Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки

На правах рукописи

РГ5 ОД 1 5 Г2

МУДУНОВ АЛИ МУРАДОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ.

(14.00.14 - Онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г.

Диссертация выполнена в Российском Онкологическом научном центре им.Н.Н.Блохина РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Е.Г.Матякин доктор медицинских наук, профессор А.М.Гарин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.С.Агапов доктор медицинских наук, профессор С.О.Подвязников

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт онкологии им.П.А.Герцена МЗ РФ

Защита диссертации состоится «__»_2002г. в_

на заседании диссертационного Ученого Совета (К.001.17.01) при Российском Онкологическом научном центре им.Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан «_»_2002г.

Ученый секретарь специализированного Совета,

доктор медицинских наук Ю.А.Барсуков

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Многие вопросы лечебной тактики плоскоклеточиого рака орофарингеальной области, по-прежнему, остаются нерешенными. Несмотря на прогресс исследований и ряд новых открытий в этом направлении, многие онкологи придерживаются мнения, что стандартный комбинированный метод является единственной альтернативой у таких больных. Как известно этот метод позволяет добиться достаточно хороших результатов при ранних стадиях заболевания (Зыков А.П., 1975; Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И., 1984; Пачес А.И., 1998). Однако большинство пациентов поступают в клинику с уже распространенными формами, когда применение комбинации одной только лучевой терапии как до, так и после операции не позволяет, в большинстве случаев, добиться высоких результатов. При этом успех лечения напрямую связан со значительным расширением объема оперативного вмешательства (Гарбузов М.И., 1982; Светицкий П.В., 1985; Матякин Г.Г., 1989; Втюрин Б.М., Медведев B.C., 1994; Agravval N., M.Gupta, 2001), а значит с ухудшением качества жизни таких больных и потребности в выполнении обширных реконструктивно-пластических операций (Матякин Е.Г., Уваров A.A., 1985; Азизян Р.И., 1997). Все это заставляет искать более эффективные методики лечения.

Настоящим прорывом в лечении плоскоклеточного рака стало открытие высокоэффективной комбинации препаратов платины и 5-фторурацила. Показав высокую активность, в начале, при лечении рецидивов, а затем и в качестве индукционной терапии, этот режим стал основным и в лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи (Mohit-Tabatabai MA, Rush BF Jr, Hill GJ, 1984; Coughlin CT, Grace M, 1984; Ervin TJ, Clark JR, 1987; AI Sarraf M., 1988). Высокая частота полных и частичных клинических ответов после

неоадъювантной химиотерапии препаратами платины и 5-фторурацила, позволяет, в ряде случаев, достичь повышения безрецидивной и общей выживаемости, а иногда и сохранения органа (Алиев Б.М., Гарин A.M., Бабаев К.Л., 1984; Алферов B.C., 1993; Price L.A., Hill В.Т., 1989; Shirinian М., Weber R., Dimery I.W., 1989). Множество исследований продемонстрировали одинаково хорошие результаты лечения с применением индукционной химиотерапии при различных локализациях опухолей в области головы и шеи (Marcial V.A., Pajak T.F., Kramer S., 1988). Однако работы, посвященные раку органов орофарингеальной области, в этом направлении, единичны.

В связи с этим представляет интерес сравнение результатов лечения рака полости рта и ротоглотки по традиционной схеме комбинированной терапии и схем, включающих неоадыовантную химиотерапию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Провести оценку эффективности неоадъювантной химиотерапии и стандартного комбинированного метода в лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки, путем сравнительной характеристики непосредственных и отдаленных результатов лечения, а также оптимизировать последовательность различных методик в комплексном лечении с использование!* индукционной химиотерапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить непосредственные результаты лечения при плоскоклеточном раке органов полости рта у больных, получивших неоадыовантную химиотерапию, в отношении первичного очага и регионарных метастазов.

2. Выявить влияние степени клинической и гистологической регрессии опухоли на отдаленные результаты лечения больных, получивших неоадъювантную химиотерапию.

3. Провести сравнительный анализ эффективности различных терапевтических методик, комбинирующих индукционную химиотерапию с лучевой терапией и хирургическим методом, по показателям непосредственных и отдаленных результатов и сформулировать четкие показания к их применению.

4. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения больных, получивших неоадъювантную химиотерапию и стандартное комбинированное лечение.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена сравнительная характеристика эффективности неоадъювантной химиотерапии и стандартного комбинированного метода по показателям непосредственного эффекта, терапевтического патоморфоза, общей выживаемости и безрецидивного течения. Кроме этого, оценена эффективность различных методик с включением индукционной химиотерапии по показателям непосредственных и отдаленных результатов и сформулированы показания к применению того или иного метода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные, дают возможность более четко формулировать показания к применению различных терапевтических методик с использованием неоадъювантной химиотерапии при лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки. Применение неоадъювантной химиотерапии объективно позволяет повысить эффективность лечения плоскоклеточного рака слизистой

оболочки полости рта и ротоглотки, а в ряде случаев сохранить орган, по сравнению со стандартным комбинированным методом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация обсуждена на совместной научной конференции хирургических отделений опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей и опухолей головы и шеи, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 1 марта 2002 года.

Материалы исследования докладывались на II Съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000), на 5-м Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), на IV ежегодной российской онкологической конференции (Москва, 2000), на 7-м международном конгрессе по раку полости рта (Гаага, 2001).

По итогам исследования опубликовано 5 работ (1 в зарубежной печати).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы (26 отечественных и 152 зарубежных источника). Материал диссертации иллюстрирован 17 рисунками и 48 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Материалом исследования послужили 111 больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки, находившихся на лечении в отделении хирургии опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1980г. по 2001г. До этого пациенты не подвергались лечению.

Мужчин было 86(77,5%), женщин 25(22,5%) в возрасте от 27 лет до 81 года. Превалирующий возраст 40-60 лет (69,4%).

У всех больных цитологически либо гистологически верифицирован плоскоклеточный рак.

Таблица 1.

Распределение больных по стадии и локализации опухоли.

Локализация 1 II III IV Всего

Язык (подвижная часть) 1 (0,9%) 26 (23,4%) 26 (23.4%) 8 (7.2%) 61 (55%)

Дно полости рта - 9 (8,1%) 22 (19,8%) 4 (3,6%) 35 (31,5%)

Ротоглотка* - - 6 (5.4%) 6 (5,4%) 12 (10,8%)

Ретромолярнап область - - 3 (2.7%) - 3 (2,7%)

Всего 1 (0,9%) 35 (31,5%) 57 (51,4%) 18 (16,2%) 111 (100%)

*Корспь тыка 6(5,4%), миндалина 4(3,6%), нсбнап лужка 2(1,8%)

Преимущественной локализацией опухоли являлась слизистая оболочка языка - 55% и дна полости рта - 31,5%. 12(10,8%) пациентов имели опухоли ротоглотки и 3(2,7%) - опухоли ретромолярной области (таблица 1).

Больше всего было больных с III стадией заболевания - 51,4%, затем Ист. - 31,5% и IVct. - 16,2%. Большинство пациентов (73%) при поступлении не имело клинических признаков регионарных метастазов (N0).

Основную группу составили 70 больных, которым на первом этапе лечение начали с индукционной полихимиотерапии препаратами: цисплатин, 5-фторурацил по стандартной методике, всего 2 курса.

Дальнейшая тактика .лечения в основной группе определялась локализацией и степенью регрессии первичного очага после химиотерапии с выделением 3 терапевтических групп:

Таблица 2.

Распределение больных в зависимости от вида терапевтического

воздействия.

Локализации Хнм/Луч Хнм/опср Хнм/лу ч/опер Луч/опер

Язык (подвижная часть) 8 (40%) 12 (34,3%) 9 (60%) 32 (78%)

Дно полости рта 3 (15%) 21 (60%) 5 (33,3%) 6 (14,6%)

Ротоглотка 9 (45%) - - 3 (7.3%)

Ретромолярная область - 2 (5,7%) 1 (6,7%) -

Всего 20 (100%) 35 (100%) 15 (100%) 41 (100%)

- 20 больным, с преимущественной локализацией опухоли в области ротоглотки и подвижной части языка, проводилось химиолучевое лечение по радикальной программе, в суммарной очаговой дозе 60-70Гр, с целью оценки эффективности консервативной терапии (таблица 2).

- 35 больным с преимущественной локализацией опухоли в передне-боковых отделах полости рта сразу после окончания химиотерапии провели радикальную операцию.

- 15 больным на первом этапе провели химиолучевое лечение, т.е. после индукционной химиотерапии провели курс предоперационной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 40-50Гр, после чего выполнялось оперативное вмешательство.

При этом 10 больным в виду отсутствия эффекта от проводимого лечения (стабилизация/прогрессирование процесса) был проведен только 1 курс химиотерапии. Из них 3 были в последующем оперированы, 2 получили курс предоперационной лучевой терапии (СОД 40-50Гр) с операцией, а 5 пациентов получили курс радикальной лучевой терапии (СОД 60-70Гр).

В качестве контрольной выделили группу из 41 пациента, получивших стандартное комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в суммарной очаговой дозе 40-50Гр с последующей радикальной операцией. Необходимо подчеркнуть, что основная и контрольная группы были сопоставимы по распространенности опухолевого процесса.

Всего оперативные вмешательства выполнены 91(82%) больному. Из них 47% оргапосохранные операции, которые представлены в основном типичной половинной электрорезекцией языка и 53% расширенно-комбинированные операции, которые выполнялись в основном при опухолях дна и задне-боковых отделов полости рта. При этом в основной группе было выполнено больше расширенно-комбинированных операций: 64% - основная и 39% -контрольная, что связано с преобладанием местнорасиространенных опухолей слизистой оболочки дна полости рта.

Вид терапевтического воздействия на зоны регионарного метастазирования определялся, в основном, тактикой лечения первичного очага и наличием метастазов на шее. Так 39(35%) больным проведена лучевая терапия, 25(22,5%) больным выполнены шейные диссекции, 33(30%) - комбинированное воздействие, 14(13%) больных составили группу динамического наблюдения. При этом превентивные воздействия на зонах регионарного метастазирования выполнены 67(83%) больным. Следует отметить, что в основной группе было больше больных без превентивных воздействий на зонах регионарного метастазирования (26%) по сравнению с контрольной группой (3%).

Анализ данных производился с помощью статистического пакета SPSS 8.0. Непараметрические данные сравнивались посредством построения таблиц сопряженности признака, достоверность

оценивалась по методу хи-квадрат и точному критерию Фишера. Различие между сравниваемыми группами считалось достоверным при р<0,05 и конфиденциальном интервале 95%. Безрецидивная и общая выживаемости оценивались по методике Kaplan-Mejer. Достоверность различия между кривыми выживаемости оценивалась при помощи log-rank теста. Различие между кривыми выживаемости считалось достоверным при р<0,05 и конфиденциальном интервале 95%.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧИВШИХ НЕОАДЫОВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ И СТАНДАРТНОЕ КОМБИНИРОВАННОЕ

ЛЕЧЕНИЕ.

При оценке непосредственных результатов лечения оказалось, что характер и выраженность послеоперационных осложнений, в основной и контрольной группах, практически не отличаются.

Таблица 3.

Частота и характер послеоперационных осложнений в основной и контрольной группах.

Осложнения Химиотерапия /операция Химиолучсвая /операция Лучевая /операция

Расхождение краев рапы 1 2,8% - -

Нагноение раны 1 2,8% - 1 2,4%

Частичный некроз лоскута 3 8,6% 1 6,7% 1 2,4%

Некроз лоскута с образованием оростомы 7 20% 2 13,3% 5 12,1%

Инфекционные осложнения 1 2,8% - 1 2,4%

Остеомиелит нижней челюсти - - 4 9,7%

Следует отметить, что в группе со стандартным комбинированным лечением увеличивалась частота остеомиелитов

после резекции нижней челюсти (9,7%) (таблица 3).Таким образом, индукционная химиотерапия не вызывала увеличения частоты послеоперационных осложнений.

При оценке выраженности клинической регрессии первичного очага в основной группе были проанализированы данные, полученные сразу после окончания 2-х курсов индукционной химиотерапии, и после окончания курса лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 40-50Гр.

Выраженность клинического ответа после индукционной химиотерапии находилась в обратной зависимости от размеров опухолевого очага. Так частота общих клинических ответов при опухолях, соответствующих символу Т2, составила 84,2%; при ТЗ -64,9%; при Т4 - 66,7% и, наоборот, частота негативных клинических ответов при опухолях, соответствующих символу Т2, составила 15,8%; при ТЗ - 35,1%; при Т4 - 33,3%.

Таблица 4.

Выраженность клинического ответа в отношении первичного очага в основной и контрольной группах.

Регрессия После 2-х курсов После хпмнолучевоп После лучевой

первпчпого химиотерапии терапии терапии

очага (СОД 40-50Гр) (СОД 40-50Гр)

Полная б 17 3

(10%) (48,6%) (7.3%)

Частичная 36 16 26

(60%) (45.7%) (63.4%)

Стабмлтац 17 2 12

(28,3%) (5,7%) (29.3%)

Прогрссснр. 1 - -

(1,7%)

Всего 60 35 41

(100%) (100%) (100%)

Опухоли ротоглотки, также как и их метастазы, отличались большей чувствительностью к индукционной химиотерапии, чем

опухоли других отделов полости рта, что связано с особенностями гистогенетического развития. Частота общих клинических ответов при опухолях ротоглотки уже после 2-х курсов индукционной химиотерапии составила 100%.

Как видно из таблицы 4 частота полных клинических регрессий не высока как после 2-х курсов индукционной химиотерапии (10%), так и после одной лучевой терапии (7,3%). Картина резко менялась при комбинации обоих методов и уже после окончания химиолучевой терапии частота полных клинических регрессий составила 48,6%, а общих клинических ответов 94,3% (р<0,05).

Необходимо отметить, что опухоли подвижной части языка, также как и их метастазы, отличались большей устойчивостью к химиолучевой терапии, чем опухоли других отделов полости рта. Частота общих клинических ответов при опухолях подвижной части языка после окончания химиолучевой терапии составила 89%, в то время как при опухолях других отделов полости рта во всех случаях произошла полная либо частичная регрессия (р<0,05), что конечно приводит к ухудшению отдаленных результатов лечения.

Таблица 5.

Выраженность клинического ответа в отношении регионарных метастазов в основной и контрольной группах.

Регрессия После 2-х курсов После химиолучевой После лучевой

регионарных химиотерапии терапии тсраипн

метастазов (СОД 40-50Гр) (СОД 40-50Гр)

Полная 1 3 1

(6,3%) (25%) (10%)

Частичная 7 7 2

(43.7%) (58,3%) (20%)

Стабилизация 6 2 7

(37.5%) (16,7%) (70%)

Прогрссснров. 2 - -

(12.5%)

Всего 16 12 10

(100%) (100%) (100%)

Частота полных клинических ответов после 2-х курсов индукционной химиотерапии в отношении регионарных метастазов составила 6,3%, после одной лучевой терапии 10%, а после химиолучевой терапии уже 25% (таблица 5). Причем частота общих клинических ответов также увеличилась и составила 83,3% (р<0,05). Следует отметить, что при высокой чувствительности первичного очага к индукционной химиотерапии, проявляющейся полной либо частичной его регрессией, в большинстве случаев (61,5%) происходила и полная/частичная регрессия метастазов на шее.

Таким образом, при подключении химиотерапии к лучевой терапии усиление эффекта происходило, как в отношении первичного очага, так и в отношении регионарных метастазов.

Таблица 6.

Выраженность лечебного патоморфоза в зависимости от вида терапевтического воздействия.

Лечебный После 2-х курсов После химиолучевой После лучевой

патоморфоз химиотерапии тераппп тераппп

(СОД 40-50Гр) (СОД 40-50Гр)

1 степень 19 3 17

(54,3%) (20%) (41.5%)

2 степень 6 2 4

(17,1%) (13,3%) (9,7%)

3 степень 4 3 8

(11,4%) (20%) (19,5%)

4 степень 6 7 12

(17,1%) (46,7%) (29,3%)

Всего 35 15 41

(100%) (100%) (100%)

При изучении выраженности терапевтического патоморфоза в основной группе обнаружена корреляция между степенью регрессии первичного очага и выраженностью лечебного патоморфоза. Так при полной/частичной регрессии первичного очага после первого курса индукционной химиотерапии в большинстве случаев (53%), в

последующем, происходила полная гистологическая регрессия опухоли.

Как видно из таблицы 6 негативные гистологические ответы одинаково часто встречались при применении какого-либо одного вида терапии перед операцией (химиотерапии или радиотерапии) и резко сокращались при комбинации обоих методов, приводя к повышению частоты полных гистологических регрессий опухолей, которая после окончания-2-х курсов химиотерапии составила всего лишь 17,1%, после одной только лучевой терапии в контрольной группе 29,3%, а при комбинации обоих методов - 46,7% (р<0,05).

С целью повышения объективности оценки при анализе показателей безрецидивного течения и общей выживаемости сравнивались преимущественно две группы пациентов: с полной/частичной регрессией первичного очага и стабилизацией/прогрессированием опухолевого процесса.

Рисунок 1

время наблюдения

Выживаемость больных в зависимости от степени регрессии первичного очага после неоадъювантной химиотерапии.

При этом у больных, достигших полной либо частичной регрессии первичного очага после индукционной химиотерапии, отмечалось достоверное улучшение показателей безрецидивного течения и общей выживаемости, вне зависимости от вида последующей терапии (радикальная лучевая терапия или операция).Общая 5-летняя выживаемость в основной группе при полной/частичной регрессии опухоли после двух курсов неоадъювантной химиотерапии составила - 63,4%, в то время как у больных со стабилизацией/прогрессированием процесса - 46,2% (р<0,05) (рисунок 1).

25л 20 15 105-О

20,8%

Рисунок 2

6,1%

4,5%

6,9%

7

луч

хим/луч

р~| Местные рецидивы Регионарные метастазы

Частота реализации местных рецидивов и регионарных метастазов при полной/частичной регрессии первичного очага после лучевой терапии (СОД 40-50Гр) в основной и контрольной группах.

При сравнении групп больных с полной/частичной регрессией первичного очага (т.е. при благоприятном прогнозе) после окончания лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 40-50Гр (рисунок 2), результаты лечения оказались лучше в основной группе (с

использованием индукционной химиотерапии), при этом частота реализации местных рецидивов составила 6,1%, регионарных метастазов - 4,5%, а в контрольной группе (при стандартном комбинированном методе) - 6,9% и 20,8% соответственно.

Рисунок 3

время наблюдения

Выживаемость больных при полной/частичной регрессии первичного очага после лучевой терапии (СОД 40-50Гр) в основной и контрольной группах.

Общая 5-летняя выживаемость больных при полной/частичной регрессии первичного очага после химиолучевой терапии (СОД 40-50Гр), в основной группе, составила 73,3%, а после одной лучевой терапии, в контрольной группе - 60% (р<0,05) (рисунок 3).

В виду того, что выраженность терапевтического патоморфоза является наиболее важным показателем эффективности проведенного лечения и сильным прогностическим фактором, были проанализированы отдаленные результаты при наиболее крайних проявлениях лечебного патоморфоза. Так общая 5-летняя

выживаемость при 1 степени лечебного патоморфоза, т.е. самом неблагоприятном прогнозе, больных, получивших перед операцией 2 курса индукционной химиотерапии составила 31,6%; получивших перед операцией химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр) - 50%; получивших стандартное комбинированное лечение - 36,8% (р<0,05) (рисунок 4).

Рисунок 4

время наблюдения

Выживаемость больных при 1 степени лечебного патоморфоза в зависимости от вида терапевтического воздействия.

Общая 5-летняя выживаемость при 4 степени лечебного патоморфоза, т.е. самом благоприятном прогнозе, больных, получивших перед операцией 2 курса индукционной химиотерапии составила 40%; все больные, получившие перед операцией химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр) живы свыше 5 лет; получивших стандартное комбинированное лечение - 65,4% (р<0,05) (рисунок 5).

Рисунок 5

110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

N

Ч.

—А—хим/опер —■—хим/луч/опер - - луч/опер

■ I

2 3

время наблюдения

Выживаемость больных при 4 степени лечебного патоморфоза в зависимости от вида терапевтического воздействия.

Таким образом, самые высокие результаты были получены при комбинации химиотерапии с лучевой терапией.

При анализе результатов лечения оказалось, что чаще всего местные рецидивы реализовывались у больных, получивших перед операцией только индукционную химиотерапию (20%) (таблица 7). Причем часто как при раке подвижной части языка (16,7%), так и при раке слизистой оболочки дна полости рта (23,8%).

Интересно, что частота реализации местных рецидивов при консервативном методе лечения с использованием индукционной химиотерапии и радикальной дозы (СОД 60-70Гр) лучевой терапии оказалась несколько лучше (10%), чем при стандартном комбинированном методе с использованием предоперационной лучевой терапии (СОД 40-50Гр) и радикальной операции (14,6%). Это касается не только опухолей подвижной части языка и слизистой оболочки дна полости рта, но и опухолей ротоглотки, что

подтверждает высокие показатели, полученные при оценке выраженности лечебного патоморфоза, после химиолучевой терапии.

Таблица 7.

Частота реализации местных рецидивов п регионарных метастазов в зависимости от локализации опухолевого процесса и вида терапевтического воздействия.

Локализация Местные рецидивы Регионарные метастазы

Химиотерапия +опсрацпя 7 20% 8 29,6%

Химиотерапия* Лучевая (СОД 60-70Гр) 2 10% 0%

Хпмполучсвая (СОД 40-50Гр) + операция 0% 1 7,1%

Лучевая (СОД 40-50Гр) + операция 6 14,6% 8 25,8%

Наиболее впечатляющие результаты были получены при комбинации индукционной химиотерапии, предоперационной лучевой терапии (СОД 40-50Гр) и операции, где местные рецидивы не реализовались вообще ни у одного больного. Это можно объяснить тем, что сочетание 3-х видов терапии является наиболее оптимальным при лечении рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки, особенно если речь идет о таких относительно резистентных к консервативным методам локализациях какими являются рак языка и дно полости рта.

При оценке частоты регионарного метастазирования оказалось, что самые плохие результаты получены у больных, получавших перед операцией только индукционную химиотерапию (29,6%) (таблица 7). При этом, большая часть из них у больных, которым не было произведено превентивных воздействий на зонах регионарного метастазирования.

Такая же ситуация наблюдалась и в группе, получившей стандартное комбинированное лечение (25,8%), где большая часть регионарных метастазов реализовалась у больных, которым было произведено только элективное облучение шеи.

Самые лучшие результаты наблюдались в группе больных, получивших химиолучевое лечение в самостоятельном варианте (СОД 60-70Гр), где ни у одного больного не реализовались регионарные метастазы, а также в группе, получившей химиолучевое лечение перед операцией (СОД 40-50Гр), где регионарные метастазы реализовались только у одного больного.

Кроме того частота реализации отдаленных метастазов в основной группе оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе, 5,7% и 12,2% соответственно (р<0,05).

Основной причиной смерти больных в основной группе было прогрессирование регионарных метастазов (77,8%), большинство из которых развилось в сроки до 2 лет. Большая часть из них у больных, не получавших превентивного воздействия на зоны регионарного метастазирования или при распространенных метастазах при первичном поступлении. В контрольной группе основной причиной смерти больных являлась диссеминация процесса и одновременное прогрессирование регионарных и отдаленных метастазов (68,7%).

Общая 5-летняя выживаемость больных, получивших перед операцией 2 курса индукционной химиотерапии составила 56,6%; получивших перед операцией химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр)

- 80%; получивших консервативную химиолучевую (СОД 60-70Гр) терапию - 68,4%; получивших стандартное комбинированное лечение

- 50,2% (р<0,05) (рисунок 6).

Рисунок 6

время наблюдения

Общая выживаемость больных в зависимости от вида терапевтического воздействия в основной и контрольной группах.

Рисунок 7

время наблюдения

Безрецидивная выживаемость больных в зависимости от вида терапевтического воздействия в основной и контрольной группах.

5-летняя безрецидивная выживаемость больных, оперированных сразу после индукционной химиотерапии составила 50,1%; получивших консервативную химиолучевую терапию (СОД 60-70Гр)

- 55%; получивших химиолучевую терапию перед операцией (СОД 40-50Гр) - 61,2%; получивших стандартное комбинированное лечение

- 46% (р>0,05) (рисунок 7).

Таким образом при анализе показателей безрецидивного течения и общей выживаемости оказалось, что наиболее предпочтительным является метод, комбинирующий индукционную химиотерапию с предоперационной лучевой терапией и операцией, даже при сравнении групп с благоприятным терапевтическим прогнозом. Следует отметить, что при применении консервативной методики получены результаты сопоставимые с другими терапевтическими группами. Самой неблагоприятной оказалась группа, где перед операцией проводилось только 2 курса химиотерапии.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность клинического ответа после окончания индукционной химиотерапии имеет прямое влияние на показатели безрецидивного течения и общей выживаемости. При полной/частичной регрессии первичного очага после 2-х курсов индукционной химиотерапии общая 5-летняя выживаемость составила - 63,4%, в то время как у больных со стабилизацией/прогрессированием процесса - 46,2% (р<0,05).

2. Результаты лечения при раке подвижной части языка по показателям безрецидивного течения хуже, чем при опухолях других отделов полости рта, что вытекает из меньшей чувствительности этих опухолей к индукционной

химио/химиолучевой терапии. Очевидно, что в отношении этих опухолей необходимо вести более агрессивную лечебную тактику.

3. Существует прямо пропорциональная связь между степенью регрессии первичного очага и выраженностью лечебного патоморфоза. При полной/частичной регрессии первичного очага после первого курса индукционной химиотерапии в большинстве случаев (52,6%), в последующем, происходит полная гистологическая регрессия опухоли.

4. Общая 5-летняя выживаемость при 1 степени лечебного патоморфоза больных, получивших перед операцией 2 курса индукционной химиотерапии составила 31,6%; получивших перед операцией химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр) - 50%; получивших стандартное комбинированное лечение - 36,8% (р<0,05).

5. Общая 5-летняя выживаемость при 4 степени лечебного патоморфоза больных, получивших перед операцией 2 курса индукционной химиотерапии составила 40%; получивших перед операцией химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр) - 100%; получивших стандартное комбинированное лечение - 65,4% (р<0,05).

6. Комбинация индукционной химиотерапии с одной только операцией является недостаточно радикальным методом лечения по показателям безрецидивного течения, общей выживаемости и лечебного патоморфоза. Поэтому при отсутствии эффекта от проводимой индукционной химиотерапии показано выполнение радикальной операции и дополнительно послеоперационной лучевой терапии.

7. Наиболее оптимальной методикой является комбинация предоперационной химиолучевой терапии с операцией. Общая 5-

летняя выживаемость больных, оперированных сразу после индукционной химиотерапии составила 56,6%; получивших предоперационную химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр) - 80%; получивших консервативную химиолучевую (СОД 60-70Гр) терапию - 68,4%; получивших стандартное комбинированное лечение - 50,2% (р<0,05).

8. Продолжительность ремиссии после проведенной терапии коррелирует с показателями общей выживаемости. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных, оперированных сразу после индукционной химиотерапии составила 50,1%; получивших предоперационную химиолучевую терапию (СОД 40-50Гр) -61,2%; получивших консервативную химиолучевую терапию (СОД 60-70Гр) - 55%; получивших стандартное комбинированное лечение - 46% (р>0,05).

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неоадъювантная химиотерапия рака полости рта. II съезд онкологов стран СНГ, 23-26 мая 2000г., Киев// Материалы съезда. -Volume 22, Supplement, May 2000, Опухоли головы и шеи, №446. (Матякин Е.Г., Азизян Р.И., Алферов B.C., Гарин A.M.)

2. Возможность применения органосохраняющих операций в комплексном лечении местно-распространениого рака полости рта. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, 4-7 октября 2000 года, Казань.// Высокие технологии в онкологии, Казань, 2000г, Том 2, с.296-298. (Матякин Е.Г., Кропотов М.А., Алферов B.C., Федотенко С.П., Азизян Р.И., Зимина Н.А.)

3. Неоадъювантная химиотерапия рака органов полости рта. IV ежегодная Российская онкологическая конференция, 21-23 ноября 2000г., Москва// Материалы конференции,- 2000г. - Опухоли головы и шеи, с.172-173.(Матякин Е.Г., Гарин A.M.)

4. Неоадъювантная химиотерапия рака полости рта. II Конгресс онкологов Закавказских государств, 17-19 мая 2001г., Баку// Материалы конгресса. - 2001г., с.127. (Гарин A.M., Матякин Е.Г.)

5. Neoadjuvant chemotherapy of squamous cell oral cancer. 7lh International Congress on Oral Cancer, 22-26 April 2001, The Hague, The Netherlands// Oral Oncology, Volume 7, p.240-242. (Garin A.M., Matyakin E.G.)