Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка эффективности тромболитической терапии альтеплазой и стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда

На правах рукописи

Радионов Владимир Викторович

Сравнительная оценка эффективности тромболитической терапии альтеплазой и стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2004 г.

Работа выполнена в ГОУ ВПО Красноярская Государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре внутренних болезней №1

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шульман Владимир Абрамович кандидат медицинских наук, доцент Головенкин Сергей Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Харьков Евгений Иванович доктор медицинских наук Протопопов Алексей Владимирович

Ведущая организация - НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Защита состоится « // » 2004 года

на заседании диссертационного совета Д208.037.01 при ГОУ ВПО Красноярская Государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО Красноярская Государственная медицинская академия.

Автореферат разослан С/^ГЖ2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Гончару к З.Н.

ZÖOS-Ч Jtf/fóУ

нто 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В течение многих" лет ■ ишеми-ческая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной смертности населения в большинстве экономически развитых" стран мира (World Health Statistics Annual, 1997-1999). Инфаркт миокарда (ИМ) - наиболее грозное её проявление. ■ Внедрение в практику тромболитической терапии (ТЛТ) при лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) в конце 70-х годов XX века (Чазов Е.И., Руда В.Я., 1977), позволило значительно снизить госпитальную летальность при этом заболевании.

Исследования последних лет показывают, что ТЛТ снижает госпитальную летальность при ОИМ до 5-10%. (GISI-3, 1993А Причем, чем раньше была начата ТЛТ, тем ниже летальность больных ОИМ (Чазов Е.И., 1976, 1977. Collen D., ■ 1993). Среди тромболитических препаратов (ТЛП) наиболее часто в практической работе используются плазменный активатор плазминоге-на стрептокиназа (СК) и тканевой активатор плазминогена аль-теплаза, имеющий торговое название актилизе. При сравнении эффективности этих препаратов в исследованиях, проведенных в 80-х годах ■ XX века (TIMI-1, GISSI-2, ISIS-3), не было получено достоверной разницы в снижении госпитальной летальности у больных ОИМ. В то же время, в исследовании GUSTO, которое включало более 41 тысячи пациентов ОИМ и закончилось в 1993 году, больные, получавшие ТЛТ альтеплазой, имели достоверно меньшую летальность, в сравнении с больными, лечившимися СК. После окончания данного исследования прошло уже более 10 лет, но данный препарат ещё не столь широко как СК применяется в практической работе. Одной из причин этого является высокая стоимость альтеплазы. Между тем, до г настоящего времени не проводились исследования, в которых

бы осуществлялся дифференцированный подход при назначении ТЛП больным ОИМ, не изучались варианты ОИМ, при которых альтеплаза обладает наибольшей эффективностью, не было попыток фармако-экономического обоснования для применения того или иного тромболитика.

Обзор литературных данных является

уЗейу!

полиморфной патологией (Сыркин А.Л., 1986; Гватуа Н.А., 1986 и др.). Даже у пациентов одного возраста и пола, при схожей локализации и глубине повреждения, ИМ может иметь различное течение и прогноз (Зорина Л.А., 1993). Поэтому ученых и клиницистов всегда привлекала возможность решения проблемы прогнозирования исходов ОИМ (Мандыбаева М.К., 1974; Бабар-скене Р.С., 1980, 1983; Блужас И.Н., 1984; Madsen E., 1984 и др.). Значительный вклад в решение данной проблемы вносит возможность составления коронарных прогностических индексов (Schnur S., 1953; Norris R. et al., 1969; Халфен Э.Ш, 1967 и др.). Наибольший интерес, на наш взгляд, представляет коронарный прогностический индекс (КПИ) Пила (Peel A., 1962). Во-первых, он прост в вычислении, а во-вторых, он интегрирует основные показатели (возраст и пол, анамнез по ИБС, наличие кардиоген-ного шока (КШ) и сердечной недостаточности (СН), изменения желудочкового комплекса на ЭКГ, ритм сердца и др.), влияющие на госпитальный прогноз. Он позволяет выделить пациентов в группы высокого, среднего и низкого риска неблагоприятного исхода в . короткий период времени до назначения ТЛТ.

Сравнение эффективности различных ТЛП в группах пациентов с различными прогностическими индексами представляется нам крайне актуальной задачей, решение которой позволило бы осуществить более рациональный и дифференцированный подход к их назначению.

Одной из проблем, ограничивающих применение альтеплазы при ОИМ, является и недостаточная изученность болюсного режима введения препарата. Между тем, только болюсный режим введения альтеплазы позволяет использовать этот препарат на догоспитальном этапе. А возможность использования препарата на догоспитальном этапе позволяет ускорить начало ТЛТ примерно на 60 минут (GREAT, 1992; Boersma E., 1993; Hugenholtz P.G., 1993; Recommendations of a Task Force of the European Society of Cardiology and the European Resuscitation Council, 1998).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить сравнительную эффективность тромболитической терапии альтеплазой и СК у больных острым стратифицированных в группы

риска по коронарному прогностическому индексу Пила. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить госпитальную летальность у больных ОИМ в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила при проведении ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с группой контроля, где ТЛТ не проводилась.

2. Изучить частоту развития нефатального реинфаркта в течение госпитального периода у больных ОИМ в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила при проведении ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с группой контроля, где ТЛТ не проводилась.

3. Определить влияние ТЛТ альтеплазы и СК на качественные показатели (сердечная недостаточность, постинфарктная стенокардия) при выписке больных ОИМ в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила.

4. Определить влияние режимов введения (методов ускоренной инфузии и двойного болюса) альтеплазы на летальность, нефатальный реинфаркт, формирование постинфарктной аневризмы сердца у больных ОИМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование показателей летальности, развития нефатального реин-фаркта, сердечной недостаточности и возникновение постинфарктной стенокардии после ТЛТ альтеплазы и СК в сравнении с группой контроля, где ТЛТ не проводилась, у больных ОИМ, стратифицированных в группы низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила. На основании полученных данных впервые определены дифференцированные показания для назначения альтеплазы и СК при проведении ТЛТ у больных ОИМ.

Впервые исследованы неинвазивные критерии успешной ре-перфузии (снижение 8Т-волны >50% на 90-й минуте после ТЛТ и формирование Q-негативного ИМ) у больных ОИМ, пролеченных различными режимами введения альтеплазы - методом ускоренной инфузии и двойного болюса. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Установленные в результате исследования различия в летальности, развитии нефатального реинфаркта, появлении признаков сердечной недос-

таточности и постинфарктной стенокардии после ТЛТ альтепла-зой и СК в сравнении с группой контроля у больных ОИМ, стратифицированных в группы низкого, среднего и высокого рисков, позволяют использовать КПИ Пила для оптимизации реперфу-зионной терапии и выборе ' тромболитического препарата в каждом случае.

Отсутствие достоверных различий при использовании режима двойного болюса в сравнении с режимом ускоренной ин-фузии альтеплазы делает возможным его использование на догоспитальном этапе в условиях специализированных бригад «скорой помощи».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1.. У пациентов, имеющих высокий риск, только альтеплаза в отличие от СК достоверно снижает летальность в сравнении с группой контроля.

2. У пациентов низкого риска альтеплаза, в отличие от СК, достоверно улучшает качественные показатели при выписке, снижая количество больных с СН и постинфарктной стенокардией.

3. У больных ОИМ среднего риска отсутствуют различия в летальности между группами больных, леченных альтепла-зой и СК.

4. Режим двойного болюса введения альтеплазы является не менее эффективным в сравнении с режимом ускоренной инфузии.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалы диссертации были представлены на VI Красноярской краевой научно-практической конференции кардиологов (Красноярск, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003 и 2004), 5-ом Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003). ВНЕДРЕНИЕ. Основные положения и результаты работы нашли практическое применение в формировании краевой программы «Тромболитическая терапия актилизой в специализированных стационарах города Красноярска и Красноярского края», в рабо-

те ОРИТ МУЗ ГКБ №20 г. Красноярска, кардиологического отделения МУЗ ГБСМП г. Красноярска.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из которых 1 работа в центральной печати. ОБЪЕМ. И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация содержит 138 страниц, иллюстрирована 22 таблицами и 27 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также списка литературы, включающего 85 работ отечественных и 208 зарубежных авторов.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: в исследование были включены 650 больных (465 мужчин и 185 женщин) ОИМ, пролеченных в ОРИТ и I кардиологическом отделении городской клинической, больницы №20 в 1996-2003 гг. Все больные были рандомизированы в 3 группы. Первую группу составили 183 больных ОИМ, которым ТЛТ была выполнена альтеплазой (группа альтеплазы). Во вторую группу включены 232 пациента, где ТЛТ проведена СК (группа СК). Третью группу составили 235 пациентов, где ТЛТ не проводилась (группа контроля).

Показаниями для проведения ТЛТ в группах альтеплазы и СК (критерии включения) были:

- Непрерывный ангинозный приступ >30 минут;

- Время от начала симптомов ОИМ не более 6 часов;

- Элевация 8Т-сегмента на 1 мм и более в инфарктзависи-мых отведениях или «новая» БЛНПГ;

Критериями включения в группу контроля стали:

- Отсутствие тромболитика в стационаре в период исследования - 182(77,4%) случая;

- Наличие у больного ОИМ противопоказаний к проведению ТЛТ - 50(21,2%) случаев;

- Наличие у больного противопоказаний к ТЛТ стрепто-киназой, а альтеплазы на данный момент не было - 5(2,1%) случаев.

В группе альтеплазы (п=183) ТЛТ осуществлялась путем внутривенного введения 100 мг альтеплазы. Из них 97(53,0%) больным альтеплаза вводился методом ускоренной инфузии (accelerated infusion), a 86(47,0%) пациентам методом двойного болюса (double bolus). Дальнейшая терапия проводилась препаратами, принятыми для лечения ОИМ и его осложнений. Внутривенную инфузию нефракционированного гепарина (НФГ) в течение 24 часов получали 183(100%) больных, до 48 часов она была продолжена у 120(65,6%) пациентов. У 63(34,4%) больных терапия продолжена низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (эноксапарин или надропарин). Аспирин принимали 165(90,1%) пациентов в этой группе.

В группе СК (п=232) ТЛТ проводилась 1,5 млн Ед. СК, введенной внутривенно за 30 минут в виде инфузии. До ТЛТ больные получали от 4 до 5 тыс. ЕД. НФГ болюсом. В дальнейшем внутривенную инфузию НФГ в течение 48 часов получали 118(50,9%) больных, 114(49,1%) пациентов в течение 48 часов получали инфузию гирулога. В последующие дни антикоагу-лянтная терапия НМГ проводилась у 22(7,6%) пациентов. Аспирин принимали 232(100%) пациентов.

В группе контроля (п=235) ТЛТ не проводилась. Лечение осуществлялось традиционными препаратами. Внутривенную инфузию НФГ в течение 48 часов получали 159(67,6%%) больных, 57(24,2%) пациентов получали подкожные инъекции НФГ 20 тыс ЕД/сут. Терапия НМГ проводилась у 21(8,9%) пациента. Аспирин в этой группе принимали 210(89,3%) пациентов.

Исследуемым больным при поступлении в отделение реанимации определялся КПИ Пила. В каждой из групп больные были стратифицированы по уровню риска неблагоприятного исхода, предложенному в КПИ Пила, на 3 подгруппы.

В группе альтеплазы подгруппу низкого риска (HP) (КПИ Пила 1-8 баллов) составили 75 больных (68 мужчин и 7 женщин; средний возраст 47,4±7,5 лет; min 23 года, max 65 лет; время от начала симптомов ОИМ 2,5±1,4 часа; КПИ Пила 5,0±2,3 баллов). В группе СК подгруппу HP составили 60 больных ОИМ (53 мужчины и 7 женщин; средний возраст 50,4±9,2 лет; min 33 го-

да, max 72 года; время от начала симптомов 2,6+1,0 часа; КПИ Пила 6,1+2,0 баллов). В группе контроля подгруппу HP составили 59 больных ОИМ (49 мужчин и 10 женщин; средний возраст 52,6+9,8; min 34 года, max 78 лет; время от начала симптомов 3,0+1,4 часа; КПИ Пила 5,6+2,1 баллов).

В группе альтеплазы в подгруппу среднего риска (СР) (КПИ Пила 9-16 баллов) включены 78 пациентов с ОИМ (57 мужчин и 21 женщина; средний возраст 55,1+11,1 лет; min 36 лет, max 79 лет; время от начала симптомов 2,4+1,2 часа; КПИ Пила 11,1+1,9 баллов). Подгруппу СР из группы СК составили 132 пациента (84 мужчины и 48 женщин; средний возраст 60,7+11,9 лет; min 37 лет, max 87 лет; время от начала симптомов 2,2+1,0 часа; КПИ Пила 12,6+2,2 баллов). В подгруппу СР из группы контроля вошли 123 пациента (77 мужчин и 46 женщин; средний возраст 63,3+9,2 лет; min 41 год, max 84 года; время' от начала симптомов 3,0+ 1,5 часа; КПИ Пила 12,8+2,2 баллов).

Подгруппу высокого риска (ВР) в группе альтеплазы (КПИ Пила >17 баллов) составили 30 больных ОИМ (21 мужчина и 9 женщин; средний возраст 62,5+9,1 лет; min 46 лет, max 78 лет; время от начала симптомов 2,7+1,4 часа; КПИ Пила 19,0+2,5 баллов). Подгруппу ВР в группе СК составили 40 больных (26 мужчин и 14 женщин; средний возраст 67,3+7,6 лет; min 51 год, max 86 лет; время от начала симптомов 2,6+1,1 часа; КПИ Пила 20,1+3,1 балла). Подгруппу ВР в группе контроля составили 53 больных ОИМ (30 мужчин и 23 женщины; средний возраст 67,4+7,0 года; min 49 лет, max 84 года; время от начала симптомов 2,9+1,6 часа; КПИ Пила 19,9+3,0 баллов).

Статистические методы исследования. Нами использовался стандартный набор общепринятых статистических процедур, включая оценку параметров распределения количественных показателей (среднее значение дисперсии, стандартные ошибки средних). В случае необходимости парных сравнений использовали Т-критерий Стьюдента (В.Ю.Урбах, 1975; С.Гланц, 1999).

Таким образом, в исследование включено 194 больных ОИМ HP по КПИ Пила, 333 пациента СР и 123 больных ВР (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных в подгруппах низкого, среднего и вы_со кого рисков по КПИ Пила_

Изучаемые признаки Подгруппа низкого риска (1-8 баллов) п=194 Подгруппа среднего риска (9-16 баллов) п=333 Подгруппа высокого риска (>17 баллов) п=123

Мужчины: Женщины: 170(87,6%) 24(12,4%) 218(65,5%) 115(34,5%) 77(62,6%) 46(37,4%)

Возраст М±ш 49,9+9,1 60,4+10,9 66,2+8,0

Время от начала ИМ М±т 2,7±1,3 2,5±1,3 2,8±1,3

КПИ Пила M±s 5,5+2,8 12,4±2,2 19,7±2,9

Передний ИМ 96(49,5%) 158(47,5%) 83(67,5%)

Нижний ИМ 94(48,4%) 168(50,4%) 39(31,7%)

Другой локализации 4(2,1%) 7(2,1%) 1(0,8%)

HMcQ 117(60,3%) 266(79,9%) 116(94,3%)

ИМ без Q 77(39,7%) 67(20,1%) 7(5,7%)

Повторный ИМ 8(4,1%) 88(26,4%) 80(65,0%)

зсн 4(2,1%) 48(14,5%) 58(47,2%)

ГБ 90(46,4%) 259(77,8%) 103(83,7%)

сд 10(5,1%) ' 33(9,9%) 22(17,9%)

ЯБЖиДПК 26(13,4%) 41(12,3%) 8(6,5%)

При поступлении в ОРИТ больные в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков имели следующие клинически значимые осложнения. Желудочковая: тахикардия возникла у 3(1,6%) больных в подгруппе НР, у 9(2,8%) пациентов СР и у 7(5,7%) ВР. Фибриляция желудочков развилась у 3(1,6%) боль-

ных HP, у 19(5,7%) СР и у 13(10,1%) пациентов ВР. AV-блокада I-II степени определена у 14(7,2%) поступивших больных HP, у 47(14,1%) пациентов СР и у 17(13,8%) ВР. Полная поперечная блокада сердца при поступлении диагностирована у 1(0,5%) больного HP, у 2(0,6%) СР и у 5(4,1%) ВР. У 13(6,7%) пациентов в подгруппе HP была СН Киллип II, у 103(30,9%) больных СР и у 66(53,7%) больных ВР. В подгруппе HP больных с отеком легких (Киллип III) не было, в подгруппе СР был 21(6,3%) пациент и при ВР 42(34,2%) больных. Кардиогенный шок (Киллип IV) у больных HP не развился, в подгруппе СР он присутствовал у 10(3,0%) больных и у 35(28,5%) пациентов ВР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Летальность.

В подгруппе HP при лечении альтеплазой летальных случаев не было. В подгруппе HP с ТЛТ СК умер 1(1,7%) больной. В подгруппе контроля, где ТЛТ не проводилась, смерть наступила также у 1(1,7%) пациента. Достоверных различий в летальности между подгруппами риска не было (р>0,2).

В подгруппах СР летальность при лечении альтеплазой и СК статистически не различалась. Так, при введении альтеплазы умерло 2(2,6%) больных, а при лечении СК - 3(2,3%) пациентов (р>0,2). Однако, как введение альтеплазы, так и введение СК достоверно снижало летальность в сравнении с подгруппой контроля, где умерло 13(10,6%) больных (р<0,05).

В целом проведение ТЛТ у больных ОИМ в подгруппах СР снижало . абсолютный риск летальности на 8,2%, а относительный риск смертельного исхода на 77%. Анализ показал, что при проведении ТЛТ (независимо от выбора тромболитика) у каждых 12 больных ОИМ в подгруппах СР удается избежать 1 смерти. Различия летальности при проведении ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с подгруппой контроля статистически достоверны (р<0,01; 95% CI = 3,1-13,7). Однако, дополнительные расходы для сохранения одной жизни при лечении СК составят 3 600$, в то время как применение альтеплазы приведет к дополнительным затратам в 27 600$.

Лечение СК в подгруппе ВР, где умерло 20(50,0%) больных,

не приводило к снижению летальности в сравнении с пациентами ВР в подгруппе контроля, где было 24(45,3%) смертельных исхода (р>0,2). У этих пациентов только введение альтеплазы достоверно уменьшило число умерших больных ВР до 4(28,5%) в сравнении с лечением СК (р<0,05) и группой контроля (р<0.05). ТЛТ альтеплазой у больных ВР приводила к снижению абсолютного риска летальности в сравнении с терапией СК на 26,7% (р<0,05, 95% С1=3,7-49,6) и на 22,0% (р<0,05, 95% С1=0-43,6) в сравнении с подгруппой ВР без ТЛТ. Снижение относительного риска летальности при ТЛТ альтеплазой в сравнении с другим тромболитиком - СК, составило 53%. На каждые 4 больных ВР, пролеченных альтеплазой, в сравнение со СК сохраняется жизнь 1 больного. Экономические затраты на спасение жизни 1 больного ВР при применении альтеплазе составят 9 200$. Выделение дополнительных средств на приобретение СК для больных ОИМ ВР не приводит к снижению риска смерти.

Реинфаркт.

В подгруппах НР лечение альтеплазе приводит к недостоверному увеличению количества нефатальных реинфарктов в сравнении с лечением СК и без ТЛТ (4,0%, 1,7% и 1,7% соответственно, р>0,2).

В подгруппах СР тенденция к более частому развитию нефатального реинфаркта после ТЛТ альтеплазой в сравнение с применением СК и без ТЛТ сохранялась. Причем, если эти различия между альтеплазой и СК не имели статистической достоверности (18,4% при лечении альтеплазы и 9,3% - при ТЛТ СК, р>0,1), то в сравнении с подгруппой контроля, где было 8,8% случаев реинфаркта, различия были достоверными (р<0,05; 95%С1=2,2-17,0).

У больных ВР во всех трех подгруппах частота развития нефатального реинфаркта была высокой (17,4% в подгруппе альтеплазы, 25,0% в подгруппе СК и 17,2% в подгруппе контроля) и не имела статистически достоверных различий (р>0,2).

Неблагоприятные события (летальность+нефатальный реинфаркт).

Анализ комбинированных точек - летальность + нефаталь-

ный реинфаркт (неблагоприятные события [НС]) показал, что только в подгруппах ВР получены достоверные различия ' в снижении НС при лечении альтеплазой в сравнение со СК (36,7% и 62,5%, р<0,05). В других подгруппах риска, статистически значимых различий получено не было (табл. 2).

Таблица2

Частота неблагоприятных событий (смертельный исход + нефа-

тальный эеинфаркт) в различных группах больных ОИМ

Подгруппы риска Альтеплаза (Группа 1) СК (Группа 2) Контроль (Группа 3) Р

Низкий риск 4,0% (3/75) 3,4% (2/60) 3,3% (2/59) * *

Средний риск 20,5% (16/78) 11,4% (15/132) 18,7% (23/123) * *

Высокий риск 36,7% (П/30) 62,5% (25/40) 54,7% (29/53) Р|,:<0,05 р|,з*

Примечание: * - р>0,05

Сердечная недостаточность.

В подгруппе НР после лечения альтеплазой случаев СН не было. Это было достоверно лучше в сравнении с подгруппой НР СК, где СН развилась у 6,8% пациентов (р<0,05), и с подгруппой НР контроля - 8,5% (р<0,05). Различия в частоте развития СН наблюдались и среди пациентов, стратифицированных в подгруппы СР (8,3% в подгруппе СР альтеплазы и 30,0% в подгруппе СР контроля; р<0,01, 95% С1=9,5-33,9). СК тоже в значительной степени снижала риск развития СН у пациентов СР в сравнении с подгруппой СР контроля (8,3% и 17,1% соответственно; р<0,05; 95% С1=2,0-23,7). В целом проведение ТЛТ у пациентов с ОИМ СР снижало риск развития СН в сравнении с больными, которым она не проводилась, на 16,1% (р<0,01, 95% С1 = 6,925,3). Снижение относительного риска развития СН при применении ТЛТ составило 54%. При лечении тромболитиками на каждые 6 больных удается избежать 1 случая развития СН у пациентов с ОИМ СР. В случае использования альтеплазы необходи-

мо пролечить 5 больных для предотвращения 1 случая СН, а при применении СК - 7. Однако это потребует дополнительного выделения для альтеплазы 11 500$, а для приобретения стрептоки-назы в 5,5 раз меньше - 2 100$.

В подгруппе ВР после лечения альтеплазой СН наблюдалась у 9(39,1%) больных, при лечении СК у 9(45%), а в группе контроля у 12(41,3%). Несмотря на снижение СН при лечении аль-теплазой в подгруппе ВР в сравнении с СК и группой контроля, статистической достоверности не было достигнуто (р>0,2). Причиной этого явилась недостаточная мощность сравнения в связи с высокой летальностью пациентов в подгруппах ВР.

Постинфарктная стенокардия.

В подгруппе НР постинфарктная стенокардия сохранялась только у 1(1,3%) больного при лечении альтеплазой, у 6(10,2%) больных при ТЛТ СК и у 7 (12,1%) пациентов в группе контро-\ ля. Различия оказались достоверными в пользу альтеплазы как в сравнении с лечением СК (р<0,05; 95% №1,5-16,3), так и с группой контроля (р<0,05; 95% №3,4-18,3).

В подгруппах СР только СК достоверно снижала вероятность появление постинфарктной стенокардии в сравнении с группой контроля (8,5% и 17,4% соответственно) (р<0,05; 95% С1=0,3-17,1). При лечении альтеплазой имелась тенденция к снижению постинфарктной стенокардии (13,2%) в сравнении с группой контроля (17,4%), однако, эти различия не достигли статистической значимости (р>0,1). В подгруппах ВР постинфарктная стенокардия при выписке сохранялась у 30,4% больных из группы альтеплазы, у 20,0% пациентов из группы СК и у 23,3% из группы контроля (р>0,2).

Госпитальная выживаемость.

Анализ госпитальной выживаемости пациентов с ОИМ показал достоверно более высокую вероятность дожития при лечении альтеплазой в сравнении с СК (р<0,05). В основном эти различия обусловлены более высокой летальностью больных ОИМ в течение первых и вторых суток от начала заболевания при лечении СК. Альтеплаза оказывала положительное влияние на

выживаемость больных, имеющих острую сердечную недостаточность Киллип III и IV классов (Рисунок 1).

Дни

Рис. 1. Госпитальная выживаемость у больных инфарктом миокарда после тромболитической терапии альтеплазой и стрепто-киназой.

Лучшая выживаемость в группе больных, получивших лечение альтеплазой, была, по-видимому, связана с достоверно более высокой эффективностью ТЛТ по открытию окклюзированной коронарной артерии. Так, при лечении альтеплазой снижение 8Т-сегмента и приближение к изолинии на 90 минуте произошло у 139(76,0%) больных, а при введении СК у 113(48,7%) (р<0,05). Избежать трансмурального повреждения после проведения ТЛТ альтеплазой удалось у достоверно большего числа пациентов с ^ ОИМ. Так О-волна сформировалась у 88,8% больных пролечен-

ных СК и только у 68,3% при лечении альтеплазой (р<0,05).

у. Геморрагические осложнения.

Проведение ТЛТ у больных ОИМ в целом приводило к повышенному риску развития кровотечений и геморрагического инсульта в сравнении с группой контроля (р<0,05). Так у пациентов в группе контроля было 2(0,9%) случая малых кровотечений и не было больших геморрагии и инсульта. При ТЛТ у

14 1

|

42(10,1%) больных из 415 наблюдались геморрагические ослож- |

нения различной степени (малые кровотечения и значительные |

по классификации Т1М1). Из них 38(9,2%) случаев относились к малым кровотечениям и у 4(1,0%) больных они были значительными. Так, среди пациентов, получивших СК, у 1(0,4%) больно- I го развилось желудочно-кишечное кровотечение, у 1(0,4%) - ге- ^ моррагический инсульт, который стал причиной смертельного исхода. В группе альтеплазы также у 2(1,1%) больных развились 1 значительные кровотечения, потребовавшие восполнения ОЦК и ¡. повышения критически сниженного гемоглобина.

СРАВНЕНИЕ РЕЖИМА ВВЕДЕНИЯАЛЬТЕПЛАЗЫ МЕТОДАМИ ДВОЙНОГО БОЛЮСА И УСКОРЕННОЙ ИНФУЗИИ.

183 больных ОИМ, которым вводилась апьтеплаза, были разделены на две группы. В группу А-ИНФУЗ&Я, где альтепла-за вводился инфузионным методом в течение 90 минут, включено 86 больных ОИМ (20 женщин, 66 мужчин; возраст 55,7± 10,7 ' лет; время от начала симптомов 2,6+1,3 часа; индекс Пила 1 10,7+5,4 баллов). Группу А-БОЛЮС, где ТЛТ альтеплазой проведена методом двойного болюса, составили 97 пациентов (17 женщин, 80 мужчин; возраст 51,0+10,5 лет; время от начала ( симптомов 2,4+1,3 часа; индекс Пила 9,5+5,4 баллов) (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика больных инфарктом миокарда в группах А-ИНФУЗИЯ и А-БОЛЮС

Изучаемые признаки А-инфузия (п=86) А-болюс (п=97) Р

Женщины Мужчины 20(23,2%) 66(76,8%) 17(17,5%) 80(82,5%) * *

Возраст m±s 55,7± 10,7 51,0*10,5

Время ОИМ m±s 2,6±1,3 2,4±1,3 *

Индекс Пила m±s 10,7±5,4 9,5±5,4 *

ГБ . 54(62,8%) 48 (63,2%) #

сд, . 4(4,7%) 6(6,2%) *

ЯБЖиДПК 15(17,4%) 18(18,6%) *

Примечание: * - р>0,05.

Между группами не существовало достоверных различий по тяжести состояния при госпитализации. Так, повторный ИМ перенесли 13(15,1%) пациентов в группе А-ИНФУЗИЯ и 13(13,4%) в группе А-БОЛЮС. Q-ИМ имели 55(64,0%) больных в группе А-ИНФУЗИЯ И 57(58,8%) в группе А-БОЛЮС. У 23(26,7%) JI- больных в группе А-ИНФУЗИЯ и у 22(22,7%) в группе А-

БОЛЮС имелись признаки СН (Киллип II). ОЛ (Киллип III) развился у 5(5,8%) больных в группе А-ИНФУЗИЯ и у 5(5,2%) в группе А-БОЛЮС, а КШ (Киллип IV) у 7 пациентов в той и другой группах (8,1% и 7,2% соответственно).

Неблагоприятные события ([НС] смерть+реинфаркт) в группах А-ИНФУЗИЯ и А-БОЛЮС.

В группе А-ИНФУЗИЯ умерло 7 больных (8,1%), а в группе А-БОЛЮС - 2 (2,1%). Несмотря на снижение абсолютного риска смерти при применении двойного болюса на 6,0%, различия в летальности оказались статистически недостоверными (р>0,05; 95% С1=0-12,3). Однако нефатальный реинфаркт развивался чаще при болюсном режиме введения тромболитика, чем в группе А-ИНФУЗИЯ (15(15,5%) больных и 8(9,3%) соответственно). И хотя снижение абсолютного риска развития нефатального реин-фаркта при применении метода ускоренной инфузии альтеплазы в сравнении с двойным болюсом составило 6,2%, различия между ними не достигли статистической значимости (р>0,1).

Комбинированная точка - сумма НС также не имела достоверных различий между группами и составила 17,4% в группе А-ИНФУЗИЯ и 17,5% в группе А-БОЛЮС (р>0,2).

Геморрагические осложнения.

У 20 больных, пролеченных альтеплазой, возникли геморрагии, связанные с применением тромболитика. У 18 из 20 пациентов имелись малые кровотечения (по классификации TIMI), не 1 приведшие к восстановлению ОЦК. 10(11,6%) случаев малых

геморрагии произошли у пациентов в группе А-ИНФУЗИЯ и 8(8,2%) - в группе А-БОЛЮС. Полученные различия между двумя режимами введения тромболитика не имели статистической значимости (р>0,2). У 1(1,2%) больного в группе А-

ИНФУЗИЯ возникло желудочно-кишечное кровотечение, потребовавшее восполнение ОЦК В группе А-БОЛЮС у 1(1,0%) больного также произошло желудочное кровотечение, потребовавшее прекращения введения гепарина и восполнения ОЦК. Различие в развитии больших геморрагии между группами А-ИНФУЗИЯ и А-БОЛЮС также оказались недостоверными (р>0,2).

Неинвазивные признаки успешной реперфузии в группах А-инфузия и А-болюс.

Информативным признаком успешной реперфузии признается снижение 8Т-волны >50% к 60-90 минуте после начала ТЛТ. При методе ускоренной инфузии введения альтеплазы снижение 8Т>50% наблюдалась в 72,1%, при болюсном режиме - в 79,4% случаев (р>0,2). Эти различия представлены на рисунке 2.

Снижение ЗТ>50% к« 90 минуте от ТЛТ

I I I I I 1 I

Рис. 2. Признак успешной реперфузии - снижение БТ-волны >50% от исходного подъема у больных ОИМ в группах А-ИНФУЗИЯ И А-БОЛЮС.

Еще один признак успешной реперфузии после ТЛТ проанализированный при различных режимах введения альтеплазы это отсутствие О-волны на ЭКГ (формирование О-негативного ИМ). В группе А-ИНФУЗИЯ формирование О-

В группе А-ИНФУЗИЯ формирование О-негативного ИМ произошло у 25(31,6%) больных, а в группе А-БОЛЮС - у 38(39,5%). Различия не имели статистической достоверности (р>0,2). При выписке у 59(74,7%) пациентов из 79 в группе А-ИНФУЗИЯ была определена фракция выброса, которая составила 55,2+6,9%. В группе А-БОЛЮС фракция выброса определялась у 68(71,6%) из 95 больных и составила 56,9+8,1% (р>0,1).

Качественные показатели выписки больных в группах А-ИНФУЗИЯ и А-БОЛЮС.

Анализ качественных показателей у больных ОИМ проведенный в группах А-ИНФУЗИЯ и А-БОЛЮС показал достоверные различия в формировании постинфарктной аневризмы сердца. Так, в группе А-ИНФУЗИЯ аневризма сердца была диагностирована у 19(24,1%) больных из 79 успешно выписанных, а в группе А-БОЛЮС только у 10(10,5%) из 95 (р<0,05). Другие признаки, представленные в таблице 4, не имели достоверных статистических различий.

Таблица 4.

Качественные показатели при выписке больных ИМ в группе А-инфузия и А-болюс___ | _

Изучаемые признаки А- ИНФУЗИЯ п=79 А- БОЛЮС п=95 Р

Аневризма сердца 19(24,1%) 10(10,5%) р<0,05

Постинфарктная стенокардия 6(7,6%) 12(12,6%) *

Сохранение АУ-блокады 1(1,2%) 3(3,1%) *

СН при выписке 7(8,9%) 8(8,4%) *

*-р>0,05

Таким образом, наше исследование подтверждает тот ' факт, что применение ТЛТ в сравнении с больными, где ТЛТ не проводилась, оказывает положительное влияние на снижение летальности и улучшение качественных показателей выписки. Однако проблемным является вопрос выбора тромболитика для каждого больного (Leys D., 2001). При назначении ТЛТ необхо-

димо учитывать отношение польза/риск, особенно у пациентов с высокой вероятностью геморрагических осложнений. Альтеплаза и СК имеет различную стоимость. Так, тромболизис альтеплазой оценивается в 2 300$, а СК в 7,5 раз меньше - 300$. Поэтому актуален не только клинический анализ сравнительной эффективности этих препаратов, но и фармако-экономический анализ.

Как показало наше исследование, применение ТЛТ, независимо от выбора тромболитика, у пациентов с ОИМ НР по КПИ Пила не приводило к снижению летальности в сравнении с группой больных, где ТЛТ не применялась. В эту группу при стратификации больных по риску развития неблагоприятных коронарных событий в основном попадали пациенты до 65 лет (72,5%), переносящие первичный инфаркт миокарда (93%) и не имеющие гемодинамических расстройств при госпитализации. В подгруппе СР в основном были больные старше 65 лет (62,3%), длительно болеющие ИБС или перенесшие в прошлом инфаркт миокарда (88,5%), но процент гемодинамических расстройств или наличия СИ был - не высоким (2,4% и 3,8% соответственно). У этих больных ТЛТ достоверно снижала летальность при ОИМ, причем тромболитики по своей эффективности не отличались между собой. Поэтому пациентам СР по КПИ Пила целесообразно назначение более дешевого тромболитика - СК. И только у больных ВР альтеплаза в сравнении с СК являлась препаратом выбора, где влияние на снижение летальности было статистически достоверным. Назначение СК для тромболизиса у больных ВР в сравнении с группой контроля не приводило к снижению летальности.

Полученные данные позволяют сделать вывод о целесообразности применения ТЛТ альтеплазы в основном больным ОИМ ВР. В то же время для пациентов ОИМ СР более целесообразно с клинической и экономической точек зрения назначение ТЛТ СК, тем более что у этой категории больных при назначении альте-плазы наблюдается увеличение количества реинфарктов в сравнении с ТЛТ СК и группой контроля. Такая же тенденция наблюдается и у больных ОИМ НР и с этой точки зрения применение СК для ТЛТ у этих больных также более целесообразно в сравнении с альтеплазой.

Введение альтеплазы различными методами у больных ОИМ

(методом ускоренной инфузии или двойным болюсом), не имело достоверных различий по сравниваемым признакам. Несмотря на снижение летальности в группе пациентов с болюсным введением тромболитика, эти различия оказались статистически недостоверными, по-видимому, из-за малого объема наблюде-У ний. В то же время, в группе А-БОЛЮС в сравнении с А-

ИНФУЗИЕЙ оказалось недостоверно больше больных с нефатальным реинфарктом. Сумма НС (смерть+реинфаркт) в обеих " группах оказалась практически неразличимой (17,4% в группе

А-ИНФУЗИЯ и 17,5% в группе А-БОЛЮС, р>0,2). Между группами не существовало статистической разницы в развитии геморрагических осложнений. Анализ успешной реперфузии (снижение 8Т-волны >50% от исходного подъема) после проведения тромболизиса также не показал достоверной разнице между двумя режимами введения альтеплазы. Пациенты в обеих группах имели сходные или достоверно неразличимые показатели при выписке (фракция выброса, СН, постинфарктная стенокардия). Полученные результаты анализа позволяют сделать вывод о равной возможности применения режима ускоренной ин-фузии и двойного болюса для введения альтеплазы у больных ОИМ. Однако режим двойного болюса сокращает срок проведения тромболизиса до 30 минут против 90 минут при ускоренной инфузии. Простота метода двойного болюса делает его доступным для догоспитального этапа оказания помощи больным ОИМ. ВЫВОДЫ:

1. У больных ОИМ, стратифицированных в подгруппу низкого риска по КПИ Пила, ТЛТ альтеплазой и СК не оказывает достоверного влияния на снижение летальности (0% - в подгруппе альтеплазы 1,7% - в подгруппе СК и 1,7% - в подгруппе контроля, р>0,2). Частота возникновения нефатального реинфаркта в подгруппах альтеплазы и СК также достоверно не различалась между собой и в сравнении с подгруппой контроля (4,0% в подгруппе альтеплазы, 1,7% - в подгруппе СК и 1,7% - в подгруппе контроля, р1,2>0,1; р1,3>0,2; р2,з>0,2). Однако лечение альтеплазой у пациентов низкого риска достоверно снижает количество больных с сердечной

недостаточностью (0% в подгруппе альтеплазы, 6,8% - СК и 8,6% - в подгруппе контроля, р1,2<0,05; р1,3<0,05) и с постинфарктной стенокардией (1,3%, 10,2% 12,1% соответственно, Р1,2<0,05;р,,з<0,05).

2. В подгруппах среднего риска по КПИ Пила ТЛТ альте-плазой и СК в сравнении с пациентами, где ТЛТ не проводилась, достоверно оказывала положительное влияние на снижение летальности, причем оба тромболитика по своей эффективности не различались между собой (2,6% в подгруппе альтеплазы, 2,3% - СК и 10,6% - в подгруппе контроля, рь3А,05; р2,з<0,05). В подгруппах альтеплазы и СК СН наблюдалась достоверно реже в сравнении с подгруппой контроля (8,3%, 17,1% и ' 30,0% соответственно, р1,з<0,01, Р2,з<0,05), а постинфарктная стенокардия наблюдалась достоверно реже лишь при ТЛТ СК (13,2%, 8,5% и 17,2% соответственно, р1,з>0,2, р2,з<0,05). В то же время, в подгруппе альтеплазы наблюдалось достоверно большая частота нефатального реинфаркта в сравнении с подгруппой контроля (18,4% - в подгруппе альтеплазы' и 8,8% - в подгруппе контроля, р<0,05). В свою очередь достоверных различий между подгруппами стрептокиназы и контроля не было.

3. У пациентов, стратифицированных в подгруппы высокого риска по КПИ Пила, только терапия альтеплазой достоверно уменьшала число умерших больных ОИМ в сравнении с подгруппой контроля (23,3% в подгруппе альтеплазы, 50,0% - СК, 45,3% - в подгруппе контроля, р1,2<0,05; р1,3<0,05). А частота возникновения нефатального реинфарк-та, СН и постинфарктной стенокардии в 3 подгруппах высокого риска достоверно не различалась.

4. Сравнение двух режимов введения альетеплазы - режима ускоренной инфузии и двойного болюса, показало отсутствие достоверных различий в летальности (8,1% и 2,1% соответственно, р>0,05), развитии нефатального реинфаркта (9,3% при ускоренной инфузии и 15,5% при двойном болюсе, р>0,1) и сумме неблагоприятных событий (смерть+реинфаркт) - 17,4% и 17,5% соответственно (р>0,2).

п

Однако применение режима двойного болюса в сравнении с ускоренной инфузией достоверно снижало появление постинфарктной аневризмы (10,5% и 24,1% соответственно, р<0,05), что может благоприятно влиять на отдаленный прогноз при выписке. У ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор препарата при проведении тромболитической терапии пациентам ОИМ необходимо осуществлять с учетом тяжести ^ состояния по коронарному прогностическому индексу Пила:

1.1. Пациентам среднего риска по КПИ Пила (9-16 баллов) рекомендуется применение стрептокиназы, поскольку этот препарат у данной категории больных снижает госпитальную летальность так же как и альтеплаза, имея гораздо меньшую стоимость.

1.2. Пациентам высокого риска по КПИ Пила (17 и более баллов) рекомендуется применение альтеплазы, поскольку только этот тромболитический препарат достоверно снижает госпитальную летальность у данной категории больных.

1.3. У пациентов ОИМ низкого 'риска по КПИ Пила (1-8 баллов) ТЛТ не оказывает влияния на летальность. Однако альтеплаза, в отличие от СК, достоверно уменьшает количество случаев СН и постинфарктной стенокардии и поэтому может быть рекомендована для применения у этой категории больных.

2. При проведении ТЛТ у больных ОИМ альтеплазой на госпитальном и догоспитальном этапах рекомендуется применение режима двойного болюса. Указанный режим введения аль-теплазы является более простым и требует меньших временных затрат в сравнении с режимом ускоренной инфузии, при этом клиническая эффективность обоих режимов не имеет достоверных различий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Лечение острого инфаркта миокарда тканевым активатором плазминогена актилизе /В.А. Шульман, Б.В. Назаров, В.В

Радионов и др.//Научно-практическая конференция, посвященная 40-летию городской клинической больницы № 20. -Красноярск, 1998. /Тезисыдокладов, -С.172-174.

2. Частота, время возникновения, динамика и исходы ат-риовентрикулярных и внутрижелудочковых блокад при остром инфаркте миокардаУБ.В. Назаров, В.Н. Симулин, В.В. Радионов и др.//Лекции и доклады VI Краевой научно-практической конференции кардиологов. -Красноярск, 2001. -С.50-52.

3. Сочетанный инфаркт миокарда левого и правого желудочков (обзор литературы и собственные данные)./Б.В. Назаров,

B.А. Шульман, В.Н. Симулин и др.//Лекции и доклады VI Краевой научно-практической конференции кардиологов. Красноярск, 2001.-С181-185.

4. Диагностическая значимость тропонина Т при различной локализации инфаркта миокардаЖВ. Радионов, СЕ. Головён-кин, В.Л. Пасальский и др.//Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии. /Тезисы докладов конференции. -Томск, 2001. —С 106108.

5. Исходы острого инфаркта миокарда в зависимости от применяемого тромболитического препарата./В.В.Радионов, СЕ. Головенкин, Г.И. Нечипоренко и др.//Кардиология 2003. Материалы 5-го Российского научного форума. -Москва, 2003. -

C.140-141.

6. Сравнение течения острого инфаркта миокарда у пациентов, получивших в качестве тромболитика стрептокиназу и актилизе/В.В. Радионов, СЕ. Головенкин, Г.И. Нечипоренко и др.// Кардиология 2003. Материалы 5-го Российского научного форума. - Москва, 2003. -С.141-142.

7. Сравнение частоты возникновения реперфузионных нарушений ритма и проводимости после тромболитической терапии актилизе (тап альтеплазе) и стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда/В.В. Радионов, СЕ. Головенкин, Г.И. Нечипоренко и др.//Х Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»./Ттезисы докладов. - Москва, 2003. -С.326-327. .

8. Сравнение эффективности двух режимов введения акти-

лизе (тап альтеплазе) у больных острым инфарктом миокар-да/В.В. Радионов, СЕ. Головенкин Г.И., Нечипоренко и др.//Х Российский национальный конгресс «Человек и лекарством/Тезисы докладов. -Москва, 2003. -С.327.

9. Тромболитическая терапия у больных острым инфарктом миокарда, стратифицированных по коронарному прогностическому индексу ПилаУВ.В. Радионов, СЕ. Головенкин, В.Е. Пе-дяшов и др.//Сибирский медицинский журнал, 2003. -№ 1-2. -

* С.157-158.

10. Течение и исходы острого инфаркта миокарда при применении различных тромболитических препаратов/В.В. Радио-нов, СЕ. Головенкин, Г.И. Нечипоренко и др.//Российский национальный конгресс кардиологов Материалы конгресса. - Москва, 2003.-€.268.

11. Актилизе в лечении больных острым инфарктом миокарда. Сравнение режимов введения тромболитика/ВА. Шуль-ман, В. В. Радионов, СЕ. Головенкин и др.// Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки: сборник научных трудов. Выпуск III. -Красноярск, 2003. -С.278-284.

12. Клинико-электрокардиографические особенности течения инфаркта миокарда правого и левого желудочков/Б.В. Назаров, В.Н. Симулин, СЕ. Головенкин и др.// Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки: сборник научных трудов. Выпуск III. -Красноярск, 2003. -С. 178-184.

13. Анализ эффективности тромболитической терапии острого инфаркта миокарда по данным лечебных учреждений города Красноярска/В.А. Шульман, ' В.В. Радионов, СЕ. Головенкин и др.// Сибирское медицинское обозрение, 2003. -№ 4. -С.21-24.

14. Тромболитическая терапия у больных острым инфарктом миокарда, стратифицированных по коронарному прогностическому индексу Пила/СЕ. Головенкин, П.А. Шестерня, В.В. Радионов и др.//Сибирский медицинский журнал. -2003 -№1-2. -С.157-158.

15. Оценка сравнительной эффективности тромболитиче-ской терапии актилизе и стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда/В.В. Радионов, СЕ. Головенкин, ПА. Шестерня, В.А. Шульман//Х1 Российский национальный конгресс

«Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва,' 2004.— С.313.

16. Отдаленный прогноз у пациентов инфарктом миокарда с фибрилляцией предсердий/С.Е. Головенкин, П.А. Шестерня, В.В. Радионов, В.А. Шульман//Х1 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва, 2004.-С.512.

17. Прогностическая оценка фибрилляции предсердий у больных острым инфарктом миокарда/В.А. Шульман, П.А. Шес- ? терня, В.В. Радионов, СЕ. Головенкин). //Материалы Второго Сибирского Конгресса «Человек и лекарство»: обзоры, статьи,

лекции и тезисы докладов. - Красноярск, 2004. -С.65-73.

18. Сравнительная оценка эффективности тканевого активатора плазминогена и стрептокиназы в лечении больных острым инфарктом миокарда/В.А. Шульман, В.В. Радионов, СЕ Головенкин и др.//Кардиология, 2004. -№ 5. -С.40-42.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: БЛН11Г - блокада левой ножки пучка Гиса, ВР - высокий риск, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, КПИ - коронарный прогностический индекс, КШ - кардиогенный шок, НМГ - низкомолекулярный гепарин, НР - низкий риск, НС - неблагоприятные события, НФГ - нефракцинированный гепарин, ОИМ - острый инфаркт миокарда, ОЛ - отек легких,

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии,

ОЦК - объем циркулирующей крови.

СК - стрептокиназа,

СН - сердечная недостаточность,

СР - средний риск,

ТАП - тканевой активатор плазминогена, ТЛП - тромболитические препараты, ТЛТ - тромболитическая терапия, ФЖ - фибриляция желудочков, ЭКГ - электрокардиограмма.

1

»

»-

Г.9 0 97

PH Б Русский фонд

2005-4

16770

Актуальность проблемы

Инфаркт миокарда (ИМ) является основной причиной смерти у лиц, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС). До внедрения в практику кардиологов блоков интенсивной терапии (БИТ) летальность при остром ИМ составляла около 30%. До 60-х годов лечение в основном заключалось в соблюдении постельного режима и приеме седативных препаратов. Появление БИТ в начале 60-х годов позволило снизить летальность до 20% за счет своевременного выявления и купирования желудочковых аритмий, в том числе применением дефибриляции. В дальнейшем, применение фармакологических средств, обеспечивающих разгрузку миокарда (нитраты, (3-блокаторы), дополнительно снизило летальность до 15%. Однако, наиболее существенный успех в лечении острого ИМ был связан с результатами многочисленных экспериментальных работ и многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Исследования патофизиологии острого ИМ показали, что у подавляющего числа больных (90%) в месте разрыва атеросклеротической бляшки коронарной артерии образуется обтурирую-щий ее тромб. У менее 25% заболевших людей возможен спонтанный лизис тромба. Однако у большинства обструкция коронарной артерии сохраняется, что приводит к некрозу миокарда. Но если достигнуть реперфузии в ближайшие 6 часов от начала заболевания, то это приводит к уменьшению размера повреждения миокарда и сохранению насосной функции. А восстановление кровотока в первый час заболевания может привести к ликвидации ишемии миокарда и предупреждению некроза. Внедрение в практику тромболитической терапии (TJ1T) в конце 70-х годов стало знаменательным событием в лечении больных острым ИМ. Последние исследования показывают, что TJIT снижает госпитальную летальность при остром ИМ до 510%.

Сегодня известно, что в мире около 6,3 миллионов человек ежегодно заболевают ИБС. В России каждый год более 700 тыс. человек переносят острый ИМ. Из них около 25% внезапно заболевших острым ИМ погибают до госпитализации. В настоящее время является общепризнанным, что ранний тромболизис является наиболее патогенетически обоснованным способом лечения больных острым ИМ. Суммируя последние достижения в TJIT острого ИМ 9 рандомизированных исследований (GISI-1, ISAM, AIMS, ISIS-2, ASSET, USIM, ISIS-3, EMERAS, LATE; In=58600), с высокой достоверностью (p<0.00001) можно заявить о существенном влиянии ее на снижение летальности. Метанализ этих исследований определил спасение 18 жизней на 1000 пролеченных больных острым ИМ. Это тем более важно, так как считается, что в современной практике тромболизис проводится 2025% больным, госпитализированным по поводу острого ИМ. В то время как их число должно быть как минимум в 2 раза больше.

Если вначале изучалось влияние тромболитиков на летальность и степень восстановления проходимости коронарного сосуда, то в 90-е годы исследования стали более детализированы. Определялись сроки проведения TJIT от начала развития острого ИМ, ее безопасность, эффективность тера-. пии в различных возрастных категориях и при разных локализациях ИМ. Отдельные исследования были направлены на изучения схем введения препарата и сравнительную эффективность тромболитиков. В исследовании TIMI-1 (1987) не удалось добиться достоверной разности в снижении госпитальной летальности при лечении альтеплазой или СЬС (4% и 5% соответственно). В GISSI-2 (1990) также не обнаружили достоверной разницы в летальности и появлении признаков СН при сравнении 10372 больных острым ИМ пролеченных альтеплазой, с 10396 пациентами, которым проводился тромболизис 1,5 млн Ед. СЬС (8,9% и 8,5% соответственно). В ISSIS-3, включившим 41299 больных острым ИМ, также не было достоверной разницы в летальности в течение 5 недель от начала болезни (10,5%) при лечении СК, 10,0%) при лечении ТАП и 10,5% при лечении APSAC). Только в исследовании GUSTO (1993, 41021 пациент) была показана эффективность TJ1T альтеплазы перед стрептокиназой (СК) (6,3%> и 7,2% соответственно, р=0,001). Однако достоверная разница в летальности наблюдалась лишь среди тех пациентов, которые лечились в США. А среди пациентов "набранных" в других странах, эти различия оказались не достоверными. Более того, в основном это касалось пациентов <75 лет (4,4% при лечении альтеплазой против 5,5%о при лечении СК). У больных >75 лет летальность при лечении альтеплазой и СК была достаточно высокой и не имела статистических различий (19,3%о при лечении альтеплазой и 20,6% при лечении СК). Таким образом, сторонники альтеплазы утверждали, что отсутствие значительной разницы между ТАП и СК (в отношении летальности) в исследованиях GISSI-2 и ISIS-3, было связано с использованием НФГ и альтеплазы в субоптимальных режимах введения. А в GUSTO применялся ускоренный режим введения тромболитика, который был назван наилучшей стратегией TJ1T на настоящий момент для пациентов с ОИМ. Однако некоторые авторы оспаривают целесообразность применения альтеплазы при таком небольшом преимуществе в его эффективности, то есть сомневаются в «клинической значимости» различий в летальности при использовании альтеплазы вместо СК. ТАП стоит гораздо дороже СК, так что предотвращения одной смерти (необходимо было бы пролечить ТАП, а не СК 100 больных) стоит почти 250 000$. Таким образом, причинами отказа для широкого применения альтеплазы у больных ОИМ явились: сложный режим введения, высокий риск реокклюзии, повышенный риск кровоизлияния в мозг, высокая стоимость.

Упрощение режима введения тромболитика позволяет проводить TJ1T на догоспитальном этапе. Несомненно, более привлекательны для практической медицины болюсные режимы введения тромболитиков. Они требуют меньше временных, материальных и физических затрат. Крупных многоцентровых клинических исследований, сравнивающих различные режимы введения альтеплазы не много. Наиболее масштабным является исследование COBALT. По данным исследования, режим двойного болюса альтеплазы, проведенный за 30 минут в сравнении с ускоренной инфузией препарата за 90 минут, оказался не менее эффективным у пациентов не старше 75 лет, при передней локализации инфаркта миокарда, а также при ранней госпитализации. Однако у пациентов >75 лет летальность при двойном болюсе была выше, чем при режиме ускоренной инфузии (23,6% против 19,7%). Эти положения оказываются предельно важными, когда речь идет о приближении TJ1T к догоспитальному этапу. По некоторым данным, догоспитальное введение тромболитика позволяет экономить 60 минут.

Обзор литературных данных показывает, что ОИМ является полиморфной патологией. Даже у пациентов одного возраста и пола, при схожей локализации и глубине повреждения, ИМ может иметь различное течение и прогноз. Поэтому ученых и клиницистов привлекает проблема прогнозирования исходов ИМ. Решение ее поможет идентификации больных в группы высокого и низкого риска для оптимизации лечебной тактики. Значительный прогресс в рассматриваемую проблему вносят составление коронарных прогностических индексов (КПИ). Однако не все существующие прогностические системы для стратификации больных ОИМ в группы риска могут быть выполнены в короткое время. Интерес представляет коронарный прогностический индекс (КПИ) Пила. Вычисленный на основании данных острого периода ИМ, КПИ позволяет предвидеть риск неблагоприятного развитие заболевания в госпитальном периоде. КПИ Пила является суммарным показателем баллов (возраст и пол, анамнез по ИБС, наличие КШ и хронической СН, изменения желудочкового комплекса на ЭКГ, ритм сердца) и может быть определен за короткое время при первичном осмотре больного. Таким образом, больной может быть в течение нескольких минут стратифицирован в группу риска неблагоприятного исхода. Несомненно, что КПИ Пила не учитывает вероятность применения ТЛТ. Он был создан до тром-болитической эры. Но простота его вычисления для стратификации больных в группы риска с последующим выбором стратегии ТЛТ и подбора тромболитика, является интересной исследовательской проблемой.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить сравнительную эффективность тромбо-литической терапии альтеплазой и стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда, стратифицированных в группы риска по коронарному прогностическому индексу Пила.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить госпитальную летальность у больных ОИМ в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила при проведении ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с группой контроля, где ТЛТ не проводилась.

2. Изучить частоту развития нефатального реинфаркта в течение госпитального периода у больных ОИМ в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила при проведении ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с группой контроля, где ТЛТ не проводилась.

3. Определить влияние ТЛТ альтеплазой и СК на качественные показатели (сердечная недостаточность, постинфарктная стенокардия) при выписке больных ОИМ в подгруппах низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила.

4. Определить влияние режимов введения (методов ускоренной инфу-зии и двойного болюса) альтеплазы на летальность, нефатальный реин-фаркт, формирование постинфарктной аневризмы сердца у больных ОИМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование показателей летальности, развития нефатального реинфаркта, сердечной недостаточности и возникновение постинфарктной стенокардии после ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с группой контроля, где ТЛТ не проводилась, у больных ОИМ, стратифицированных в группы низкого, среднего и высокого рисков по КПИ Пила. На основании полученных данных впервые определены дифференцированные показания для назначения альтеплазы и стрептокиназы при проведении ТЛТ у больных ОИМ.

Впервые исследованы неинвазивные критерии успешной реперфузии (снижение БТ-волны >50% на 90-й минуте после ТЛТ и формирование негативного ИМ) у больных ОИМ, пролеченных различными режимами введения альтеплазы - методом ускоренной инфузии и двойного болюса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: Установленные в результате исследования различия в летальности, развитии нефатального реинфаркта, появлении признаков сердечной недостаточности и постинфарктной стенокардии после ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с группой контроля у больных ОИМ, стратифицированных в группы низкого, среднего и высокого рисков, позволяют использовать КПИ Пила для оптимизации реперфузи-онной терапии и выборе тромболитического препарата в каждом случае.

Отсутствие достоверных различий при использовании режима двойного болюса в сравнении с режимом ускоренной инфузии альтеплазы делает возможным его использование на догоспитальном этапе в условиях специализированных бригад «скорой помощи».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1) У пациентов, имеющих высокий риск, только альтеплаза в отличие от СК достоверно снижает летальность в сравнении с группой контроля.

2) У пациентов низкого риска альтеплаза, в отличие от СК, достоверно улучшает качественные показатели при выписке, снижая количество больных с СН и постинфарктной стенокардией.

3) У больных ОИМ среднего риска отсутствуют различия в летальности между группами больных, леченных альтеплазой и стрептокиназой.

4) Режим двойного болюса введения альтеплазы является не менее эффективным в сравнении с режимом ускоренной инфузии.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ: Материалы диссертации были представлены на VI Красноярской краевой научно-практической конференции кардиологов (Красноярск, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003 и 2004), 5-ом Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003).

ВНЕДРЕНИЕ. Основные положения и результаты работы нашли практическое применение в формировании краевой программы «Тромболитическая терапия актилизе в специализированных стационарах города Красноярска и Красноярского края», в работе отделения реанимации и интенсивной терапии МУЗ «ГКБ №20 им. И.С.Берзона» г. Красноярска, кардиологического отделения МУЗ «ГБСМП им. Н.С.Карповича» г. Красноярска.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 18 работ в местной и центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация содержит 138 страницы, иллюстрирована 22 таблицами и 27 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также списка литературы, включающего 85 работ отечественных и 208 зарубежных авторов.

Полученные результаты анализа позволяют сделать вывод о равной возможности применения режима ускоренной инфузии и двойного болюса для введения альтеплазы у больных ОИМ. Однако режим двойного болюса сокращает срок проведения тромболизиса до 30 минут против 90 минут при ускоренной инфузии и является экономически более выгодным из-за ненадобности дополнительных дозирующих устройств. Простота метода двойного болюса делает его доступным для этапа специализированных кардиологических бригад «скорой помощи» ВЫВОДЫ:

1. У больных ОИМ, стратифицированных в группу низкого риска по КПИ Пила, ТЛТ альтеплазой и СК не оказывает достоверного влияния на летальность (0% - в подгруппе альтеплазы 1,7% - в подгруппе СК и 1,7% - в подгруппе контроля, р>0,2). Частота возникновения нефатального ре-инфаркта в подгруппах альтеплазы и СК также не различалась между собой и в сравнении с подгруппой контроля (4,0% - в подгруппе альтеплазы, 1,7% - в подгруппе СК и 1,7% - в подгруппе контроля, Р1,2>0,1; р1>3>0,2; р2,з>0,2). Однако лечение альтеплазой у пациентов низкого риска достоверно снижает количество больных с сердечной недостаточностью (0% в подгруппе альтеплазы, 6,8% - СК и 8,6% - в подгруппе контроля, Р1,2<0,05; р1;з<0,05) и с постинфарктной стенокардией (1,3%, 10,2% 12,1% соответственно, Р1,2<0,05; р1>3<0,05).

2. В подгруппах среднего риска по КПИ Пила ТЛТ альтеплазой и СК в сравнении с пациентами, где ТЛТ не проводилась, достоверно оказывала положительное влияние на снижение летальности, причем оба тромболи-тика по своей эффективности не различались между собой (2,6% в подгруппе альтеплазы, 2,3% - СК и 10,6% - в подгруппе контроля, р1)3<0,05;

Р2,з<0,05). В подгруппах альтеплазы и СК СН наблюдалась достоверно реже в сравнении с подгруппой контроля (8,3%, 17,1%) и 30,0%о соответственно р1з<0,01; Р2,з<0,05), а постипфарктная стенокардия наблюдалась достоверно реже лишь при ТЛТ СК (13,2%, 8,5%> и 17,2% соответственно, Р1,з>0,2; рг.з^ОЗ). В то же время, в подгруппе альтеплазы наблюдалось достоверно большая частота нефатального реинфаркта в сравнении с подгруппой контроля (18,4% - в подгруппе альтеплазы и 8,8 - в подгруппе контроля, р<0,05). В свою очередь достоверных различий между подгруппами СК и контроля не было.

3. У пациентов, стратифицированных в подгруппы высокого риска по КПИ Пила, только терапия альтеплазой достоверно уменьшала число умерших больных ОИМ в сравнении с подгруппой контроля (23,3% в подгруппе альтеплазы, 50,0% - СК, 45,3%о - в подгруппе контроля, Р1,2<:0505; р1;з<0,05). А частота возникновения нефатального реинфаркта, СН и постинфарктной стенокардии в 3 подгруппах высокого риска достоверно не различалась.

4. Сравнение двух режимов введения альтеплазы - режима ускоренной инфузии и двойного болюса, показало отсутствие достоверных различий в летальности (8,1%о и 2,1% соответственно, р>0,05), развитии нефатального реинфаркта (9,3%> при ускоренной инфузии и 15,5%о при двойном болюсе, р>0,1) и сумме неблагоприятных событий (смерть+реинфаркт) -17,4% и 17,5% соответственно (р>0,2). Однако применение режима двойного болюса в сравнении с ускоренной инфузией достоверно снижало появление постинфарктной аневризмы (10,5%> и 24,1% соответственно, р<0,05), что может благоприятно влиять на отдаленный прогноз при выписке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выбор препарата при проведении тромболитической терапии пациентам ОИМ необходимо осуществлять с учетом тяжести состояния по коронарному прогностическому индексу Пила:

1.1 Пациентам среднего риска по КГТИ Пила (9-16 баллов) рекомендуется применение стрептокиназы, поскольку этот препарат у данной категории больных снижает госпитальную летальность так же как и альтеплаза, имея гораздо меньшую стоимость.

1.2 Пациентам высокого риска по КПИ Пила (17 и более баллов) рекомендуется применение альтеплазы, поскольку только этот тромболитический препарат достоверно снижает госпитальную летальность у данной категории больных.

1.3 У пациентов ОИМ низкого риска по КПИ Пила (1-8 баллов) ТЛТ не оказывает влияния на летальность. Однако альтеплаза, в отличие от СК, достоверно уменьшает количество случаев СН и постинфарктной стенокардии и поэтому может быть рекомендована для применения у этой категории больных.

2. При проведении ТЛТ у больных ОИМ альтеплазой на госпитальном и догоспитальном этапах рекомендуется применение режима двойного болюса. Указанный режим введения альтеплазы является более простым и требует меньших временных затрат в сравнении с режимом ускоренной инфузии, при этом клиническая эффективность обоих режимов не имеет достоверных различий.