Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка эффективности лечения хронической сердечной недостаточности блокаторами рецепторов ангиотензина II и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (клинико-экспериментальное иссл

На правах рукописи

КАЗАЧЕНКО Александр Александрович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ БЛОКАТОРАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНАII И ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (клинико-экспериментальное исследование)

14.00.06 - кардиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003449721

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич, доктор медицинских наук доцент Оковитый Сергей Владимирович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доцент Тыренко Вадим Витальевич;

доктор медицинских наук профессор Дьячук Георгий Иванович.

Ведущая организация - ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования».

Защита диссертации состоится « 10» ноября 2008 года в « 13.00 » часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.б).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат разослан « 07 » октября 2008 г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По результатам исследования ЭПО-ХА-О-ХСН в России больные с ХСН I—II функционального класса составляют 9,4 % в общей популяции, а количество страдающих ХСН III—IV функционального класса достигает 2,3 %, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели (Фомин И В. и соавт., 2006).

В Европе и европейской части России декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49 %), а в диагнозе она фшурирует у 92 % госпитализированных в такие стационары (Агеев Ф.Т. и соавт., 2004; Thorn Т, et al., 2006). На лечение ХСН в России в год тратится до 295 млрд рублей, причем расходы на госпитализацию по поводу обострений ХСН достигают 184,7 млрд рублей (Мареев В.Ю. и соавт., 2003).

Несмотря на имеющиеся в арсенале современной медицины фармакологические (ингибиторы АПФ (иАПФ), бета-адреиоблокаторы, антагонисты аль-достерона, сердечные гликозиды, мочегонные и др. препараты) и хирургические методы коррекции ХСН, 70% мужчин и 63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 6 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем до половины всех смертельных исходов приходится уже на первый год болезни (McAIister F.A., et al.. 2004).

Все вышесказанное определяет важность раннего выявления, профилактики и лечения ХСН при различных кардиологических заболеваниях. Одним из подходов к решению этой проблемы является как синтез новых препаратов, так и рациональное использование комбинаций уже имеющихся, что позволяет осуществлять более полное и селективное воздействие на основные звенья патогенеза заболевания. В частности имеющиеся данные литературы позволяют рассматривать целесообразной комбинацию препаратов групп и АПФ и блока-торов ангиотензиновых рецепторов (БАР), но с позиций доказательной медицины данное положение, бесспорно, требует дальнейшего уточнения, причем как клинического, так и экспериментального.

Цель исследования

Определить сравнительную эффективность ингибитора АПФ фозино-прила и блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана, а также их комбинации на экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности и при лечении пациентов с ХСН.-

Задачи исследования:

1. Апробировать изопротереноловую модель развития хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных.

2. Определить влияние ингибитора АПФ фозиноприла, блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана и их комбинации на некоторые морфо-функциональные показатели при экспериментальной ХСН у животных.

3. Определить влияние лечения в течение 6 месяцев фозиноприлом, ло-

сартаном и их комбинацией на функциональные и клинические показатели у больных ХСН.

4. Сравнить эффективность фармакологической блокады различных компонентов ангиотензиновой системы при лечении ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение изопротеренола лабораторным животным приводит к формированию у них ЭХОКГ и гистологических признаков ХСН. Терапия ХСН ло-сартаном у экспериментальных животных столь же эффективна, как и лечение фозиноприлом. Комбинированная терапия не приводит к потенцированию лечебного эффекта.

2. Лечение пациентов с ХСН лоеартаном равноэффективно терапии фозиноприлом.

3. Комбинированная терапия лоеартаном и фозиноприлом в половинных дозах у пациентов с ХСН не имеет преимуществ перед монотерапией каждым препаратом, и является сопоставимой с ней по переносимости.

Научная новизна исследования.

Показано, что введение изопротеренола приводит к формированию сердечной недостаточности у лабораторных животных. Впервые описана динамика ЭХОКГ картины и морфологические особенности изменений в миокарде, легких и печени у лабораторных животных на этой экспериментальной модели ХСН.

Экспериментально показано, что терапия ХСН БАР (лоеартаном), сопоставима по эффективности терапией иАПФ (фозиноприлом). Не выявлено дополнительных преимуществ комбинированной терапии БАР и иАПФ у лабораторных животных с ХСН.

Показано, что терапия лоеартаном не уступает по эффективности лечению ХСН фозиноприлом. Комбинация лосартана и фозиноприла в половинных дозах у пациентов с ХСН, развившейся на фоне ИБС, не имеет преимуществ перед монотерапией данными препаратами, но сопоставима с ней по переносимости.

Установлено, что блокада ангиотензиновой системы на уровне рецепторов к ангиотензину II и АПФ, а так же одновременно обоих ее компонентов при ХСН в среднесрочной перспективе является равноэффективной.

Практическая ценность и реализация работы.

Продемонстрирована эффективность изопротереноловой модели у лабораторных животных для изучения проблемы ХСН, оценена информативность и сопоставимость ЭХОКГ критериев и данных морфологического исследования.

Показано, что терапия лоеартаном у пациентов с ХСН столь же эффективна как и терапия фозиноприлом, а комбинация данных препаратов в половинных дозах сопоставима по переносимости, но не имеет преимуществ перед монотерапией.

Апробация и публикация материалов исследования.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положе-

ния работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), 9-го всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики», посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2008)

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов и практических рекомендаций; иллюстрирована 25 таблицами, 30 рисунками, 1 схемой. Библиография включает 220 источников (34 отечественных и 187 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть:

В качестве лабораторных животных были использованы белые крысы-самцы (Wistar) массой 200-250 г., которым моделировали ХСН путем подкожного введения изопротеренола (изадрина) (Fluka) в дозе 80 мг/кг подкожно дважды с интервалом в 24 часа. Через месяц после моделирования ХСН и рандомизации по ЭхоКГ критериям и массе, животные были разделены на 3 группы. Первая группа (10 крыс) получала перорально фозиноприл в дозе 10 мг/кг. Вторая группа (10 крыс) получала лосартан в дозе 20 мг/кг. Третья группа (5 крыс) получала комбинированную терапию фозиноприлом и лосартаном в половинных дозах (5 мг/кг и 10 мг/кг соответственно). Группы контроля составили 10 интактных животных и 10 крыс после введения изопротеренола.

Лабораторные и инструментальные методы Во всех группах, кроме пятой, трижды выполнялось ЭхоКГ: исходно, а также через 4 и 8 недель после первого введения изопротеренола. По окончании наблюдения животных забивали и брали образцы ткани миокарда, печени и легких для морфологического исследования, кровь для биохимического анализа с определением глюкозы, холестерина, общего билирубина, крагинина, мочевины, электролитов крови (К+, Na+), аланинаминотрансфераз (АлAT), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), -креатинфосфокиназы (КФК). Дополнительно в группе контроля забирались образцы ткани миокарда, печени и легких через сутки, 2 недели, 4 недели от момента введения изопротеренола.

Перед проведением ЭхоКГ животные вводились в наркоз путем внутри-брюшинного введения тиопентала в дозе 60 мг/кг. Для выполнения ЭхоКГ использовали ультразвуковую систему «Acusón Sequoia 512» с линейным датчиком (частота 8МГц). Исследования проводили по стандартным методикам в режиме одномерного (М-режим) и двухмерного (B-режим) сканирования. Запись эхо-кардиограмм производили в следующих позициях: парастернальные длинная и

короткие оси, четырехкамериая. В М-режиме регистрировали диаметр аорты у корня (Ао, мм); передне-задний размер левого предсердия (ЛП, мм); конечные диастолический и систолический размеры левого желудочка (КДР, КСР, мм); толщину межжелудочковой перегородки (Тмжп, мм) и толщину задней стенки левого желудочка (Тзс, мм); в B-режиме: поперечные и вертикальные размеры левого и правого желудочков, левого и правого предсердий (ЛЖп, ЛЖв, ПЖп, ПЖв, ЛГ1п, ЛПв, ППп, ППв, мм). Рассчитывали; показатели сократимости ЛЖ - фракцию укорочения (ФУ=(КДР-КСР)/КДР*100; %) и фракцшо выброса (ФВ=(КДО-КСО)Я(ДО*НХ); %) с расчетом КДО и КСО по Teichholz (19^6); показатели ре-моделирования ЛЖ - массу миокарда (ММлж, г) по формуле Devereux R.B. (1986), относительную толщину миокарда (ОТМ=(Тмжп+Тзс)/КДРлж, ед), индекс сферичности ЛЖ (ИС=ЛЖв/ ЛЖп, ед).

Взятие материала для гистологического и гистохимического исследований производили сразу после выведения животных из эксперимента. Для гистологического исследования препараты окрашивали гематоксилином и эозином, хромотропом водным голубым. Исследование гистологических препаратов изучаемых органов и микрофотографирование осуществляли на универсальном биологическом микроскопе «JENAMED-2» (К. Zeiss)

Клиническая часть:

Характеристика обследованных пациентов. Обследовано 72 пациента (51 мужчина и 21 женщина), страдающих ХСН, IIa, 116 ст (по Стражеско-Василенко), II-IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, имеющие фракцию выброса левого желудочка < 45 % (Simpson), по данным ЭхоКГ исследования. В исследование включались пациенты ранее не принимавшие или принимавшие не регулярно препараты, рекомендованные Национальными Рекомендациями ВЫОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Основной причиной развития ХСН стало наличие у пациентов ИБС: у 58% пациентов кругшоочаговый постинфарктный кардиосклероз, у 52 % пациентов стенокардия напряжения I -III ФК, у 3% присутствовала постоянная форма мерцательной аритмии.

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или нарушением мозгового кровообращения в течение последних б месяцев, текущим миокардитом, перикардитом, гемодинамически значимым стенозом клапанов сердца, больные, перенесшие ангиопластику или аортокоронарное шунтирование в течение последних 6 мес, имеющие систолическое АД<100 мм рт. ст.. женщины детородного возраста.

Исследование состояло из периода скрининга и стабилизации - 14 дней перед рандомизацией; периода рандомизации и индивидуального подбора оптимальной дозы исследуемого препарата; периода наблюдения. В результате рандомизации были сформированы три группы наблюдения: первая группа - 23 человека, получавших терапию фозиноприлом (монолрил, BRISTOL-MYERS SQUIBB, таб. 10 мг, 20 мг: 28 шт., регистрационные №№ 012700/01-2001 19.02.01). Титрование дозы начиналось с 5 мг один раз в день, при условии хорошей переносимости препарата доза увеличивалась последующие две недели до максимально переносимой у каждого пациента индивидуально. Доза препа-

рата средняя (максимальная): 10-20 мг (20 мг); вторая группа - 25 человек, получавших терапию лосартаном (лозап, Zentiva, таб. 50 мг: 30 шт., регистрационный № 015897/01-17.08.2004). Терапия лосартаном начиналась с 25 мг один раза в день. При хорошей переносимости препарата доза увеличивалась до максимально переносимой. Доза препарата средняя (максимальная): 25-50 мг (100 мг); третья группа - 24 человека, получавших комбинированную терапию (фо-зиноприл+лозартаи) в половинных терапевтических дозах.

Срок наблюдения составил 6 месяцев Дозы препаратов были выбраны в соответствии с Национальными Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр).

В качестве сопутствующей терапии некоторые пациенты принимали ан-тикоагулянгы, дезагреганты, статины, нитраты, бронхолитическую терапию.

В исследуемых группах подбирались больные, у которых либо отсутствовали, либо имеющиеся сопутствующие заболевания находились в фазе ремиссии и не определяли клиническую картину заболевания. В итоге, среди обследованных больных имелись пациенты, страдающие хронической обструктивной болезнью легких I ст (4 человека, 5,5 % от общего количества обследованных), у одного пациента диагностирован сахарный диабет 2 типа, легкой степени, корригированный диетой.

Исследование завершило 62 пациента: в группе фозиноприла - 20 человек, в группе лосартана - 23 человека, в группе комбинированной терапии - 20 человек.

Методы исследования. Всем пациентам исходно и по окончании срока наблюдения проводили: оценку жалоб и данных физикального обследования, касающиеся прогрессирования ХСН; опросники (шкала оценки клинического состояния в модификации В. Ю. Мареева (ШОКС), Миннесотский код "Жизнь с сердечной недостаточностью" (МОКЖ)); тест с 6-минутной ходьбой; ЭхоКГ покоя с оценкой состояния систолической и диастолической функции, показателей ремоделирования миокарда.

ЭхоКГ исследование проводили по стандартным методикам в режиме одномерного (М-режим), двухмерного (В-режим), допплеровского сканирования на приборе ACUSON (США) с использованием механического датчика с углом сканирования 86 градусов (частота ультразвука 3,5 мГц, максимальная глубина локации 21 см, 256 ультразвуковых линий в кадре). При оценке сократительной функции сердца регистрировались: в М-режиме - переднезадний размер ЛП, КДРлж, КСРлж. Рассчитывали: фракцию укорочения (ФУ=(КДР-КСР)/КДР*100; %) и фракцию выброса (ФВ=(КДО-КСО)/КДО*ЮО; %) с расчетом КДО и КСО по Teichholz (1976). В В-режиме: КДОлж, КСОлж, ФВлж, УО, МО по методу Simpson, диаметр фиброзного кольца аортального клапана (Ао, с.м). Осуществлялась оценка региональной сократимости, с условным разделением ЛЖ на 16 сегментов, из верхушечного доступа по длинной оси двух- и че-тырехкамерного сердца, а также из левого парастернального доступа по длинной и короткой осям В зависимости от нарушений кинетики выставляли определенное количество баллов: норма - 1, гипокинезия - 2, акинезия - 3, дискине-зия - 4, аневризма - 5. Рассчитывали индекс локальной сократимости (ИЛС=

(сумма баллов)/(общее число исследованных сегментов ЛЖ». Методом доп-плер-ЭхоКГ определяли интеграл линейной скорости кровотока (VTI) из верхушечного доступа в позиции пятикамерного сердца. Рассчитывали УО (yO=VTIx(TcxDAo2/4), мл).

Оценку диастолической функции левого желудочка проводили в режиме импульсной допплерэхокардиографии с частотой излучателя 2,5 Мгц. По кривой диастолического ТМК определяли следующие показатели: максимальную скорость потока раннего диастолического наполнения (Ve, см/с), максимальную скорость потока атриального наполнения (Va, см/с), отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости атриального наполнения (Ve/Va), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (TD, мс), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мсек).

Оценивали геометрию сердца (признаки ремоделирования миокарда): в B-режиме - поперечные и вертикальные размеры камер сердца (ЛЖп, ЛЖв, ПЖп, ПЖв, ЛПп, ЛПв, ППп, ППв, см); в М-режиме - КДР, КСР, Тмжп, Тзс. Рассчитывали по формуле Devereux R.B. (1986) ММлж, ИММлж; относительную толщину миокарда (ОТМ=(Тмжп+Тзс)/КДРлж, ед), ивдекс сферичности ЛЖ (ИС= ЛЖв/ЛЖп, ед).

Методы статистической обработки. Для статистической обработки результатов, полученных при обследовании лабораторных животных и пациентов была создана электронная база данных с использованием пакета программ Microsoft Excel 2003, с последующей обработкой на PC Pentium IV с применением пакетов программ статистической обработки «Statistica» v. 5.5. Числовые результаты представлены в виде средних значений и стандартной ошибки (М±т).

В ходе исследования применялись следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова; оценка значимости различий количественных показателей в независимых выборках по U-критерию Манна-Уитни (Mann-Whitney U Test) и с использованием критерия LSD; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test). Достоверность разницы средних значений показателей определялась с помощью Т-критерия по Стыоденту. Статистически значимые разлитая считались при р<0,05.

Для определения взаимосвязи изучаемых показателей проводился множественный корреляционный анализ. Корреляционная связь между величинами оценивалась с помощью коэффициента корреляции Пирсона (г). При значениях г <0,3 корреляционная связь расценивалась как слабая, при 0,3<г<0,7 - средняя, при г >0,7 - сильная.

При небольшом числе наблюдений или несоответствии выборки закону нормального распределения достоверность различий (р) определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Экспериментальная часть.

Динамика ЭхоКГ показателей в контрольных группах:

В контрольной группе интактных животных (К-И) на фоне продолжающегося роста и развития, во всех контрольных точках отмечалось достоверное увеличение массы тела. Динамика ЭхоКГ также характеризовалась закономерным увеличением размеров и массы сердца пропорционально возрастанию массе тела, при неизменных показателях сократимости и ремоделирования ЛЖ: ФУ, ФВ и ОТМ (таблица 1).

У животных второй контрольной группы (КГ) после введения изопротере-нола также отмечалась достоверная прибавка массы тела во всех контрольных точках. Через месяц после введения изопротерензла значимо возросли КСР, что выражалось в снижении ФУ и ФВ. При сравнении с группой шгтактных животных данные изменения не были значимы. К восьмой неделе наблюдения (3-я точка) отмечалось увеличение, размеров левого желудочка (таблица 1).

Таблица 1

____Динамика ЭхоКГ показателей в контрольных группах

Первая контрольная группа (К-И) Вторая контрольная группа (КГ)

Показатели Исходно, (п=10) 4 недели, (п=10) 8 недель, (п=10) Исходно, (п=10) 4 недели, (п=10) 8 недель, (п=10)

Вес, гр 235 ± 28 284 ±37' 307 ±431,2 225 ± 27 265±37' 296±42'-:

М-режим

КДР лж, см 0,64 ± 0.06 0,66 ±0,03 0,71 +0,04'^ 0.66+0,05 0,68±0,06 0,72±0,05

КСР лж, см 0,35 + 0,04 0,36 ±0,04 0,36 ± 0,06 0,33+0,07 0,4+0,08' 0,41+0.06'

ОТМ, ед 0,44 ±0,1 0,48 ±0,04 0,43 + 0,06 0,45+0,05 0,44±0,05 0,40±0,051

ММ лж. гр 1,03 ±0,07 1,15 ±0,08' 1,18+0,05' 1,09±0,09 1,11+0,11 1,13+0,13

ФУ, % 43,3 ±9,8 45,0 ± 3,8 48.9 ± 8,9 51,7+7,8 43,8+10,9' 43,5+6,1'

ФВ, % 83,6 + 8,1 81,3 ±3,6 83,8 + 7,2 86,4+5,9 77,6±11,7' 79,3+6,4'

В-режим

ЛЖ в, см 0,80+0,11 0,81 ±0,09 0,90±0,07 0,81+0,03 0,86+0,08 0,96+0.09и

ЛЖ п., см 0,66+0,10 0,69±0,05 0,75±0,04' 0,66±0,08 0,64±0,05 0,77+0,09 й

ИС лж, ед | 0,83*0,12 0,86±0,08 0,84+0,10 0,82±0,10 0.75+0.08' 0,8140,10

Примечание В надстрочном индексе. 1 - р<0,05 в сравнении в исходными показателями, 2 - р<0,05 в сравнении с показателей второй точки, * - р<0,05 в сравнении с интактными животными

У животных второй контрольной группы (КГ) после введения изопротере-нола также отмечалась достоверная прибавка массы тела во всех контрольных точках. Через месяц после введения изопротеренола значимо возросли КСР, что выражалось в снижении ФУ и ФВ. При сравнении с группой интактных животных данные изменения не были значимы. К восьмой неделе наблюдения (3-я точка) отмечалось увеличение, размеров левого желудочка (таблица 1).

Динамика ЭХОКГ показателей в группах с различными схемами лечения: В первой и второй группах через месяц после введения изопротеренола динамика ЭхоКГ показателей была схожа со второй контрольной группой и характеризовалась увеличением размеров левого желудочка (более выраженное увеличение КСР), снижением ФУ и ФВ, ОТМ. У части животных третьей группы также

отмечалось выраженное снижение ФУ и ФВ, но в целом по группе данные изменения оказались не значимы (таблица 2).

В первой группе в третьей точке (месяц терапии фозиноприлом) изменения были схожими со второй группой и характеризовались увеличением ФУ и ФВ. Значимых различий в сравнении с группой К-И выявлено не было (таблица 2).

Во второй группе к третьей точке (месяц терапии лосартаном) наблюдалась отчетливая положительная динамика, в виде уменьшения КСР, прироста ФУ и ФВ. В сравнении с группой К-И значимых отличий выявлено не было (таблица 2).

Таблица 2

Динамика ЭХОКГ показателей в группах с различными схемами лечения

Первая группа (фозиноприл) Вторая группа (лосартаи) Третья группа (комбинация)

Показатели модель, (п=10) Месяц терапии, (п=10) модель, (п=10) Месяц терапии, (п=10) модель, (п=10) Месяц терапии, (п=10)

Вес, гр 289±41' 297±39' 293+31' 313+281'2 312,5 ± 35,9 295,0 + 23,8

М-режим

КДР лж, см 0,69±0,02'-* 0,75+0,13' 0,71 ±0,05 0,74+0,05' 0,72 ± 0,05 0,69 + 0,05

КСР лж, см 0,43±0,03' 0,35+0,06 0,43+0,06' 0,39+0,05' 0,38 ± 0,1 0,34 + 0,04

ОТМ, ед 0,46+0,04 0,40+0,06 0,40+0,08'-* 0,38+0,09' 0,42 + 0,06 0,42 + 0,09

ММ лж, гр 1,19+0,09 1,19±0Д6 1,12+0,10' 1,14+0,08' 1,16 + 0,05 1,13+0,09

ФУ,% 41,2 ±3,5' 50,6 ± 5,92 40,1*6,4' 47,7 +3,8й 46,9 + 11,4 50,39 ±2,5

КДО лж, мл 0,74 + 0,07' 0,79 + 0,15' 0,83+0,16''* 0,90 ±0,16' 0,84 + 0,17 0,74 ±0,14

КСО лж, см 0,17+0,03' 0,12 ±0,05 0,20+0,08' 0,15 + 0,05' 0.18 ±0,06 0,11 ±0,03

УО, мл 0,54 ±0,04 0,67 ±.0,12 0,63 +0.08' 0,75 ±0,11' 0,68+0,12 0,64 ±0,14

ЧСС, уд/мин 441 + 23* 431± 34# 386±77 356 ±73' 410 + 41 399 + 44

ФВ,% 77,4 + 4,0' 85,9 ±4,32 75,7±7,61 83,7 ± 3,32 81,6 + 9,3 85,7+3,8

В-режим

ЛЖ в, см 1,04+0,07'"''' 0,97+0,14 0,95±0,071'*'* 0,97+0,11' ¡1,08 ±0,06*'* 0,94 ±0,07

ЛЖп, см 0,76+0,03*'* 0,70+0,05 0,79+0,06'•*'* 0,79±0,0б' 0,83 + 0,08*'* 0,62 + 0,09

ИС лж, ед 0,74+0,07* 0,73±0,07* 0,83±0,08' 0,81+0,03' ( 0,77+0,09 0,67+0,14

Примечание. В надстрочном индексе' 1 - р<0,05 в сравнении в исходными показателями, 2 - р<0,05 в сравнении с показателями второй точкой, * - р<0,05 в сравнении с иятактны-ми животными, # - р<0,05 в сравнении со второй контрольной группой животных

В третьей группе через 8 недель (месяц терапии фозиноприлом и лосартаном), значимых различий как со второй точкой наблюдения, так и с контрольными группами выявлено не было, хотя отмечалась тенденция к увеличению ФУ и ФВ (таблица 2).

Характеристика морфологических изменений в контрольных группах исследования:

Группа интактных животных характеризовалась однотипностью гистологической картины (норма). Признаков дистрофических изменений в сердце не выявлено. Кровенаполнение миокарда было относительно равномерным, слабо выраженным с преимущественным наполнением венозного отдела сосудистого русла. Исследование в поляризованном свете и использование до-

полнительной окраски гематоксилином, основным фуксином и пикриновой кислотой позволили исключить у интактных животных наличие ишемиче-ских, гииоксических и контрактурных повреждений кардиомиоцитов.

В легких интактных животных, мы определяли слабо и неравномерно выраженный спазм бронхов и бронхиол, слизистая оболочка при этом выглядела при этом складчатой; дистелектазы, наблюдали в одной трети наблюдений, что, вероятно, обусловлено особенностями реакция в терминальном периоде и посмертными изменениями Центральные отделы были менее воздушными, чем периферические. Альвеолы были образованы тонкими межальвеолярными перегородками, в просвете лишь отдельных из них определялись слущенные альвеолоциты. Все отделы кровеносного русла были малокровны. Отечные изменения не определялись. Просветы артерий и вен были несколько расширены с сохраненной структурой.

Брюшина на поверхности печени у интактных животных на всем протяжении была однотипной, равномерно выраженной, представлена соединительной тканыо, от которой вглубь отходили соединительнотканные перемычки. Гепатоциты были обычных размеров, дольковое строение было сохранено. Ядра клеток с гетерохроматином, без полиморфизма. Двуядерные гепатоциты составляли менее 5%. Ядрышки определялись в единичных ядрах, были мелкими (до 1 мкм). Кровеносные сосуды портальных трактов и центральные вены были умеренно наполнены кровью. В синусоидах кровенаполнение было слабо выражено.

Динамика морфологических изменений во второй контрольной группе позволило судить о действии изопротеренола на миокард, которое характеризовалось в ранние сроки (через 1 сутки) появлением моноцеллюлярных и групповых некрозов кардиомиоцитов с последующими воспалительными и склеротическими изменениями, которые через 2 месяца в свою очередь привели к увеличению кровенаполнения (за счет полнокровия всех отделов гемо-циркуляторного русла внутренних органов). В легких развитие склероза межальвеолярных перегородок через 8 недель (как одного из проявлений формирующейся бурой индурации легких) способствовало развитию менее выраженного отека и повышению давления в малом круге кровообращения, о чем свидетельствовали утолщение стенок кровеносных сосудов, их плазматическое пропитывание и склероз. Хронический венозный застой, сопровождавшийся фиброзом, наблюдался через 8 недель в эксперименте и большом круге кровообращения (в печени), что свидетельствовало о формировании после введения изопротеренола экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности.

Типичными проявлениями ХСН в сердце были мелкоочаговый перива-скулярный и интрамуральный склероз в миокарде, с повышением его кровенаполнения, гипертрофией и зернистой диерофией кардиомиоцитов. Кардиосклероз имел большое количество достоверных корреляционных связей с изменчивостью патологических признаков в других органах, а сам в значительной степени определялся временем длительности эксперимента (т=0,55, р<0,05). Следует отметить, что и самом миокарде многие проявления хрони-

ческой сердечной недостаточности зависели от выраженности кардиосклероза, который имел положительные корреляционные связи с выраженностью зернистой дистрофии (г=0,63, р<0,05), кровенаполнением (г=0,49, р<0,05), отеком (г=0,46, р<0,05) и набуханием эндотелия сосудов (г=0,58, р<0,05). Компенсаторная гипертрофия миокарда также в значительной мере определялась степенью склероза (г=0,79, р<0,05) сердечной мышцы. Наиболее яркие проявления сердечной недостаточности мы наблюдали в малом круге кровообращения (в легких) - склероз с утолщением межальвеолярных перегородок, застойное полнокровие и гемосидероз, которые также имели положительные достоверные корреляционные связи с кардиосклерозом(г=0,67, г—0,51, г=0,35, г=0,4б соответственно; р<0,05).

В печени ведущим фактором патогенеза было застойное полнокровие, которое имело сильную положительную корреляционную связь со степенью фиброза печени (г=0,84, р<0,05). Опосредованно через степень фиброза выраженность кровенаполнения печени достоверно определяла изменения портальных трактов (расширение, деформация - г=0,0,79, р<0,05) и степень про-лиферативной активности (продолжающегося фиброза) (г=0,55, р<0,05). Основные патогенетически значимые изменения в печени в свою очередь имели средней силы достоверные корреляционные связи со склерозом миокарда, как субстрата недостаточности насосной функции сердца (фиброз печени (г=0,69) и кровенаполнение (г=0,6)).

Морфологическая характеристика исследуемых групп с различными схемами лечения:

В группах животных с различными схемами лечения результаты морфологического исследования были не однородными. Изменения в миокарде в целом были схожими с изменениями во второй контрольной группе, и отражали степень поражения сердечной мышцы (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительный анализ морфологической картины в миокарде_

Полнокровие вен Дистрофия кардиомиоцитов Отек стромы миокарда Мелкоочаговый интра-муральный и перива-скулярный фиброз

Интактные + 0 0 О

Контроль +++ ++ +/++ ++

Фозиноприл +++ ++ ++ ++

Лосартан +++ + ++ 0/+/++

Комбинация (лосартан + фозиноприл) +++ ++ ++ +

Основные различия наблюдались в малом круге кровообращения В легких экспериментальных животных первой группы (фозииоприл) стенки кровеносных сосудов были утолщены, часть из них с признаками фиб-риноидного пропитывания. Полнокровие ткани легкого было умеренны, равномерным, преобладали расширенные венозные сосуды. Межальвеолярные перегородки во всех полях зрения были умеренно утолщены за счет кровенаполнения и увеличения их клеточности за счет фибробластов и фиброцитов.

На фоне выраженного полнокровия отечные изменения были минимальными, проявлялись появлением небольшого количества жидкости в просвете лишь отдельных альвеол. На всем протяжении в легких альвеолоциты выглядели набухшими, часть из них была слущена, располагалась в просвете альвеол, цитоплазма четко контурировалась, содержала глыбки коричневатого пигмента.

У животных второй группы (лосартан) в легком изменения воздушности были разноплановыми - от понижения до повышения, сопровождавшегося бронхоспазмом. В 40% наблюдений утолщения межальвеолярных перегородок выявлено не было, в остальных случаях умеренное утолщение перегородок сочеталось с признаками гемосидероза и преимущественно слабо выраженного отека. Преобладали наблюдения с выраженным кровенаполнением кровеносных сосудов ткани легкого. Декомпенсация сердечной деятельности в виде кардиогенного отека легких на фоне признаков их индурации мы наблюдали в 20% случаев.

В третьей группе исследованных животных (лосартан + физиноприл) стенки кровеносных сосудов были утолщены, в ряде случаев с признаками фибриноидного пропитывания. Межальвеолярные перегородки были диффузно умеренно утолщены, за счет кровенаполнения и разрастания фибробластов и фиброцитов. Отечные изменения были слабыми, проявлялись появлением богатой белком жидкости в просвете альвеол. На всем протяжении в легких альвеолоциты были набухшими. В просвете альвеол находилось большое количество альвеолярных макрофагов, цитоплазма которых четко контурировалась, содержала небольшое количество мелких зерен буроватого пигмента.

Клиническая часть:

В ходе рандомизированного сравнительного слепого исследования нами было обследовано 72 пациента, рандомизированных на три группы: терапия фозиноприлом, терапия лосартаном и комбинированная терапия (фозиноприл + лосартан). Срок наблюдения составил 6 месяцев. Исследование завершили 63 человека Контрольные точки: исходное обследование до периода рандомизации, повторное - после завершения 6 месячной терапии.

Анализ динамики клинических проявлений заболевания показал, что к 6 месяцу лечения во всех группах отмечалось уменьшение степени выраженности одышки, слабости, застойных изменений, повышалась переносимость повседневных физических нагрузок. Пациенты отмечали улучшение состояния, что выражалось в снижении Общего количества баллов МОКЖ (табл. 4). Снижение степени артериальной гипертензии было достоверным во второй и третьей группах, в группе терапии фозиноприлом данные изменения были не уровне тенденции (р<0,1). Снижению массы тела оказалось достоверным лишь в группе комбинированной терапии. Анализ динамики клинического состояния по ШОКС показал статистически значимое снижение общего балла во всех группах. Положительная динамика отмечалась и по результатам теста 6 минутной ходьбы. Статистически значимых различий между вышеперечисленными показателям выявлено не было.

Таблица 4

Динамика клинического состояния, качества жизни ____и функциональной активности_

Показатели фозиноприл лосартан фозиноприл+лосартан

Исходно, (п=23) После лечения, (п=20) Исходно, (п=25) После лечения, (п=23) Исходно, (п=24) После лечения, (п=20)

Вес, кг 74,4 ±11,5 73,1 ± 10,3 76,9 ± 9,3 75,3 ±9,8 86,7 + 26,1 84,0 + 24,8'

Степень АГ, ед 0,7 + 0,9 0,1+0,3 0,8 + 0,9 0,2 + 0,4' 1,1 + 0,8 0.3+0,5*

Отеки, баллы 1,7 + 0,7 0,9 + 0,8' 1,6 ±0,7 0,7 + 0,8* 1,5 ±0,8 0,5 + 0,5*

Хрипы, баллы 1,0 + 0,5 0,1 ± 0,3' 1,2 ±0,6 0,1+0,3* 0,8 ± 1,0 0,0 + 0

Печень, баллы 0,6 + 0,5 0,0 ±0" 0,3 ±0,5 0,1 +0,3* 0,3 + 0,5 0,0 ±0

ТШХ, м 298,9 ±55,8 347,8 ± 67' 280,0 + 81,7 336,7 + 92,1* 300,0 + 59 346,7 ±77,1*

ШОКС, баллы 5,8 + 1,7 2,6+1,3" 5,9 + 1,7 2.3 ±1,3* 5,8 ±2,4 2,3 ±1,0*

МОКЖ ОЕ, баллы 47,4 ±7,4 34,6 + 8,9" 47,0 ± 14,6 36,9+14,8* 46,0 ±13,9 34,5 ±15,9*

Примечание * - р<0,05 в сравнении в исходными показателями

При анализе динамики ЭхоКГ показателей, так же отмечалась положительная динамика без статистически значимых различий между группами.

Через 6 месяцев терапии фозиноприлом было отмечено уменьшение размеров и обьемов левого желудочка: КДР на 0,06 см (р<0,1), КСР на 0,21 см (р<0,05), КДО по методу Simpson на 3,5 мл (р<0,05), КСО по методу Simpson 10,37 мл (р<0,05). Улучшились показатели сократительной функции ЛЖ: возросла ФУ по Teichholz на 2,94% (р<0,05), ФВ по методу Simpson на 4,89% (р<0,05). Так же наблюдалось снижение ММлж по Teichholz на 7,9 гр (р<0,05), ИММлж на 3,28 (р<0,05). При оценки влияния фозиноприла на диастолическую функцию значимых изменений выявлено не было (таблица 5).

В группе терапии лосартаном отмечалось уменьшение размеров и обьемов левого желудочка: КДР на 0,14 см (р<0,1), КСР на 0,3 см (р<0,05), КДО по методу Simpson на 9,19 мл (р<0,05), КСО по методу Simpson 16,56 мл (р<0,05). Улучшились показатели сократительной функции ЛЖ. возросла ФУ по Teichholz на 3,37% (р<0,05), ФВ по методу Simpson на 5.28% (р<0,05). (таблица 6). При оценки влияния лосаргана на диастолическую функцию значимым оказалось уменьшение показателя Va/Ve, за счет увеличения максимальной скорости потока раннего диастолического наполнения (0,71 ±0,18 и 0,76 ± 0,17, р<0.05). Однако исходно нарушение диастолической функции выявлялось лишь у 40% пациентов, из которых в 9% случаев наблюдалась рестрикгивные изменения (3 стадия нарушения диастолической функции), в остальных случаях замедленная релаксация (1 стадия). К концу наблюдения диастолическая дисфункция выявлялась в 30 % случаев, за счет улучшения диастолической функции у пациентов имевших исходно нарушения то типу замедленной релаксации.

В группе комбинированной терапии выявлено уменьшение КСР на 0,21 см (р<0,05), КСО по Teichholz па 10, 4 мл (р<0,05), ФУ по Teichholz увеличились на 2,28% (р<0,05), прирост ФВ по методу Simpson составил 3,5 % (р<0,05) При оценки влияния на диастолическую функцию значимых изменений выявлено не было (таблица 5)

Таблица 5

Динамика ЭХОКГ показателей_

фозииоприл лосартан фозиноприл+лосартан

Показатели Исходно, (п=23) После лечения, (п=20) Исходно, (п=25) После лечения, (п=23) Исходно, (п=24) После лечения, (п=20)

М-режим

КДР ляс, см 5,66 ±0,46 5.60 ± 0.45 5,92 ±0,89 5,78 ±0,73 6,04 ± 0,99 5,98 ±0.86

КСР лж, см 4,66 ± 0.51 4,44 + 0,54* 4,89 ±0,88 4,59 ±0,79* 5,16 ±0,93 4,98 + 0,87*

ОТМ, ед 0,37 ± 0,02 0,37 + 0.02 0,37+0,08 0,37 ±0.06 0,37 ±0,12 0,37+0,11

ФУ, % 17,95 + 3,22 20,89 ±4,3* 19,26 ±7,99 22,63 + 9,96* 14,9 + 3,9 17,2 ±4,5"

ММлж, гр 238,7 + 52,4 230.8 + 50,4* 259,1 ±51,6 257.8 ±74,2 296,7 ± 140,3 283,8 ±118,4

ИММлж, г/мг 127,5 ±21,1 124,2 + 20,5* 139,5 + 32,5 139,7+44,1 156,0 ±62,7 151,1 ±53,7

В-режим

ЛЖ верт., см 7,83 + 1,73 7.8 + 1,7 7,13 ±0,94 7,4+0.8 7,4+1,2 7,8+1,4

ЛЖ попер, см 5,03 + 1,43 5.1+1.4 4,92 ±0,62 4,9 ±0,8 5,7 + 0,3 5,6 ±0,4

ИС лж, ед 0,64 ± 0,06 0,65 ±0,05 0,70 + 0.11 0,67+0,1* 0,78 ±0,1 0,74 ±0,11*

кдо. мл 123,6 + 27,8 120,1 ± 27,8* 123,4 ± 19,2 132,6 ±49,6 154,5 ±43,3 159.3 ±37.6

КСО, мл 80,1 ± 28,4 70.9 + 27,3 79.3 ± 19,7 78,3 ±31,7* 106,9 ±33,4 105,3 ±32.4

УО, чл 43,4 ±6,1 49,2 + 5,2* 44,2+8,1 54,4 ±24,8* 47,6 + 20,1 53,9+19,8*

ФВ,% 36,7 ± 8,9 41,6 + 10,4* 36,2 + 7.3 41,5 ±9,3* 31.0 + 8,5 34,5 ± 10,2*

ИЛС, баллы 1,1 ±0,3 1,1 +0,3 1.3 ±0.4 1,2 ±0.4 1.2 ±0,4 1,2 ±0,4

Допплер

Уа/Уе, % 1,27 + 0,59 1,30 + 0,44 1,57 ±0,61 1,35 ±0,41* 1,27 ±0,82 1,22 + 0,5

ГО ТМК, мс 200,2 + 45,6 194,5 +23,5 198,3 + 56,9 186,3 ±37,5 171,3 +46,3 184,5+12,5

ГУЯТ, мс 76,83 ± 20,94 78,33 + 13.62 95.00 + 53.96 86,57 ±19.12 93,7 + 8,2 86,2 ± 6,7

Примечание " - р<0,05 в сравнении в исходными показателями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и подходов к лечению, ХСН остается одной из основных причин инвалидизации и летальности больных и является осложнением всех органических заболеваний сердца, среди которых ИБС - самое распространенное заболевание.

Быстрота формирования и прогрессирования ХСН и ее тяжесть у большинства больных определяются своевременно начатой и адекватно подобранной фармакотерапией заболевания каждого конкретного больного.

С учетом особенностей патогенеза ХСН лечение должно иметь индивидуализированную направленность с определением краткосрочных и долгосрочных целей терапии, включающей воздействие на гемодинамику, процессы ре-моделирования сердца, нейрогормональные системы и т.д.. Одной из ведущих лейрогормональных систем в патогенезе ХСН является РААС, что вызывает особый интерес к адекватному воздействию на нее с помощью различных лекарственных препаратов и их возможной комбинации.

Целыо нашей клинико-эксперементальной работы явилась оценка эффективности терапии фозиноприла, лосартана и их комбинации у лабораторных животных и пациентов с ХСН.

Для моделирования ХСН нами была использована модель рекомендованная в руководстве по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. В результате введения изопротереяола через месяц у всех животных наблюдалось снижение сократимости по данным ЭХО-КГ: снижение ФВ, ФУ (р<0,05, р<0,05). В контрольной группе в динамике мы не наблюдали дальнейшего снижения сократимости. При морфологической оценке изменений в органах животных контрольной группы выявлялись различные проявления сердечной недостаточности. Типичными ее проявлениями в сердце были мелкоочаговый периваскулярный и интрамуральный склероз в миокарде, с повышением его кровенаполнения, гипертрофией и зернистой дистрофией кардиомиоцитов. В легких повышение венозного полнокровия, которое сопровождалось понижением воздушности, отеком и признаками бурой индурации легких (утолщение межальвеолярных перегородок и гемосидероз), В большом круге кровообращения, в печени ведущим было застойное полнокровие и фиброзные изменения. На основании чего нами был сделан вывод, что введения изопротеренола приводит к формировании ХСН.

В группах животных с различными схемами лечения результаты морфологического исследования были не однородными. Учитывая, что изменения в миокарде в целом были схожими, и отражали степень поражения сердечной мышцы, то основной акцент при оценки влияния различных препаратов на течение ХСН был сделан на проявлениях в малом круге кровообращения.

Таблица 6

Сравнительный анализ морфологической картины в легких_

Отечные изменения Утолщение межальвеолярных перегородок Склероз межальвеолярных перегородок Гемосидероз

Интактные 0 0 0 0

Контроль + ++ ++ +

Фозиноприл 0/+ + + +

Лосартан +/++ в 20% 0/++ в 60% 0/+ в 60% 0/+ в 60%

Комбинация (лосартан + фозиноприл) +/++ + + ++

Как видно из представленных в таблице 6 данных минимальные изменения в легких наблюдались в группе фозиноприла. В группе лосартана изменения были так же выражены незначительно, но были не столь однородны, и у части животных выявлялись признаки декомпенсации ХСН. Более выраженные застойные изменения были выявлены в группе комбинированной терапии.

Выявленные патоморфологические изменения были сопоставимы с данными ЭХОКГ, где улучшение сократимости было выявлено только в группах на фоне монотерапии фозиноприлом и лосартаном. Сравнительный анализ динамики изменений в этих группах не показал преимуществ какого-либо препарата. В группе комбинированной терапии выявлено незначительное улучшение систолической функции, но данные изменения не были достоверными (р>0.1).

Таким образом, в эксперименте на животных по результатам нашей работы была показана сопоставимая эффективность терапии ХСН препаратами фозиноприлом и лосартаном. При этом, учитывая результаты анализа морфологи-

ческих изменений, терапия фозиноприлом привела к более стойкой компенсации ХСН. Комбинированная терапия не привела к достоверному улучшению сократимости миокарда и компенсации ХСН.

При оценке эффективности иАПФ (фозиноприла), БАР (лосартана) и их комбинации у больных ХСН, нами рассматривались изменения клинико-функционального состояния и их влияние на морфофункциональные параметры сердца.

При всех трех схемах лечения наблюдалась отчетливая положительная динамика клинико-функционального состояния по результатам ШОКС, МОКЖ и ТШХ и большинство пациентов завершили 6-месячный период наблюдения в I и II ФК, что согласуется с большинством ранее опубликованных клинических испытаний по влиянию иАПФ и АРА на ФК больных ХСН и толерантность к нагрузке. Более выраженные изменения наблюдались в группе лосартана, но по сравнению с другими группами эти изменения были статистически не значимы. Влияние различных схем терапии на морфофункциональные показатели сердца выражались в уменьшении размеров левых камер сердца и увеличении сократительной функции миокарда ЛЖ. Во всех группах наблюдалось достоверное увеличение ФУ по методу Teichholz и ФВ по методу Simpson, более выраженное в группе лосартана, но статистически значимых различий между группами выявлено не было (рисунок 1).

При оценки влияния на процессы ремоделирования так же не было выявлено значимых различий в динамике показателей, хотя в группе терапии фозиноприлом, в отличие от других групп, уменьшение КДР и КДО, ММлж было статистически значимо (р<0,05).

Полученные нами данные соответствуют ранее опубликованным сравнительным клиническим и экспериментальным исследованиям с иАПФ и БАР, где не было получено очевидного преобладания одного из отмеченных классов препаратов перед другим, как по влияния на сократимость, так и на параметры ремоделирования ЛЖ при ХСН.

Таким образом, результатами нашего исследования был подтвержден факт сопоставимой с иАПФ (фозиноприлом) эффективности БАР (лосартана) у пациентов с ХСН. Учитывая различные точки приложения в механизме своего кардиопротективного действия, комбинированное использование обоих препаратов представлялось нам перспективным. Однако, по результатам нашего исследования преимуществ такой схемы лечения нами выявлено не было, а по влиянию на показатели сократимости (ФУ, ФВ) комбинированная терапия статистически не значимо, но все-таки была хуже. Результаты по клиническому применению комбинированной схемы лечения с использованием иАПФ и БАР весьма противоречивы. Большинство исследований показало, что данная комбинация оказывает положительное влияние на показатели сократимости и ре-моделировнаия, при чем по некоторым исследованиям более значимое, чем монотерапия иАПФ и БАР. Но одним из главных недостатков данной схемы является большая частота побочных эффектов. Мы не ставили целью нашего исследования оценку переносимости лечения, но как было показано в работе Phillips СО et al (2007), где был произведен анализ 4 крупных РКИ с числом наблюде-

ния не менее 500 человек, применение комбинации ИАПФ с БРА у больных с систолической симптомной дисфункцией ЛЖ сопровождается достоверно более частым, чем при стандартной терапии, прекращением приема препаратов из-за побочных эффектов, которые включают симптомную гипотензию, ухудшение функции почек и гиперкалиемию. С учетом полученных данных, на каждые 1000 пролеченных пациентов комбинацией ИАПФ+БРА 25 больных прекратят терапию, у 17 - ухудшится функция почек, у 8 - разовьется.гиперкалие-мия и у 36 - симптомная гипотензия.

Рисунок 1. Динамика ФУ, % и ФВ,% (абсолютные значения).

Таким образом, в нашем исследовании не было получено очевидных преимуществ комбинированного применения иАПФ фозиноприла и БАР лосартана перед ионотерапией каждым из этих препаратов, а имеющиеся межгрупповые различия не достигали критериев достоверности. Все три варианта терапии в определенной мере блокировали процессы патологического ремоделирования ЛЖ, что выражалось в уменьшении размеров полостей сердца и увеличении его сократительной способности у больных ХСН, что привело к улучшению кли-кико-функциональных показателей у пациентов. С учетом результатов экспериментальной части нашего исследования, при выборе схемы лечения пациентов с ХСН, предпочтение следует отдавать иАПФ, имеющим двойной путь элиминации, в частности фозиноприлу. Как адекватной альтернативы иАПФ могут рассматриваться БАР.

ВЫВОДЫ:

1. Введение изопротеренола лабораторным животным приводит к формированию у них хронической сердечной недостаточности, что проявляется снижением сократимости миокарда, диагностируемым эхокардиографяческим исследованием, и патоморфологическими изменениями во внутренних органах, выявляемыми гистологическими'и гистохимическими методами.

2. Влияние фозиноприла и лосартана на течение хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных сопоставимо по выраженности лечебного эффекта. Комбинированная терапия ингибиторам ангиотензинпревра-щающего фермента и блокатором ангиотензиновых рецепторов не сопровождается дополнительным достоверным улучшением сократительной функции миокарда.

3. Терапия фозиноприлом, лосартаиом и их комбинацией в течение 6 месяцев у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов, сформировавшейся на фоне ишсмической болезни сердца, не выявила преимуществ ни одной из схем лечения.

4 Блокада ангиотензиновой системы на уровне рецепторов к ангиотензину II и ангиотензинпревращающему ферменту, а так же одновременно обоих компонентов этой системы при хронической сердечной недостаточности в среднесрочной перспективе представляется равноэффективной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Экспериментальная модель хронической сердечной недостаточности, основанная на введении изопротеренола лабораторным животным, может быть использована для доклинических исследований новых препаратов и апробации различных вариантов терапии хронической сердечной недостаточности. Метод эхокардиографии является наиболее информативным для прижизненной количественной оценки сократимость миокарда и характера ремоделирования сердца у лабораторных животных. '

2. В лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов, развившейся вследствие ишемической болезни сердца, предпочтение следует отдавать монотерапии ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента или блокаторам ангиотензиновых рецепторов. В случае необходимости комбинированного применения данных групп препаратов, начинать лечение следует с половинных доз.

СПИСОК РАБОТ, ОПУ БЛИКОВ АННЫ X ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ерохина И.Л. Плотность тучных клеток в миокарде и перикарде у крыс при сердечной недостаточности, индуцированной изопротерснолом / Ерохина И.Л., Оковитый C.B., Куликов А.Н., Казаченко А.А , Мартынова М.Т., Моисеева О.Н., Шуленин СII., Емельянова О И.// Цитология. -2008. - Т.50, №2. - С. 113-117.

2. Erokhina I.L. The density of myocardial and pericardial îat mast cells in iso-proterenol-induced heart failure / Erokhina I.L., Okovityy S.V., Kulikov A.N., Kazachenko A.A., Martynova M.G., Moiseeva O.M., Shulenin S.N., Emely-anova O.I.// Cell and Tissue Biology. - 2008. - Vol.2, №1. - p.13-17

3. Казаченко A.A. Оценка эффективности изадриновой модели хронической сердечной недостаточности методом эхокардиографии / Казаченко A.A., Шуленин С.Н., Оковитый C.B., Куликов А.Н , Густайнис K.P., Нагорный М.Б. // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «КАРДИОЛОГИЯ 2007». - М„ 2007. - с.315-317.

4. Казаченко A.A. К вопросу об экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности и эхокардиографический метод ее оценки / Казаченко А А , Шуленин С.Н., Оковитый C.B., Куликов А.Н., Густайнис K.P., Нагорный М.Б. // VIII Всероссийская научно-практическая конференция «Актз'альные вопросы клиники, диагностики и лечения в много-

профильном лечебном учреждении». Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17). - с. 313.

5. Казаченко А.И. Цели, задачи и принципы стандартизации в военном здравоохранении / Казаченко А.И., Ващенков В.В., Ивченко Е.В., Петров C.B., Казаченко A.A., Элькин Г.И. // Актуальные проблемы лабораторной диагностики: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. -Спб., ВМедА. - 2008. - с.27.

6. Казаченко А.И. Лицензирование медицинской деятельности по специальности «Клиническая лабораторная диагностика» / Казаченко А.И., Казаченко A.A., Ивченко Е.В., Элькин Г.И.// Актуальные проблемы лабораторной диагностики: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. - Спб., ВМедА. - 2008. - с.28.

7. Казаченко A.A. Возможности фармакологического моделирования хронической сердечной недостаточности / A.A. Казаченко, C.B. Оковитый, А.Н. Куликов, K.P. Густайнис, М.Б. Нагорный, С.Н. Шуленин, И.Л. Еро-хина, О.И. Емельянова // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 4(24). - с.77-82.

Формат 60x84 '/|6. Заказ Ns 746

Подписано в печать 03 10 08

Объем 1 пл. . Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По результатам исследования ЭПОХА-О-ХСН в России больные с ХСН I-П функционального класса составляют 9,4 % в общей популяции, а количество страдающих ХСН Ш-IV функционального класса достигает 2,3 %, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели [1].

Концепция надвигающейся эпидемии ХСН была рассчитана на симуля-ционной модели развития заболевания к 2010 г. на примере Нидерландов [44]. Полученные данные предсказывают снижение распространенности ХСН в популяции пациентов до 60 лет, но в старших возрастных группах прогнозируется рост количества больных ХСН. Данная тенденция будет отчетливо усиливаться по мере старения населения. В абсолютных цифрах предполагается увеличение распространенности ХСН на 70% [44].

ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации. В США с нею связано до 10% всех госпитализаций, а среди пожилых лиц декомпенсация ХСН - самая частая причина помещения в стационар. В Европе и европейской части России декомпенсация ХСН является поводом госпитализаций в кардиологические отделения стационаров, почти каждого второго больного (49 %), а в диагнозе она фигурирует у 92 % госпитализированных в такие стационары [1; 64]. На лечение ХСН в России в год тратится до 295 млрд рублей, причем расходы на госпитализацию по поводу обострений ХСН достигают 184,7 млрд рублей [11; 13]. Таким образом, проблема заболевания является не только медицинской, но и социально-экономической [3].

Несмотря на имеющиеся в арсенале современной медицины фармакологические (ингибиторы ангиотензинпревращающнго ферманта (иАПФ), J3-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, мочегонные и др. препараты) и хирургические методы коррекции ХСН, 70% мужчин и

63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 6 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем до половины всех смертельных исходов приходится уже на первый год болезни [2; 132].

Все вышесказанное определяет важность раннего выявления, профилактики и лечения ХСН при различных кардиологических заболеваниях. Одним из подходов к решению этой проблемы является как синтез новых препаратов, так и рациональное использование комбинаций уже имеющихся, что позволяет осуществлять более полное и селективное воздействие на основные звенья патогенеза заболевания. В частности, имеющиеся данные литературы позволяют рассматривать целесообразной комбинацию препаратов групп иАПФ и блока-торов ангиотензиновых рецепторов (БАР), но с позиций доказательной медицины данное положение, бесспорно, требует дальнейшего уточнения, причем как клинического, так и экспериментального.

Цель исследования.

Определить сравнительную эффективность фозиноприла и лосартана, а таюке их комбинации на экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности и при лечении пациентов с ХСН.

Задачи исследования.

1. Апробировать изопротереноловую модель развития хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных.

2. Определить влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла, блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана и их комбинации на некоторые морфо-функциональные показатели сердца при экспериментальной ХСН у животных.

3. Оценить эффективность лечения в течение 6 месяцев фозиноприлом, лосар-таном и их комбинацией на функциональные и клинические показатели у больных ХСН.

4. Сравнить эффективность фармакологической блокады различных компонентов ангиотензиновой системы при лечении ХСН.

Научная новизна.

Показано, что введение изопротеренола приводит к формированию хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных. Впервые описана динамика ЭХОКГ картины и морфологические особенности изменений в миокарде, легких и печени у лабораторных животных на этой экспериментальной модели ХСН.

Экспериментально показано, что терапия ХСН БАР (лосартаном), сопоставима по эффективности терапией иАПФ (фозиноприлом). Не выявлено дополнительных преимуществ комбинированной терапии БАР и иАПФ у лабораторных животных с ХСН.

Показано, что терапия лосартаном не уступает по эффективности лечению ХСН фозиноприлом. Комбинация лосартана и фозиноприла в половинных дозах у пациентов с ХСН, развившейся на фоне ИБС, не имеет преимуществ перед монотерапией данными препаратами, но сопоставима с ней по переносимости.

Установлено, что блокада ангиотензиновой системы на уровне рецепторов к ангиотензину II и АПФ, а так же одновременно обоих её компонентов при ХСН в среднесрочной перспективе является равноэффективной.

Практическая значимость.

Продемонстрирована эффективность изопротереноловой модели у лабораторных животных для изучения проблемы ХСН, оценена информативность и сопоставимость ЭХОКГ критериев и данных морфологического исследования.

Показано, что терапия лосартаном у пациентов с ХСН столь же эффективна (по клинико-инструментальным критериям), как и терапия фозиноприлом, а комбинация данных препаратов в половинных дозах сопоставима по переносимости, но не имеет преимуществ перед монотерапией.

Апробация и публикация материалов исследования

По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), 9-го всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики», посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2008)

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов и практических рекомендаций; иллюстрирована 25 таблицами, 30 рисунками, 1 схемой. Библиография включает 221 источников (34 отечественных и 187 иностранных).

109 ВЫВОДЫ

1. Введение изопротеренола лабораторным животным приводит к формированию у них хронической сердечной недостаточности, что проявляется снижением сократимости миокарда, диагностируемым эхокардиографическим исследованием, и патоморфологическими изменениями во внутренних органах, выявляемыми гистологическими и гистохимическими методами.

2. Влияние фозиноприла и лосартана на течение хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных сопоставимо по выраженности лечебного эффекта. Комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпрев-ращающего фермента и блокатором ангиотензиновых рецепторов не сопровождается дополнительным достоверным улучшением сократительной функции миокарда.

3. Терапия фозиноприлом, лосартаном и их комбинацией в течение 6 месяцев у пациентов с хронической сердечной недостаточностью П-П1 функциональных классов, сформировавшейся на фоне ишемической болезни сердца, не выявила преимуществ ни одной из схем лечения.

4. Блокада ангиотензиновой системы на уровне рецепторов к ангиотензину II и ангиотензинпревращающего фермента, а так же одновременно обоих компонентов этой системы при хронической сердечной недостаточности в среднесрочной перспективе представляется равноэффективной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Экспериментальная модель хронической сердечной недостаточности, основанная на введении изопротеренола лабораторным животным, может быть использована для доклинических исследований новых препаратов и апробации различных вариантов терапии хронической сердечной недостаточности. Метод эхокардиографии является наиболее информативным для прижизненной количественной оценки сократимость миокарда и характера ремоделиро-вания сердца у лабораторных животных.

2. В лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью П-Ш функциональных классов, развившейся вследствие ишемической болезни сердца, предпочтение в стартовой терапии следует отдавать монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. В случае необходимости комбинированного применения данных групп препаратов, начинать лечение следует с половинных доз.

Ill