СтН, определен дифференцированный подход к их применению.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Реологические свойства крови у больных СтН III-IV ФК, резистентных к медикаментозной терапии, изменены в сторону ухудшения вязкостно-текучих свойств. Нормализация РСК в результате применения экстракорпоральных методов у этих больных приводит к улучшению условий центрального и периферического кровообращения, улучшению клинического течения стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни.

2. Включение предуктала и милдроната в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК улучшает клиническое течение стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни. Кардиопротективные препараты оказывают положительное влияние на РСК, гемодинамику и процессы ПОЛ.

3. Включение вобэнзима и флогэнзима в состав комплексной терапии больных СтН II-III ФК улучшает клиническое течение стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни. Препараты СЭТ положительно влияют на РСК, показатели гемостаза, интенсивность ПОЛ, оптимизируют процессы восстановления миокарда.

4. У больных стенокардией напряжения II-IV ФК эффективная коррекция РСК, показателей гемостаза, адекватная коррекция метаболизма и репаративных процессов в миокарде благотворно влияет на клиническое течение заболевания.

6. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №52 г. Москвы, используются в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ.

Апробация работы проведена 29 июня 2006 года на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии №1 МГМСУ, сотрудников ГКБ №52. Материалы диссертации доложены на Научно-практической врачебной конференции «Применение препарата Милдронат в клинической практике» (Москва, 28.11.2001), III Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 10.10.2002), 6-м Российском Научном Форуме «Кардиология-2004» (Москва, 21.01.2004), XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 22.04.2004).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 64 научных работы, в том числе 13 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.

выводы

1. Реологические свойства крови у больных стенокардией напряжения II-IV ФК изменены в сторону ухудшения вязкостно-текучих свойств. Нормализация РСК у этих больных приводит к улучшению условий центрального и периферического кровообращения.

2. Плазмаферез активно влияет на РСК, улучшает клиническое течение стенокардии напряжения III-IV ФК, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни.

3. Улучшение клинического течения стенокардии у медикаментозно резистентных больных достигается при применении плазмафереза на фоне исходно высоких значений реологических параметров крови.

4. Ухудшение РСК (феномен реологического рикошета) в течение первых суток после проведения плазмафереза, обусловленное уменьшением объема циркулирующей плазмы, может быть причиной обострения стенокардии.

5. Контроль баланса водных секторов организма позволяет оценить адекватность заместительной инфузионной терапии при плазмаферезе. Применение малообъемного плазмафереза с адекватным замещением раствором альбумина позволяет уменьшить проявления «реологического рикошета» и повысить терапевтическую эффективность плазмафереза.

6. Предуктал и милдронат в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III ФК в сходной степени улучшают клиническое течение стенокардии, снижают количество ангинозных приступов и принимаемого нитроглицерина в сутки, увеличивают толерантность к физической нагрузке и улучшают качество жизни.

7. Милдронат обладает более выраженным и быстрым воздействием на реологические свойства крови, тромбоцитарный гемостаз и параметры гемодинамики по сравнению с предукталом, реализуя реологические эффекты уже через 1 месяц терапии. Предуктал обладает более мягким и отсроченным воздействием на РСК и тромбоцитарный гемостаз.

8. Предуктал и милдронат благоприятно влияют на процессы ПОЛ, достоверно снижают уровень малонового диальдегида в плазме крови и не влияют на активность каталазы.

9. Препараты СЭТ (вобэнзим и флогэнзим) в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III ФК увеличивают толерантность к физической нагрузке, улучшают клиническое течение стенокардии и качество жизни.

10. Вобэнзим и флогэнзим в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III ФК положительно влияют на исходно измененные реологические свойства крови, агрегационную способность тромбоцитов, показатели плазменного гемостаза и активность фибринолитической системы.

11. Вобэнзим и флогэнзим достоверно снижают уровень малонового диальдегида в плазме крови и увеличивают активность каталазы.

12. Предложенные схемы включения плазмафереза, кардиопротекторов, системной энзимотерапии в состав комплексной терапии стенокардии напряжения II- IV ФК повышают эффективность базовой терапии, улучшают качество жизни и снижают функциональный класс стенокардии напряжения, что является конечной целью проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных стенокардией напряжения III-IV функционального класса, резистентных к медикаментозной терапии, экстракорпоральная коррекция реологических свойств крови оправдана только в тех случаях, когда доказан факт их нарушения. Это непременное условие достижения положительного клинического эффекта. Приоритетна оценка интегральных реологических параметров - вязкости плазмы и вязкости крови при низких и средних скоростях сдвига - превышение значений которых над критическими является достаточным основанием для применения плазмафереза.

2. Ограничение объема удаляемой плазмы до 400 - 800 мл за одну операцию плазмафереза уменьшает выраженность реологического рикошета, снижает риск развития осложнений и увеличивает реологическую и клиническую эффективность плазмафереза. Плазмозамещение следует проводить 5% раствором альбумина, а при его отсутствии - реополиглюкином.

3. Для оценки адекватности плазмозамещения после плазмафереза необходимо осуществлять контроль баланса водных секторов организма. Для контроля за динамикой объема циркулирующей плазмы можно ориентироваться на уровень гематокрита, изменения которого в течение трех суток после плазмафереза обусловлены изменениями объема циркулирующей плазмы. Следование предлагаемому комплексу мер позволяет эффективно применять плазмаферез в лечении больных стенокардией напряжения III-IV функционального класса.

4. Кардиопротекторы (милдронат и предуктал) показаны к более широкому включению в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения функционального класса II-III, особенно в ситуациях, когда ограничен прием нитратов, антагонистов кальция и ß-адреноблокаторов (брадикардия, артериальная гипотония, сопутствующий бронхообструктивный синдром и др.). Милдронат целесообразно назначать пациентам с исходно повышенными показателями реологических свойств крови.

5. Включение вобэнзима и флогэнзима в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса показано при ухудшении реологических свойств крови, показателей гемостаза (высокой агрегационной способности тромбоцитов, изменении активности свертывающей и фибринолитической систем), состояния перекисного окисления липидов.

6. Между изменениями уровня малонового диальдегида и изменениями клинического состояния, показателей гемодинамики, реологических свойств крови и тромбоцитарного гемостаза существует значимая взаимосвязь. Снижение уровня малонового диальдегида в плазме крови может быть маркером стабилизации состояния больных ишемической болезнью сердца.

7. Учет основных параметров клинического состояния, показателей гемодинамики, РСК, гемостаза, перекисного окисления липидов при выборе терапии позволяет повысить эффективность лечения больных стенокардией напряжения П-ГУ ФК.