Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клиническая оценка эффективности фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с хронической болезнью почек

084610022

На правах рукописи

ОТРОЩЕНКО ЕВГЕНИЯ СЕРГЕЕВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 СЕН ?П1П

Москва 2010 /-и|и

004610022

Работа выполнена в Учревдении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Цыган Алексей Николаевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Пинелис Всеволод Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Паунова Светлана Стояновна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится октября 2010 г. в ¿Г часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

Автореферат разослан Л сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время регистрируется возрастающее количество взрослых и детей с хронической болезнью почек (ХБП) [Бикбов Б.Т. и др., 2007; Lai W.M., 2009]. Увеличилось число детей младшего возраста, получающих заместительную почечную терапию [Молчанова Е.А. и др., 2004]. Этиологические отличия ХБП у детей по сравнению с взрослыми заключаются в превалировании врожденной и наследственной патологии почек [Goldstein S.L., et al., 2006; Van Heum E. et al., 2009].

Как известно, прогрессировать ХБП связано не только с основным заболеванием, но и с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышенной продукцией ее мощного вазоконстрикторного гормона и активатора фиброзирования ангиотензина II [Gavras Н. et al., 1974; Паунова С.С., 2003; Wolf G. et al., 2003; Смирнов A.B. и др., 2009].

Фармакологическая блокада РААС может явиться ключевым моментом терапевтической стратегии замедления прогрессирования ХБП. На современном этапе этого можно достичь с помощью применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [Jaber B.L. и Madias N.E., 2005; Ponda М.Р. и Hostetter Т.Н., 2006; Wühl Е. и Schaefer F., 2008].

Наряду с признанием важности иммуносупрессивной терапии, не существует единой точки зрения на медикаментозную терапию ХБП у детей. Главная проблема заключается в дозе применяемого препарата. Так, например, для полной блокады РААС требуются дозы И-АПФ и БРА, превышающие дозы с максимальным гипотензивным эффектом. Однако, не у всех детей можно добиться улучшения клинической и лабораторной картины ХБП при помощи монотерапии И-АПФ, что объясняется этиологическими факторами заболевания и особенностями функционирования РААС [Schaefer F., 2009].

В последнее время развивается концепция, что комбинированная терапия

И-АПФ и БРА имеет преимущества перед монотерапией [Doulton T.W. et al., 2005].

Однако, комбинированная терапия ХБП у детей не получила такого широкого применения как у взрослых. В литературе встречаются лишь описание отдельных случаев, но широкомасштабных исследований в этой сфере не проводилось [Butani L., 2005; Yang Y., 2005; Lubrano R. et al., 2006; Zaffanello M., 2008,2009 и др.]. Своевременная диагностика и раннее начало лечения ХБП позволяет эффективно замедлить или полностью прекратить развитие заболевания. Таким образом, данная проблема является актуальной и требует тщательного рассмотрения.

Цель работы: установить эффективность изолированного и сочетанного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в отношении снижения уровня протеинурии и скорости прогрессирования нефропатий у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить эффект фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на протеинурию и динамику функционального состояния почек в зависимости от характера заболевания.

2. Оценить антипротеинурический и нефропротективный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

3. Установить преимущества и недостатки изолированного и сочетанного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью.

4. Установить показания и определить безопасность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью у детей.

Научная новизна.

Установлено, что у детей с хронической болезнью почек фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывает антипротеинурический и нефропротективный эффекты как у гипертензивных, так и нормотензивных больных.

Впервые изучено сочетанное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у детей с различными нефропатиями, проявляющимися протеинурией и нефротическим синдромом, и продемонстрировано его более выраженное антипротеинурическое действие по сравнению с изолированным применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Установлено, что у детей с генетическим обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина) комбинированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II является одним из способов лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.

Выявлено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

Установлено, что немногочисленные побочные эффекты (гиперкалиемия, гиперазотемия), возникающие на фоне применения нефропротективной терапии, связаны с увеличением дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выше 0,5 мг/кг/сут.

Практическая значимость.

Результаты исследования позволяют рекомендовать при наличии стойкой протеинурии раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего

фермента детям с различными морфологическими вариантами и клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома, а также с другими протеинурическими вариантами нефропатий с прогрессирующим течением.

У детей с хронической болезнью почек при неэффективности монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение 6 месяцев, рекомендуется присоединение блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Применение фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется при недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии, а также в ряде случаев лечения циклоспорином А для профилактики его нефротоксичности.

Внедрение в практику.

Применение И-АПФ и БРА с антипротеинурической и нефропротективной целью у детей с различными формами нефропатий внедрено в практику работы нефрологаческого и урологического отделений Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2010г.), на нефрологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва, апрель 2010г.).

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 1 статья в рецензируемом издании ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена т/ЛУстраницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав о результатах собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего /¿¿Источников, в том числе^^отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками и 3__ клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в нефрологическом отделении Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН (директор Центра - академик РАМН, профессор Баранов А.А., руководитель отделения -д.м.н., профессор Цыгин А.Н.). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НЦЗД РАМН.

В настоящее ретроспективное исследование было включено 56 детей (16 девочек и 41 мальчик) с различными клиническими формами протеинурических гломерулярных болезней и 1 ребенок с рефлюкс-нефропатией (РН) в возрасте от 3 до 18 лет (11±4,8 лет), которым применялась нефропротективная терапия в течение от 12 до 83 месяцев. Длительность болезни на момент начала исследования - 59,35±42,03 месяцев (от 12 до 180 месяцев).

Среди обследованных изолированный стероидрезистентный нефротический синдром (СРНС) встречался у 5 (9%) больных, СРНС в сочетании с гематурией (Г) - у 18 (32%) детей, у 12 (21%) - СРНС с артериальной гипертензией (АГ) и у 21 (38%) ребенка был СРНС в сочетании с Г и АГ.

У 9 (16%) детей из обследуемых диагностирован синдром Альпорта, у 4 (7%) - выявлена мутация гена подоцина (ЫРН82), и двое (4%) детей были с нефросклерозом в исходе гемолитико-уремического синдрома (ГУС).

Всем детям проводилось клинико-лабораторное и функциональное обследование общепринятое в нефрологии при обнаружении протеинурии.

Биопсия почки проведена 53 пациентам. По данным световой и электронной микроскопии фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) выявлялся в 7 биопсийных образцах, мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МезПГН) - в 14, мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) — в 5 случаях, в 14 образцах - болезнь минимальных изменений (БМИ), в 5 - ^А-нефропатия (1§А н-тия), у 7 больных - синдром Альпорта и у одного ребенка был выявлен нефросклероз в исходе ГУС. Троим больным биопсия почек не проведена (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение обследованных больных в зависимости от морфологического варианта СРНС

В качестве И-АПФ применяли фозиноприл (моноприл) или эналаприл (энап, ренитек) в дозе 0,1-0,5 мг/кг/сут (1,25-20 мг/сут), в качестве БРА -эпросартан (теветен) в дозе 2,5-20 мг/кг/сут (150-600 мг/сут) в 1-2 приема, и у 1 ребенка применяли лозартан (козаар) 0,8 мг/кг/сут (50 мг/сут).

Эффективность проводимой нефропротективной терапии оценивалась: по степени снижения активности нефротического синдрома (т.е. по уровню суточной протеинурии (СПУ, г/сут), уровням общего белка (г/л), альбумина (г/л), холестерина (ммоль/л) в сыворотке крови), по динамике уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ мл/мин), рассчитанной по формуле Шварца, и динамике распределения больных по стадиям ХБП (согласно классификации КЛЗО(}1,2002).

Все анализируемые нами показатели оценивались до начала применения нефропротективной терапии, через 3-6 месяцев, через 1 год и к моменту окончания исследования.

Критерием констатации стадии частичной ремиссии было снижение уровня СПУ на 50% и более, стадии полной ремиссии - протеинурия менее 0,2 г/сут.

Все пациенты были разделены на 2 группы. В I группу (п=43) вошли дети, получавшие И-АПФ с положительным антипротеинурическим эффектом — отмечалось снижение протеинурии на 50% и более.

Клиническая характеристика распределения больных по морфологическим формам СРНС в I группе представлена в табл. 1. В данную группу вошло 6 детей с синдромом Альпорта и один ребенок с ХБП в результате РН.

Таблица 1.

Клинические характеристики морфологических вариантов СРНС у __обследованных детей, получавших И-АПФ_

Морфологические варианты Число больных с указанными клиническими формами СРНС (п=40) Всего

СРНС изолированный СРНСсГ СРНС с АГ СРНС с Г и АГ

ФСГС - - 2 2 4

МезПГН 1 2 1 6 10

МПГН - 2 - 3 5

БМИ 4 1 5 3 13

н-тия - 2 - 2 4

Синдром Альпорта - 4 - - 4

Итого 5 11 8 16 40

До начала применения нефропротективной терапии 27 (64%) детей находились в активной стадии болезни. У большинства больных уровень СПУ составил в среднем 2,8±2,23 г/сут (от 0,8 до 9 г/сут), уровень общего белка сыворотки крови - 56±10,6 г/л (от 37 до 72 г/л), сывороточного альбумина -24,7±7,42 г/л (от 9,5 до 41 г/л), холестерина - 9,1±3,73 ммоль/л (от 4,42 до 18,3 ммоль/л). Отёки наблюдались у 17 детей. В стадии частичной ремиссии обследовано 15 (36%) больных. До начала исследования у этих пациентов уровень СПУ составил 0,41±0,21 г/сут (максимально до 0,8 г/сут), общий белок сыворотки крови - 71,3±6,8 г/л (от 57 до 82 г/л), сывороточный альбумин -32,5±4,87 г/л (от 25,6 до 42,6 г/л), холестерин - 5,85±2,01 ммоль/л (от 4,3 до 11,9 ммоль/л). Тридцать детей получали иммуносупрессивную терапию в плановом постоянном режиме.

II группу (п=14) составили больные, у которых по сравнению с исходной (СПУ - 2,6±1,93 г/сут), к концу применения И-АПФ (длительность лечения -не менее 6 месяцев, в дозе 0,1-0,4 мг/кг/сут) не было значимого снижения протеинурии (СПУ - 2,4±1,61 г/сут), в связи с чем, у них была применена комбинация И-АПФ и БРА. В данную группу вошло 3 ребенка с синдромом Альпорта, 4 - с мутацией гена подоцина и двое детей с ХБП в исходе ГУС.

Клиническая характеристика морфологических форм СРНС у обследованных больных представлена в табл. 2.

Таблица 2.

Клинические характеристики морфологических вариантов СРНС у обследованных детей, получавших И-АПФ и БРА

Морфоло гические варианты Число больных с указанными клиническими формами СРНС (п=13) Всего

СРНС с АГ и Г СРНС с АГ и Г СРНС с АГ и Г

ФСГС - 2 1 3

МезПГН 2 1 1 4

БМИ - - 1 1

IgA н-тия 1 - 1

Синдром Альпорта 2 - 1 3

Нефр-з в исходе ГУС - 1 - 1

Итого 5 4 4 13

Нефр-з - нефросклероз

До начала применения нефропротективной терапии 14 (100%) детей находились в активной стадии болезни. У большинства больных уровень СПУ составил в среднем - 2,4±1,61 г/сут (от 0,5 до 5,5 г/сут), уровень общего белка сыворотки крови - 54,29±10,57 г/л (от 37 до 72 г/л), сывороточного альбумина -23,96±6,46 г/л (от 13,1 до 35 г/л), холестерина - 8,94±3,96 ммоль/л (от 4,3 до 17,28 ммоль/л). Отёки наблюдались у 5 детей. На момент исследования 5 детей получали иммуносупрессивную терапию, без достаточного эффекта.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в программе Statistica 8.0 с использованием параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических методов (критерии Вилкоксона и Краскелла-Уоллиса). Количественные показатели представлены в виде средних величин и стандартных квадратических отклонений (М±а). Количественные данные в группах предварительно проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка W. Для выявления зависимости между парными показателями применялся корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (г). Достоверными считались различия между показателями при уровне вероятности р<0,05; при р<0,01 - достоверность считалась высокой, при р<0,001 - стопроцентной.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У детей, получавших И-АПФ (I группа), кроме 14 больных перешедших во II группу, через 3-6 месяцев от начала применения нефропротективной терапии выявлено достоверное снижение уровня СПУ с 1,91±2,1 г/сут до 0,58±1,6 г/сут (р<0,0001), через 1 год до 0,26±0,4 г/сут (р<0,0001). Максимальное снижение протеинурии до 0,2±0,3 г/сут отмечалось к моменту окончания исследования, без снижения СКФ.

Выявлены достоверные различия и в отношении других показателей активности нефротического синдрома в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии. Так, уровень общего белка в сыворотке крови через 3-6 месяцев достоверно увеличился на 9% (р<0,05), а к моменту окончания исследования на 14% (р<0,001) по сравнению с показателем до начала исследования. Уровень альбуминов сыворотки через 3-6 месяцев от начала исследования достоверно увеличился на 19% (р<0,05), через 1 год на 29% (р<0,0001) и концу исследования на 35% (р<0,0001) по сравнению с их уровнем до начала применения нефропротективной терапии. А уровень холестерина через 3-6 месяцев достоверно снизился на 25% (р<0,001) по сравнению с его уровнем до начала исследования, максимальное снижение на 32% отмечено через 1 год (р<0,0001) и на 35% к моменту окончания исследования (р<0,0001) (табл. 3).

У ребенка с ХБП в результате РН не отмечено возрастания уровня протеинурии на протяжении всего исследования (СПУ до начала применения нефропротективной терапии - 0,8 г/сут, к концу исследования - 0,6 г/сут).

При сравнительном анализе данных у больных в I группе выявлено достоверное улучшение показателей фильтрационной функции почек через 3-6 месяцев (р<0,01), 1 год (р<0,05) и к концу исследования (р<0,0001) по сравнению с показателями СКФ до начала применения нефропротективной терапии. Уровень креатинина крови на протяжении всего исследования изменялся пропорционально росту и возрасту больных (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии в группе больных, получавших

И-АПФ, М±а (п=43)

Лабораторные данные Сроки нефропротективной терапии

до начала исследования через 3-6 месяцев через 1 год к концу исследования

СПУ, г/сут (тш-тах) 1,91 ±2,1 (0,075-9) 0,58±1,6 (0-10,2) 0,26±0,4 (0-1,9) 0,2±0,3 (0-1,45)

Общий белок, г/л (тш-тах) 61,7±11,9 (37-82) 67±8,7 " (43-83) 7Ш=6,72 (54-83) 70,5±6,73 (55-83)

Альбумины, г/л (тш-тах) 27,5±7,5 (9,5-42,6) 32,63±6,7"' (16,7-48) 35,43±6,7 (21-48) 37± 6 (27-50)

Холестерин, ммоль/л (тш-тах) 7,84±3,6 (4-18,3) 5,9±1,53 (3,9-10,7) 5,31±1,03 (4-9,52) 5,12±1,2 (3,32-8,39)

СКФ, мл/мин (пип-тах) 95,5±21,2 '"г:'-*'-«" (52-140) 104,4121"'"" (61-146) 112,4±22,42 (63-152) 114,93±18 (78-157)

Креатшшн, мкмолъ/л 67±21,1 64,6±19,5 63,5±19,3 64±19,8

Примечание: достоверность различий (р<0,05; * - при р<0,01; ** - при р<0,001; *** - при р<0,0001) при сравнении показателей: 1-2 - до начала исследования и через 3-6 месяцев; 1-3 - до и через 1 год; 1-4 до начала и к концу исследования; 2-3 - через 3-6 месяцев и 1 год; 2-4 - через 3-6 месяцев и к концу исследования

При сравнительном анализе данных было выявлено, что у больных в I группе, которым применялась иммуносупрессивная терапия совместно с нефропротективной, темпы снижения протеинурии и тенденция к нормализации других лабораторных показателей активности нефротического синдрома были лучше по сравнению с лабораторными показателями у детей, которые получали только нефропротективную терапию, хотя достоверных различий между ними по всем исследуемым показателям в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии не выявлено (р>0,05) (табл. 4).

Из 8 детей в I группе, у которых была отменена иммуносупрессивная терапия и продолжена нефропротективная, трое сохраняли ремиссию болезни в течение 1 года наблюдения, а у 5 больных отмечено дальнейшее снижение протеинурии (СПУ до - 0,25±0,36 г/сут, через 1 год - 0,046±0,1 г/сут; р>0,05).

Таблица 4.

Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии ингибиторами АПФ у больных, получавших и

не получавших иммуносупрессивную терапию (ИТ), М±а

Лаборатор ные данные Сроки нефропротективной терапии Дети, получавшие ИТ (п=30) Дети, не получавшие ИТ (п=12)

СПУ, г/сут (тш-тах) до начала иссл-ия 2,3&±2,33 (0,123-9) 0,84±0,75 (0,075-3)

через 3-6 месяцев 0,68±1,9 "(0-10,2) 0,354±0,32 (0-1,15)

через 1 год 0,174±0,31 (0-1,05) 0,47±0,5 (0-1,9)

к концу иссл-ия 0,12±0,25 (0-1,05) 0,34*0,37 (0-1,45)

Общий белок, г/л (тш-тах) до начала иссл-ия 57,73±11,4 (37-78) 70,92±7,15 (57-82)

через 3-6 месяцев 64,7±8,5 "(43-78) 72,3±6,63 (61-83)

через 1 год 69,3±7,17 (54-83) 71,46±5,52 (63-80)

к концу иссл-ия 71,07±6,65 (59-83) 69,1 ±7 (55-80)

Альбумины, г/л (тш-тах) до начала иссл-ия 24,8±6,74 (9,5-37) 33,9±5,01 (28,5-42,6)

через 3-6 месяцев 30,06±5,41 (16,7-40) 38,56±5,64 (30-48)

через 1 год 33,7±6,73 (21-48) 39,5±4,5 (30-46)

к концу иссл-ия 36,84±6,4 (28-50) 38,2±5,7 (27-46)

Холестерин, ммоль/л (тш-тах) до начала иссл-ия 8,9±3,77 (4,3-18,3) 5,48±1,21 (4-8,4)

через 3-6 месяцев 5,93±1,5М (3,9-9,5) 5,8±1,74 (4,3-10,7)

через 1 год 5,18±0,9 (4-7,29) 5,6±1,32 (4,4-9,52)

к концу иссл-ия 4,96±1,05 (3,32-8,3) 5,52±1,3 (3,96-8,4)

Примечание: достоверность различий (р<0,05) при сравнении показателей: 1-2 — до начала исследования и через 3-6 месяцев; 1-3 - до и через 1 год; 1-4 до начала и к концу исследования; 2-4 - через 3-6 месяцев и к концу исследования.

В I группе не было выявлено достоверных различий между разными морфологическими вариантами СРНС (у больных с негенетическими болезнями) в отношении исследуемых показателей активности нефротического синдрома и СКФ в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии. В целом степень снижения протеинурии и изменение остальных лабораторных показателей была равнозначной (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика лабораторных показателей эффективности иефропротекгивной терапии в зависимости от морфологического варианта СРНС у больных получавших И-АПФ, М±о (п=42)_

Лаборатор- Морфологический диагноз

ные данные БМИ ФСГС МсзПГН мпгн 1°А н-тия

(п=13) (п=4) (п=10) (п=5) (п=4)

СПУ, г/сут до начала ,л±2;11-2,1-3,14 1>5±1д1.2,1.3,14 з.оиг^1"2-1"3-1"4 2,7±3,031"3'1*4 11±151-2,1.3,14

исследования

ч/з 3-6 мес. 0,62±0,82 0,04±0,1 0,4±0,5 2,15±4,5" 0,18±0,23

ч/з 1 год 0,17±0,23 0,12±0,2 0,2±0,3 0,4± 0,5 0,17±0,2

к концу 0,15±0,2 0,05±0,1 0,2±0,3 0,1±0,2 0,04±0,1

исследования

Общий белок, г/л 62,9±8,61"4 58,5±5,41"г'1"3,1"4 56,3±9,91"2-1"3'1"4 54,8±13,91"3,14 70,7±10,3

до начала

исследования

ч/з З-б мес. 64,5±9,9 68,2±7,4 65,4±б,5 63,2±П,63 71,7±4,5

ч/з 1 год 68,9±7,9 71,7±8,8 71,1±7,4 70,2±6,5 69,75±7

к концу 69,8±5,2 71,7±8,7 74,3±7,5 68,8±б,3 72,7±6,2

исследования

Альбумины, г/л 26,1±8,61"2'1"3'1'4 26,9±3,51"2'1"3'1"4 24,8±6,9|"2,1'3'м 26,1±8,21"3,1"4 31,1± 8,314

до начала

исследования

ч/з З-б мес. 30,8±7,6 32,4±3,2 32,6±5,1 29,1±8,3 35,15±6,9

ч/з 1 год 35,9±8,6 38,3±7,1 34,2±5,1 34±7,3 33,15±6,9

к концу 36,3±6,9 37,8±8,3 37,3±3,8 37Д±4,5 41,7±8,5

исследования

Холестерин, ммоль/л 5,8±0,5 8,7±3,3М 9,4±2,91"3'1"4 5,6±1,9

до начала

исследования

ч/з З-б мес. 5,76±1,3 4,7±0,3 6,1 ±1,2 6,8±1,98 4,55±0,5

ч/з 1 год 5,5±0,9 4,9± 0,9 4,99±0,7 5,3±0,8 4,4±0,2

к концу 5,1 ±0,9 4,7±0,43 4,8±0,9 5,5±1,6 4,3±0,4

исследования

Примечание: достоверность различий (р<0,05) при сравнении показателей: 1-2 - до начала исследования и через 3-6 месяцев; 1-3 - до и через 1 год; 1-4 до начала и к концу исследования; 2-4 - через 3-6 мес. и к концу исследования

Как видно из данных, приведенных на рис. 2, в I группе все 25 (58%) детей с изначально I стадией ХБП (СКФ более 90 мл/мин) оставались в той же стадии на протяжении всего исследования. Из 15 (35%) детей со II стадией ХБП (СКФ от 60 до 89 мл/мин) до начала применения нефропротективной терапии, к

моменту окончания исследования у 14 - констатирована 1 стадия ХБП и 1 ребенок так и оставался во II стадии ХБП в течение всего исследования. Из 3-х (7%) детей с изначально III стадией ХБП (СКФ от 30 до 59 мл/мин) к концу исследования у 2-х констатирована I стадия и у одного ребенка - II стадия ХБП. К моменту окончания исследования у 41 (95%) ребенка уровень СКФ соответствовал I стадии ХБП и у двоих (5%) - II стадии.

до начала через 3-6 через 1 год к концу исследования месяцев исследования

0! стадия ■ II стадия □ III стадия

Рисунок 2. Динамика распределения больных по стадиям ХБП на фоне применения И-АПФ

У детей, получавших комбинированную терапию И-АПФ и БРА (II группа), через 3-6 месяцев от начала применения нефропротективной терапии выявлено достоверное снижение уровня СПУ с 2,4±1,61 г/сут до 1,63±1,24 г/сут (р<0,05). Максимальное снижение протеинурии до 0,95±0,9 г/сут (р<0,001) отмечалось к моменту окончания исследования, без снижения СКФ. Между остальными лабораторными показателями активности нефротического синдрома не было выявлено достоверных различий в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии (р>0,05), однако к концу исследования уровни общего белка и альбуминов в сыворотке крови увеличились в среднем на 11% и 24 % соответственно по сравнению с их уровнем до начала исследования, а уровень холестерина уменьшился на 25% по сравнению с показателем до начала применения нефропротективной терапии (табл, 6).

У больных во II группе как и в I группе выявлено достоверное улучшение показателей фильтрационной функции почек через 3-6 месяцев (р<0,001), 1 год

(р<0,05) и к моменту окончания исследования (р<0,01) по сравнению с показателями СКФ до начала применения нефропротективной терапии (табл. 6).

Таблица 6.

Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии в группе больных, получавших И-АПФ и

Лабораторные данные Сроки нефропротективной терапии

до начала исследования через 3-6 месяцев через 1 год к концу исследования

СПУ, г/сут (пнп-тах) 2,4±1,61 (0,5-5,5) 1,63±1,24 *** (0,0165-4,5) 1,8±1,82 -1"4 (0,11-6,0) 0,95±0,9 (0,06-3,0)

Общий белок, г/л (тш-тах) 54,29±10,57 (37-72) 57,86±11,68 (41-77) 58,75»= 11,36 (37-77) 60,29±13,35 (38-74)

Альбумины, г/л (тш-тах) 23,96±6,46 (13,1-35) 25,61±7,52 (14,5-39) 26,97±8,1 (12-40,63) 29,6±8,69 (15-42)

Холестерин, ммоль/л (пнп-тах) 8,94±3,96 (4,3-17,28) 7,97±3,41 (4,03-14,5) 7,98±3,96 (3,41-18,48) 6,7±3,1 (3,41-14,84)

СКФ, мл/мин (тш-тах) 94,68±30,2|"'г"''";|''"4* (34,5-137) 103,93±26,8^ (48-137) 111,21±33,6 (38-164) 117,14±31,41 (47-164)

Креатиннн, мкмоль/л 68,42±33,34 63,92±26,42 66,85±32,63 67,92±29,20

Примечание: достоверность различий (р<0,05; * - при р<0,01;** - при р<0,001) при сравнении показателей: 1-2 - до начала исследования и через 3-6 месяцев; 1-3 - до и через 1 год; 1-4 до начала и к концу исследования; 2-4 - через 3-6 месяцев и к концу исследования; 3-4 - через 1 год и концу исследования

Следует отметить, что во II группе, как и в I, не было выявлено достоверных различий (р>0,05) между разными морфологическими вариантами СРНС (у больных с негенетическими болезнями) в отношении исследуемых показателей активности нефротического синдрома и СКФ в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии. В целом степень снижения протеинурии и изменение остальных лабораторных показателей была равнозначной.

Во II группе у двоих детей, в связи с выявленной мутацией гена подоцина, была отменена иммуносупрессивная терапия и продолжена нефропротективная, протеинурия не наросла, а даже снизилась в течение 1 года наблюдения (СПУ до - 3,6 ± 1,27 г/сут, через 1 год - 2,63 ± 0,53 г/сут).

Из данных, отображенных на рис. 3, во II группе все 7 (50%) детей с изначально I стадией ХБП оставались в той же стадии на протяжении всего исследования. Из 5 (36%) детей со II стадией ХБП до начала исследования, у 4-х к моменту окончания исследования констатирована I стадия ХБП. Из 2-х больных с III стадией ХБП 1 ребенок оставался в той же стации в течение всего исследования, а у второго к концу исследования констатирована II стадия ХБП. К моменту окончания исследования у 11(79%) детей уровень СКФ соответсво-вал I стадии ХБП, у 2-х (14%) - II стадии и лишь у 1 (7%) ребенка - III стадии ХБП.

до начала через 3-6 через 1 гад к концу исследования месяцев исследования

и I стадия ■ II стадия а III стадия

Рисунок 3. Динамика распределения больных по стадиям ХБП на фоне применения И-АПФ и БРА

Во II группе при сравнительном анализе динамики лабораторных показателей активности нефротического синдрома нами были выявлены достоверные различия (р<0,05) к моменту окончания исследования между детьми с негенетическими болезнями и детьми с генетически обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина). Проводимая нефропротективная терапия была эффективной и у детей с генетическими и у детей с негенетическими болезнями.

Как видно из данных, приведенных на рис. 4, интенсивность позитивного воздействия комбинированной терапии И-АПФ и БРА была выше у больных с негенетическими болезнями, так как эти болезни нельзя отнести к неуклонно прогрессирующим.

0 генетические 1 негенетические

протеинурия (г/сут)

до начала через З-в через 1 год к концу исследования месяцев исследования

общий белок сыворотки крови (гш)

|вгенетические в негенетические

до начала через М через 1 год к концу исследования месяцев исследования

АЛЬБУМИНЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ (Г/Л)

холестерин сыворотки крови (ммолыл)

до начала через 3-6 через 1 год к концу исследования месяцев исследования

до начала через 3-6 через 1 год к концу исследования месяцев исследования

0 генетические а негенетические | ¡^генетические а негенетические]

Рисунок 4. Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии у детей с генетическими и негенетическими болезнями, получавших И-АПФ и БРА (*р<0,05)

Таким образом, нами установлено, что фармакологическая блокада РААС с помощью И-АПФ и БРА у детей с ХБП оказывает антипротеинурический и нефропротективный эффекты, которые проявляются через 3-6 месяцев от начала их использования, максимальная эффективность применяемых препаратов реализуется в среднем к 1-2 годам от начала терапии. Однако, сочетанное применение И-АПФ и БРА у детей с различными вариантами нефропатий оказывает более выраженное антипротеинурическое действие по

сравнению с монотерапией И-АПФ. Чем продолжительнее применение нефропротективной терапии, тем более выражена ее эффективность.

Для оценки взаимосвязи антипротеинурического и нефропротективного действий применяемых препаратов с их антигипертензивным эффектом, в каждой группе дети были разделены на больных с АГ и без АГ.

В I группе из 25 больных с АГ у 9 (36%) детей отмечалось снижение артериального давления (АД) в среднем через 1 месяц от начала применения терапии И-АПФ изолированно или в сочетании с другими гипотензивными препаратами, стойкая нормализация АД через 6 месяцев-1 год, в те же сроки выявлено достоверное снижение уровня СПУ через 6 месяцев с 2,6±2,5 г/сут до 0,65±2,03 г/сут (р<0,05), через 1 год до 0,21±0,33 г/сут (р<0,05), а к моменту окончания исследования до 0,14±0,27 г/сут (р<0,05), при нормализации уровня АД. Но и у 18 больных без АГ также через 6 месяцев от начала исследования отмечалось снижение уровня протеинурии с 0,96±0,74 г/сут до 0,5±0,7 г/сут (р>0,05), через 1 год до 0,34±0,48 г/сут (р<0,05) и к концу исследования до 0,24 ±0,55 г/сут (р<0,05).

По отношению других показателей активности нефротического синдрома нами выявлено, что у больных с АГ динамика увеличения уровня общего белка, альбуминов сыворотки крови и уменьшение уровня холестерина была лучше по сравнению с детьми без АГ. Так, у больных с АГ уровень общего белка в сыворотке крови через 3-6 месяцев от начала исследования достоверно увеличился на 13% (р<0,05), а через 1 год на 20% (р<0,001) и к концу исследования на 24% (р<0,0001) по сравнению с его уровнем до начала применения нефропротективной терапи. Также через 3-6 месяцев выявлено достоверное увеличение уровня альбуминов сыворотки крови на 24% (р<0,01), через 1 год на 37% (р<0,0001) и к моменту окончания исследования на 49% (р<0,0001) по сравнению с показателем до начала исследования. Выявлено достоверное снижение уровня холестерина через 3-6 месяцев от начала исследования на 32% (р<0,01), на 41% через 1 год (р<0,0001) и на 44% к концу исследования (р<0,0001) по сравнению с его уровнем до начала исследования. У

больных без АГ уровень общего белка в сыворотке крови существенно не изменялся на протяжении всего исследования. Было выявлено достоверное увеличение уровня альбуминов сыворотки крови на 13% через 1 год (р<0,05) и к моменту окончания исследования на 17% (р<0,05) по сравнением с показателем до начала применения нефропротективной терапии. Не было выявлено достоверных различий (р>0,05) в отношении уменьшения уровня холестерина в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии, однако отмечено его снижение в среднем на 15% к 1 году от начала исследования и к моменту окончания исследования по сравнению с показателем до начала применения нефропротективной терапии (табл. 7). Возможно, менее выраженный эффект терапии у детей без АГ связан с меньшей активностью нефротического синдрома к началу исследования.

Достоверных различий (р>0,05) по всем исследуемым показателям активности нефротического синдрома между больными с АГ и без АГ в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии не выявлено.

У 16 детей в I группе, у которых не нормализовалось АД, также через 6 месяцев от начала применения нефропротективной терапии отмечалось достоверное снижение СПУ с 2,44±2,42 г/сут до 0,95±2,51 г/сут (р<0,01), через 1 год до 0,23±0,35 г/сут (р<0,001) и к концу исследования до 0Д95±0,32 г/сут (р<0,001). Между всеми исследуемыми показателями активности нефротического синдрома у детей нормализовавших и не нормализовавших АД достоверных различий (р>0,05) в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии не выявлено, у них в целом была одинаковая тенденция к нормализации уровней общего белка, альбуминов и холестерина сыворотки крови. Данный факт является еще одним подтверждением, что снижение протеинурии не зависит от снижения АД.

Таблица 7.

Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии, в группах больных с АГ и без АГ, получавших И-АПФ, М±а_

Лабораторные данные Сроки нефропротективной терапии Группа детей с АГ (п=25) Группа детей без АГ (п=18)

СПУ, г/сут (тш-тах) до начала иссл-ия 2,6±2,5 (0,123-9) 0,96±0,74 '•J'4 (0,075-3)

через 3-6 месяцев 0,65±2,03 "(0-10,2) 0,5±0,7 (0-3)

через 1 год 0,21±0,33 (0-1,5) 0,34±0,48 (0-1,9)

к концу иссл-ия 0,14±0,27 (0-1,5) 0,24± 0,55 (0-1,45)

Общий белок, г/л (тш-тах) до начала иссл-ия 57,08±11,73,-^";"4-(37-78) 68,2±8,94 (48-82)

через 3-6 месяцев 64,44±14,17"' (43-82) 70,6± 5,4 (54-67)

через 1 год 68,6±6,91 (54-83) 71,9±4,9 (66-80)

к концу иссл-ия 70,8±6,91 (59-83) 70Д± 6,65 (55-80)

Альбумины, г/л (тш-тах) до начала иссл-ия 24,7±7,24 (9,5-37) 31,4±6,13 (7,7-42,6)

через 3-6 месяцев 30,54±6,4"" (16,7-43,2) 35,53±6,18 (28-48)

через 1 год 33,83±7,02 (21-48) 36,67±5,6 (29-46)

к концу иссл-ня 36,84±6,4 (28-50) 37,23±5,51 (27-46)

Холестерин, ммоль/л (тш-тах) до начала иссл-ия 8,9±3,97 (4-18,3) 6,38±2,3 (4,3-12,3)

через 3-6 месяцев 6,02±l,6"-"'(3,9-9,5) 5,69±1,51 (4,3-10,7)

через 1 год 5,23±0,9 (4-7,29) 5,43±1Д2 (4,38-9,5)

к концу иссл-ия 4,96±1,1 (3,32-8,3) 5,36±1,25 (3,6-8,4)

СКФ, мл/мин (тш-тах) до начала иссл-ия 90,24±20,51 '-1'4 (52-127) 107,72±19,8 "(67-140)

через 3-6 месяцев 99,5±22,3 (61-146) 111,1±17 (80-140)

через 1 год 111,2*26,8(63-179) 114,05±14,9 (91-140)

к концу иссл-ия 114,8±18,13 (78-153) 115,1±18,3(93-157)

Примечание: достоверность различий (р<0,05; * - при р<0,01; ** - при р<0,001; *** - при р<0,0001) при сравнении показателей: 1-2 - до начала исследования и через 3-6 месяцев; 1-3 - до и через 1 год; 1-4 до начала и к концу исследования; 2-3 - через 3-6 месяцев и 1 год; 2-4 - через 3-6 месяцев и к концу исследования Во II группе из 9 больных с АГ у 5 (56%) отмечалось снижение АД в

среднем через 1 месяц от начала применения терапии И-АПФ и БРА (при

необходимости в сочетании с антигипертензивными препаратами других

групп), стойкая нормализация АД через 6 месяцев-1 год, в те же сроки выявлено

снижение уровня СПУ с 2,57±1,78 г/сут до 1,67±1,44 г/сут (р>0,05), а к моменту

окончания исследования достоверное снижение до 1,1±0,98 г/сут (р<0,05), при нормализации уровня АД. Но и у 5 детей без АГ также через 6 месяцев от начала исследования отмечалось снижение уровня протеинурии с 2,07±1,34 г/сут до 1,5±0,92 г/сут (р>0,05), до 1,34±0,98 г/сут (р>0,05) - через 1 год и к концу исследования достоверное снижение ее уровня до 0,7±0,75 г/сут (р<0,05) (табл. 8).

Таблица 8.

Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии, в группах больных с АГ и без АГ, получавших И-АПФ и БРА, М±д__

Лабораторные данные Сроки нефропротективно й терапии Группа детей с АГ (п=9) Группа детей без АГ (п=5)

СПУ, г/сут (тш-тах) до начала иссл-ия 2,57±1,78'"4 (0,6-5,5) 2,07±1,34 '-'(0,5-3,8)

через 3-6 месяцев 1,67±1,44" (0,02-4,5) 1,5±0,92 "(0,74-2,9)

через 1 год 2,04±2,17 (0,11-6) 1,34±0,98 (0,49-2,7)

к концу иссл-ия 1,1±0,98 (0,06-3) 0,7± 0,75 (0,24-2)

Обший белок, г/л (пип-тах) до начала иссл-ия 52±12,64 (37-72) 58,4±3,44 (55-63)

через 3-6 месяцев 56,11±14,17 (41-77) 61 ±4,9 (54-67)

через 1 год 56,67±13,34 (37-77) 62,6±5,94 (53-68)

к концу иссл-ия 56,11±15,17 (38-74) 67,08± 3,03 (61-72)

Альбумины, г/л (тш-тах) до начала иссл-ия 22,77±7,28 (13,1-35) 26,1±4,54 (20-30)

через 3-6 месяцев 24,72±8,73 (14,5-39) 27,2±5,2 (19,5-32,64)

через 1 год 25,21±7,89 (12-36,3) 30,13±8,3(19,8-40,63)

к концу иссл-ия 28,22±9,98 (15-42) 32,02±5,86 (26-41)

Холестерин, ммоль/л (тш-тах) до начала иссл-ия 10,5±4,08 (4,92-7,28) 6,11±1,45 (4,3-8,2)

через 3-6 месяцев 9,2±3,55 (4,55-14,5) 5,76±1,74 (4,03-7,8)

через 1 год 9,16±4,27 (4,5-18,48) 5,85±2,4 (3,41-8,7)

к концу иссл-ния 7,43±3,24 (4,3-14,84) 5,4±2,65 (3,41-9,7)

СКФ, мл/мин (тш-тах) до начала иссл-ия 97,94±3 7,51 '"'''"(34,5-137) 88,8±9,15^(81-104)

через 3-6 месяцев 107,9±31,6 (48-137) 96,8±15,5 (84-122)

через 1 год 112,6±40,61 (38-164) 108,8± 18,97 (88-133)

к концу иссл-ия 118,'4±38,88 (47-164) 114,8±13,18 (94-127)

Примечание: достоверность различий (р<0,05) при сравнении показателей: 1-3 -до начала исследования и через 1 год; 1^1 до начала и к концу исследования; 2-4 - через 3-6 месяцев и к концу исследования

Между больными во П-й группе с АГ и без АГ достоверных различий (р>0,05) по всем исследуемым показателям активности нефротического синдрома в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии не выявлено.

У 4 детей во П-й группе, у которых АД не нормализовалось, также через 6 месяцев от начала применения нефропротективной терапии отмечено снижение уровня протеинурии с 3,19±2,04 г/сут до 2,51±1,86 г/сут (р>0,05), а к окончанию исследования выявлено достоверное снижение ее уровня до 1,45±1,39 г/сут (р<0,05). У этих больных к моменту окончания исследования уровень общего белка в сыворотке крови увеличился с 50,5±14,7 г/л до 57,5±17,3 г/л (р>0,05); уровень сывороточного альбумина увеличился с 22,45±8,62 г/л до 31,25±13,9 г/л (р>0,05); а уровень холестерина снизился с 11,56±2,9 ммоль/л до 6,77±1,6 ммоль/л (р>0,05). Между всеми исследуемыми показателями активности нефротического синдрома у больных нормализовавших и не нормализовавших АД, как и в I группе достоверных различий (р>0,05) в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии не выявлено.

Как и в I группе, так и во П-й группе не было выявлено достоверных различий (р>0,05) между больными с АГ и без АГ в отношении изменения уровня СКФ в зависимости от сроков проводимой нефропротективной терапии. Однако в обеих группах, и у детей с АГ и без АГ, было выявлено достоверно улучшение (р<0,05) показателей СКФ к моменту окончания исследования, а у больных с АГ и к 1 году, по сравнению с уровнем СКФ до начала применения нефропротективной терапии (табл. 7,8).

Таким образом, нами установлено, что фармакологическая блокада РААС с помощью применения И-АПФ изолированно или в сочетании с БРА замедляет темпы прогрессирования ХБП у детей с различными нефропатиями и оказывает антипротеинурический эффект как у гипертензивных, так и нормотензивных больных, о чем свидетельствует снижение протеинурии и у детей с АГ и без АГ, в том числе и у больных, у которых АД не нормализовалось. Полученные нами

результаты согласуются с данными Jafar Т.Н. et al., 2001; Viberti G. и Wheeldon N.M., 2002; Zandbergen A.A. et al., 2003 и ряда других авторов.

Для оценки зависимости эффективности проводимой нефропротективной терапии от дозы препарата в каждой группе дети были поделены по возрасту на 3 группы: до 4-х лет, от 4-х до 10 лет и старше 10 лет.

Поскольку и в I и во II группах больных в большинстве случаев использовались максимально допустимые дозы препаратов в зависимости от возраста, то мы не обнаружили корреляции (г = -0,3; р>0,05) в отношении изменения уровня протеинурии, общего белка, альбумина, холестерина сыворотки крови, а также динамики изменения уровня СКФ и дозой применяемых препаратов.

Отмечено, что и у детей, которые получали монотерапию И-АПФ, и у больных, получавших комбинированную терапию И-АПФ и БРА, в целом была одинаковая тенденция к уменьшению СПУ и нормализации остальных исследуемых показателей активности нефротического синдрома во всех группах в зависимости от возраста. Таким образом, эффективность нефропротективной терапии не зависит от возраста больных.

Из побочных эффектов применяемых препаратов в I группе у 9 детей, а во II - у 4-х отмечалась гиперкалиемия (5,7-6,7 ммоль/л) и у 1 ребенка обратимая гиперазотемия (повышение уровня креатинина крови до 109 мкмоль/л) при попытке увеличения дозы И-АПФ более 0,5 мг/кг/сут, что согласуется с данными Nakao N. et al., 2003; Bakris G.L. et at., 2000; Epstein M., 2009; MacKinnon M. et al., 2006. Ни один из побочных эффектов не расценивался как тяжелый или угрожающей жизни пациентов.

Коррекция выявленных побочных эффектов проводилась с помощью диеты с пониженным содержанием калия, периодическим применением петлевых диуретиков и снижением дозы И-АПФ до 0,4 мг/кг/сут.

Нами было выявлено, что у пациентов, которые получали циклоспорин А в сочетании с нефропротективной терапией, не отмечалось нарастание уровня креатинина крови (до начала применения нефропротективной терапии -

59,74±17,43 мкмоль/л, к концу исследования - 57,52±16,31 мкмоль/л, р>0,05) и соответственно падения фильтрационной функции почек на протяжении всего исследования (СКФ до - 95,33±20,6 мл/мин, к концу исследования 115,8±19,3 мл/мин, р<0,05).

Таким образом, мы предполагаем, что И-АПФ и БРА, по-видимому, оказывают протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

ВЫВОДЫ

1. У детей с хронической болезнью почек фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента изолированно или в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина II оказывает антипротеинурический и нефропротективный (достоверное увеличение скорости клубочковой фильтрации) эффекты, которые проявляются через 3-6 месяцев от начала их использования, максимальная эффективность применяемых препаратов реализуется в среднем к 1-2 годам терапии.

2. Сочетанное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у детей с различными нефропатиями, проявляющимися протеинурией и нефротическим синдромом, оказывает более выраженное антипротеинурическое действие по сравнению с монотерапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

3. Между разными морфологическими вариантами стероидрезистентного

нефротического синдрома (у больных с негенетическими болезнями) различий в эффективности проводимой нефропротективной терапии не выявлено.

4. Детям с генетическим обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина), у которых иммуносупрессивная терапия не эффективна, комбинированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II является одним из способов лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.

5. У детей с хронической болезнью почек применяемая нефропротективная терапия замедляет прогрессирование болезни и оказывает антипротеинурический эффект как у гипертензивных, так и нормотензивных больных.

6. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

7. Установлено, что возникшие побочные эффекты (гиперкалиемия и гиперазотемия) встречались с частотой 24%, были обратимы, не носили тяжелый характер и были связаны с увеличением дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выше максимально допустимой 0,5 мг/кг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с различными морфологическими вариантами и клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома, а также с другими протеинурическими вариантами нефропатий с прогрессирующим течением показано раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

2. У детей с хронической болезнью почек при неэффективности монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение 6 месяцев, рекомендуется присоединение блокаторов рецепторов ангиотензина II.

3. Применение фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется при недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии, а также в ряде случаев лечения циклоспорином А для профилактики его нефротоксичности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Otroshchenko E.S. Efficiency of angiotcnsin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-II receptor blockers application at children with chronic kidney disease / E.S. Otroshchenko, A.N. Tsygin // Abstract in the 4rd Europeadiatrics Congress. - Moscow, Russia - 3-6 July 2009. - P. 473.

2. Отрощенко E.C. Эффективность комбинированной фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с хронической болезнью почек / Е.С. Отрощенко, JI.B. Леонова, О.В. Комарова, А.Г. Тимофеева, А.Н. Цыгин // Педиатрическая фармакология. - М. - 2010. - Т. 7. - №2. - С. 105-109.

3. Отрощенко Е.С. Клиническая оценка эффективности комбинированной фармакологической блокады компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у детей с хронической болезнью почек (ХБП) / Е.С. Отрощенко, А.Н. Цыгин // Материалы XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва - 15-18 февраля 2010.-С. 598.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АГ артериальная гипертензия

БМИ болезнь минимальных изменений

БРА блокаторы рецепторов ангиотензина II

И-АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Г гематурия

ГУС гемолитико-уремический синдром

МезПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

МПГН - мембранопролиферативный гломерулонефрит

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РН рефлкжс-нефропатия

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СПУ суточная протеинурия

СРНС - стероидрезистентный нефротический синдром

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП хроническая болезнь почек

^Ан-тия - ^А-нефропатия

Подписано в печать: 09.09.2010

Заказ № 4077 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 \vww.autoreferat. ги

В настоящее время регистрируется возрастающее количество взрослых и детей с хронической болезнью почек (ХБП) [3, 101]. Хотя среди заболеваний детского возраста нефропатии занимают не первое место, исход ХБП - хроническая почечная недостаточность (ХПН) является наиболее драматичным состоянием, формирующимся в раннем возрасте. По данным Утц И.А. и др. ХПН у детей как причина инвалидиости встречается с частотой 5:100000 детей [22, 23]. Результаты работы Российского регистра ХПН указывают на прогрессирующий рост детей с данной патологией: так распространенность терминальной стадии ХПН у детей в 2000 году составила - 2,17; в 2001 г. - 2,56; в 2002 г. - 2,42 человека на 1 млн. общей популяции [14, 15]. Подобная динамика наблюдается по многим регионам РФ [2, 4, 5]. Особое внимание следует уделить маленькой группе детей в возрасте до 5 лет, состоящих на учете детей, которым практически не проводилась заместительная почечная терапия [15]. Поскольку ранняя диагностика и ранее начало лечения эффективно позволяет замедлить или полностью прекратить развитие заболевания, большое внимание уделяется методам диагностики и скрининга детей с высоким риском развития ХБП. Как показывает клиническая практика, наряду с признанием важности иммуносупрессивной терапии, единого подхода к терапии ХБП в данный момент не существует. Наиболее эффективными препаратами являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ) и блокаюры рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Однако, не у всех детей можно добиться улучшения клинической и лабораторной картины ХБП при помощи монотерапии данными препаратами, что объясняется этиологическими факторами заболевания и особенностями функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

147]. Широкое распространение в лечении ХБП у взрослых получила комбинированная терапия И-АПФ и БРА, позволяющая достичь более полной блокады РААС [133]. Но широкомасштабных исследований применения такой схемы в терапии ХБП у детей не проводилось. В литературе встречаются описания отдельных случаев или испытаний, выполненных на малых группах [39, 46, 93, 105, 107, 181]. Таким образом, данная проблема является актуальной и требует тщательного рассмотрения.

Цель работы: установить эффективность изолированного и сочетанного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в отношении снижения уровня протеинурии и скорости прогрессирования нефропатий у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить эффект фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на протеинурию и динамику функционального состояния почек в зависимости от характера заболевания.

2. Оценить антипротеинурический и нефропротективный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

3. Установить преимущества и недостатки изолированного и сочетанного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью.

4. Установить показания и определить безопасность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью у детей.

Научная новизна

Установлено, что у детей с хронической болезнью почек фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывает антипротеинурический и пефропротективный эффекты как у гипертензивных, так и нормотензивных больных.

Впервые изучено сочетанное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у детей с различными нефропатиями, проявляющимися протеинурией и нефротическим синдромом, и продемонстрировано его более выраженное антипротеинурическое действие по сравнению с изолированным применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Установлено, что у детей с генетическим обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина) комбинированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II является одним из способов лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.

Выявлено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

Установлено, что немногочисленные побочные эффекты (гиперкалиемия, гиперазотемия), возникающие на фоне применения нефропротективной терапии, связаны с увеличением дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выше 0,5 мг/кг/сут.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют рекомендовать при наличии стойкой протеинурии раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента детям с различными морфологическими вариантами и клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома, а также с другими протеинурическими вариантами нефропатий с прогрессирующим течением.

У детей с хронической болезнью почек при неэффективности монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение 6 месяцев, рекомендуется присоединение блокаторов рецепторов ангиотензина ТТ.

Применение фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется при недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии, а также в ряде случаев лечения циклоспорином А для профилактики его нефротоксичности.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью у детей с различными формами нефропатий внедрено в практику работы нефрологического и урологического отделений Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2010 г.), на нефрологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва, апрель 2010 г.).

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 1 статья в рецензируемом научном издании ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав о результатах собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 189 источников, в том числе 24 отечественных и 165 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 7 рисунками и 3 клиническими примерами.

выводы

1. У детей с хронической болезнью почек фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента изолированно или в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина II оказывает антипротеинурический и нефропротективный (достоверное увеличение скорости клубочковой фильтрации) эффекты, которые проявляются через 3-6 месяцев от начала их использования, максимальная эффективность применяемых препаратов реализуется в среднем к 1-2 годам терапии.

2. Сочетанное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у детей с различными нефропатиями, проявляющимися протеинурией и нефротическим синдромом, оказывает более выраженное антипротеинурическое действие по сравнению с монотерапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

3. Между разными морфологическими вариантами стероидрезистентного нефротического синдрома (у больных с негенетическими болезнями) различий в эффективности проводимой нефропротективной терапии не выявлено.

4. Детям с генетическим обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина), у которых иммуносупрессивная терапия не эффективна, комбинированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II является одним из способов лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.

5. У детей с хронической болезнью почек применяемая нефропротективная терапия замедляет прогрессирование болезни и оказывает антипротеинурический эффект как у гипертензивных, так и нормотензивных больных.

6. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

7. Установлено, что возникшие побочные эффекты (гиперкалиемия и гиперазотемия) встречались с частотой 24%, были обратимы, не носили тяжелый характер и были связаны с увеличением дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выше максимально допустимой 0,5 мг/кг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с различными морфологическими вариантами и клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома, а также с другими протеинурическими вариантами нефропатий с прогрессирующим течением показано раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

2. У детей с хронической болезнью почек при неэффективности монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение 6 месяцев, рекомендуется присоединение блокаторов рецепторов ангиотензина II.

3. Применение фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется при недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии, а также в ряде случаев лечения циклоспорином А для профилактики его нефротоксичности.