Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная клиническая эффективность тромболитической терапии, проводимой стрептокиназой и саруплазой у больных инфарктом миокарда

На правах рукописи УДК 616.12-005.4-07-08 Р Г Б ОД

1 9 ФЕВ 2004

Мапкжов Георгий Борисович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ, ПРОВОДИМОЙ СТРЕПТОКИНАЭОЙ И САРУПЛАЗОЙ У БОЛЬНЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Диссертация выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Вёрткин Аркадий Львович

Доктор медицинских наук, профессор Евсиков Евгений Михайлович

ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится ч2. » ОЗ, 2004 г. в /с> часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при Московском государственном медико-стоматологическом университете (127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ (ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан «23> 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Балуда Михаил Викторович

Список сокращений

ИБС - ишемическая болезнь;

ИМ - инфаркт миокарда;

ОИМ - острый инфаркт миокарда;

ТЛТ - тромболитическая терапия;

КФК - креатинфосфокинаэа, МЕ/п;

МВ КФК - изофермент КОК, МЕ/л;

АСТ - аспарагинаминотрансфераза, МЕУл;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа, МЕ/л;

ЛДП - миокардиальный изофермент ЛДГ, МЕ/л;

МГ - миоглобин, нг/мл;

ФВ - фракция выброса, %;

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое

время, с С -саруплаза; СК - стрептокиназа

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. ИБС остается основной причиной смертности мужчин после 45 лет и женщин после 65 лет во многих европейских странах и в России. Эпидемиологическая ситуация в России по сердечно-сосудистым заболеваниям не только не улучшается, но и не стабилизируется. Средняя госпитальная летальность за последние годы при ИМ в крупных городах составляет в среднем 24% (Голиков А.П., Рябинин В.А. Клиническая медицина, 5, 2000, с. 19-21). Прогноз при ИМ во многом определяется временем от начала ангинозного приступа до госпитализации, поэтому большое значение приобретают методы лечения, направленные на быстрое восстановление коронарного кровотока.

Одним из эффективных и патогенетически обоснованных методов лечения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) является тромболитическая терапия (ТЛТ), позволяющая в первые часы ОИМ в большинстве случаев ограничить зону некроза и снизить смертность больных.

Наряду с известными тромболитиками такими, как стреп-токиназа, в настоящее время предложен ряд новых тромбо-литических препаратов, одним из которых является саруплаза - одноцепочечный активатор плазминогена, человеческий протеин, произведенный при помощи рекомбинантной ДНК технологии фирмой Сг0пеп1а1. Саруплаза не обладает фибри-носпецифичностью и антигенностью, имеет период полувыведения 9 минут. Механизм действия саруплазы пока полностью неясен, и ее способность к генерации плазмина является предметом дискуссии. В ряде работ последних лет, а также в

многоцентровых рандомизированных исследованиях (LIMITS [Tebbe U., Windeler J., Boesl I., et a!., J. Am. Coll. Cardiol. 1995, v. 26, no. 2, pp. 365-73], PASS [The results from the PASS trial. Circulation, 1993, v. 88, p. 1560], SESAM [B6r F. W., Meyer J., Vermer F., et al., 1997; 79:727-732]) изучалась клиническая эффективность саруплазы. В этих исследованиях саруплаза вводилась внутривенно как в виде единичного болюса, так и в виде инфузии; было показано, что частота восстановления коронарного кровотока, оцениваемая с помощью коронаро-графии, составляла 56,5 - 79,9%. Помимо высокой эффективности, отмечалась также относительно высокая безопасность применения саруплазы, что выражалось в низкой частоте геморрагических осложнений, удовлетворительной переносимости и отсутствии аллергических реакций.

Имеются данные, свидетельствующие об увеличении частоты разрывов миокарда в первые сутки у больных, которым проводилась ТЛТ (Honan М. В., et al. JACC, 1990; 16:35967; Becker R. С. et al. JACC. 1996; 27:1321-6; Pollak H„ et al, Am. J. Cardiol. 1994:74.184 -186).

Остается неопределенной целесообразность проведения ТЛТ у больных пожилого и старческого возраста (Радзевич А. Э. и др. Кардиология, 1998, 5, 21; White Н., at al. Am. J. Cardiol. 1991;67:913; Berger A. K., at al. JACC 2000, p. 366 - 374; Weaver W. D„ MD, FACC, etal. JACC, 1991, vol. 18, no. 3, p. 657-62).

Цель исследования:

- сравнительное изучение эффективности применения тромболитических препаратов - саруплазы и стрептокиназы -у больных острым инфарктом миокарда;

- исследование влияния саруплазы и стрептокиназы на клинические показатели течения инфаркта миокарда, проявления реперфузионного синдрома, на показатели гемокоагу-ляции, вязкости крови;

- исследование влияния и уточнение показаний и противопоказаний к применению.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность тромболитических препаратов - саруплазы и стрептокиназы при лечении больных ОИМ в первые 6 часов от начала развития его симптомов по данным клинической оценки ЭКГ мониторинга, динамики ЭКГ и ферментемии в сравнении с терапией гепарином и аспирином.

2. Сопоставить влияние тромболитических препаратов на показатели коагуляции крови и на показатели центральной гемодинамики.

3. Провести сравнительный анализ побочного действия саруплазы и стрептокиназы у больных ОИМ.

4. Контроль за реперфузионными аритмиями, их коррекция при проведении ТЛТ саруплазой и стрептокиназой.

Научная новизна исследования. Проведена оценка сравнительной эффективности влияния тромболитических препаратов саруплазы и стрептокиназы на плазменный гемо-

стаз, вязкость крови и центральную гемодинамику у больных ОИМ и исследована связь между ТЛТ и разрывом миокарда в первые сутки лечения. Уточнены показания и противопоказания к применению саруплазы и стрептокиназы в зависимости от длительности болевого синдрома, возраста пациентов, локализации ИМ с учетом данных ЭхоКГ и особенностей клинического течения болезни. Предложено: считать относительным противопоказанием к проведению ТЛТ стрептокиназой возраст больных старше 65 лет в сочетании с передним ИМ и со сформировавшимися комплексами (2г и/или ОБ в отведениях \Л.4 из-за высокого риска разрыва миокарда.

Практическая значимость. При проведении ТЛТ у больных ОИМ препаратом выбора, как более эффеетивным и безопасным, является саруплаза. Проведение ТЛТ стрептокиназой сопровговдается высоким риском разрыва миокарда у пациентов в возрасте > 65 лет в первые сутки после лечения. Для этой категории пациентов рекомендовано предварительное ЭхоКГ-исследование для решения вопроса о целесообразности проведения ТЛТ и исключение пациентов с имеющимся дискинезом апикальных сегментов миокарда.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику отделения кардиореанимации (ОКР) Городской клинической больницы № 52 (ГКБ 52) г. Москвы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии № 1 ФПДО МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ и сотрудников ГКБ № 52 от 24.04.2003 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, сделан доклад на научно-практической конференции молодых ученых МГМСУ (2003 г).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 122 страницах и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 101 источник отечественных (18) и зарубежных (83) авторов. Работа иллюстрирована 20 таблицами, одной схемой и 17 рисунками.

Основные положения, вынесенные на защиту.

1. При ТЛТ саруплазой восстановление коронарного кровотока возникает чаще, чем при ТЛТ стрептокиназой.

2. В отличие от стрептокиназы при ТЛТ саруплазой не отмечается аллергических реакций.

3. При ТЛТ стрептокиназой отмечается более выраженная и длительная гипо- и афибриногенемия, а также ббльшая частота геморрагических осложнений, чем при ТЛТ саруплазой.

4. ТЛТ стрептокиназой сопровождается высоким риском разрыва миокарда в первые сутки от начала лечения у пациентов в возрасте > 65 лет.

Материал и методы

Обследовано 124 пациента с ОИМ. Диагноз ОИМ ставился на основании критериев, рекомендуемых ВОЗ (1996 г.).

В исследование включались больные ОИМ, удовлетворяющие следующим требованиям:

- развивающийся ИМ;

- время от начала болей не более 6 часов;

- возраст от 37 до 75 лет.

Все пациенты были разделены на три группы:

- 1-ая группа - 20 пациентов получали ТЛТ саруплазой;

- 11-ая группа - 70 пациентов получали ТЛТ стрептокиназой;

- 111-я группа - 34 пациента - группа сравнения, получали терапию без тромболитиков.

Пациенты, у которых имелись противопоказания к проведению ТЛТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ОНМК в предшествующие 6 месяцев), включались в группу сравнения.

Клиническое обследование пациентов включало:

- тщательный сбор анамнеза, выяснение возможных противопоказаний к проведению ТЛТ;

- осмотр пациента с аускультацией сердца, легких, сосудов, измерение АД и ЧСС в мин;

- электрокардиографическое обследование - ЭКГ в 12-ти стандартных и, по показаниям, в дополнительных отведениях (проводилось с помощью электрокардиографа фирмы Hellige ЕК-531, Германия);

- эхокардиографическое исследование (проводилось с помощью зхокардиографа фирмы General Electric CGR RT-x 400);

- лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови - КФК, MB КФК, ЛДГ, ЛДП, ACT, АЛТ,

миоглобин; коагулометрия - АЧТВ, тромбиновое и протромби-новое время; фибриноген; исследования вязкости крови и плазмы).

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1, из которой видно, что по основным показателям - возрасту, локализации ИМ, времени от начала заболевания до начала лечения, факторам риска - исследуемые группы были сопоставимы.

Таблица 1

№ о/п Признак 1-ая группа (Саруплаэа) л = 20 Н-ая группа (Стрептоки-наза) п = 70 Ш-я группа (Группа сравнения) п = 34

1 Возраст, лет 55,9 ± 9,8 58,8 ±8,2 62,2 ±6,7

2 Время от начала болей, мин 183,2 ±46,3 195,9 ±66,0 208,2 ±81,0

3 Локализация ИМ - передний - нижний 10(50%) 10(50%) 38 (54,3%) 32 (45,7%) 18(52,9%) 16(47,1%)

4 ИМ в анамнезе 2(10%) 7(10%) 3 (8,8%)

5 Нестабильная стенокардия 5(25%) 22(31,4%) 14(41,2%)

6 Факторы риска: - курение - артериальная гипертензия - сахарный диабет 12(60%) 11 (55%) 3(15%) 41 (58,6%) 27 (38,6%) 6 (8,6%) 14(41,2%) 21(61,8%) 6(17,6%)

7 Суммарный индекс факторов риска 1,3 1,06 1,2

Схема проведения ТЛТ и сопутствующее лечение. Пациентам 1-ой группы в течение 5 мин вводилась сару-плаза внутривенно болюсно в дозе 20 мг с последующей внутривенной ее инфузией в дозе 60 мг в течение 60 мин.

Пациентам 11-ой группы в течение 60 мин вводилась внутривенно капельно стрептокиназа в дозе 1500000 Ед.

Пациентам 1-ой и 11-ой групп перед ТЛТ давали разжевать аспирин в дозе 250 мг. Подкожное введение гепарина в дозе по 5000 Ед. 4 раза в сутки начинали, спустя 3-4 дня от начала ТЛТ при достижении исходного уровня фибриногена (300 - 350 мг%).

Пациентам Ш-ей группы (группа сравнения) при поступлении назначали аспирин в дозе 250 мг и затем вводили гепарин подкожно в дозе по 5000 Ед 4 раза в сутки в течение последующих 6 дней по общепринятой схеме [Лечение острых коронарных синдромов. Кардиология. №4, 2001 (Приложение)] под контролем АЧТВ.

Пациенты всех 3-х наблюдаемых групп получали одинаковую базовую терапию аспирином, нитратами, р-блокаторами и ингибиторами АПФ при отсутствии противопоказаний. Выписывали больных с назначением им р-блокаторов и аспирина.

Критерии оценки клинической эффективности ТЛТ:

- уменьшение элевации сегмента ЭТ > 50% в соответствующих отведениях ЭКГ (П-ом, Ш-ем, аУР - при нижнем ИМ; 1-ом, АУЦ \Л.в - при переднем ИМ), снятой через 4 часа после начала ТЛТ;

- пик КФК и МВ КФК в первые 12 часов после начала ТЛТ;

- появление на мониторе реперфузионных аритмий в течение 90 мин от начала ТЛТ;

- пик миоглобина в первые 6 часов после начала ТЛТ.

Все расчеты, графики и диаграммы выполнялись на компьютере IBM 486DX4 с помощью программ «Lotus 1-2-3» версия 5 и «Excel» версия 7, статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistical 5,0.

Результаты и их обсуждение: Динамика ST-сегмента:

Элевация ST-сегмента {в мм) измерялась в тех отведениях ЗКГ, где она была наиболее выражена.

Таблица 2 Динамика ST-сегмента:

Снижение ST-сегмента, % l-ая группа (саруплаза) п = 20 ll-ая группа (стрептокиназа) п = 70

Колич. пациентов Соотношен. передн.ИМ/ нижн.ИМ Колич. пациентов Соотношен. передн.ИМ/ нижн.ИМ

< 50% 7 (35%) 4/3 (57,14/42,9%) 30 (42,9%) 20/10 (66,74/33,3%)

60% 4 (20%) 3/1 (75W25X) 9(12,9%) 6/3 (66,7%ГО,3%)

> 50% 9 (45%) 3/6 (33,3%/6в,7%) 31 (44,3%) 12/19 (38,7%®1,3%)

По степени уменьшения элевации ЭТ-сегмента на 50% и более восстановление коронарного кровотока произошло в 65% случаях при ТЛТ саруплазой и в 57,1% случаях при ТЛТ стрептокиназой. Более выраженное уменьшение злевации ЭТ-сегмента (> 50%) после ТЛТ у пациентов с нижним ИМ наблюдалось чаще, чем у пациентов с передним ИМ, как при ТЛТ саруплазой.

Динамика КФК. Максимальные значения КФК при ТЛТ саруплазой и стрептокиназой отмечались в первые 6 часов от начала лечения и составляли 4479 ± 603 Ед/л и 2610 ± 736

Ед/л, соответственно, что было выше, чем в Ш-ей группе на тот же период времени от начала лечения (1125 ± 275 Ед/л), см. рис. 1.

Сравнительная динамика КФК (1-ая, 11-ая, 111-я группы)

4500 4000 3500 3000 | 2500 | 2000 1500 1000 500

0 н-1-I-1-1-1-1-1-+-—

0 в 12 18 24 48 72 83 120 144 Время от начала лечения, часы

Рис.1. Сравнительная динамика КФК. Максимальные значения МВ КФК при ТЛТ саруплаэой и стрептокиназой отмечались в первые 6 часов от начала лечения и составляли 2264 ± 61 Ед/л и 1656 ± 543 Ед/л, соответственно, что было выше, чем в Ш-ей группе на тот же период времени от начала лечения (598 ± 102 Ед/л).

Появление пика КФК и МВ КФК у пациентов с ТЛТ в ранние сроки, свидетельствовало о восстановлении коронарного кровотока. На вторые сутки уровень КФК снижался в I - ой (ТЛТ саруплаэой) и II - ой группах (ТЛТ стрептокиназой) до 2264 ± 61 Ед/л и 1656 ± 543 Ед/л, соответственно. Аналогичные данные по динамике уровня КФК при ТЛТ стрептокиназой были получены на кафедре внутренних болезней РУДН, со-

гласно которым уровень КФК на вторые сутки после ТЛТ у пациентов с благоприятным исходом заболевания составил 1703,0 ± 256,7 Ед/л и имел тенденцию к дальнейшему снижению.

Площадь под кривыми КФК от начала подъема до пиковой концентрации (см. рис. 2) как эквивалент массы некро-тизированного миокарда в группе сравнения была выше, чем в группах с ТЛТ, и составляла 2743 Ед/л-час, в то время как в группе с саруплазой она составляла 1990 Ед/л-час, а в группе со стрептокиназой - 1166 Ед/л-час. Площадь под кривой МВ КФК в Ш-ей группе (группа сравнения) также превышала площадь под кривыми МВ КФК в 1-ой (ТЛТ саруплазой) и И-ой группах (ТЛТ стрептокиназой) и составляла 1240 Ед/л-час против 1111 и 766 Ед/л-час, соответственно (см. рис. 2).

Площадь под кривыми КФК

(от начала подъема до пиковой концентрации) з

9

£ к 2

- нливж;::

I группа II группа III группа Группы пациентов

(а)

Площадь под кривыми MB КФК

(от начала подъема до пиковой концентрации) 1500

5 1ооо к ш

500 0

I группа И группе III группа

Группы пациентов ^

Рис. 2. Площадь под кривыми КФК (а) и MB КФК (б) (1-ая, ll-ая, Ш-я группы)

Полученные данные свидетельствует о том, что благодаря ТЛТ происходит ограничение зоны некроза.

Динамика уровня миоглобина. Пик концентрации миог-лобина отмечался через 6 часов от начала лечения у пациентов в фуппе ТЛТ и через 12 часов - а группе сравнения и составил 4720 и 2987 нг/мл, соответственно.

Динамика фибриногена. Уровень фибриногена через 12 часов от начала ТЛТ у пациентов l-ой группы был достоверно ниже (р < 0,01) по сравнению с Ш-ей группой (59 ± 29 мг% и 298 ± 48 мг%, соответственно). При ТЛТ стрептокиназой наблюдалась более выраженная гипофибриногенемия в интервале времени от 12 до 48 часов от начала лечения по сравнению с ТЛТ саруплазой.

Динамика АЧТВ. АЧТВ увеличивалось в промежуток времени 6-12 часов от начала ТЛТ у пациентов 1-ой группы со 111 до 153 с, у пациентов Н-ой группы - со 108 до 162 с и у пациентов Ш-ей группы - с 79 до 112 с, что свидетельствует о

более выраженном угнетении активности факторов свертывания крови (II, VIII, IX, XI, XII) при ТЛТ стрептокиназой.

Вязкость крови при скорости сдвига 20 об/с, характеризующая текучесть крови в сосудах типа коронарных артерий, увеличивалась на вторые сутки от начала лечения во всех трех группах; так, в ¡-ой группе она увеличилась с 7,0 до 7,3 (4,3%), во И-ой группе - с 7,6 до 8,0 (6,3%) и в Ш-ей группе - с 7,2 до 10,75 (49,3%). При исходных значениях выше нормы вязкость крови на вторые сутки в ббльшей степени возрастала в группе сравнения.

Фракция выброса (ФВ), по данным ЭхоКГ исследования, проводимого до начала лечения и перед выпиской, возрастала с исходно сниженной во всех трёх группах: в l-ой группе - с 45% до 53,2%, во И-ой группе - с 47,5% до 54,9% и в Ш-ей группе - с 45% до 49%. Причем, это увеличение ФВ зависело от локализации ИМ, наличия реперфузии, возраста. За время лечения ФВ в ббльшей степени возрастала у пациентов П-ой группы, перенесших нижний ИМ (с 52,7% до 62,7%), чем у пациентов, перенесших передний ИМ (с 43% до 47,1%). В ббльшей степени ФВ возрастала среди пациентов с реперфу-зией (с 47,6% до 56,4%), чем среди пациентов без реперфузии (с 47,5% до 51,3%). В ббльшей степени ФВ увеличивалась у пациентов моложе 65 лет (с 48,7% до 56,4%), чем среди пациентов старше 65 лет (с 43,9% до 46%). Аналогичные данные были получены в работе [Verstraete М. Circulation. 1990;82(suppl ll):ll-96-ll-109], где фракция выброса при ТЛТ стрептокиназой была на 6% выше, чем в группе плацебо

(59 ± 10,5% против 53 ± 13,5%). В нашем исследовании ФВ у пациентов с ТЛТ стрептокиназой при выписке была выше в случае нижнего ИМ, успешной реперфузии и у пациентов моложе 65 лет.

Количество пациентов с ФВ > 45% перед выпиской из стационара составляло в 1-ой группе - 50%, во Н-ой группе -56,5% и в Ш-ей - 48,2%. Количество пациентов с ФВ < 25% составляло в конце госпитального периода 5,6%, 1,6% и 6,5%, соответственно (см. табл. 3).

Таблица 3

Распределение пациентов к концу госпитального периода по величине фракции выброса в группах с ТЛТ и в группе сравнения

ФВ,% колич.пациентов, % (1-ая группа) колич.пациентов, % (И-ая группа) колич.пациентов, % (Ш-я группа)

до 25% 5,6% 1,5% 6,5%

до 35% 11,1% 9,7% 12,9%

до 45% 33,3% 32,3% 32,3%

более 45% 50,0% 56,6% 48,3%

Таким образом, к 25 -30 суткам после острого ИМ среди получивших ТЛТ пациентов о ФВ свыше 45% было больше, а с ФВ ниже 25% - меньше, чем в группе сравнения. Т. е. тром-болитическая терапия способствует ббльшему сохранению массы сократительного миокарда и сократительной функции миокарда, нежели традиционная терапия без тромболизисз.

Обобщенные результаты лечения (см. табл. 4):

Таблица 4

Обобщенные результаты лечения для пациентов 1-ой, И-ой и Ш-ей групп

№ п/п Признак l-ая группа {п = 20) ll-ая группа (п = 70) Ш-я группа (п = 34)

1 Успешная реперфузия 13(65%) 40(57,1%) -

2 Реперфузионные аритмии 8 (40%) 21 (30%) -

3 Аллергические реакции 0 1 (1,4%) -

4 Артериальная гипотензия 1 (5%) 15(21,4%) -

5 Кровотечения 0 3 (4,3%) -

6 Аневризма сердца 7(7,8%) 4(11,8%)

7 Реинфаркт 7(7,8%) 2 (5,9%)

8 Госпитальная смертность 6 (6,7%) 3 (8,8%)

У пациентов I - ой группы восстановление коронарного

кровотока происходило чаще, чем у пациентов II - ой группы (65% случаев против 57,1% случаев), что свидетельствует о более высокой эффективности саруплазы по сравнению со стрептокиназой. Аналогичные результаты были получены в исследовании [Verstraete М. Thrombolytic Treatment in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 1990;82(suppl II):11-96-11-109.], где у больных через 6-8 часов от начала развития симптомов OHM частота восстановления кровотока в инфаркт-зависимой артерии, оцениваемая с помощью ангиографии, через 60-105 мин от начала ТЛТ саруплазой была равна 71%, а от начала ТЛТ стрептокиназой - 56%. Подобные результаты были также получены в исследовании PRIMÍ [PRIMf Trial Study Group. Lancet, 1989; 1:863-868].

Реперфузионные аритмии (желудочковая аллоритмия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, преходящая атрио-вентрикулярная блокада II - III степени) наблюдались у 40% пациентов I - ой группы и у 30% пациентов II - ой группы. Наши результаты соответствуют данным, представленным в работе [Бокарев И. Н., Довголис С. А. РМЖ, 1998, т. 6, № 3, с. 157163], где было отмечено возникновение реперфузионных нарушений ритма в 20 - 60% случаев у больных с ТЛТ. Такой разброс значений связан с различным подходом к оценке реперфузионных нарушений ритма. Так, по мнению некоторых авторов [Hohnloser S. H., Zabel M., Kasper W., et al. Am. Coli. Cardiol. 1991;18:44-9], лишь синусовая брадикардия и ускоренный идиовентрикулярный ритм при нижнем ИМ коррелирует с восстановлением коронарного кровотока, подтвержденного с помощью ангиографии.

Следует отметить, что переносимость саруплазы была лучше, чем стрептокиназы: у пациентов не было отмечено аллергических реакций (0% против 1,4%) и реже возникала артериальная гипотензия (5% против 21,4%), сопровождавшаяся потливостью, чувством жара, тошнотой и слабостью. Наши результаты согласуются с данными других исследований (fTebbe U., Windeler J., Boesl I., et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1995, v. 26, no. 2, pp. 365-73]; [PRIMI Trial Study Group. Lancet, 1989; 1:863-868]; [Tebbe U., Michels R., Adgey J., et al. J. Am. Col. Cardiol. 1998;31:487-93]).

Осложнения в виде явных кровотечений встречались у пациентов II - ой группы (4,3%), тогда как у пациентов I - ой и III - ей групп их не было. В исследовании PRIMI количество

кровотечений было существенно больше, чем в нашем исследовании; так, при ТЛТ саруплазой кровотечения отмечались в 14,6% случаев, при ТЛТ стрептокиназой - в 25,1% случаев.

Образование постинфарктных аневризм у пациентов, получавших ТЛТ, отмечалось на 33,9% реже, чем у пациентов без ТЛТ (7,8% против 11,8%).

Реинфаркты за время лечения в стационаре у пациентов, получивших ТЛТ, наблюдались чаще на 24,4%, чем у пациентов группы сравнения (7,8% против 5,9%, соответственно). Аналогичные данные были получены в работе [Голиков А. П, Рябинин В.А. Клиническая медицина, 5, 2000, с. 19-21], где частота пролонгированных и рецидивирующих ИМ после ТЛТ превысила таковую в группе сравнения (19,7 ± 1,2% против 13,4 ± 3,8%). Частота реинфарктов в нашем исследовании при ТЛТ стрептокиназой была выше, чем при ТЛТ саруплазой (8,6% против 5%). В исследовании PRIMI (Tebbe U., Windeler J., Boesl I., et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1995, v. 26, no. 2, pp. 36573] реинфарюгы при ТЛТ саруплазой были зафиксированы чаще, чем при ТЛТ стрептокиназой (7,1% против 5,9%), а в исследовании COMPASS [Tebbe U., Michels R., Adgey J., et al. J. Am. Col. Cardiol. 1998;31:487-93] - соответственно, 5,4% против 4,5%.

У пациентов, получивших ТЛТ, наблюдалось снижение госпитальной смертности на 24% по сравнению с пациентами, не получавшими ТЛТ. Из пациентов, получивших стрептокина-зу, скончались 5 человек и все от разрыва миокарда в первые - вторые сутки от начала ТЛТ.

Риск разрыва сердца у больных после ТЛТ возрастал в зависимости от наличия следующих факторов: передний ИМ, наличие комплекса С5г и/или в \Л.4 до начала лечения, возраст старше 65 лет - и смертность составляла 10,4%, 20,8%, 25%, соответственно; а при наличии всех трех признаков она была 44,4%, тогда как в группе сравнения она составляла 25%. Среди пациентов моложе 65 лет, получивших ТЛТ, смертность от разрыва сердца при наличии 2-х первых признаков составляла 6,7%. Смертность от разрыва сердца (в %) в зависимости от возраста и глубины поражения миокарда см. в табл. 5.

Таблица 5

Смертность от разрыва сердца {в %) среди пациентов, получивших ТЛТ, в зависимости от возраста и глубины поражения миокарда

Признаки, сумма признаков Смертность, %

Общая смертность от разрыва сердца 5,6%

Передний ИМ + возраст < 65 лет 3,1%

Передний ИМ + (Зг-ОБ + возраст < 65 лет 6,7%

Передний ИМ + возраст > 65 лет 25%

Передний ИМ + возраст > 65 лет + Ог-ОЭ 44,4%

Таким образом, тромболитическая терапия, ограничивая площадь ИМ, приводит к снижению смертности от сердечной недостаточности и повышению выживаемости больных, но при этом, возможно, способствует увеличению числа разрывов миокарда.

Выводы

1. При ТЛТ саруплазой восстановление коронарного кровотока возникает чаще, чем при ТЛТ стрептокиназой (65% и 57,1%, соответственно).

2. Более раннее проведение ТЛТ саруплазой и стрептокиназой (до трех часов от начала заболевания) способствовало повышению ее эффективности и сопровождалось увеличением фракции выброса левого желудочка (49,1% против 45,7% при проведении ТЛТ в сроки более трех часов).

3.. У пациентов, получивших ТЛТ саруплазой и стрептокиназой, наблюдалась более высокая фракция выброса левого желудочка, чем у пациентов группы сравнения (53,2%; 54,9% и 49%, соответственно).

4. При введении саруплазы не наблюдалось аллергических реакций и отмечалась лучшая ее переносимость.

5. При введении стрептокинаэы наблюдалась более выраженная гипофибриногенемия и более длительная афибри-ногенемия по сравнению с саруплазой, что сопровождалось большей частотой кровотечений.

6. При ТЛТ стрептокиназой в первые 24 - 48 часов возникал высокий риск разрыва миокарда, особенно среди пациентов старше 65 лет с передним ИМ и сформированными комплексами Ог и/или <2в в \Л.4.

7. Госпитальная смертность среди пациентов, получивших ТЛТ, была ниже, чем среди пациентов группы сравнения (6,7% и 8,8%, соответственно),

Практические рекомендации

1. Пациентам с ОИМ с давностью возникновения болей менее б часов, сопровождающихся подъемом ЭТ-сегмен-та г 1 мм не менее, чем в двух смежных отведениях ЭКГ, рекомендована тромболитическая терапия с учетом общепринятых противопоказаний.

2. При проведение ТЛТ стрептокиназой больным в возрасте старше 65 лет с передним ИМ и сформированными комплексами Ог и/или в \Л.4 следует учитывать высокий риск разрыва миокарда. Поэтому возраст свыше 65 лет должен рассматриваться как относительное противопоказание к проведению ТЛТ стрептокиназой.

3. При проведении ТЛТ предпочтение следует отдавать саруплазе, особенно у пациентов старше 65 лет с передним ИМ, так как она является более эффективным и безопасным препаратом, чем стрептокиназа.

4. Саруплазу следует вводить по схеме: в/в в виде болюса 20 мг на 15 - 20 мл физиологического раствора за 5 мин с последующей ее инфузией в дозе 60 мг на 100 мл физиологического раствора в течение 1 часа.

5. Для оценки эффективности ТЛТ в течение первых суток от начала лечения необходим мониторинг уровня кар-диоспецифических ферментов каждые 6 часов, а также оценка уменьшения злевации ЭТ-сегмента ЭКГ через 4 часа от начала лечения.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Малюков Г.Б., Радзевич А.Э., Горшков В.А., Безпрозванный А.Б., Зелтынь-Абрамов Е.М., Добашина А.Н. Клиническая эффективность саруплазы при лечении больных с острым инфарктом миокарда. Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в медицинской практике», М., с. 26, 2003

2. Малкжов Г.Б., Радзевич А.Э., Безпрозванный А.Б., Зелтынь-Абрамов Е.М., Коняхин А.Ю.. Белавина Н.И., В.А.Горшков. Тромболитическая терапия стрептокиназой при инфаркте миокарда и угроза разрыва миокарда. Медицинская консультация, №1 (38), 2003, с. 27-30

3. Малюков Г.Б., Радзевич А.З.. Безпрозванный А.Б., Добашина А.Н., Зелтынь-Абрамов Е.М., Горшков В.А.. Тромболитическая терапия саруплазой у больных с острым инфарктом миокарда. Медицинская консультация, №1 (38), 2003, с. 40-43

4. Малюков Г.Б., Радзевич А.Э., Горшков В.А., Безпрозванный А.Б., Зелтынь-Абрамов Е.М., Добашина А.Н. Опасность раннего разрыва сердца при тромболитической терапии кабикиназой у больных с острым Q-образующим инфарктом миокарда. Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в медицинской практике», М., с. 27, 2003

Актуальность проблемы!

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смертности во многих европейских странах и в России. Более того, в России не наблюдается тенденции снижения смертности от ИБС, как это в последние десятилетия происходит в странах Запада, где интенсивно проводятся мероприятия по профилактике заболеваний, связанных с атеросклерозом. В США около 700 тыс. человек ежегодно госпитализируются с диагнозом инфаркта миокарда и около 400 тыс. человек в год умирают от ИБС, что составляет примерно треть всех случаев смерти [6]. За последние три десятилетия в США заболеваемость ИБС снижается примерно на 1% в год, а смертность от ИБС - на 2 - 4% в год. Этот успех снижения смертности от ИБС на 25% обусловлен уменьшением распространенности факторов риска ИБС (артериальная гипертен-зия, курение, гиперлипидемии) и на 71% - улучшением лечения больных ИБС (мероприятиями по ее вторичной профилактике, повышением выживаемости больных с инфарктом миокарда, более широким применением аортокоронарного шунтирования и баллонной дилатации коронарных артерий и других методов лечения). Таким образом, существенная доля снижения смертности от ИБС в 1980 - 90-х годах в США связана с эффективностью лечения больных ИБС. В настоящее время смертность от инфаркта миокарда (ИМ) в ведущих клиниках мира снижена до 10 -12% [1, 2].

В России эпидемиологическая ситуация по сердечнососудистым заболеваниям не только не улучшается, но и не стабилизируется; так, смертность от ИБС в середине 90-х годов увеличилась на 17% по сравнению с 1970-м годом. Три четверти смертей от коронарной болезни сердца приходится на долю лиц старше 65. Средняя госпитальная летальность за последние годы при ИМ в крупных городах составляет в среднем 24% [3]. В ближайшие годы за счет постарения населения возможно увеличение смертности от этого заболевания.

Прогноз при ИМ во многом определяется временем от начала ангинозного приступа до госпитализации в специализированные кардиореанимационные отделения. Это обусловлено тем, что на первые 1,5 часа заболевания приходится около 50%, на первые 6 часов - 60 - 70%, а на первые 12 часов - 75 -80% летальных исходов острого инфаркта миокарда (ОИМ) [3]. При этом большое значение приобретают методы лечения, направленные на быстрое восстановление коронарного кровотока, одним из которых является тромболитическая терапия (ТЛТ). ТЛТ позволяет в большинстве случаев ограничить зону некроза, сохранить сократительную функцию миокарда и снизить смертность больных. Клиническая эффективность ТЛТ была доказана во многих рандомизированных исследованиях. Однако, имеются данные, свидетельствующие об увеличении частоты разрывов миокарда в первые сутки у больных, которым проводилась тромболитическая терапия [4 -9].

Остается неопределенной целесообразность проведения ТЛТ у больных пожилого и старческого возраста [10 -15].

Таким образом, актуальными являются вопросы выбора более эффективного и безопасного тромболитического препарата, методики его введения, оценки эффективности и относительных противопоказаний к применению.

Цель исследования

- Сравнительное изучение эффективности применения тромболитических препаратов саруплазы и стрептоки-назы у больных острым инфарктом миокарда.

- Исследование влияния саруплазы и стрептокиназы на клинические показатели течения инфаркта, проявления реперфузионного синдрома, на показатели гемокоагу-ляции, вязкости крови.

- Уточнение показаний и противопоказаний к применению.

Задачи исследования Изучение клинической эффективности саруплазы и стрептокиназы при лечении больных острым инфарктом миокарда в первые б часов от начала его развития с учетом времени до начала ТЛТ, времени возникновения реперфузионных аритмий, динамики ЭКГ и ферментемии в сравнении с общепринятой терапией без тромболизиса.

- Сравнительный анализ влияния саруплазы и стрептокиназы на показатели коагуляции крови и центральной гемодинамики.

- Проведение сравнительного анализа побочного действия саруплазы и стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда.

- Контроль за реперфузионными аритмиями, их коррекция при проведении системного тромболизиса сару-плазой и стрептокиназой.

Новизна исследования

Проведена оценка сравнительной эффективности влияния тромболитических препаратов саруплазы и стрептокиназы на плазменный гемостаз, вязкость крови и центральную гемодинамику у больных острым инфарктом миокарда и исследована связь между ТЛТ и разрывом миокарда в первые сутки лечения. Уточнены показания и противопоказания к применению саруплазы и стрептокиназы в зависимости от длительности болевого синдрома, возраста пациентов, локализации ИМ с учетом данных ЭхоКГ и особенностей клинического течения болезни. Предложено: считать относительным противопоказанием к проведению ТЛТ стрептокиназой возраст больных старше 65 лет в сочетании с передним ИМ и со сформировавшимися комплексами Ог и/или ОЭ в отведениях У-1.4 из-за высокого риска разрыва миокарда.

Практическая значимость

В результате исследования опробована методика проведения ТЛТ саруплазой по схеме: в/в болюс 20 мг с последующей инфузией 60 мг в течение часа.

Показана более высокая эффективность и безопасность применения саруплазы по сравнению со стрептокиназой.

Определены относительные противопоказания к проведению ТЛТ стрептокиназой.

Результаты работы внедрены в практику отделения кар-диореанимации (ОКР) Московской городской клинической больницы № 52 (ГКБ 52).

Основные положения, выносьшые на защиту

1. При ТЛТ саруплазой восстановление коронарного кровотока возникает чаще, чем при ТЛТ стрептокиназой (65% и 57,1%, соответственно).

2. В отличие от стрептокиназы при ТЛТ саруплазой не отмечается аллергических реакций, реже отмечается артериальная гипотензия.

3. При ТЛТ стрептокиназой наблюдается более выраженная и длительная гипо- и афибриногенемия, а также ббльшая частота геморрагических осложнений, чем при ТЛТ саруплазой.

4. ТЛТ стрептокиназой сопровождается более высоким риском разрыва миокарда в первые сутки от начала лечения у пациентов в возрасте > 65 лет в сочетании с передним ИМ и со сформировавшимися комплексами Ог и/или ОЭ в отведениях \Ам.

Глава S

1.1 Современные представления об атеротромбозе и фармакологические основы тромболетмческой терапии

Инфаркт миокарда (ИМ) - острое осложнение ишемиче-ской (коронарной) болезни сердца, обусловленное возникновением очагов ишемического некроза в сердечной мышце за счет нарушения коронарного кровообращения. Чаще всего основной причиной ИМ является атеросклероз коронарных сосудов, осложняющийся тромбозом (~ в 90 - 95% случаев).

Факторами, влияющими на темпы формирования атеросклероза и коронарной болезни сердца, являются курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолесте-ринемия, озкирение, а также чрезмерное потребление антиок-сидантов, таких как витамины А, С и Е. В последнее время появились сообщения о возможной связи между инфекциями, вызываемыми Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pylori, цито-мегаловирусом (CMV), и атеросклерозом и коронарной болезнью сердца [16, 17].

Морфологическим субстратом ИБС является атероскпе-ротическая бляшка, образование которой обусловлено нарушением обмена липидов в организме. Формирование атеро-склеротической бляшки обусловлено накоплением липидов в макрофагах, пролиферацией гладкомышечных клеток и образованием коллагена. В результате появляется бляшка с ли-пидным ядром, окруженным коллагеновой капсулой. Атеро-склеротическая бляшка растет из-под эндотелия, и прочность ее зависит от толщины коллагеновой капсулы. Бляшки с тонкой капсулой (молодые) больше подвержены разрывам, что и является пусковым механизмом для образования тромба, об-турирующего просвет коронарной артерии и вызывающего инфаркт миокарда [18, 19]. В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося ИМ является тромбоз коронарной артерии, возникающий на месте атеросклеро-тической бляшки с поврежденной поверхностью [20].

Возникновение тромбоза в коронарных сосудах обусловлено повышением коагулирующих свойств крови, а также изменением морфофункциональных свойств стенки сосуда, понижением содержания естественных антикоагулянтов и угнетением фибринолитической активности крови. Известно, что фибринолитическая система состоит из 3-х главных компонентов [21];

1. плазминогена - белка-предшественника, который под воздействием активаторов способен превращаться в плазмин - активный фибринолитический фермент;

2. активаторов фибринолиза - ферментов, катализирующих реакцию превращения плазминогена в плазмин (урокиназа, тканевой активатор плазминогена, белки, содержащиеся в плазме крови);

3. ингибиторов фибринолиза - высокомолекулярных соединений, способных быстро нейтрализовать активность образовавшегося плазмина (от антиплазмин, а2- макроглобулин) или резко снижать скорость превращения плазминогена в плазмин (антитромбин III, ингибитор урокиназы, ингибитор тканевого активатора плазминогена).

Регуляция скорости фибринолиза в организме осуществляется в результате тонкого взаимодействия между системой активаторов плазминогена с компонентами, способными нейтрализовать плазмин, и с соединениями, ингибирующими реакцию превращения плазминогена в плазмин. При повреждении сосудистой стенки одновременно с ускорением процессов, приводящих к образованию тромба (адгезия, агрегация и реакция выброса тромбоцитов, серия каскадных реакций, приводящих к формированию нитей фибрина), происходит выброс значительных количеств урокиназы и тканевого активатора плазминогена. Под влиянием активаторов фибринолиза неактивный профермент (плазминоген) превращается в активный фибринолитический фермент (плазмин), способный расщеплять основной субстрат тромба - фибрин на мелкие растворимые части, называемые продуктами деградации фибрина. Также плазмин способен расщеплять фибриноген на продукты деградации фибриногена, а также другие гемо-статические протеины плазмы. Это свойство плазмина лежит в основе его терапевтического эффекта. Лизирующее действие на тромб активаторов фибринолиза (в том числе и микробного происхождения - стрептокиназы) обусловлено их способностью резко увеличивать скорость образования плазмина. Эти данные послужили основанием для заключения, что использование фибринолизина (плазмина) или активаторов фибринолиза (в том числе и микробного происхождения), наиболее перспективно в качестве основы лекарственных препаратов, обладающих тромболитической активностью. Поэтому внимание кардиологов было обращено на средства, вызывающие фибринолиз [22 - 30].

1.2. Тромболитические препараты и требова»шя, гврэдъявляейяые к ним

В настоящее время накоплен значительный опыт применения различных препаратов плазмина и активаторов фибри-нолиза при ОИМ.

Идеальный тромболитик должен обладать следующими свойствами [31]:

- вызывать стойкое восстановление коронарного кровотока почти у всех пациентов, оцениваемое по Т1М1 (многоцентровое исследование «Тромболизис при ИМ») как полная перфузия (3-я степень, или Т1М1-3), т.е. определяемая с помощью коронарографии скорость прохождения контраста за область обструкции и освобождение от него проксимального отдела пораженной коронарной артерии сопоставимы с кровотоком вне пораженной артерии;

- иметь достаточно продолжительный период полураспада, что позволило бы назначать его в виде внутривенного болюса;

- иметь высокую специфичность к фибрину;

- не обладать антигенными свойствами;

- снижать риск возможной реокклюзии;

- быть безопасным в применении (не влиять на уровень артериального давления, обладать минимальным риском возникновения кровотечений и геморрагических инсультов).

Наиболее широко использующимися тромболитическими препаратами при лечении О ИМ являются [32] стрептокиназа (Стрептаза®), альтеплаза (Актилизе®) и анистреплаза (АРвАС). В последнее время с помощью рекомбинантной ДНК технологии получены тромболитические препараты сарупла-за, тенектеплаза, ланотеплаза [31]. Однако, ряд соединений, имеющих тромболитические свойства, изучены лишь с точки зрения молекулярной биологии или в экспериментальных условиях. Исходя из имеющихся данных, особый интерес, по-видимому, представляют тканевой активатор плазминогена, выделенный из слюны летучих мышей-вампиров, а также созданные путем молекулярного моделирования комбинации антител с разнообразными активаторами плазминогена, имеющие очень тонкую специфичность [33].

Стрептокиназа - неферментный протеин, продуцируемый р-гемолитическим стрептококком. Активирует фибринолитиче-кую систему непрямым путем, образуя с циркулирующим плазминогеном комплекс, который переводит плазминоген в активный плазмин. Таким образом, действие стрептокиназы зависит от концентрации циркулирующего плазминогена. Стрептокиназа обладает высокой тромболитической активностью, выраженным сродством к фибрину, низкой специфичностью к тромбу, антигенностью, имеет период полувыведения 25 мин.

Тканевой активатор вдгаз№ыЕгоге&8а (ТАП, 1-РА) - синтезируется в зндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Методом генной инженерии был клонирован ген человеческого ТАП и получен рекомбинантный ТАП (р - ТАП). Он имеет выраженное сродство к фибрину и высокую специфичность к тромбу, активируя плазминоген на поверхности тромба в несколько сотен раз эффективнее, чем в кровеносном русле. р - ТАП (11: - РА) производится в двух формах: одиоцепо-чечный активатор плазминогена (альтеплаза) и двухцепочеч-ный активатор плазминогена (дутельплаза).

Анизолизированный шзазмшоген-стрептокиназный активаториый Есемгтекс (АРЭАС, анистреплаза) - химически измененный (путем ацилирования) комплекс, содержащий ацильную группу, временно ингибирующую каталитический центр моле1сулы плазминогена. Временная блокада активного центра плазминогена приводит к существенному удлинению периода полувыведения (до 90 мин), предупреждая молекулу от распада и инактивации циркулирующими в плазме ингибиторами.

Уроккиаза/проурэкнЕгаза - одноцепочечный активатор плазминогена (5С1! - РА, проурокиназа) - человеческий протеин, произведенный при помощи рекомбинантной ДНК технологии под названием саруплаза [34].

Механизм действия саруплазьа пока полностью неясен, и ее способность к генерации плазмина является предметом дискуссии [31, 35]. Саруплаза не обладает фибриноспеци-фичностыо и антигенностью, имеет период полувыведения 9 мин.

Текектепяаза - более известна как ретеплаза (Рт), обладает высокой специфичностью к фибрину, не обладает антигенностью и имеет более длительный период полувыведения - до 18 мин, что позволяет назначать ее в виде единичного болюса [31, 36, 37].

Ланотеплаза - имеет сродство к фибрину, период полувыведения составляет 37 мин, назначается в качестве единичного болюса [31, 38].

Стафнлокиназа - представляет собой протеин, продуцируемый отдельными штаммами Staphilococcus aureus. Как и стрептокиназа, стафнлокиназа образует комплекс с плазмино-геном, однако, в отличие от комплекса стрептокиназа-плазминоген, комплекс стафилокиназа-плазминоген может превращаться в комплекс стафилокиназа-плаэмин без его предшествующей активации [31, 39]. Период полувыведения стафилокиназы составляет 6,3 мин, поэтому ее назначение в качестве единичного болюса является недостаточным.

1.3. Показания и противопоказания к трогдболитической терапии острого иифарста миокарда

Показания и противопоказания к тромболитической терапии ОИМ постоянно меняются и уточняются по мере накопления новых клинических данных. Современными показаниями к тромболитической терапии, по мнению ряда авторов [32, 33, 40 - 44], являются

-ангинозная боль длительностью более 30 мин, сохраняющаяся несмотря на прием нитроглицерина; -подъем БТ-сегмента на 0,1 мВ и более в двух и более смежных отведениях ЭКГ; -продолжающийся болевой синдром в сроки 6-12 часов от начала заболевания -блокада левой ножки пучка Гиса, возникшая в связи с болевым синдромом. Однако, есть данные о том, что, например, эффект от терапии стрептокиназой при ИМ наблюдается лишь в тех случаях, когда лечение начато не позднее 5-6 часов от начала заболевания, и он гораздо выше при начале терапии в первые 3 - 4 часа заболевания [21].

В ряде исследований было показано, что при восстановлении проходимости коронарной артерии в течение первого часа удается спасти условно около 50% миокарда, который должен был погибнуть; в течение 2-х часов - около 23%; в течение 3-х часов - 13%; от 3-х до 4-х часов 3 - 5%. После 4-х часов проведение тромболитической терапии в плане спасения от гибели первично ишемизированной зоны миокарда в большинстве случаев не эффективно [45 - 47]. Однако имеются и противоположные мнения о пользе проведения ТЛТ и в сроки свыше 6 часов с целью более полного восстановления кровоснабжения периинфарктой зоны, судьба которой решается в течение нескольких суток острого периода ИМ [20].

Противопоказаниями к проведению тромболитической терапии являются [32, 40]:

- кровотечение на момент обследования; -желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца;

-геморрагический инсульт в анамнезе и ишемический инсульт в последние 3-6 месяцев; -обширное хирургическое вмешательство, травма (в предшествующие 3 недели); -длительная и травматичная сердечно-легочная реанимация;

- геморрагический диатез в анамнезе;

- пункция крупных сосудов в некомпрессионных местах;

- подозрение на расслаивающую аневризму аорты; -неконтролируемая артериальная гипертензия (АД свыше

180/110 мм рт.ст.); -лечение непрямыми антикоагулянтами;

- повторное использование стрептокиназы или анистреплазы в течение 2-х лет из-за их иммуногенности;

- метастазирующие злокачественные опухоли;

- недавнее лечение сетчатки лазером; -диабетическая и другие геморрагические офтальмопатии.

Решение о целесообразности проведения ТЛТ в каздом л конкретном случае может приниматься только после тщательного анализа данных анамнеза и вероятного соотношения факторов риск/польза.

1.4. Данные исследований по тромболитичасЕюй терапии саругалазой и стрептокнназой

В ряде работ последних лет [23, 26, 31, 34, 39, 43, 44 и др.], а также в многоцентровых рандомизированных исследованиях изучалась клиническая эффективность современных тромболитических препаратов, в том числе саруплазы и стрептокиназы, вводимых как внутривенно, так и интракоро-нарно, как в качестве единичного болюса, так и в качестве внутривенной инфузии, как в сочетании с антикоагулянтами, так и с дезагрегантами; при этом оценивалась безопасность тромболитиков, частота возникновения геморрагических осложнений (кровотечения, геморрагические инсульты), аллерг' гических реакций, влияние ТЛТ на смертность и выживаемость пациентов с ОИМ [48 - 66].

В исследовании LIMITS [67] пациентам с симптомами ОИМ менее 6 часов проводили ТЛТ саруплазой, при этом все пациенты были разделены на две группы: пациентам 1-ой группы (56 человек - HSH-группа) перед введением саруплазы внутривенно вводили болюс гепарина - 5тыс. Ед.} пациентам 2-ой группы (62 человека - PSH-группа) - плацебо. Саруплазу давали в виде внутривенного болюса - 20 мг с последующей инфузией 60 мг в течение 60 мин, по окончании которой через 30 мин все пациенты получали внутривенную инфузию гепарина в течение 5 дней, корректируемую с помощью АЧТВ.

Между 6 и 12 часами от начала ТЛТ проводили коронарную ангиографию, которая показала восстановление кровотока в 78,6% случаев в HSH-группе и 56,5% - PSH-rpynne. Доказательством ранней реканализации в HSH-группе являлось появление пика КФК в более ранние сроки (8-10 часов от начала ТЛТ). Не было существенных различий методу двумя группами пациентов в изменении гемостатических показателей плазмы крови (фибриногена и продуктов деградации фибрина и фибриногена). Кровотечения наблюдались у восьми (14,3%) пациентов HSH-группы и у пяти (8,1%) пациентов PSH-группы. Большие кровотечения наблюдались во время инфузии сару-плазы из мест пункции кровеносного сосуда. Не отмечалось цереброваскулярных осложнений и аллергических реакций. Госпитальная смертность составляла три (5,4%) в HSH-группе и 9 (14,5%) случаев в PSH-группе. Исследование показало, что назначение болюса гепарина перед началом ТЛТ сарупла-зой значительно увеличивает восстановление кровотока по ошиозированной коронарной артерии (по данным ангиографии, проведенной между 6 и 12 часами от начала ТЛТ).

В исследовании BIRD [68] было показано, что введение саруплазы в виде внутривенного болюса 80 мг по клинической эффективности сопоставимо с ее введением в виде внутривенного болюса 20 мг с последующей инфузией 60 мг в течение 1 часа. До ТЛТ всем пациентам назначали гепарин 5000 Ед. внутривенно и аспирин per os.

Для оценки некоторых особенностей ТЛТ саруплазой у пожилых пациентов проводилось исследование в шести медицинских центрах Германии и Голландии [69]: 30 пациентов получали лечение саруплазой (группа Э) и 27 пациентов получили плацебо (группа Р). Средний возраст пациентов был 80 лет (группа Э) и 81,1 лет (группа Р). Время от момента возникновения симптомов ОИМ до назначения саруплазы было 188 мин и 177 мин - до назначения плацебо. Случаи снижения гемоглобина более чем на 1 г/л во время первых трех дней у пожилых пациентов расценивались как выраженное кровотечение и частота этих случаев в группе в составляла 53,3% (16/30) и в группе Р - 55,6% (15/27). Геморрагический инсульт наблюдался у одного пациента в группе Э и один геморрагический и один ишемический инсульт в группе Р. Госпитальная смертность составила в группе Э - 6 человек (20%) и в группе Р - 5 человек (18,5%) и была связана с сердечной недостаточностью. Первичная оценка результатов исследования показала, что лечение саруплазой не приводит к достоверному увеличению геморрагических осложнений (кровотечения, геморрагический инсульт) у пожилых больных.

В сравнительное исследование [70] саруплазы и урокина-зы было включено 272 пациента, леченных саруплазой, и 271 - леченных урокиназой, поступивших до 6 часов от начала развития ОИМ. По данным коронарографии восстановление кровотока в инфаркт-зависимой коронарной артерии было 75,4% для саруплазы и 74,2% - для урокиназы. По данным ЭхоКГ фракция выброса в первые 24 - 72 часа в группе пациентов, леченных саруплазой, составляла 55,2%, а в группе пациентов, леченных урокиназой, составляла 53,4%, среднее содержание фибриногена снижалось с 3,0 г/л до 0,35 г/л при ТЛТ саруплазой, при ТЛТ урокиназой - с 3,2 г/л до 0,44 г/л.

Среднее содержание продуктов деградации фибриногена увеличивалось с 0,43 мг/л до 160 мг/л у пациентов, леченных саруплазой, и с 0,45 мг/л до 89 мг/л у пациентов, леченных урокиназой. Геморрагические осложнения в виде кровотечений отмечались у 29 (10,7%) пациентов, леченных саруплазой, и у 29 (10,7%) пациентов, леченных урокиназой. Случаев инсультов было больше среди пациентов, леченных саруплазой (7/272 против 2/271). Было отмечено 3 (1,1%) геморрагических инсульта в группе с саруплазой и не было - в группе с урокиназой. Также было отмечено 4 (1,5%) ишемических инсульта в группе с саруплазой и 2 (0,7%) - в группе с урокиназой. Госпитальная смертность была выше в группе пациентов, леченных урокиназой - 22/271 (8,1%), причем, преимущественно в первые сутки, а в группе пациентов, леченных саруплазой, -12/272 (4,4%).

В исследование PASS [71] по оценке эффективности са-руплазы было включено 1698 пациентов с симптомами ОИМ в течение 6 часов от их возникновения. Саруплаза назначалась в виде болюса 80 мг, предварительно внутривенно вводили гепарин 5000 Ед. Осложнения в виде кровотечений наблюдались у 5,3% пациентов, частота реинфарктов - 3,8%, госпитальная смертность составляла 5,4%.

В исследовании SESAM [72] сравнивали клиническую эффективность альтеплазы и саруплазы. В него было включено 235 пациентов, леченных саруплазой, и 237, леченных альтеплазой, которые поступили в течение 6 часов от начала симптомов ОИМ. Средний возраст пациентов был 56,9 лет. Частота реперфузии, по данным коронарографии, после

60 мин от начала лечения саруплазой была 79,9%. Частота реокклюзии была 1,2%. 101 пациент (42,8%) имел хотя бы один эпизод кровотечения, из них 22 (21,8%) имели выраженное кровотечение. Большинство случаев кровотечений было связано с процедурой катетеризации. Геморрагический инсульт был у двух пациентов (0,8%) и у двух пациентов (0,8%) -ишемический инсульт. Госпитальная смертность после лечения саруплазой составила 11 пациентов (4,7%). В результате проведенного исследования, саруплаза, по мнению авторов, представляется более безопасной и более эффективной, чем альтеплаза.

Исследование (31331-1 [43] - первое кооперированное итальянское испытание тромболитических препаратов при ИМ. В этом исследовании 11712 пациентов, доставленных в первые 12 часов ОИМ и не имевших противопоказаний к ТЛТ, после рандомизации получали лечение внутривенной инфу-зией 1 500 000 Ед. стрептокиназы в течение 1 часа или обычное лечение без стрептокиназы. Смертность за 21 день в группе, получавшей стрептокиназу, составила 10,7% по сравнению с 13% в контрольной группе (уменьшение смертности на 18%). Не было отмечено эффекта у больных, леченных стрептокиназой позднее 6 часов от начала болей. У леченных в течение 6 часов от начала болей уровень смертности был 10,2% по сравнению с 12,8% в контрольной группе (уменьшение смертности на 20%). Чем раньше было начато лечение, тем выше была его эффективность. Так, у пациентов, которых начали лечить в период 3-6 часов, стрептокина-за приводила к снижению смертности на 17% (с 14,1 до

11,7%). Если лечение начинали в период от 0 до 3-х часов, то снижение смертности составило 23% (с 12 до 9,2%). У леченных в первый час от начала симптомов снижение смертности достигало 47% (с 15,4 до 8,2%).

1818-2 [44] - второе международное исследование, посвя щенное изучению выживаемости при инфаркте миокарда. В исследование было включено 17187 пациентов с подозрением на ОИМ в течение 24-х часов от начала болей. Изучали эффект внутривенного введения стрептокиназы (1500000 Ед. за 60 мин) или аспирина внутрь (160 мг в день в течение 1 месяца); или комбинации препаратов. Не было ограничений по возрасту. Изучали влияние стрептокиназы на уровень сердечно-сосудистой смертности за 5 недель и позже. При анализе смертности за 5 недель было обнаружено, что из 8592 пациентов, леченных стрептокиназой, от сердечно-сосудистых причин умерло 786 (9,1%) по сравнению с 1016 из 8592 пациентов, леченных плацебо (снижение смертности - на 23%). Среди пациентов, леченных в первые 4 часа, уровень смертности в группах стрептокиназы и плацебо составил, соответственно, 8,2% и 12,1% (уменьшение на 32%). Среди пациентов, леченных в период 4-12 часов, смертность составила, соответственно, 10,3% и11,8% (уменьшение на 13%), и среди пациентов, леченных в период 12-24 часа, - 10,7 и 10,8% (уменьшение на 0,8%). Среди пациентов, леченных в течение первого часа, 5-недельная смертность в группе «стрепто-киназа» уменьшилась на 42%.

В исследование-ОивТО [73] были включены 41021 пациент. Эти пациенты рандомизированно получали тканевой активатор плазминогена (ТАП) (ускоренное введение) и гепарин внутривенно, комбинацию ТАП, стрептокиназа (СК) и гепарин внутривенно, СК и гепарин внутривенно, С К и гепарин подкожно. Впервые было показано, что новая методика ТЛТ, заключающаяся в ускоренном введении ТАП, уменьшает смертность еще на 16% по сравнению со стрептокиназой и незначительно увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния. Однако, исследователями были получены и неожиданные результаты: парадоксальное увеличение риска смерти во время первых 24-х часов после ТЛТ. Остается пока неясным, имеется ли связь между этим феноменом и восстановлением или отсутствием восстановления коронарного кровотока. Было 1125 смертей (2,8%) в течение 24-х часов после ТЛТ и 1726 смертей (4,2%) в течение последующих 29 дней. Среди пациентов, получавших СК, смертность в течение первых 24-х часов была 2,89%; среди пациентов, получавших комбинированную ТЛТ - СК + ТАП, смертность в течение первых 24-х часов была 2,84%, и среди пациентов, получавших ускоренное введение ТАП, - 2,36%. Реинфаркт наблюдался у 26 пациентов (2,4%), шок - у 572 пациентов (52%), атриовентрикулярная блокада - у 308 пациентов (28%), разрыв миокарда - у 106 пациентов (10%), умерших в течение первых 24-х часов по сравнению с 262 (15%), 788 (46%), 396 (23%) и 74 (4%), соответственно, среди пациентов, умерших позже.

В исследовании [74, 75], были оценены различия в частоте смертности от ОИМ после ТЛТ препаратами ТАП и СК по 13 странам. В анализ было включено 8387 пациентов. Было установлено, что пожилой возраст, гипотония, стенокардия в анамнезе, сахарный диабет, повторный инфаркт миокарда являются факторами риска, связанными с увеличением случаев фатальных ИМ. 30-дневйая смертность для разных стран колебалась от 4,2% до 14,8%.

В исследовании, проведенном в РКНЦ РАМН [76], сравнивалась клиническая эффективность СК и ТАП. Было обследовано 80 пациентов в возрасте от 33 до 69 лет, поступивших в Блок интенсивной терапии (БИТ) в среднем через 2,7 ±0,1 часа. Лечение ТАП получил 41 пациент, СК - 39 пациентов. Перед ТЛТ всем пациентам внутривенно вводили гепарин 5000 - 10000 Ед. Кровотечения квалифицировались как малые, если они сопровождались снижением уровня гемоглобина на 2 - 5 г% по сравнению с исходным. По данным корона-рогра-фии восстановление коронарного кровотока (Т!М1-2,3) к 90-ой минуте было выявлено у 27 (66%) пациентов в группе ТАП и у 19 (49%) в группе СК. Частота реокклюзий при проведении контрольной коронарографии на 2 - 4-ые сутки составила 10,7% в группе ТАП и 10,5% в группе СК. Все реокклюзии 1 не сопровождались развитием реинфаркта. Аллергические реакции (озноб, крапивница) наблюдались на фоне инфузии СК у 9 (23%) пациентов. Кровотечения из мест пункций сосудов в группе ТАП наблюдались в 22% случаев, в группе СК - в 28% случаев. Уровень фибриногена в плазме крови был достоверно ниже в группе СК на протяжении 36 часов от начала инфузии и нормализовался только к 36-му часу, а у пациентов группы ТАП уровень фибриногена нормализовался к 12 часу. Во время пребывания в стационаре умерло 5 пациентов: двое - вследствие кардиогенного шока, трое - от разрыва миокарда левого желудочка. В результате проведенного исследования был сделан вывод о том, что восстановление коронарного кровотока на 90-ой минуте при применении ТАП наступает чаще, чем при применении СК.

В работе [77] из 163 пациентов в возрасте от 30 до 76 лет, поступивших в БИТ в первые 6 часов развивающегося инфаркта миокарда, ТЛТ проводили 140 пациентам, причем СК получили 84 пациента, ТАП - 56 пациентов. Предварительно до ТЛТ все пациенты получили внутривенно болюсно гепарин 5000 Ед. В стационаре умерло 17 пациентов (10,4%), из них 8 - от разрыва миокарда.

В исследовании PRIM! [78] сравнивалась клиническая эффективность саруплазы и стрептокиназы. В исследование был включен 401 пациент с первичным ИМ (поступили в первые 4 часа от начала болей). 198 пациентов получили лечение саруплазой и 203 - стрептокиназой. По данным коронарогра-фии восстановление кровотока на 60-ой минуте произошло у 71,8% пациентов, леченных саруплазой, и у 48% пациентов, леченных стрептокиназой. Ме;эду 1,5 час и 24 - 36 час после ТЛТ частота реокклюзии была 5,0% (саруплаза) и 4,4% (СК). Стойкое восстановление коронарного кровотока наблюдалось у 61,9% пациентов с саруплазой и только у 44,5% пациентов с СК. У пациентов, леченных СК, был ниже уровень фибриногена, плазминогена и аг-антиплазмина, как и более высокое содержание продуктов деградации фибриногена. Ослолснений в виде кровотечений было меньше у пациентов, леченных саруплазой, чем у пациентов, леченных СК (29 человек против 51). Внутричерепные кровотечения были у двух пациентов, леченных саруплазой, и у одного пациента, пролеченного СК. Ре-инфаркты за время пребывания в стационаре наблюдались у 7,1% пациентов, леченных саруплазой, и у 5,9%, леченных СК. Снижение систолического АД наблюдалось при ТЛТ саруплазой у 13,1% пациентов и у 19,2% при ТЛТ стрептокиназой. Аллергические реакции отмечались у 12 пациентов: у 4-х - леченных саруплазой (все умеренные) и у 8-ми - леченных СК (у 7-ми - умеренные, у одного - выраженная). Госпитальная смертность была низкой в обеих леченных группах и составляла для саруплазы 2,5%, для СК - 4,9%. Общая одногодичная смертность была 6,3% у пациентов, леченных саруплазой, и 5,6% - у пациентов, леченных СК.

В исследовании COMPASS [79], проведенном в 104 центрах 10 европейских стран, в том числе и в России, сравнивали 30-дневную смертность среди пациентов, получивших ТЛТ саруплазой (1542 человека) и стрептокиназой (1547 человек) в течение 6 часов от возникновения симптомов ОИМ. Средний возраст пациентов составлял 59,3 года в группе саруплазы и 60,4 года в группе СК. Время от начала заболевания до начала лечения было 181 мин (саруплаза) против 183 мин (СК). За 30 дней умерли 192 пациента: 88 (5,7%) из группы саруплазы и 104 (6,7%) из группы СК. Таким образом, это исследование показало соответствие результатов ТЛТ саруплазой и СК в отношении 30-дневной смертности. Основной причиной смерти был кардиогенный шок - у 73 пациентов: 29 (33%) в группе саруплазы и 44 (42,3%) в группе СК. Разрыв миокарда с гемо-тампонадой отмечался у 19 пациентов (21,6%) в группе саруплазы и у 7 пациентов (6,7%) в группе СК. От инсульта скончалось 15 пациентов: 10 человек (11,4%), леченных саруплазой, и 5 человек (4,8%), леченных СК. В обеих группах отмечалось увеличение смертности с возрастом. Среди пациентов старше 70 лет, леченных саруплазой, смертность была 10,5% против 16,3% пациентов, леченных СК. Это в 2 - 3 раза превышало смертность среди пациентов моложе 70 лет: 4,9% -для саруплазы и 4,7% - для стрептокиназы. Реинфаркт в течение 30 дней был установлен у 152 пациентов (5,4% - для саруплазы против 4,5% - для СК). Гипотония наблюдалась у 1074 пациентов (34,4% - для саруплазы и 38,1% - для СК). Более чем в 75% случаев гипотония наблюдалась в первые сутки после проведения ТЛТ. Геморрагических инсультов было больше среди пациентов, леченных саруплазой (0,9%), чем стрептокиназой (0,3%). Кровотечения были у 526 пациентов (16,3% - для саруплазы и 17,8% - для СК). У 89 пациентов (3% и 2,8% для саруплазы и стрептокиназы, соответственно) кровотечения квалифицировались как выраженные. Аллергические реакции были отмечены у 89 пациентов (1,6% - для саруплазы и 4,1 % - для СК).

На основании проведенных исследований [43, 44] был сделан вывод о целесообразности проведения ТЛТ в более ранние сроки от начала появления симптомов ОИМ, что и было учтено в последующих исследованиях [68, 72, 80], в которые были включены только пациенты с симптомами ОИМ до 4-6 часов. Это повышало эффективность ТЛТ, снижало 30-дневную смертность, а также снижало риск ранних разрывов миокарда. На основании анализа результатов исследований [5] была установлена зависимость между временем до начала проведения ТЛТ и риском разрыва миокарда.

Исследование [6], включавшее более 350000 пациентов с ОИМ, из которых 122243 пациента получали ТЛТ, показало, что госпитальная смертность среди пациентов, не получавших ТЛТ, была 12,9%, а среди пациентов, получавших ТЛТ - 5,9%, при этом частота случаев разрыва миокарда для пациентов, не получавших ТЛТ была 6,1%, а для пациентов, получивших ТЛТ -12,1% в структуре госпитальной смертности. Это исследование показало, что ТЛТ увеличивает число случаев разрыва миокарда, особенно в первые 24 - 48 часов от начала лечения. Авторы считают, что представление о разрыве как о раннем геморрагическом осложнении при ТЛТ, должно быть исследовано.

В [81] описаны случаи разрывов межжелудочковой перегородки (МЖП) у больных с ОИМ, поступивших для коррекции дефектов в Оксфордский кардиологический центр. Было отмечено, что разрывы МЖП у пациентов, получивших ТЛТ стрептокиназой, возникли в течение 24-х часов после лечения, а среди тех, кто не получал ТЛТ, в среднем - на 6-ые сутки. Авторы пришли к выводу, что тромболизис приводит к раннему разрыву МЖП после ОИМ, но не исключает возможности кардиохирургического устранения дефекта в ранние сроки.

В [3] авторы отмечают, что даже успешная ТЛТ не снимает полностью проблемы реваскуляризации зоны ИМ, так как частота пролонгированных и рецидивирующих форм ИМ после нее выше, чем в контрольной группе. Данная тенденция связана с остаточным стенозированием коронарных артерий после ТЛТ и возникновением ретромбоза. Это заставляет обратить внимание на необходимость хирургической реваскуля-ризации миокарда при высокой степени остаточного стеноза, а еще более - при неуспехе ТЛТ или невозможности ее проведения.

1.5. Методы оценки эффективности тромбол&ггмческой терапии

В клинике оценка состояния инфаркт-зависимой коронарной артерии может проводиться инвазивным и неинвазивным методами [32]. Инвазивный метод заключается в определении перфузии по результатам коронарографии, выражаемой в степенях Т1М! [82 - 84] (многоцентровое исследование «Тром-болизис при ИМ»):

- О ст. (отсутствие перфузии). Полное отсутствие контраста за областью окклюзии.

- 1 ст. (пенетрация без перфузии). Контраст проходит за область обструкции, но не контрастирует коронарное русло. Отмечается очень медленное освобождение проксимального отдела артерии от контраста.

- 2 ст. (частичная перфузия). Контраст проходит за область обструкции и хорошо контрастирует коронарное русло дистальнее обструкции. Однако, прохождение контраста в дистальный отдел и освобождение от него проксимального отдела артерии происходит медленнее, чем в нестенозированной артерии.

- 3 ст. (полная перфузия). Скорость прохождения контраста за область обструкции и освобождение от него проксимального отдела пораженной коронарной артерии сопоставимо с кровотоком вне пораженной артерии.

Степени Т1М1 2 и 3 используют как критерии восстановления коронарного кровотока или проходимости инфаркт-зависимой коронарной артерии наиболее часто. Однако, наиболее строгим показателем является степень Т1М1 3.

Неинвазивный метод менее точен, но он широко используется в отечественной практике из-за того, что не все клиники оснащены ангиографической аппаратурой.

Косвенными признаками восстановления коронарного кровотока являются [32, 40, 85 - 99]:

- ранний пик (в первые 12 часов после начала ТЛТ) креа-тинфосфокиназы (КФК) и изофермента МВ КФК;

- повышение уровня тропонина Т более чем на 0,5 нг/мл в первые 60 мин после начала ТЛТ;

- пиковая концентрация миоглобина в пределах 3,5 часов после начала ТЛТ;

- уменьшение подъема БТ-сегмента в соответствующих отведениях ЭКГ на 50% и более через 1-4 часа после начала ТЛТ;

- появление реперфузионных аритмий в период до 1,5 часов от начала ТЛТ;

- купирование или значительное уменьшение болевого синдрома на фоне ТЛТ.

При оценке эффективности ТЛТ необходим комплексный учет различных неинвазивных маркеров и клинического состояния пациента.

Г-

Итак, на сегодняшний день вопрос о факторах, обеспечивающих в результате проведения ТЛТ наибольшую эффективность восстановления кровотока в инфаркт-зависимой коронарной артерии при минимальной частоте осложнений, остается не до конца решенным, и поэтому актуальным является проведение дальнейших исследований, в частности, направленных на выявление показателей, определяющих частоту геморрагических осложнений и реинфарктов, на уточнение критериев ЭКГ- и ЭхоКГ-изменений при оценке соотношения риск/польза ТЛТ у пациентов в острейшем периоде ИМ и, особенно, старших возрастных групп.

1. При ТЛТ саруплазой восстановление коронарного кро вотока возникает чаще, чем при ТЛТ стрептокиназой (65% и 57,1%, соответственно).2. Более раннее проведение ТЛТ саруплазой и стрепто-ки назой (до трех часов от начала заболевания) способ ствовало повышению ее эффективности и сопровожда лось увеличением фракции выброса левого желу-дочка (49,1% против 45,7% при проведении ТЛТ в сроки более трех часов).3. У пациентов, получивших ТЛТ саруплазой и стрепто киназой, наблюдалась более высокая фракция выброса левого желудочка, чем у пациентов группы сравнения (53,2%; 54,9% и 49%, соответственно).4. При введении саруплазы не наблюдалось аллергиче ских реакций и отмечалась лучшая ее переносимость.5. При введении стрептокиназы наблюдалась более вы раженная гипофибриногенемия и более длительная афибриногенемия по сравнению с саруплазой, что со провождалось большей частотой кровотечений.6. В первые 24 - 48 часов возникал высокий риск разрыва миокарда, особенно среди пациентов старше 65 лет с передним ИМ и сформированными комплексами Qr и/или QS в V-M.7. Госпитальная смертность среди пациентов, получив ших ТЛТ, была ниже, чем среди пациентов группы сравнения (6,7% и 8,8%, соответственно).Практические рекомендации

1. Пациентам с ОИМ с давностью возникновения болей менее 6 часов, сопровождающихся подъемом ST-

сегмента ^ 1 мм не менее, чем в двух смежных отведе ниях ЭКГ, рекомендована тромболитическая терапия с учетом общепринятых противопоказаний.2. При проведение ТЛТ стрептокиназой больным в возра сте старше 65 лет с передним ИМ и сформированными комплексами Qr и/или QS в У1>4 следует учитывать вы сокий риск разрыва миокарда. Поэтому возраст свы-ше 65 лет должен рассматриваться как относительное про тивопоказание к проведению ТЛТ стрептокиназой.3. При проведении ТЛТ предпочтение следует отдавать саруплазе, особенно у пациентов старше 65 лет с пе редним ИМ, так как она является более эффективным и безопасным препаратом, чем стрептокиназа.4. Саруплазу следует вводить по схеме: в/в в виде болю са 20 мг на 15 - 20 мл физиологического раствора за 5 мин с последующей ее инфузией в дозе 60 мг на 100 мл физиологического раствора в течение 1 часа.5. Для оценки эффективности ТЛТ в течение первых суток от начала лечения необходим мониторинг уровня кар диоспецифических ферментов каждые 6 часов, а также оценка уменьшения элевации ST-сегмента ЭКГ через 4 часа от начала лечения.