Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки

На правах рукописи

КАРАСЕВА ВЕРА ВИТАЛЬЕВНА

КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск - 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор З.Д.КИЦМАНЮК

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.А.ГОРБУНОВА Академик МАН ВШ,

доктор медицинских наук, профессор В.В.НОВИЦКИЙ

Заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор В.Г.ПАШИНСКИР

Ведущая организация - НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ Российско Федерации.

Защита состоится "_"_1997 г., в_

на заседании диссертационного совета Д.001.34.01 в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ РАМН (пер. Кооперативный, 5).

Автореферат разослан " ¿4"' О&'Гр А/ 1997 г. Ученый секретарь

диссертационного совета, ^

кандидат медицинских наук Н.Д.КИСЕЛЕВА

Актуальность проблемы. Поиск оптимальных методов ения больных раком слизистой оболочки органов полости рта и ового отдела глотки остается весьма актуальной проблемой, так как ло таких пациентов увеличивается, а результаты лечения улучшаются [ленно (В.О. Ольшанский с соавт., 1991, В.В. Двойрин с соавт., 1995, Т. ауаша, 1994, J.-P. Armand et al., 1994).

Ежегодно в мире регистрируется 500000 новых случаев опухолей с ализацией в области головы и шеи (С.С. Boring et al., 1992). В структуре :ологической заболеваемости опухоли органов полости рта и ротового ела глотки составляют 3,1%, занимая среди всех опухолей головы и шеи рое место, уступая лишь раку гортани (В.О. Ольшанский с соавт., 1991, [.Чиссов, 1996).

Несмотря на совершенствование методов диагностики и хорошую тупность опухолей этих локализаций для визуального осмотра, более больных к моменту установления диагноза уже имеют III и IV стадию олевания (З.Д. Кицманюк с соавт, 1994, Е.Г. Матякин с соавт., 1995). шчительными особенностями новообразований органов полости рта и ового отдела глотки являются быстрый темп роста, раннее лимфогенное ематогенное метастазирование, резистентность к различным видам ения, высокая смертность, достигающая 60-70% (В.Л. Любаев с соавт., 3, В.В. Двойрин с соавт., 1995, П.Г. Битюцкий с соавт., 1996, S. Shingaki il.,1995). Основными компонентами лечения рака этой локализации яются хирургический, лучевой, лекарственный и их сочетания, ледователями признается равноценность результатов хирургического, евого и комбинированных методов лечения ранних стадий рака органов ости рта и ротового отдела глотки (А.Г. Кисличко, 1994, S.E. Semba et 1994). Неудачи лечения связаны в основном с трудностью излечения ьных с местнораспространенными формами рака III-IV стадий. Если нлетняя выживаемость больных раком органов полости рта и ротового ела глотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным

статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достиг лишь 33%, а при IV - 5-10,9% (П.Ю. Поляков и соавт., 1996, F. Badellinc al., 1995). Возможности радикального лечения этой категории больн ограничены, и даже в резектабельных случаях операция не избавл пациентов от возобновления роста опухоли в 60% и от отдаленн метастазов - в 18% наблюдений (Э.К. Возный с соавт., 1993, B.J1. Любае соавт., 1996). Традиционным в лечении местнораспросграненных фс рака органов полости рта и ротового отдела глотки являе комбинированный метод, сочетающий в различных комбинациях лучев терапию и оперативное лечение (А.И. Пачес с соавт., 1987, Ю.И. Bopo6i 1994). Недостаточная эффективность комбинированного метода лечен высокая частота рецидивов и метастазов, большое число осложненш послеоперационном периоде побуждает к созданию новых програ лечения, в частности, к сочетанию локальных методов воздействи: системной химиотерапией (Е.Г. Матякин с соавт., 1995, L.A. Skoog et 1994, M. Al-Sarraf et al., 1995). Предпосылкой для создания програ комплексного лечения явились данные о высокой чувствительно^ плоскоклеточных раков области головы и шеи к целому р: цитостатических препаратов (В.А. Горбунова с соавт. 1989, С. Таннеберг 1989, M. Al-Sarraf, 1988). Достижения противоопухолевого лекарствен» лечения последних лет связаны, главным образом, с развитием интенсив! химиотерапии, а именно, с применением высоких доз цитостатичеа препаратов, а также модернизацией методов введения цитостатичеа агентов (A. Munoz et al., 1991, J.-P. Armand et al., 1994). Включе: химиотерапии в программы лечения больных неоперабельными формг плоскоклеточного рака органов полости рта и ротового отдела гло' расширяет терапевтические возможности для больных, методом выбор лечении которых до последнего времени являлась только лучевая тераг Одним из наиболее перспективных направлений в развитии лекарственн лечения является изучение эффективности неоадъювантной химиотера!

(M. Al-Sarraf et al., 1995, M. Schneider, 1995). Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволяет не только выполнить оперативное вмешательство в более выгодных условиях при уменьшении массы опухоли и ее биологической активности, а и ставить вопрос о возможности выполнения ограниченных по объему оперативных вмешательств (Е.Г. Матякин с соавт., 1995, S. Urba et al., 1991), так как наиболее часто выполняемые расширенные хирургические вмешательства вызывают значительные функциональные и косметические нарушения, приводя к инвалидизации более 70% пациентов (A.A. Уваров, 1993). Совершенствование консервативных методов неоадъювантного лечения, в частности химиотерапии, является новой клинической задачей по улучшению качества жизни больных после радикального лечения (Е.Г. Матякин с соавт., 1995). Данные, полученные различными авторами при изучении эффективности программ комплексного лечения, включающего химиотерапию, очень мозаичны и не позволяют до сих пор однозначно высказаться о ее роли и месте в комплексном лечении больных.

С клиническими аспектами этой проблемы тесно сопряжен вопрос о характере морфологических изменений в опухолевой ткани, вызванных различными видами предоперационного лечения. Характер этих изменений и их направленность могут явиться ключом к прогнозированию отдаленных результатов лечения (М.Ф. Ялова с соавт., 1994, О.М. Braun et al., 1989,1. Masayuki et al., 1995).

Интересным аспектом проблемы опухолей головы и шеи остается вопрос ассоциации опухолей этих локализаций с антигенами вируса Эпстейна-Барр (ВЭБ). Работы последних лет говорят о возможности существования связи ВЭБ с плоскоклеточными раками слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки (Т.М. Исаева с соавт., 1994, J.C. Horiot, 1994). Проблема эта интересна не только в связи с расширением диагностических возможностей при использовании серологических маркеров ВЭБ, но и в связи с возможностью применения этих тестов при

динамическом наблюдении за больными, получившими радикальное лечение.

Таким образом, проблема роли и места химиотерапии в комплексном лечении больных раком органов полости рта и ротового отдела глотки видится очень многогранной, а данные исследователей, полученные при изучении этого раздела, остаются неоднозначными, побуждая продолжение исследований в этой области.

Цель работы. Улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротового отдела глотки. _ . -Задачи исследава.ыля:

1. Разработать и апробировать схемы комбинированной химиотерапии рака органов полости рта и ротового отдела глотки.

2. Оценить непосредственные результаты предложенных режимов химиотерапии.

3. Изучить характер и частоту побочных проявлений предлагаемых схем химиотерапии.

4. Выявить эффективность программ химиолучевого лечения неоперабельных форм рака органов полости рта и ротового отдела глотки по сравнению с результатами использования одной лучевой терапии.

5. Дать сравнительную оценку эффективности и побочных реакций адъювантной химиотерапии и лучевой терапии в лечении больных операбельными формами рака этих локализаций.

6. Установить характер и частоту послеоперационных осложнений при использовании различных видов неоадъювантного лечения.

7. Исследовать морфологические изменения опухоли, вызванные предоперационной химиотерапией и лучевой терапией.

8. Изучить возможности использования серологических маркеров ВЭБ при динамическом наблюдении за больными.

Научная новизна работы. Разработаны и апробированы две оригинальные схемы химиотерапии: 1) цисплатин, адриамицин,

метотрексат, 2) цисплатин, 5-фторурацил, метотрексат, отличительной особенностью которых было применение адриамицина и 5-фторурацила в виде непрерывной 120-часовой инфузии, что позволило повысить курсовую дозу препаратов в 1,5-2 раза по сравнению со стандартной. Показано, что непосредственные и отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротового отдела глотки превосходят результаты одного лучевого лечения. Программа хнмиолучевого лечения, включающая цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат показала лучшие результаты по сравнению с программой, включающей цисплатин, адриамицин и метотрексат.

Впервые схема цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат была изучена в качестве неоадъювантного режима в лечении больных операбельными формами рака изучаемых локализаций. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволила добиться увеличения пятилетней выживаемости больных на 11% по сравнению с применением предоперационной и на 15% - послеоперационной лучевой терапии, при этом так же отмечено снижение частоты рецидива и метастазов. Показано, что химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволяет выполнять функционально-сохраняющие операции, не приводя к увеличению частоты рецидивов заболевания. Анализ выживаемости больных операбельными формами рака изучаемых локализаций в зависимости от основных прогностических факторов выявил информативные: степень выраженности нарушений в общем состоянии больных к началу лечения, форма роста опухоли, распространенность процесса, эффект от предоперационного лечения.

Установлено, что химиотерапия вызывает большее угнетение пролиферативной активности опухоли по сравнению с лучевой терапией и тех случаях, когда неоадъювантное лечение было эффективно. Корреляционный анализ зависимости морфологических изменений, вызванных предоперационной химиотерапией, и временем появления

рецидива позволил найти прямую корреляционную зависимость между числом таких видов патологических митозов, как асимметричный митоз, трехгрупповая метафаза и сроком появления рецидива заболевания.

Впервые выполнено изучение уровней антител к антигенам ВЭБ в процессе химиотерапии. Контроль за динамикой серологических маркеров в процессе лечения позволил выявить следующие закономерности: 1) в группе больных с регрессий опухоли более чем на 50%, вызванной химиотерапией, снижение уровня антител класса С к вирускапсидному антигену ВЭБ оказалось достоверным по сравнению с предоперационным уровнем, 2) получена обратная корреляционная зависимость между уровнем антител класса А к вирускапсидному антигену ВЭБ в предоперационном периоде и временем появления рецидива.

Практическая значимость. Применение разработанных программ последовательного химиолучевого лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротового отдела глотки позволило получить лучшие непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с применением одной лучевой терапии. Показано, что схема химиотерапии, включающая длительные инфузии 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом и высокими дозами цисплатина, оказалась более эффективна по сравнению с режимом адриамицин, метотрексат, цисплатин. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде позволила улучшить отдаленные результаты лечения по сравнению с различными видами комбинированного лечения. Число послеоперационных осложнений в группе больных, получивших неоадъювантную химиотерапию, было достоверно ниже по сравнению с группой комбинированного лечения, и приближалось к числу осложнений, развившихся у пациентов, получивших лучевую терапию в послеоперационном периоде. Осложнения химиотерапии и метода длительных системных инфузий были умеренной степени выраженности и хорошо купировались назначением симптоматической терапии.

Исследование морфологических изменений опухоли после неоадъювантной химиотерапии и динамики титров антител к антигенам ВЭБ позволило получить ряд закономерностей, касающихся сроков появления рецидива, что имеет прогностическое значение. Методика длительных внутривенных инфузий цитостатиков внедрена в практику отделения химиотерапии НИИО (рационализаторское предложение N 194 "Длительные внутривенные инфузии химиоперапаратов в комплексном лечении больных местнораспространенными формами плоскоклеточного рака области головы и шеи") и отделений химиотерапии Омского, Кемеровского и Алтайского онкологических диспансеров.

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 33 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Получено положительное решение по заявке на изобретение N 95119175/14 (033688) от 29.01.97 "Способ лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака с локализацией в области слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки".

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на итоговых конференциях НИИ онкологии Томского Научного Центра СО РАМН в 1992-1996 г.г., на заседании Областного Общества Онкологов (Томск, 1994 г.), Всероссийской конференции по противоопухолевой химиотерапии (Москва, 1996 г.), Всероссийской конференции "Опухоли головы и шеи" (Томск, 1994), V и IV Международном Конгрессах по противоопухолевой химиотерапии (Франция, 1995-1996 г.г.), IV Международном Конгрессе рака полости рта (Япония, 1995 г.), III Азиатском Конгрессе челюсгно-лицевых хирургов (Малайзия, 1996 г.).

Объем и структура работы. Диссертация написана в форме монографии и изложена на страницах, включая 86 рисунков и 52

таблицы в тексте, содержит введение, 6 глав, заключение, выводы,

указатель литературы и приложение.

Выражаю сердечную благодарность коллективам отделений химиотерапии, опухолей головы и шеи, лучевой терапии, патоморфологии и вирусологии за содействие в выполнении настоящей работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование по изучению эффективности комплексных методов лечения было включено 310 больных раком органов полости рта и ротового отдела глотки III- IV стадиями, получавших лечение в отделениях химиотерапии, опухолей головы и шеи и лучевой терапии с 1989 по 1996 год.

В лечении больных неоперабельными формами рака этих локализаций были апробированы две оригинальных программы комбинированной химиотерапии. Первая из них включала три цитостатика: цисплатин в дозе 100 мг/м2 в 1 день лечения на фоне гипергидратации, 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 5 день лечения в виде 120-часовой непрерывной инфузии, метотрексат в дозе 7 мг/м2 с 1 по 5 день лечения внутривенно одномоментно. Такая комбинация препаратов сделана на основании данных о синергеггическом взаимодействии 5-фторурацила и цисплатина (J. Clark et al., 1990, М. Schneider, 1995) и о кумулятивном влиянии метотрексата на 5-фторурацил (М.Н. Преображенская с соавт., 1981, G. Tisman et al., 1980). Вторая программа также включала три цитостатика: цисплатин в дозе 100 мг/м2 в 1 день лечения на фоне гипергидратации, адриамицин в дозе 20 мг/м2/сутки с 1 по 5 день лечения в виде 120-часовой непрерывной инфузии, метотрексат в дозе 7 мг/м2 с 1 по 5 день лечения внутривенно одномоментно. Включение в программу адриамицина основано на данных о его высокой противоопухолевой активности в виде монохимиотерапии по отношению к раку этой локализации (D. Stewart et al., 1993). Отличительной особенностью этих программ является введение 5-фторурацила и адриамицина в виде длительной системной инфузии, что

позволяет увеличить курсовую дозу препаратов в 1,5-2 раза по сравнению :о стандартной. Инфузия проводилась при помощи дозатора иекарственных веществ марки ДЛВ-1, изготовленного на заводе "Электровыпрямитель" в городе Саранске. Она осуществлялась через шастиковый катетер, установленный в подключичную вену.

Лечение больных неоперабельными формами рака органов полости эта и ротового отдела глотки выполнялось по трем программам: I. Комбинированная химиотерапия цисплатином, 5-фторурацилом и нетотрексатом (2 курса) + дистанционная гамма-терапия в СОД 58-60 Гр. -(5 больных.

I. Комбинированная химиотерапия цисплатином, адриамицином и летотрексатом + дистанционная гамма-терапия в СОД 58-60 Гр. - 30 вольных.

!. Контрольная группа - дистанционная гамма-терапия в СОД 60-66 Гр - 57 5ольных.

Характеристика пациентов представлена в таблице 1, по данным :оторой можно видеть, что опухоли данных локализаций являются грерогативой мужчин, наиболее часто встретились больные в 4 и 5 (есятилетиях жизни, нарушения в общем состоянии пациентов до начала [ечения редко превышали II степень.

Характеристика опухолевого процесса представлена в таблице 2. Во 1сех трех исследуемых группах превалировали больные с локализацией шухоли в области слизистой оболочки органов полости рта по сравнению ротоглоткой. Распределение больных в зависимости от формы роста шухоли было неравномерным. В третьей группе удельный вес больных с [реимущественно язвенной формой роста опухоли превысил этот юказатель двух групп химиолучевого лечения, причем по сравнению со торой группой различие оказалось достоверным. Наряду с этим, отмечена ольшая доля язвенно-инфильтративных форм роста опухолей во второй

Таблица 1

Характеристика больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротового отдела глотки

Методы лечения

Пол Возраст

Объектив.статус число больных /М±м %

5-фторурацил Адриамицин

+цисплатин +цисплатин Лучевая терапия

+метотрексат +метотрексат

1 группа 2 группа 3 группа

Пол

мужчины 37/82,2±5,7 24/80,0±7,3 48/84,2±4,8

женщины 8/17,8±5,7 6/20,0±7,3 9/15,8±4,8

Возраст

-29 2/4,4±3,0

30-39 3/6,7±3,7 3/10,0±5,4 3/5,3±2,6

40-49 17/37,8±7,2 8/26,7±8,0 14/24,6±5,7

50-59 16/35,6±7,1 11/36,6±8,7 19/33,3±6,2

60-69 6/13,3±5,0 6/20,0±7,3 16/28,0±5,9

70- 1/2,2±2,2 2/6,7±4,5 5/8,8±3,7

Объективный статус

0 13/28,9±6,8 7/23,3±7,7 13/22,8±5,6

1 16/35,6±7,2 14/46,7±9,1 24/42,1±6,6

II 14/31,1±6,9 7/23,3±7,7 16/28,1±6,0

III 2/4,4±3,1 2/6,7±4,6 4/7,0±3,4

Всего 45/100 30/100 57/100

группе химиолучевого лечения по сравнению с контрольной (Р=0,05). Достоверных различий в распределении больных в зависимости от распространенности опухолевого процесса и степени дифференцировки опухоли не было. Проведенная стратификация позволила признать группы репрезентативными и сопоставимыми по основным прогностическим

Таблица 2

Характеристика опухолевого процесса в группах больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротового отдела

глотки

Методы 5-фторурацил Адриамицин Лучевая

лечения +цисплатин +цисплатин терапия

физнаки +метотрексат +метотрексат

»пухоли 1 группа 2 группа 3 группа

Число больных / М+м%

окализация: органы полости рта ротовой отдел глотки

26/57,8±7,3 19/42,2±7,3

реимущественная форма роста опухоли: папиллярная 7/15,5±5,3

преимущест. язвенная 7/15,5±5,3 язвенно-инфильтрат. 25/55,7±7,4 инфильтративная 6/13,3±5,0

18/60,0±8,9 12/40,0±8,9

3/10,0±5,4 2/6,7±4,5 21/70,0±8,3 4/13,3±6,1

1спространенность опухолевого процесса:

ГмЫоМо 8/17,8+5,7 3/10,0±5,4

ГмКиМо 32/71,1 ±6,7 24/80,0±7,3

ТгцЫзМо 5/11,1±4,7 3/10,0±5,4

орфологический вариант опухоли:

высокодифференцир. 8/17,8±5,8 5/16,7±6,8

умереннодифферен. 24/53,3+7,5 17/56,7+9,0

низкодифференцир. 11/24,5±6,4 7/23,3±7,7

эез указ. степ, диф-ки 2/4,4±3,0 1/3,3±3,2

35/61,4±6,4 22/38,616,4

5/8,8±3,7 14/24,6±5,7 30/52,6±6,6 8/14,0±4,6

7/12,3±4,4 45/78,9±5,4 5/8,8±3,8

8/14,0±4,5 31/54,416,5 15/26,3±5,8 3/5,3±2,9

Всего

45/100

30/100

57/100

цсгорам.

Программа комбинированной химиотерапии, включающая [сплатин, 5-фторурацил и метотрексат, как показавшая лучшие

результаты в лечении больных неоперабельными формами рака слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки, была изучена в качестве неоадъювантного режима в лечении 85 больных операбельными формами рака изучаемых локализаций. Каждый больной в предоперационном периоде получил не менее двух курсов химиотерапии 5-фторурацилом, цисплатином, метотрексатом по описанной выше программе, продолжительность курса составляла 5 суток, интервал между курсами г 3-4 недели. Больные, у которых в предоперационном периоде эффект химиотерапии был оценен как полная или частичная регрессия, получили 2 курса адъювантной химиотерапии по аналогичной программе. Больные, у которых была зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса или его прогрессирование, в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию в стандартном режиме до суммарной очаговой дозы 40-46Гр. С целью сравнительной оценки эффективности программы лечения, включающей неоадъювантную химиотерапию, нами в исследование была взята контрольная группа больных. Пациенты этой группы получали традиционное комбинированное лечение, включающее лучевую терапию и операцию. Комбинированное лечение проводилось по двум программам. Первая включала предоперационную гамма-терапию, назначаемую по 2 Гр в день 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 40 Гр. Операция выполнялась на 7-10 сутки после окончания лучевой терапии. Вторая группа больных получала дополнительную дистанционную гамма-терапию в послеоперационном периоде после заживления раны. Разовая доза составляла 2 Гр, 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза на курс достигала 46 Гр.

В таблице 3 приведена характеристика пациентов трех изучаемых групп. Распределение больных в зависимости от пола, возраста и объективного статуса к началу лечения не имело достоверных различий.

Таблица 3

Характеристика больных операбельными формами рака органов полости рта и ротового отдела глотки

Методы лечения

Пол Возраст

Объектив, статус

Химиотерапия Лучевая терапия Операция + операция + операция +лучевая терапия

Число больных/М±м %

Пол:

мужчины женщины

Возраст /годы/

Объективный статус (класс. ВОЗ):

0

1

II

78/91,8±2,9 7/8,2±2,9

51,6±1,1

31/36,5±5,2 42/49,4±5,4 12/14,113,7

37/88,114,9 5/11,914,9

53,911,3

22/52,417,7 18/42,817,6 2/4,813,2

47/88,714,3 6/11,314,3

52,211,2

23/43,416,8 26/49,116,8 4/7,513,6

Всего

85/100

42/100

53/100

Характеристика опухолевого процесса приведена в таблице 4, данные которой демонстрируют отсутствие достоверных различий в исследуемых группах в зависимости от основных прогностических факторов. Это позволяет нам считать группы пациентов равноценными и проводить в них сравнение непосредственных и отдаленных результатов.

На втором этапе больным всех трех групп выполнялось оперативное вмешательство. Преимущественно это были функционально-сохраняющие операции, такие как горизонтально-плоскостная резекция нижней челюсти с сохранением ее непрерывности, удаление опухоли ротоглотки с резекцией ветви и тела нижней челюсти с сохранением ее непрерывности, реже -

удаление опухоли полости рта и ротового отдела глотки без сохранения

Таблица 4

Характеристика опухолевого процесса в группах больных операбельными формами рака органов полости рта и ротового отдела глотки

Методы химиотерапия лучевая терапия операция лечения + операция + операция +лучевая терапия

Признаки

опухоли _

число больных/М±м %

Локализация первичной опухоли:

органы полости рта ротовой отдел глотки

62/72,9±4,8 23/27,114,8

31/73,816,7 11/26,216,7

Распространенность опухолевого процесса:

Т3-4И0М0

Т2-ЗЖ-ЗМ0

Т4Ш-2М0

Тип роста опухоли: экзофитный эндофитный

37/43,615,3 43/50,515,4 5/5,912,5

20/23,514,5 65/76,514,5

19/45,317,6 20/47,617,7 3/7,113,9

17/40,517,5 25/59,517,5

Степень дифференцировки плоскоклеточного рака: высокодифференциров. 15/17,614,1 7/16,715,7 умереннодифференциров. 48/56,515,3 23/54,7+7,6 низкодифференцирован. 22/25,9+4,7 12/28,616,9

42/79,215,5 11/20,815,5

19/35,816,5 31/58,616,7 3/5,613,1

19/35,916,5 34/64,116,5

8/15,114,9 32/60,416,7 13/24,516,6

Всего

85/100

42/100

53/100

непрерывности костного скелета. Функционально-сохраняющие операции выполнялись по методикам, разработанным в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии. На зонах регионарного метастазирования

выполнялись различные виды фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи, реже - операция Крайля.

Всем больным до начала лечения и в процессе его выполнялись клинические анализы крови и мочи (в период химиотерапии - ежедневно), биохимический анализ крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование печени и почек, рентгенологическое исследование костей лицевого скелета (по показаниям), радиоизотопная ренография, электрокардиография. Морфологическая верификация диагноза была выполнена у всех больных до начада лечения.

Оценка лечебного эффекта и токсичности химиотерапии осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ по стандартизации результатов лечения (H.H. Блохин с соавт., 1984). Отдаленные результаты лечения оценивались по показателям кумулятивной выживаемости и выживаемости без признаков рецидива заболевания (В.В. Двойрин с соавт., 1985). Статистическая обработка материала была выполнена с применением ЭВМ. Для оценки различий сравниваемых средних величин и процентов был использован критерий Т Стыодента, а в случаях определения достоверности различий в выживаемости нами был использован показатель соответствия X2.

Морфологические изменения в опухоли после неоадъювантного лечения (химиотерапии, лучевой терапии) изучались по биопсийным и операционным гистологическим препаратам. Количественную оценку терапевтических изменений опухолевой ткани проводили по методу, разработанному И.А.Казанцевой (1981 г.). Статистическая обработка результатов, полученных при анализе морфологических изменений опухоли, вызванных неоадъювантной химиотерапией и лучевой терапией, была выполнена по стандартным программам с использованием среднематематичесхих значений, дисперсии и отклонения от среднего значения. Достоверность различий оценивалась с использованием Т критерия Стьюдента. Корреляция морфологических изменений со сроками

появления рецидивов выполнялась при помощи непараметрического критерия корреляции рангов, предложенного К.Спирменом (Г.Ф. Лакин, 1990).

Были изучены уровни специфических иммуноглобулинов к антигенам ВЭБ: вирускапсидному и комплексу ранних антигенов класса в, вирускапсидному антигену класса А. В качестве тест-систем для определения данных показателей использовались фиксированные препараты клеточных линий РзНИ-1 Титры антител определялись в реакции непрямой иммунофлюоресценции по модифицированной методике Неп1еМ\ и Неп1е в. (1979 г.). Статистическая обработка результатов, полученных при изучении титров антител к антигенам ВЭБ, была выполнена, используя характеристики логарифмически нормального закона распределения (Л.Н. Большев с соавт., 1983), среднематематическое значание титров антител, дисперсию, отклонение от среднего значения. Достоверность различий между группами по уровню гуморального иммунного ответа к антигенам ВЭБ была определена при помощи критерия соответствия X2. Критическая точка X2 определялась по таблице с учетом степеней свободы для уровня значимости 0,05. Коэффициент корреляции был расчитан по формуле Пирсона для параметрических показателей связи с учетом малочисленной выборки (Г.Ф. Лакин, 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность первой программы химиотерапии, включающей 120-часовую инфузию 5-фторурацила в комбинации с цисплатином и метотрексатом составила 64,4±7,1% (таблица 5). Тогда как, эффективность второй программы, включающей 120-часовую инфузию адриамицина в комбинации с цисплатином и метотрексатом составила 46,6+9,1% (Р=0,1).

Побочные эффекты первой и второй программ комбинированной химиотерапии представлены в таблице 6. В обеих группах больных преобладали такие виды токсичности, как гастроэнтерологическая,

Таблица 5

Непосредственный эффект комбинированной химиотерапии

Группы Цисплатин+5-фторурацил Цисплатин+адриамицин Эффект больных +метотрексат +метотрексат

лечения число больных/М±м% число больных/М±м%

Полная регрессия 15/33,3±7,0 6/20,0±7,3

Частичная регрессия 14/31,1 ±6,9 8/26,6±8,0

Стабилизация 13/28,9±6,7 14/46,7±6,3

Прогрессирование 3/6,7+3,7 2/6,7±4,5

Всего 45/100 30/100

гематологическая и нефротоксичность. Побочные проявления цитостатической терапии были умеренными и хорошо купировались назначением симптоматической терапии.

Непосредственные результаты последовательного химиолучевого лечения при применении на первом этапе двух курсов химиотерапии по одной из изучаемых программ, а на втором - дистанционной гамма-терапии, в сравнении с применением одной лучевой терапии представлены в таблице 7. Общий эффект первой программы комплексного лечения составил 76,2±6,5%, что оказалось достоверно выше по сравнению с контрольной группой одной лучевой терапии, аналогичный показатель в которой составил 42,1 ±6,5%. Эффективность второй программы последовательного химиолучевого лечения оказалась несколько ниже -60,6±9,2%, что по сравнению с контрольной группой имело тенденцию к

Таблица 6

Побочные проявления комбинированной химиотерапии

Побочные проявления Цисплатин Цисплатин

и степень их +5-фторурацил +адриамицин

интенсивности +метотрексат +метотрексат

число больных/М±м% число больных/М±м%

Гематологические

Лейкопения I-II степени III-IV степени Анемия I степени Тромбоцитопения I степени 81/31,0±2,8 31/11,8±1,9 26/9,9± 1,8 24/9,1± 1,7 19/30,6±5,8 5/8,1 ±3,4 8/12,9±4,2 6/9,7±3,7

Желудочно-кишечные

Тошнота/рвота I-II степени III степени Диарея I-II степени Состояние полости рта I-II ст. Билирубин I степени Аминотрансферазы I-II ст. 99/37,8±3,0 31/11,5± 1,9 49/18,7±2,4 31/11,8±1,9 18/6,9±1,5 31/11,8+1,9 17/27,4±5,6 4/6,5±3,1 7/11,3±4,0 14/22,6±5,3 6/9,7±3,7 9/14,5±4,4

Почечные

Ост. азот или креатинин I ст. Протеинурия I-II степени 20/7,6± 1,6 44/16,8±2,3 5/8,1±3,4 7/11,3±4,0

Сердечные

Нарушение ритма I степени 13/4,9±1,3 13/20,1 ±5,0

Токсические реакции кожи

Алопеция I-II степени 14/5,3±1,4 62/100

Всего

261 курс

62 курса

Таблица 7

Непосредственный эффект химиолучевого лечения и лучевой терапии

Группы Цисплатин Цисплатин

больных +5-фторурацил +адриамицин Лучевая терапия

Эффект +метотрексат +метотрексат

лечения +луч.терапия +луч.терапия

Число больныхУМ±м%

Полная регрессия 17/40,5±7,5 8/28,5±8,5 8/14,0±4,5

Частичная регрессия 15/35,7±7,3 9/32,1±8,8 16/28,1±5,9

Стабилизация 8/19,0±6,0 10/35,8±9,0 28/49,1±6,6

Прогрессирование 2/4,8±3,3 1/3,6±3,5 5/8,8±3,8

Всего 42/100 28/100 57/100

[учшим результатам во второй группе химиолучевого лечения (Р<0,1).

Выживаемость больных в двух группах химиолучевого лечения и в руппе лучевой терапии представлена на рисунке 1. Наивысший показатель итилетней выживаемости был в группе химиолучевого лечения, ¡ключающей цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат - 18,2+5,5%, он более сем на 10% превысил аналогичный показатель в группе лучевой терапии -г,7±2,4%, хотя различие это имеет только тенденцию к лучшим результатам ! группе комплексного лечения (Р=0,1). Во второй группе химиолучевого гечения пятилетняя выживаемость также почти в два раза превысила >езультат контрольной группы - 13,8±6,3%, но различие это оказалось ^информативным.

Рис. 1. Кумулятивная выживаемость больных в зависимости от программы лечения.

I - цисплатин+5-фторурацил+метотрексат+лучевая терапия,

II - цисплатин+адриамицин+метотрексат+лучевая терапия

III - лучевая терапия

Анализ основных прогностических признаков выявил достоверно влияние на выживаемость больных таких факторов, как степень нарушени в объективном статусе пациентов до начала лечения, преимущественна форма роста опухоли и ее распространенность, а также эффективное! проведенного лечения. Эти результаты позволяют нам увеличить числ сторонников последовательного химиолучевого лечения больны неоперабельными формами рака органов полости рта и ротового отдел глотки (G. Fountzilas et al., 1994, J. Contreras et al., 1994) в противов* оппонентам этого мнения (P. Volling et al., 1991, F. Brunin et al., 1992 Дополнение химиотерапии к лучевой терапии, не ухудшая значительн качество жизни больных, позволяет расширить терапевтически возможности пациентов, для которых до последнего времени лучева терапия оставалась методом выбора.

В нашем исследовании в качестве неоадъювантного режима впервь: была изучена эффективность программы, включающей 120-часову] инфузию 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом и высокими дозам

цисплатина, как показавшая лучшие результаты в группе неоперабельных больных по сравнению со 120-часовой инфузией адриамицина в комбинации с цисплатином и метотрексатом. Общий эффект этого режима в группе операбельных больных составил 72,9+4,8%, частота полных регрессий достигла 30,6±5,0% (таблица 8). Отмечено нарастание эффекта

Таблица 8

Эффективность неоадъювантной химиотерапии

Эффект 1 курс 2 курса

Число больных/М±м %

Полная регрессия 16/18,8±4,2 26/30,6±5,0

Частичная регрессия 28/32,9±5,0 36/42,3±5,4

Стабилизация 41/48,3+5,4 21/24,7+4,7

Прогрессирование - 2/2,4± 1,6

Всего 85/100 85/100

лечения от первого курса ко второму. Применение этой программы в лечении 45 больных неоперабельными формами обеспечило общий эффект лишь в 64,4+7,1% наблюдений, что говорит об обратной зависимости непосредственного эффекта лечения от распространенности опухолевого процесса. Первичная опухоль лучше ответила на лекарственное лечение, чем метастазы в регионарных лимфатических узлах. Общий эффект в первом случае составил 78,8±4,4%, тогда как регрессия метастазов более 50% зарегистрирована лишь в 60,4±7,0% наблюдений.

Хирургический этап лечения включал выполнение преимущественно функционально-сохраняющих операций. Из 85 больных, получивших два

курса неоадъювантной химиотерапии, были прооперированы 83 пациента.

Рис. 2. Кумулятивная выживаемость больных без признаков

прогрессирования заболевания в зависимости от программы лечения.

I - химиотерапия+операция, II - лучевая терапия+операция, III - операция+лучевая терапия.

Два пациента были переведены в группу химиолучевого лечения, один из них с прогрессированием опухоли, второй - с полной регрессией опухоли отказался от оперативного лечения. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволила выполнить функционально-сохраняющие операции в 80,7±4,3% наблюдений. В группе предоперационной лучевой терапии этот показатель составил 73,7±6,7%, а в группе послеоперационной лучевой терапии - 67,9±6,4%. Выполнение такого вида оперативных вмешательств не повлекло за собой ухудшения онкологических результатов в группе неоадъювантной химиотерапии. На рисунке 2 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных в трех изучаемых группах. Пятилетний срок без признаков рецидива заболевания в группе адъювантной химиотерапии пережили 42,6±6,1% больных, тогда как в группах предоперационной и послеоперационной

/чевой терапии этот показатель составил 28,3+7,3% и 23,0±6,0%, )отвествеино (Р<0,05). Эти данные являются не только подтверждением

Таблица 9

Характер послеоперационных осложнений

Метод лечения Химиотерапия Лучевая терапия Операция

+операция +операция +лучевая терапия 83 больных 42 больных 53 больных

Осложнения Число больных

Вторичное заживление 10 9 10

Фарингосвищ 1 2

Фарингостома 3 2

Оросвищ 5 1

Оросгома 1 1 1

Орофарингостома 1

Трахеосвищ 1

Краевой некроз нижней

челюсти 2

Остеомиелит 2

Всего осложнений 20(24,0±4,6%) 19(45,2±7,8%) 13(24,5±5,9%)

эзможностей предоперационной химиотерапии в отношении улучшения ачества жизни больных при выполнении функционально-сохраняющих пераций без ущерба радикализма лечения, а говорят и о том, что шючение химиотерапии в программу комплексного лечения больных аком данной локализации снизило число рецидивов и метастазов.

Анализ частоты послеоперационных осложнений показывает габлица 9), что предоперационная химиотерапия не увеличила их числа по равнению с группой последоперационной лучевой терапии, а по равнению с группой предоперационной лучевой терапии получено

различие в пользу адъювантного лекарственного лечения (Р<0,05).

В 44% наблюдений полная клиническая регрессия опухоли была подтверждена морфологически (таблица 10), что не противоречит данным, полученным в подобных исследованиях (О.М. Braun et al., 1989,1. Masayuki et al., 1995).

Таблица 10

Соотношение клинического эффекта и степени выраженности лекарственного патоморфоза

Эффект Степень Полная патоморфоза регрессия Частичная регрессия Стабилизация Прогресси-рование Всего число больных/ М±м%

I 11 3 14(16,9±4,1)

II 12 17 6 35(42,2±4,6)

III 2 16 9 27(32,5±5,1)

IV 6 1 7(8,4±3,0)

Всего больных 25 36 21 1 83

При сравнении отдаленных результатов лечения в группах больных, получивших различные виды адъювантного лечения (химиотерапия и лучевая терапия) оказалось, что в группе неоадъвантной химиотерапии пятилетняя выживаемость на 11% превысила аналогичный показатель при проведении предоперационной лучевой терапии и на 15% послеоперационной лучевой терапии (пятилетняя выживаемость составила 51,5±6,6%, 40,6±8,2% и 36,5±6,9% в группах неоадьювантной химиотерапии, пред- и послеоперационной лучевой терапии, соответственно) (рисунок 3).

Рис. 3. Кумулятивная выживаемость больных в зависимости от программы лечения.

I - химиотерапия+операция, II - лучевая терапия+операция, III - операция+лучевая терапия.

Полученные нами результаты позволяют нам выступать оппонентами по отношению к тем авторам, в исследованиях которых такое различие в выживаемости не получено (Р. Amrein, 1991, М. Schneider, 1995)t а согласиться с А. Munro (1995 г.) и рядом других авторов, чьи выводы соответствуют нашему заключению (M.B. Spaulding et al., 1992, J.C. Tobias, 1992).

Морфологические изменения опухоли после неоадъювантной химиотерапии были изучены в 36 наблюдениях и после лучевой терапии - в 40. Контрольной группой послужили образцы опухолей 36 больных, у которых до начала лечения была выполнена биопсия опухолей. Оценка митотического режима опухолевых клеток выполнялась по методике, разработанной И.А.Казанцевой, как наиболее чувствительной и точной для анализа повреждений опухолевой ткани, вызванных предоперационной химиотерапией и лучевой терапией (И.А.Казанцева, 1981, М.Ф.Ялова, 1994). Подсчет фигур митозов проводился на 1000 клеток в каждом стекле под иммерсией, при увеличении в 900. Учитывались фазы нормального митоза, процент и содержание патологических митозов. Из всех форм

патологических митозов в подсчет брались следующие: К-митоз, отставание в метафазе, многополюсные митозы, рассеивание и фрагментация хромосом, асимметричные митозы, полая метафаза, мост в анафазе, трехгрупповая метафаза, отставание в профазе, отставание в анафазе.

Митотический режим опухоли после проведенного неоадъювантного лечения представлен в таблице 11. Можно видеть, что в результате как предоперационной химиотерапии, так и лучевой терапии, пролиферативная активность опухоли резко угнетена. Если исходное значение митотического индекса составляло 26,6±6,5%о , то химиотерапия вызвала снижение этого показателя до 22,5±12,2%о , а лучевая терапия до 21,7±7,3%о (Р<0,05). Удельный вес нормальных митозов оказался практически неизменным и составил 27,6±6,6%, 29,8±6,8% и 31,6+8,7%, контрольное значение, после химиотерапии и после лучевой терапии, соответственно. Относительно стадий нормального митоза, большая доля клеток, находящихся в метафазе, была зарегистрирована в группе предоперационной лучевой терапии - 70,7±17,1% по сравнению с 55,8±14,4% в контроле и 56,2±15,3% в группе неоадъювантной химиотерапии. Это подтверждает более быстрый темп нарастания повреждающего действия дистанционной гамма-терапии по сравнению с лекарственным лечением (Р<0,05). При количественном анализе типов патологических митозов (таблица 12) получено, что удельный вес их как в группе неоадъювантной химиотерапии, так и в группе предоперационной лучевой терапии, практически не изменился по сравнению с контролем: 68,9+8,3%, 68,4±8,7% и 72,3±6,6%, соответственно. А вот, качественные признаки изменились в сторону нарастания числа патологических митозов, направленных на гибель опухолевой клетки (К-митоз, фрагментация и рассеивание хромосом) в группе предоперационной химиотерапии - 45,9% по сравнению с контролем - 43,4% и группой лучевой терапии - 42,9%.

Таблица 11

Митогический режим опухолей в группах предоперационной химиотерапии и лучевой терапии

Группы больных

Митоти- Процент

ческий нормальных

индекс(%о) митозов

Стадии нормальных митозов (°/<

профаза метафаза анафаза телофаза

Контроль

26,6± 6,5

27,6±6,6

После химио- 22,5±12,2 29,8±6,8

терапии *

26,7+13,7 55,8±14,4 11,2±8,8 6,3±7,6

26,3±15,4 56,2±15,3 13,1±8,9 4,2±5,7

го

После лучевой терапии

21,7±7,3 *

31,6+8,7

15,5+17,4 ***

70,7±17,1 ***

8,6±9,5 4,6±6,9

: - Р<0,05 при сравнении с контрольной группой, ** - Р<0,05 при сравнении между группами

Таблица 12

Типы патологических митозов в группе предоперационной химиотерапии и лучевой терапии

Процент Типы патологических митозов (%)

Группы патологи-

больных ческих К- отстава- много- РФ ассимет- полая мост в Зхгруп- отстава- отстава-

митозов митоз ние в полюс- ричные мета- анафа- повая ние в ние в

мета- ные ми- митозы фаза зе метафа- профазе телоф.

фазе тозы за

Контроль 72,3±6,6 15,5±6,1 18,7±8,5 1,6±2,1 27,9±11,0 0,9±1,4 2,0±2,4 3,9±3,9 0,8±1,3 3,1±3,6 0,4±0,7

После хи- 68,9±8,3 20,4±6,8 14,0+7,2 1,3±1,7 25,5±8,1 0,6+0,9 1,1±1,6 3,6+3,6 0,2±0,3 3,4±2,8 0,1±0,2 миотер. * *

После лу- 68,4±8,7 19,0±6,6 10,5±5,0 3,7±3,6 23,9±10,3 1,3±1,8 2,8±3,4 3,7±3,2 2,0±3,4 0 0,2±0,3

чевой тер. * ** ** ** ***

* - Р<0,05 при сравнении с контрольной группой, ** - Р<0,05 при сравнении между группами

СО

о

При изучении различий в степени морфологических изменений опухоли в зависимости от реализации эффекта неоадъювантного лечения больные были условно разделены на две группы: лечение с эффектом (регрессия опухоли более чем на 50% и лечение без эффекта (уменьшение опухоли менее чем, чем на 50% или ее увеличение). Митотический индекс опухолей больных, леченных с эффектом составил 16,7±10,7%о по сравнению с контролем - 26,6±6,5%о , что свидетельствует о значительном подавлении пролиферативной активности опухолевых клеток под влиянием шмиотерапии (Р<0,05). В группе же больных, леченных без эффекта, митотический индекс опухоли стал достоверно выше по сравнению с контролем - 37,7±12,9%о . В группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию, отмечено снижение митотического индекса опухолей больных, леченных как с эффектом по сравнению с контролем - 20,3±7,7%о и 26,6+6,5%о , соотвественно (Р<0,05). В группе Зольных, не имевших эффект от предоперационной лучевой терапии, также этмечено снижение митотического индекса до 23,0±7,0%о1 но различие с контролем оказалось неинформативно.

С целью определения взаимосвязи морфологических изменений, зозникших в опухоли после неоадъювантной химиотерапии, и сроками тоявления рецидива был выполнен корреляционный анализ. Из 36 зольных, в опухоли которых были изучены морфологические изменения тосле неоадъювантной химиотерапии, у 16 пациентов в сроки от 4 до 32 месяцев развились рецидивы. В результате проведенного анализа получена трямая корреляционная зависимость между такими типами патологических нитозов, как асимметричный митоз (г8 = 0,493) и трехгрупповая метафаза 'г5 = 0,495) и временем появления рецидива (Р<0,05).

Изучение динамики титров антител класса в к вирускапсидному штигену и комплексу ранних антигенов и класса А к вирускапсидному штигену было выполнено у 27 больных, получивших адъювантную

химиотерапию. Антитела класса G к вирускапсидному антигену (BKA) ВЭБ были обнаружены в сыворотке крови всех 27 обследованных больных, у 40% из них титр антител превышал 1:320, у остальных же пациентов был ниже этого уровня. На рисунке 4 представлена динамика изменения

Рис. 4. Средние значения титров антител класса G к BKA ВЭБ у больных раком органов полости рта и ротового отдела глотки. 1 - фоновое значение, 2 - после 1 курса химиотерапии, 3 - после 2 курса химиотерапии перед операцией, 4 - через 3 месяца после операции, 5 - через 6 месяцев после операции, 6 - через 1 год после операции.

данных показателей в процессе лечения и наблюдения за больными. Средний фоновый показатель составил 1:174,0. В период предоперационной химиотерапии отмечено возрастание среднего значения титра антител до 1:258,7. Через 3 месяца после операции отмечено снижение уровня антител класса G к BKA ВЭБ до 1:215,0, а к концу 1 года наблюдения до 1:200,0. Различие в уровнях антител в предоперационном периоде (1:258,7) и уровней антител к полугодовому и годовому сроку после операции (1:216,0 и 1:200,0, соответственно) оказалось информативным (Р<0,05). Такая же закономерность в динамике титров антител получена в группе больных, регрессия опухолей которых в

льтате предоперационной химиотерапии превысила 50%. Среднее овое значение у этих больных составило 1:203,3, к моменту операции возрасло до 1:289,1, а к шестимесячному сроку после операции 1Илось до 1:231,1, различие последних двух значений оказалось оверным.

До начала лечения антитела класса А к BKA ВЭБ были обнаружены в »ротке крови 70,3% больных, их титр не превышал 1:10. Динамика

12 14В

5. Средние значения титров антител класса А к BKA ВЭБ у больных раком органов полости рта и ротового отдела глотки. 1 - фоновое значение, 2 - после 1 курса химиотерапии, 3 - после 2 курса химиотерапии перед операцией, 4 - через 3 месяца после операции, 5 - через 6 месяцев после операции.

1ней антител класса А к BKA ВЭБ в процессе лечения оказалась югичной динамике уровней антител класса G к BKA ВЭБ (рисунок 5). овое среднее значение составило 1:7,0. После 1 курса химиотерапии :чено незначительное снижение показателя - 1:6,7, тогда как [операционное значение оказалось самым высоким - 1:9,3. После элнения операции и дополнительного лечения отмечено снижение 1ня антител ниже фонового значения - 1:6,0. Достоверных различий в 1нях антител класса А к BKA ВЭБ в процессе лечения нами не найдено, .нтитела класса G к комплексу ранних антигенов ВЭБ присутствовали в

сыворотке крови 48,1% больных, их уровень не превышал 1:10. Динамика титров антител этого класса представлена на рисунке 6. Фоновое значение этого показателя соответствовало 1:4,8. За время проведения химиотерапии он возрос до 1:6,8, а к полугодовому рубежу после операции снизился до 1:5,0. Достоверных различий в уровнях антител класса в к комплексу ранних антигенов ВЭБ нами получено не было.

Рис. 6. Средние значения титров антител класса G к комплексу ранних

антигенов ВЭБ у больных раком органов полости рта и ротового отдела глотки.

1 - фоновое значение, 2 - после 1 курса химиотерапии, 3 - после 2 курса химиотерапии перед операцией, 4 - через 3 месяца после операции, 5 - через 6 месяцев после операции.

Характерным для поведения иммуноглобулинов всех трех изучаемых групп было возрастание показателей в процессе предоперационной химиотерапии, причем, наибольшее значение было зарегистрировано перед операцией. В послеоперационном периоде к сроку наблюдения в 0,5 года отмечено снижение показателей иммуноглобулинов также всех трех классов.

При проведении корреляционного анализа, была получена слабая обратная корреляционная связь между уровнем антител класса А к BKA ЮБ в предоперационном периоде и временем появления рецидива (Р<0,1).

ВЫВОДЫ

1. Разработаны два новых режима комбинированной химиотерапии Зольных раком органов полости рта и ротового отдела глотки: 1) 5-1>торурацил, цисплатин и метотрексат и 2) адриамицин, цисплатин и метотрексат, отличительной особенностью которых является использование 5-фторурацила и адриамицина в виде 120-часовой ^прерывной инфузии в комбинации с метотресатом и высокими дозами шсплатина.

2. Эффективность схемы химиотерапии, включающей 120-часовую тафузию 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом и высокими дозами дисплатина в лечении больных неоперабельными формами рака органов толости жрта и ротового отдела глотки составила 64,4±7,1% и превзошла ффективность режима 120-часовой инфузии адриамицина в сочетании с гетотрексатом и высокими дозами цисплатина (общий эффект - 46,6±9,1%).

3. Основными видами токсичности при проведении программы 5-ггорурацил, цисплатин и метотрексат явились гастроэнтерологическая: ошнота/рвота - 49,3±3,3%, диарея - 18,7+2,4%, стоматит 11,8±1,9%, ематологическая: лейкопения - 42,8±2,9%, анемия - 9,9±1,8%, ромбоцитопения - 9,1+1,7% и протеинурия - 16,8±2,3%. Побочными гроявлениями программы адриамицин, цисплатин и метотрексат явились ематологические: лейкопения 38,7±6,1%, анемия - 12,9±4,2%, ромбоцитопения - 9,7±3,7%, гастроэнтерологические: тошнота/рвота -3,9±6,0%, стоматит - 32,3+5,9%, алопеция -100%.

4. Непосредственные и отдаленные результаты программ химиолучевого ечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ютового отдела глотки превысили эффективность одной лучевой терапии пятилетняя выживаемость составила 18,2±5,5%, 13,8±6,3%, 7,7+2,4% при

использовании программ 5-фторурацил+цисплатин+метотрексат+лучевая терапия, адриамицин+цисплатин+меготрексат+лучевая терапия и одна лучевая терапия, соответственно).

5. Общий эффект неоадъювантного режима 5-фторурацил, метотрексат и цисплатин составил 72,9±4,8% с полной клинической регрессией 30,6±5,0%.

6. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде позволила снизить частоту появления рецидива и метастазов по сравнению с комбинированным лечением ( безрецидивная выживаемость составила 42,6±6,1%, 28,3±7,3%и 23,0±6,0% в группах неоадъювантной химиотерапии, предоперационной и послеоперационной лучевой терапии, соответственно).

7. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде позволила увеличить пятилетнюю выживаемость на 11% и 15% по сравнению с комбинированным лечением (пятилетняя выживаемость составила 51,5±6,6%, 40,6±8,2%и 36,5±6,9% в группах неоадъювантной химиотерапии, пред- и послеоперационной лучевой терапии, соотвественно).

8. Послеоперационные осложнения в группе предоперационной химиотерапии развились почти в два раза реже (24,0±4,6%) по сравнению с группой предоперационной лучевой терапии (45,3±7,8%) и были сопоставимы с частотой осложнений в группе послеоперационной лучевой терапии (24,5±5,9%).

9. Предоперационная химиотерапия позволила выполнить функционально-сохраняющие операции в 80,7±4,3% без ущерба онкологических результатов.

10. Неоадъювантная химиотерапия, проведенная с эффектом, вызывает большее угнетение пролиферативной активности опухоли по сравнению с лучевой терапией (митотический индекс опухоли составил 16,7±10,7% и 20,3±7,7%, соотвественно). В группе предоперационной химиотерапии

чена прямая корреляционная зависимость между такими типами погических митозов, как асимметричный митоз и трехгрупповая |)аза и сроком появления рецидива.

1. В группе больных с регрессией опухоли более 50%, достигнутой в гьтате химиотерапии, отмечено достоверное снижение уровней антител :а в к вирускапсидному антигену ВЭБ по сравнению с эперационным уровнем.

ИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

фективность полихимиотерапии, включающей длительные инфузии этивоопухолевых средств, при неоперабельных формах рака области :овы и шеи // Диагностика и лечение опухолей головы и шеи. -эатов, 1991. - С.84-86 (в соавт. с З.Д.Кицманюком, В.Г.Степановым), фективность длительной инфузионной полихимиотерапии при шерабельных формах рака головы и шеи // Актуальные вопросы 1гностики и лечения злокачественных опухолей головы и шеи. -'Сква, 1991. - С.55-57 (в соавт. с З.Д.Кицманюком, В.Г.Степановым), фективность полихимиотерапии цисплатином, метотрексатом, 5-)рурацилом при неоперабельных формах плоскоклеточного рака гасти головы и шеи // Вопросы онкологии. - 1992. - Т. 38. - №2. - С.205-(в соавт. с В.Г.Степановым, В.В.Королевым).

1ение больных опухолями органов полости рта и ротоглотки с юльзованием системной полихимиотерапии // Экоген. - Томск, 1993.-С.25 (в соавт. с И.В.Вихляновым, Е.Б.Мироновой, .Кицманюком)

ганизация медицинской помощи в отделении опухолей головы и шеи [И онкологии Томского научного центра СО РАМН // Опухоли овы и шеи. Диагностика. Лечение. - Томск, 1994. - С.72-75 (в соавт. с .Кицманюком, ЕЛ.Чойнзоновым, В.А.Новиковым, В.И.Поповичем).

6. Результаты полихимиотерапии местнораспространенных форм плоскоклеточных раков с локализацией в области полости рта и ротоглотки II Актуальные проблемы современной онкологии. - Томск, 1994. - Выпуск 11. - С.67-70 (в соавт. с Е.Б.Мироновой, З.Д.Кицманюком, В.В.Королевым).

7. Результаты предоперационной химиотерапии больных III - IV стадиями плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки // Опухоли головы и шеи. Диагностика, лечение. - Томск, 1994. - С. 66-68 (в соавт. с Е.Б.Мироновой, З.Д.Кицманюком, В.В.Королевым).

8. Результаты предоперационной химиотерапии больных опухолями полости рта и ротоглотки // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск, 1994. - Т.7. - С.78-79 (в соавт. с З.Д.Кицманюком, Е.Б.Мироновой).

9. Адъювантная химиотерапия больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки // Экоген. - Томск, 1995. - №5. - С.48 (в соавт. с З.Д.Кицманюком, Е.Б.Мироновой, В.В.Королевым).

Ю.Комбинированный метод химио-лучевого лечения распространенных форм плоскоклеточного рака с локализацией в области головы и шеи // Экоген. - Томск, 1995. - №5. - С.47 (в соавт. с Л.И.Мусабаевой, Е.Б.Мироновой, В.В.Королевым).

11 .Эффективность полихимиотерапии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротового отдела глотки // Материалы IX съезда онкологов Украины. - Винница, 1995. - С.397-398 ( в соавт. с Е.Б. Мироновой, Е.Д. Кицманюком, В.В. Королевым, Н.Д. Киселевой).

12.Полихимиотерапия больных местнораспространенными формами плоскоклеточного рака с локализацией в области рта и ротоглотки // Актуальные вопросы онкологии. - Уфа, 1995. - С.112-113 ( в соавт. с З.Д.Кицманюком, Е.Б.Мироновой, В.В.Королевым, И.В.Вихляновым).

13.Программа химио-лучевого лечения неоперабельных форм

юскоклеточного рака полости рта и ротового отдела глотки // тнические и экспериментальные исследования молодых ученых 1бирского Отделения РАМН. - Новосибирск, 1996. - С.55 ( в соавт. с Б. Мироновой).

еоадьювантная химиотерапия с использованием длительных инфузий миоперапаратов у больных раком полости рта и ротового отдела этки // Клинические и экспериментальные исследования молодых еных Сибирского Отделения РАМН. - Новосибирск, 1996. - С.82 ( в îbt. с Е.Б. Мироновой).

еоадьювантная химиотерапия больных плоскоклеточным раком «истой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки // ггуальные вопросы онкологии. - Барнаул, 1996. - С. 188 ( в соавт. с J. Кицманюком, Е.Б. Мироновой, М.Ф. Яловой), рограмма химиолучевого лечения опухолей полости рта II Актуальные просы теоретической и клинической онкологии,- Оренбург, 1996. -75 ( в соавт. с З.Д.Кицманюком, Л.И. Мусабаевой, Е.Б. Мироновой, В. Вихляновым).

мещение костных деффектов средней и верхней зон лица пористыми галлоимплантатами II Актуальные вопросы теоретической и янической онкологии,- Оренбург, 1996. - С.74. ( в соавт. с В.А. шиковым, З.Д. Кицманюком, Ю.Ясенчуком).

элихимиотерапия плоскоклеточных раков слизистой оболочки ганов полости рта и ротового отдела глотки // Труды участников ^ференции по противоопухолевой химиотерапии. - Москва, 1996. ->3 (в соавт. с Е.Б. Мироновой З.Д. Кицманюком, В.В. Королеввым). эедоперационная химиотерапия в комплексном лечении эскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки // Российский дологический журнал. - М.,1997. - N 4. - С.40-42 ( в соавт. с З.Д. цманюком, Е.Б.Мироновой, В.А.Новиковым).

20.Treatment of patients with oral and stomatopharynx cancer with system polychemotherapy // Thr 2-nd Far-eastern International Symposium. -Vladivostok, 1994. - P.41 (with Ye. Mironova, Z.Kitsmanjuk, M. Yalova, A. Lee).

21.Adjuvant chemotherapy of squamous cell carcinoma of oral cavity and stomatopharynx // 5-th International Congress on Anticancer Chemotherapy. -Paris, 1994. - P.589 (with Ye. Mironova, Z. Kitsmanyuk, M. Yalova, V. Korolyev).

22.Combined chemotherapy and radiation therapy in advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck // 5-th International Congress on Anticancer Chemotherapy. - Paris, 1994. - P.587 (with Ye. Mironova, L. Musabaeva, V. Popovich).

23.Treatment of patients with oral cavity and sromatopharynx cancer with systemic polychemotherapy // XVI International Cancer Congress. - New Delhi, 1994. - PSHN6-06. - P.140 (with Ye. Mirinova, Z. Kitsmanyuk).

24.Results of treating oral cavity cancer II Oral Oncology. - Japan, 1995. -Vol.1 V. - P.275-281 (with Z. Kitsmanyuk, Ye. Choinzonov, A. Shishkin, L. Balatskaya).

25.Neoadjuvant chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck cancer // Oral Oncology. - Japan, 1995. - Vol.1 V. - P.367-369 (with Ye. Mironova, Z. Kitsmanyuk, L. Musabaeva, N. Kiselyova).

26.Navoban vs metoclopramide // Sixth International Congress on Anti-cancer Treatment. - Paris, 1996. - P.220 (withYe.Mironova S.Selivanov).

27.Combined treatment of squamous cell carcinoma of oral cavity and oropharynx // Third Asian Congress on Oral and Maxillofacial Surgery. -Kuching, 1996. - P.314. (with Z.Kitsmanyuk, V.Dyomochko, I.Vikhlyanov).

28.Chemo-radiotherapy in advanced inoperable squmous cell carcinoma of the head and neck // Balkan Congress of Oncology. - Athens, 1996. - P.845-849 ( with Ye. Mironova, Z. Kitsmanyuk, L.Musabaeva, M.Yalova., I.Vikhlyanov).

29.Comparative appreciation of morphometric criteria of tumor patomorphosis // 5th International Congress on Oral Cancer. - London, 1997. - P. 69 (with Z. Kitsmanyuk, M. Yalova, Ye. Mironova). JO.Comparative evaluating the efficiency of preoperative chemo- and radiotherapy in patients with squamous cell carcinoma of oral cavity and stomatopharynx // The 7th International Congress on Anti-Cancer Treatment. - Paris,1997. - P.402 (with Ye. Mironova, Z. Kitsmanyuk, L. Musabaeva, M. Yalova, I.Vikhlyanov). 51 .A Comparative Estimate of Navoban Antiemetic Effition and High Doses of Metoclopramide // 13th Asia Pacific Cancer Conference. - Penang,1996. - P51 (with Ye. Mironova,O.Zharkova).

52.Chemoradiotherapy vs radiotherapy in advanced sqamous cell carcinoma of the head and neck // 14th Asia Pacific Cancer Conference.4th Hong Kong International Cancer Congress. - Hong Kong, 1997. - P. 109 (with Ye. Mironova, V.Stepanov).

53.Neoadjuvant Chemotherapy in TreatingPatients with Squamous Cell Carcinoma of Oral and Stomatopharynx // 20th International Congress of Chemotherapy. - Sydney, 1997. - P.48 (with Ye. Mironova, Z. Kitsmanyuk).