Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка эффективности и влияния на ремоделирование сердца и сосудов блокаторов рецепторов к ангиотензину и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертенз

На правах рукописи

СЕРГУШКИНА НАТАЛЬЯ ГРИГОРЬЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ВЛИЯНИЯ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУ Ц И ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2008 г.

003449525

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, г. Москва.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник Владимир Викторович Петрий

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Абрам Львович Сыркин

доктор медицинских наук,

профессор Андрей Аполлонович Кириченко

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический Университет

-й-_и.

Защита состоится " 71/ " /7_ 2008 г. в 14 часов

На заседании Диссертационного Совета Д.208.040.05 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, улица Трубецкая, дом 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан "1/7" 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.040.05 доктор медицинских наук,

профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных проблем медицины в России и в мире, так как является причиной высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вследствие широкой распространенности заболевания и низкой эффективности контроля артериального давления (АД) даже у лиц с мягкой формой АГ (Оганов Р.Г., 1994г., Chobanian A, Bakris G, 2003г.). Согласно результатам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», распространенность АГ составляет 39,5%, осведомленность о наличии АГ 77,0%, лечатся 59,4% населения, а эффективно лечатся - 21,5% (Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В., 2006г.). Широкое применение антипшертензивных средств за последние десятилетия привело к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, однако их уровень все еще остается высоким.

В настоящее время разрабатываются два приоритетных направления в лечении ГБ: нормализация АД и применение средств, которые бы не только снижали АД, но и замедляли прогрессирование его осложнений (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2001г.). Таким образом, выбор антигипертензивной терапии основан на оценке сердечно-сосудистого риска с учетом поражения органов-мишеней (Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 1999г., Brilla CG, Janicki JS, 1999г.). Доказано, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ является самым главным независимым прогностическим фактором сердечных и церебро-васкулярных осложнений, а также сердечно-сосудистой и общей смертности (Verdecchia Р, Porcellati С, 1997г., Mathew J, Sleight Р., 2001г., Шустов С.Б., Барсуков А.В., 2002г.). В исследовании LIFE достаточно убедительно доказано, что степень ГЛЖ у больных ГБ имеет большее прогностическое значение, чем выраженность собственно гипертензионного

синдрома (уровень АД). Однозначных объяснений этому феномену пока нет, однако высказываются предположения, что степень ГЛЖ в большей степени коррелирует с уровнем активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и степенью ремоделирования артерий в некоторых сосудистых бассейнах, чем с уровнем АД, а сам уровень АД имеет менее достоверную связь с этими параметрами (Olsen МН, Wachteil К, 2002г.).

Факты, определяющие сегодняшнее представление об АГ, свидетельствуют о связи структурно-функциональной перестройки сосудов с повышенным АД. Артерии мышечно-эластического типа - важный орган-мишень, во многом определяющий прогноз при АГ. Было показано, что ультразвуковое исследование сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и обнаружением атеросклеротических бляшек (Simon A, GariepyJ, Chironi G, 2002г.) может быть предиктором как инсульта, так и инфаркта миокарда (Zanchetti A, Bond MG, 2002г., O'Leary DH, PolakJF, 1999г.). Этот метод может с успехом дополнять эхокардиографию (ЭхоКГ) для стратификации риска больных АГ (Cuspidi С, Ambrosioni Е, 2002г.). JNC-7, 2003г., ВНОК, 2004г., ESH/ESC, 2007г. наряду с общепринятыми методиками обследования больных с АГ, рекомендуют проведение ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) брахиоцефальных артерий с определением толщины КИМ общей сонной артерии (ОСА) и наличием атеросклеротических бляшек.

В настоящее время доказано, что из всех классов антигипертензивных средств, наиболее выраженным органопротективным эффектом обладают препараты, влияющие на РААС (Sica DA, 2000г., Dejong РЕ, de Zeeuw D., 1999г.), т.е. ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину П (БРА). Предполагается, что более полное блокирование негативных эффектов ангиотензина П (AT П) на органы и ткани с помощью БРА, обеспечивает более выраженное органопротекгивное

действие (Сидоренко Б А., Иосава И.К., 1999г., Weinberg MS, Weinberg AJ, 2000г.).

Наиболее изучены в отношении действия на процессы ремоделирования сердца и сосудов ИАПФ (Леонова М.В., Демидова М.А., 2005г., Ганс Аберг, 2000г.). В то же время, практически отсутствуют данные о влиянии на процессы ремоделирования сосудов мышечно-эластического типа (ОСА, общие бедренные артерии (ОБА)), как ИАПФ, так и БРА. А также, в настоящее время, нет работ, посвященных сравнительному анализу влияния монотерапии ИАПФ и БРА у больных с мягкой и умеренной гипертонией на процессы ремоделирования сердца и сосудов (не только ОСА, но и ОБА, относящихся также к артериям мышечно-эластического типа).

Таким образом, целью нашего исследования явилось: сравнительное изучение эффективности и органопротективцых свойств БРА - телмисартана и ИАПФ - спираприла у пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1) Сравнить антигипертензивное действие монотерапии телмисартаном и спираприлом по данным суточного мониторирования АД у пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД.

2) Изучить влияние 36-недельной монотерапии телмисартаном и спираприлом на процессы ремоделирования сердца (обратное развитие ГЛЖ) по данным ЭхоКГ.

3) Сравнить влияние длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом на процессы ремоделирования сердца.

4) Изучить динамику состояния сосудистой стенки общих сонных и бедренных артерий по данным УЗДС (толщина КИМ) под влиянием монотерапии телмисартаном и спираприлом в течение 36 недель.

5) Дать сравнительную оценку длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом на процессы ремоделирования сосудов.

Научная новизна исследования: Проведено сравнение антигипертензивной эффективности БРА телмисартана и ИАПФ П В класса спираприла у пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД.

Отмечено многоплановое корригирующее влияние препаратов на показатели СМАД.

Выявлена прямая зависимость выраженности антипшертензивного эффекта препаратов от исходного уровня АД и отсутствие избыточной гипотензии у больных с мягкой формой АГ.

Показано в сравнении органопротективное действие телмисартана и спираприла на процессы ремоделирования сердца и сосудов мышечно-эластического типа на фоне длительного приема препаратов.

Практическая значимость результатов исследования: Выявление признаков ГЛЖ по данным ЭхоКГ и утолщение КИМ сосудов мышечно-эластического типа у больных ГБ 1 и 2 степени повышения АД имеет большое клиническое значение и позволяет оценить тяжесть заболевания, сердечнососудистый риск и прогноз.

Высокая клиническая эффективность, совокупность органопротективных свойств и метаболическая нейтральность как телмисартана, так и спираприла, позволяет затормозить процессы гипертрофического ремоделирования, достоверно снизить толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), уменьшить массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), увеличить количество пациентов с нормальной геометрией и уменьшить с концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, а также благоприятно влиять на процессы ремоделированной сосудистой стенки ОСА и ОБА. Все это расширяет показания к использованию телмисартана и спираприла в клинической практике для лечения пациентов АГ с сопутствующими факторами риска и наличием поражения органов-мишеней.

Телмисартан в виде монотерапии, целесообразно применять в качестве препарата первого ряда у пациентов ГБ с 1 и 2 степенью повышения АД при наличии ГЛЖ и утолщения КИМ сосудов мышечно-эластического типа.

Внедрение. Комплексное обследование пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД и выбор наиболее эффективной антигипертензивной терапии, уменьшающей сердечно-сосудистый риск и улучшающей прогноз, внедрены в практику клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту: I. Телмисартан и спираприл обладают сопоставимой высокой клинической эффективностью: достоверно снижают средние значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы, уменьшают прессорную нагрузку, улучшают суточный профиль АД.

2. Длительная монотерапия как телмисартаном, так и спираприлом, способствует торможению процессов ремоделирования сердца и сосудов, достоверно уменьшая ММЛЖ и ИММЛЖ, толщину КИМ артерий мышечно-эластического типа.

3. У пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД длительная монотерапия препаратами, влияющими на РААС, продемонстрировали метаболическую нейтральность и хорошую переносимость.

Апробация работы: Апробация работы состоялась 27 ноября 2007г. на заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Всего в работе 135 страниц машинописного текста, 17 таблиц и 54 рисунка. Указатель литературы содержит 67 отечественных и 131 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследованы больные ГБ (П стадии, 1 и 2 степени повышения АД). Все пациенты давали информированное согласие на участие в исследовании.

Диагноз ГБ устанавливали на основании двухэтапной схемы обследования, предложенной КНЦ РАМН (Г.Г. Арабидзе, 1978г.). Стадию ГБ и степень повышения АД устанавливали согласно рекомендациям ВНОК (второй пересмотр, 2004г.). В исследование включали пациентов, которым на фоне соблюдения диеты №10 по Певзнеру с ограничением количества потребляемой жидкости не более 1500 мл в сутки, при отсутствии в течение последних двух недель систематической гипотензивной терапии, проводилось измерение офисного АД и суточное моннторирование АД (СМАД). Критерии включения пациентов в исследование:

1. уровень АД (офисного) в положении сидя > 140/90 мм рт.ст.

2. превышение одного из показателей СМАД (среднее суточное АД > 135/80 мм рт.ст., среднее дневное АД > 140/90 мм рт.ст., среднее ночное АД > 125/75 мм рт.ст.)

3. наличие у пациента, как минимум, одного из параметров:

• ГЛЖ по данным ЭхоКГ

• утолщение КИМ ОСА (правой или левой) по данным УЗДС

• утолщение КИМ ОБА (правой или левой) по данным УЗДС

Критерии исключения:

• вторичные формы АГ;

• острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки в анамнезе;

• инфаркт миокарда в анамнезе;

• стенокардия П1—IV функционального класса, нестабильная стенокардия;

• жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма;

• недостаточность кровообращения III-IV ФК по NYHA;

• тяжелая почечная недостаточность (креатинин сыворотки крови > 160 мкмоль/л);

• двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки; - •

• гиперкалиемия (сывороточный уровень калия > 5,5 мэкв/л);

• анамнестические указания на имевшиеся ранее тяжелые побочные реакции при приеме препаратов из группы ИАПФ или БРА.

В течение 10 дней вводного периода до назначения препарата осуществляли наблюдение и проводили необходимый объем обследований для подтверждения возможности пациента принять участие в исследовании. В случае, если ранее больной получал гипотензивную терапию, ее отмена производилась не позднее, чем за 7 дней до включения больного в исследование. По истечению указанного срока, пациентов случайным образом делили на две группы.

В течение 36 недель периода активного лечения в качестве антигипертензивной терапии пациенты первой группы принимали телмисартан (микардис, фармацевтическая компания Boehringer Ingelheim, Германия), пациенты второй группы - спираприл (квадроприл, Pliva, Германия). В зависимости от уровня АД дозу телмисартана титровали от 40 до 80 мг в сутки, доза спираприла была неизменной, составляя 6 мг в сутки. И тот, и другой препарат назначали один раз в сутки.

Через 4 недели всем больным проводилось повторное обследование, включающее общеклиническое исследование; биохимический анализ крови, СМАД. При плохой субъективной переносимости или сохраняющемся повышенном АД на фоне монотерапии в течение 4 недель, пациентам подбиралась адекватная комбинированная гипотензивная терапия, они

выбывали из исследования и не учитывались в дальнейших статистических расчетах.

При достаточном снижении АД пациенты продолжали прием одного из исследуемых препаратов. Через 16 недель повторно проводили СМАД, а также лабораторную диагностику для подтверждения метаболической нейтральности исследуемых препаратов. По окончанию терапии (через 36 недель) проводили полный объем исследований, данные которого учитывали при окончательном статистическом анализе.

Таким образом, через 4 недели, пациенты по группам распределялись следующим образом: 33 пациента в первой, 32 во второй, средний возраст около 52 лет, продолжительность заболевания (по анамнестическим данным) около 11 лет, 1 степень повышения АД в группе телмисартана наблюдалась у 42% пациентов, в группе спираприла у 47%, 2 степень у 58% и 53% соответственно. Эхокардиографические признаки ГЛЖ определялись примерно у 82% больных в группах (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Исходные данные Группа 1 (микардис) Группа 2 (квадроприл)

Количество больных 33 32

Пол Мужчины Женщины Средний возраст (лет) Средняя продолжительность АГ (лет) Средний возраст начала заболевания (лет) Степень повышения АД 12 (36,4%) 21 (63,6%) 52,6± 6,9 11,6± 4,4 43,2± 5,9 13 (40,6%) 19(59,4%) 51,0± 7,5 10,2± 4,0 42,7+6,1

1 2 Среднесуточное АД по данным СМАД (мм рт.ст.) 14 (42,4%) 19(57,6%) 15 (46,9%) 17(53,1%)

САД ДАД ЧСС, сутки (уд/мин) Регулярное гипотензивное лечение до 144,7 ±8,2 92,3 ± 7,8 72,3 ±6,7 143,1 ±9,1 91,4 ±6,7 70,4 ±5,8

исследования 13 (39,4%) 15 (46,9%)

В методы обследования включались

1. Общеклиническое исследование

2. Офисное измерение АД

3. СМАДиЧСС

4. ЭхоКГ

5. УЗДС ОСА и ОБА

6. Лабораторная диагностика (биохимический анализ крови, включающий определение липидного спектра крови, уровня глюкозы в плазме).

Для осуществления СМАД использовали неинвазивную портативную систему BR 102 фирмы «SHILLER» (Швейцария). Центральная гемодинамика изучалась посредством ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате «Sequoia С256» фирмы «Acusón» (США) с использованием трансторакального электронного датчика с частотой импульсов 3,5 мГц и глубиной эхолокации 7 см в одномерном (М-режим), двумерном (B-режим) и допплеровском режимах в стандартных позициях (в соответствии с протоколом Gosse et al 1990, Devereux 1990), по общепринятой методике, описанной Н.М. Мухарлямовым и Ю.Н. Беленковым. Исследование сосудов мышечно-эластического типа (ОСА, ОБА) с определением толщины КИМ, проводилось на аппарате Acusón 128 ХР10 (США).

Статистический анализ. Результаты исследования обрабатывали в соответствии с правилами вариационной статистики. Для оценки статистической значимости различий между независимыми переменными использовали критерий Стьюдента, который принимали за основной в случае нормального распределения и критерий Манна-Уитни, в случае отклоняющегося от нормального распределения. При повторных измерениях в одной совокупности (до и после лечения) использовали парный критерий

Сгьюдента (в случае нормального распределения) и критерий Уилкоксона и Кендалла (при распределении, отклоняющемся от нормального). Для сравнения достоверности различий дискретных переменных использовали критерий х2. Во всех случаях определяли доверительный интервал измерений. Различия считали статистически значимыми при значении р<0,05, обладали тенденцией к различию при 0,05<р<0,1. Данные результатов математически обрабатывали на персональном компьютере с использованием программ Ехсе1-97 и 81аЮгарЬ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ показателей СМАД выявил сопоставимую антигипертензивную эффективность телмисартана и спираприла.

Полученные нами данные СМАД свидетельствуют о том, что применение препаратов, воздействующих на РААС, у больных с ГБ 1 и 2 степени, привело к статистически значимому снижению среднесуточных, дневных и ночных значений САД и ДАД. Феномена «ускользания» гипотензивного эффекта терапии не отмечено ни у одного больного. В течение всего периода нашего наблюдения прослеживается сопоставимое антигипертензивное (р>0,05) влияние телмисартана и спираприла. Несмотря на полученные средние показатели СМАД к концу исследования, у пациентов в течение суток значения АД не достигали границ гипотонии (86 и 48 мм рт.ст.) ^аезвеп М, В1еша82е\уз1а Ь, 1997г.) (рис. 1,2)

/V

170"

150

110

70

50

-11.6%* -

Среднесуточное АД

Среднедневное Средненочное

АД АД

До лечения ¡§| Через 4 недели Щ Через 16 недель В Через 36

* - р<0,05

Рисунок 1. Динамика среднего АД по данным СМАД у пациентов, получавших телмисартан на протяжении 36 недель.

-11.4%*

Среднесуточное АД

Среднедневное АД

Средненочное АД

Ш До лечения И Через 4 * - р<0,05

I Через 16

I Через 36

Рисунок 2. Динамика среднего АД по данным СМАД у пациентов, получавших спираприл на протяжении 36 недель.

По данным Alam M. и соавт. (2003г) наиболее благоприятное влияние на пульсовое АД (ПАД) оказывают препараты, воздействующие на РААС (Alam MG, Barri YM, 2003г.).

Исходно только 18,2 % (6 пациентов) в 1 группе и 21,9% (7 пациентов) во 2 группе имели ПАД ниже 50 мм рт.ст. за день. В нашем исследовании показано статистически значимое снижение ПАД в обеих группах (рис 3, 4). Причем, уже к 4 неделе, в обеих группах, разница уровня ПАД обладала статистически

сутки

день

□до лечения

0 через 4 недели

0 через 16 недель

В через 36 недель

х - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (р<0,05)

Рисунок 3. Динамика ПАД в группе телмисартана в течение всего исследования.

значимыми различиями (р<0,05). К 36 неделе лечения в 1 группе ПАД снизилось: днем - на 13,4% (р<0,001), ночью - на 15,9% (р<0,001), за сутки - на 15,5% (р<0,001); во 2-ой: днем - на 12,2% (р<0,005), ночью - на 14,3% (р<0,001), за сутки - на 13,3% (р<0,001). Таким образом, к концу лечения у большинства (78,8% в 1 группе, 75% во 2 группе) пациентов произошла нормализация ПАД (рис. 3, 4), что не мало важно, поскольку доказано, что больные с ПАД > 50 мм рт.ст. имеют более высокую частоту сердечнососудистых осложнений и органных поражений (УегёессЫа Р., 1999г.).

х - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (р<0,05) Рисунок 4. Динамика ПАД в группе спираприла в течение всего исследования.

сутки

день

ночь

Доказало, что недостаточная степень ночного снижения (СНС) АД и ночная гипертония у больных с АГ являются неблагоприятным прогностическим фактором независимо от уровня АД в ночные часы и ассоциируются с увеличением ИММЛЖ и ранним атеросклеротическим поражением экстракраниальной части ОСА по сравнению с пациентами с неустойчивым суточным ритмом АД или нормальным снижением АД во время сна (8отеге V, Букеп М, 2001г.). Было установлено, что именно отсутствие ночного снижения АД является причиной поражения органов-мишеней, а не наоборот (БгаЮНа А, 1993г.).

Терапия как телмисартаном, так и спираприлом, не изменяла исходно нормальный суточный ритм АД и нормализовала его у больных с исходно недостаточной СНС АД. Если в начале исследования в 1 группе СНС САД в среднем составляла 9,4 ± 4,8 %, а во 2-ой - 9,5 ± 5,0 %, то уже к 4 неделе отмечено снижение этого показателя на 9,8 и 8,8% соответственно (р<0,05). К окончанию нашего исследования наблюдалась нормализация СНС САД у 69,7% в 1-ой и у 68,8% пациентов во 2-ой группе, СНС ДАД у 72,7% в 1 группе и у 68,8% во 2 группе.

Известно, что повышение вариабельности АД рассматривается в качестве самостоятельного фактора риска в развитии осложнений со стороны органов-мишеней, включая головной мозг (Мапиа в, гапсЬеШ А, 1997г.). В нашем исследовании уже к 16 неделе отмечена статистически значимая динамика вариабельности как САД, так и ДАД в дневное и ночное время в обеих группах: снижение на 13,3% днем и 12,6% ночью САД, 10,3% днем и 11,1% ночью ДАД в 1 группе и на 12,1% и 12,8/10,6 и 11,6% во 2-ой группе соответственно. К 36 неделе еще немного снизившись, вариабельность составила в 1-ой группе -12,4±3,5 мм рт.ст. / 11,0±3,8 мм рт.ст. для САД и 11,2±3,9 мм рт.ст. / 9,5±3,4 мм рт.ст. для ДАД днем/ночью, во 2-ой группе - 12,3±3,0 мм рт.ст. / 10,8±2,8 мм рт.ст. и 11,0±3,7 мм рт.ст. / 9,5±3,4 мм рт.ст. соответственно.

Показатели «нагрузки давлением» по индексу времени (ИВ) статистически значимо уменьшились для САД и ДАД за сутки, день и ночь в обеих группах уже к 4 неделе лечения (р<0,001), а к 16 неделе стабилизировавшись, практически не менялись к окончанию исследования. К 36 неделе в 1 группе ИВ САД за сутки по сравнению с исходными данными снизился на 46,9%, за день -на 46,5%, за ночь - на 47,2%, ДАД - на 47,8% за сутки, за день - на 48,6%, за ночь - на 47,1% во 2-ой группе ИВ САД за сутан снизился на 46,1%, за день -на 46,4%, за ночь - на 45,9%, ДАД - на 47,9% за сутки, за день - на 48%, за ночь -на 47,7%.

Анализируя утреннюю динамику АД по показателям скорости утреннего подъема (СУП) САД и ДАД необходимо отметить статистически значимую разницу к 36 неделе обеих группах: в 1 ipynne снижение на 18,6% для САД и на 20,9% для ДАД, во 2-ой- на 17% и 20,3% соответственно. Это еще раз подтверждает длительность действия как телмисартана, который обладает самым длительным периодом полувыведения в группе БРА, так и спираприла, что обеспечивает надежный и продолжительный контроль АД в течение суток, особенно в критические утренние часы перед приемом следующей дозы препарата, когда риск смертельно опасных сердечно-сосудистых осложнений гипертензии увеличивается (Muller J.E., 1999г.).

Таким образом, анализируя данные СМАД, важно отметить, что нами получены результаты сопоставимого (р>0,05) гипотензивного эффекта телмисартана и спираприла при длительной монотерапии. Оба препарата в должной степени снижают среднесуточные показатели АД, не допуская уровня гипотонии, положительно влияют на суточный ритм АД, показатели «нагрузки давлением», вариабельность АД и при однократном приеме предотвращают утренние подъемы АД, благодаря длительному периоду полувыведения.

Органопротективные свойства препаратов, влияющих на РААС, не раз доказывались в других исследованиях, в том числе и многоцентровых (Sica DA,

2000r., Weinberg MS, Weinberg AJ, 2000г., Dahlof B, Devereux RB, 2002r., Мареев В.Ю., Ольбинская Л.И., 2001т). Нами Полученные результаты влияния применяемых препаратов на ГЛЖ, соответствуют литературным данным. К окончанию исследования в группе телмисартана ММЛЖ уменьшилась в среднем на 12,7 % (р<0,001), ИММЛЖ - на 11,1% (р<0,001), в группе спираприла ММЛЖ снизилась на 10,6% (р<0,005), ИММЛЖ - на 9,9% (р<0,005). Количество пациентов с нормальной геометрией левого желудочка (ЛЖ) в 1 группе увеличилось с 6 до 14 (на 24,2%), с концентрическим ремоделированием (КР) ЛЖ уменьшилось с 7 до 5 (за счет перехода 7 пациентов в группу с нормальной геометрией и увеличением на 5 пациента из группы с концентрической гипертрофией (КГ) ЛЖ), с КГ ЛЖ уменьшилось на 6 и к концу исследования равнялось 9 (27,3%). Число пациентов с эксцентрической гипертрофией (ЭГ) ЛЖ не изменилось. Во 2 группе через 36 недель терапии спираприлом, нормальная геометрия ЛЖ регистрировалась у 12 пациентов (увеличение на 18,8%). Количество пациентов с КР ЛЖ уменьшилось на 1 (3%), (за счет нормализации у 6 пациентов геометрии ЛЖ и перехода 5 пациентов из КГ ЛЖ), с КГ ЛЖ снизилось до 8 (на 15,6%) за счет перехода их в группу с КР ЛЖ. Количество больных с ЭГ ЛЖ, также как ив 1-ой группе, осталось неизменным. Таким образом, на фоне 36-недельной терапии, с некоторым преимуществом в группе телмисартана, выявлено статистически значимое снижение толщины МЖП, уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ, изменение распределения пациентов по геометрия ЛЖ (увеличение количества пациентов с нормальной геометрией и уменьшение количества пациентов с КГ ЛЖиКРЛЖ).

В целом, можно сказать, что, как телмисартан, так и спираприл оказывают выраженное влияние на обратное развитие гипертрофического ремоделирования миокарда, достигаемое при условии достаточной длительности лечения, не зависимо от степени снижения АД.

В многочисленных работах подчеркивается большая эффективность БАР по сравнению с ИАПФ у больных АГ (Саугав I, Оаугаэ Н, 1997г.). Благоприятное влияние телмисартана и спираприла на процессы ремоделирования сосудов показаны в нашем исследовании, основываясь на данные УЗДС. На фоне лечения как одним, так и другим препаратом отмечено статистически значимое уменьшение толщины КИМ исследуемых сосудов (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика толщины КИМ в 2-х группах.

Артерия 1 группа (телмисартан) 2 группа (спираприл)

До лечения Через 36 недель До лечения Через 36 недель

Правая ОСА (мм) 1,01± 0,19 0,88± 0,19 0,99± 0,23 0,86± 0,21

Левая ОСА (мм) 1,08 ±0,2 0,95±0Д2 1,0б±0,25 0,96± 0,26

Правая ОБА (мм) 1,17±0ДЗ 1,03± 0,26 1,19±0,25 1,07+0,28

Левая ОБА (мм) 1,2 ±0,23 1,06+0,26 1Д5±0Д7 1,14±0,31

Средняя толщина КИМ в группе (мм) 1,11±0ДЗ 0,98± 0,24 1,12±0,27 1,01 ±0,28

К концу исследования в 1 группе среднее значение толщины КИМ 4 артерий (правой и левой ОСА, правой и левой ОБА) составило 0,98 ± 0,24 мм, снизившись на 0,13 мм - 11,9% (р<0,005). Среднее же значение толщины КИМ, без не изменившихся показателей атеросклеротических бляшек - 0,93 ± 0,16 мм, снизилось на 0,14 мм - 13,3% (р<0,001). Во 2 группе средняя толщина КИМ 4 артерий равнялась 1,01 ± 0,28 мм, уменьшившись на 0,11 мм - 9,8% (р<0,01), а без атеросклеротических бляшек - 0,93 ± 0,8 мм, разница с исходными значениями в 0,12 мм - 11,7% (р<0,005). Следует отметать, что толщина КИМ, всех изучаемых артерий, в сравнительном процентном отношении друг к другу, уменьшалась примерно одинаково. Влияние на процессы ремоделирования ОСА спираприла продемонстрированы и в других исследованиях (Берая М.М., 2007г.), где за норму были приняты значения толщины КИМ ОСА менее 0,9 мм, указанные также и в рекомендациях ВНОК (второй пересмотр, 2004 г.). В

нашей работе, учитывая средний возраст пациентов, наличие возрастных инволюционных изменений в сосудистой стенке и данные многих зарубежных исследований (Salonen R., Salonen J.T., 1991г.) за пороговое значение толщины КИМ приняли 1,0 мм. Следует отметить, что в литературе не освещается вопрос влияния спираприла на толщину КИМ ОБА, а также телмисартана на процессы ремоделирования как ОСА, так и ОБА.

На протяжении всего периода нашего исследования, статистически значимых изменений биохимических показателей крови на фоне приема телмисартана не наблюдалось, что не противоречит литературным дынным и подтверждает метаболическую нейтральность препарата, а согласно другим авторам (Gurnell М., Savage D.B., 2003г., Henry N., 2000г.) - его благотворное влияние на обменные процессы. В свою очередь, в группе спираприла также не отмечено отрицательной динамики лабораторных показателей в течение всего периода наблюдения, что ранее неоднократно подтверждалось в крупных исследованиях (КВАДРИГА, КВАНК, ПРОЛОГ, CASSIS и др.).

Таким образом, в нашем исследовании продемонстрирована высокая гипотензивная эффективность, совокупность органопротективных свойств, метаболическая нейтральность и хорошая переносимость длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом у пациентов с ГБ 1 и 2 степенью повышения АД.

ВЫВОДЫ:

1) 36-недельная монотерапия телмисартаном в дозе 40-80мг/сут и спираприлом в дозе бмг/суг при однократном утреннем приеме продемонстрировали хорошую переносимость, сопоставимое антигипертензивное действие, многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль АД у больных ГБ с 1 и 2 степенью повышения АД.

2) Длительная монотерапия телмисартаном и спираприлом препятствует процессам ремоделирования сердца и способствует обратному развитию ГЛЖ, статистически значимо (р<0,05) уменьшая ММЛЖ, ИММЛЖ, таким образом, увеличивая количество пациентов с нормальной геометрией ЛЖ и уменьшая количество пациентов с КГ ЛЖ и КР ЛЖ.

3) Терапия телмисартаном более выражено, чем спираприлом, влияет на процессы обратного развития ГЛЖ: через 36 недель лечения в группе телмисартана статистически значимо уменьшились толщина МЖП на 7,7% (р<0,05), ММЛЖ на 12,7% (р<0,005), ИММЛЖ на 12,9% (р<0,001), в группе спираприла толщина МЖП уменьшилась на 6,6% (р<0,05), ММЛЖ на 9,3% (р<0,01), ИММЛЖ на 9,9% (р<0,01).

4) Под влиянием длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом прослеживается примерно равнозначимое статистически достоверное (р<0,05) снижение толщины КИМ как ОСА, так и ОБА.

5) Положительное влияние на процессы ремоделирования сосудов мышечно-эластаческого типа более выражено при монотерапии телмисартаном по сравнению со спираприлом: снижение толщины КИМ в среднем по ОСА и ОБА в группе телмисартана составило 11,9% (р<0,01), а в группе спираприла - 9,8 % (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учитывая высокую антигипертензивную эффективность, совокупность органопротективных свойств и метаболическую нейтральность следует шире использовать спираприл и телмисартан в клинической практике в виде монотерапии при лечении пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД.

2. Выявление ГЛЖ и утолщения КИМ сосудов мышечно-эластического типа у пациентов с ГБ следует использовать в комплексной оценке клинического состояния, стратификации сердечно-сосудистого риска и выбора антигипертензивной терапии в пользу приема препаратов, влияющих на РААС.

. 3. При подборе антигипертензивной терапии следует учитывать показатели толщины КИМ не только ОСА, но и ОБА по данным УЗДС: у больных с утолщением КИМ более предпочтителен прием телмисартана по сравнению со спираприлом.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Сергушкина Н.Г., Петрий В.В., Маколкин В.И. Эффективность 16-недельной монотерапии телмисартаном у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». М., 2006, С. 339.

2. Сергушкина Н.Г., Петрий В.В., Маколкин В.И. Эффективность телмисартана у больных артериальной гипертензией с гипертрофией миокарда левого желудочка П Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». М., 2006, С. 339.

3. Берая М.М., Петрий В.В., Маколкин В.И., Сергушкина Н.Г. Гемодинамические и метаболические эффекты спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Тезисы 2-й Всероссийской научно-практической конференции "Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, кардиолога", Москва, 1-2 марта 2006 г., С. 64.

4. Берая М.М., Петрий В.В., Сергушкина Н.Г., Маколкин В.И. Гипотензивная активность спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006 - № 8 - С. 65-68.

5. Берая М.М., Петрий В.В., Сергушкина Н.Г., Маколкин В.И. Влияние спираприла на ремоделирование сердца у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал - 2007 - № 2 -С. 70-73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АТ П- ангиотензин П

БРА- блокаторы рецепторов к ангиотензину П

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ- ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

КГ ЛЖ- концентрическая гипертрофия левого желудочка

КИМ- комплекс интима-медиа

КР ЛЖ- концентрическое ремоделирование левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

МЖП- межжелудочковая перегородка

ММЛЖ- масса миокарда левого желудочка

ОБА- общая бедренная артерия

ОСА- общая сонная артерия

ПАД- пульсовое артериальное давление

РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД- систолическое артериальное давление

СМАД- суточное мониторирование артериального давления

СНС- степень ночного снижения

СУП АД- скорость утреннего подъема артериального давления УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование ЭГ ЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка ЭхоКГ - эхокардиография

Заказ Xs 525. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность темы.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных проблем медицины в России и в мире, так как является причиной высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вследствие широкой распространенности заболевания и низкой эффективности контроля артериального давления (АД) даже у лиц с мягкой формой АГ [4, 38, 42, 88]. Согласно результатам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», распространенность АГ составляет 39,5%, осведомленность о наличии АГ - 77,9%, лечатся 59,4% населения, а эффективно лечатся - 21,5% [61]. Широкое применение антигипертензивных средств за последние десятилетия привело к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, однако их уровень все еще остается высоким.

В настоящее время разрабатываются два приоритетных направления в лечении гипертонической болезни (ГБ): нормализация АД и применение средств, которые бы не только снижали АД, но и замедляли прогрессирование его осложнений [16]. Таким образом, выбор антигипертензивной терапии основан на оценке сердечно-сосудистого риска (ССР) с учетом поражения органов-мишеней [2, 29, 139]. Доказано, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ является самым главным независимым прогностическим фактором сердечных и церебро-васкулярных осложнений, а также сердечно-сосудистой и общей смертности [63, 66, 135, 147, 186]. В исследовании LIFE [93] достаточно убедительно доказано, что степень ГЛЖ у больных ГБ имеет большее прогностическое значение, чем выраженность собственно гипертензионного синдрома (уровень АД). Однозначных объяснений этому феномену пока нет, однако высказываются предположения, что степень

ГЛЖ в большей степени коррелирует с уровнем активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и степенью ремоделирования артерий в некоторых сосудистых бассейнах, чем с уровнем АД, а сам уровень АД имеет менее достоверную связь с этими параметрами [153].

Факты, определяющие сегодняшнее представление об АГ, свидетельствуют о связи структурно-функциональной перестройки сосудов с повышенным АД. Артерии мышечно-эластического типа — важный орган-мишень, во многом определяющий прогноз при АГ [43]. Было показано, что ультразвуковое исследование сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и обнаружением атеросклеротических бляшек [172] может быть предиктором как инсульта, так и инфаркта миокарда (ИМ) [121, 152, 198]. Недавно выполненные исследования свидетельствуют о том, что этот метод может с успехом дополнять эхокардиографию (ЭхоКГ) для стратификации риска больных АГ [91]. ВНОК (2004г), ESH/ESC, 2007 наряду с общепринятыми методиками обследования больных с АГ, рекомендуют проведение ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) брахиоцефальных артерий с определением толщины КИМ общей сонной артерии (ОСА) и наличием атеросклеротических бляшек.

В настоящее время доказано, что из всех классов антигипертензивных средств, наиболее выраженным органопротективным эффектом обладают препараты, влияющие на РААС [72, 136, 170], т.е. ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина П (БРА). Предполагается, что более полное блокирование негативных эффектов ангиотензина II (AT II) на органы и ткани с помощью БРА, обеспечивает более выраженное органопротективное действие [56, 193, 197].

Наиболее изучены в отношении действия на процессы ремоделирования сердца и сосудов ИАПФ [7, 31, 124]. В то же время, практически отсутствуют данные о влиянии на процессы ремоделирования сосудов мышечно-эластического типа (ОСА, общие бедренные артерии (ОБА)), как ИАПФ, так и БРА. А также, в настоящее время, нет работ, посвященных сравнительному анализу влияния мототерапии ИАПФ и БРА у больных с мягкой и умеренной гипертонией на процессы ремоделирования сердца и сосудов (не только ОСА, но и ОБА, относящихся также к артериям мышечно-эластического типа).

Таким образом, целью нашего исследования явилось: сравнительное изучение эффективности и органопротективных свойств БРА — телмисартана и ИАПФ — спираприла у пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД. Задачи:

1) Сравнить антигипертензивное действие монотерапии телмисартаном и спираприлом по данным суточного мониторирования АД (СМАД) у пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД.

2) Изучить влияние 36-недельной монотерапии телмисартаном и спираприлом на процессы ремоделирования сердца (обратное развитие ГЛЖ) по данным ЭхоКГ.

3) Сравнить влияние длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом на, процессы ремоделирования сердца.

4) Изучить состояние сосудистой стенки общих сонных и бедренных артерий по данным УЗДС (толщина КИМ) под влиянием монотерапии телмисартаном и спираприлом в течение 36 недель.

5) Дать сравнительную оценку длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом на процессы ремоделирования сосудов.

Научная новизна исследования:

Проведено сравнение антигипертензивной эффективности применения БРА телмисартана и ИАПФ П В класса спираприла у пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД. Отмечено многоплановое корригирующее влияние препаратов на показатели СМАД. Выявлена прямая корреляционная зависимость выраженности антигипертензивного эффекта препаратов от исходного уровня АД и отсутствие избыточной гипотензии у больных с мягкой формой АГ.

Показано в сравнении органопротективное действие телмисартана и спираприла на процессы ремоделирования сердца и сосудов мышечно-эластического типа на фоне длительного приема препаратов.

Практическая значимость результатов исследования:

Выявление признаков ГЛЖ по данным ЭхоКГ и утолщения КИМ сосудов мышечно-эластического типа у больных ГБ 1 и 2 степени повышения АД имеет большое клиническое значение и позволяет оценить тяжесть заболевания, ССР и прогноз.

Высокая клиническая эффективность, совокупность органопротективных свойств и метаболическая нейтральность как телмисартана, так и спираприла, позволяет затормозить процессы гипертрофического ремоделирования, достоверно снизить толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), уменьшить массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), увеличить количество пациентов с нормальной геометрией левого желудочка (ЛЖ) и уменьшить с концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, а также благоприятно влиять на процессы ремоделированной сосудистой стенки общих сонных и общих бедренных артерий. Все это расширяет показания к использованию телмисартана и спираприла в клинической практике для лечения пациентов АГ с сопутствующими факторами риска и наличием поражения органов-мишеней.

Телмисартан в виде монотерапии, целесообразно применять в качестве препарата первого ряда у пациентов ГБ с 1 и 2 степенью повышения АД при наличии ГЛЖ и утолщения КИМ сосудов мышечно-эластического типа.

ВЫВОДЫ:

1) 36-недельная монотерапия телмисартаном в дозе 40-80мг/сут и спираприлом в дозе бмг/сут при однократном утреннем приеме продемонстрировали хорошую переносимость, сопоставимое антигипертензивное действие, многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль АД у больных ГБ с 1 и 2 степенью повышения АД.

2) Длительная монотерапия телмисартаном и спираприлом препятствует процессам ремоделирования сердца и способствует обратному развитию ГЛЖ, статистически значимо (р<0,05) уменьшая ММЛЖ, ИММЛЖ, таким образом, увеличивая количество пациентов с нормальной геометрией ЛЖ и уменьшая количество пациентов с КГ ЛЖ и КР ЛЖ.

3) Терапия телмисартаном более выражено, чем спираприлом, влияет на процессы обратного развития ГЛЖ: через 36 недель лечения в группе телмисартана статистически значимо уменьшились ТМЖП на 7,7% (р<0,05), ММЛЖ на 12,7% (р<0,005), ИММЛЖ на 12,9% (р<0,001), в группе спираприла ТМЖП уменьшилась на 6,6% (р<0,05), ММЛЖ на 9,3% (р<0,01), ИММЛЖ на 9,9% (р<0,01).

4) Под влиянием длительной монотерапии телмисартаном и спираприлом прослеживается примерно равнозначимое статистически достоверное (р<0,05) снижение толщины КИМ как ОСА, так и ОБА.

5) Положительное влияние на процессы ремоделирования сосудов мышечно-эластического типа более выражено при монотерапии телмисартаном по сравнению со спираприлом: снижение толщины КИМ в среднем по ОСА и ОБА в группе телмисартана составило 11,9% (р<0,01), а в группе спираприла - 9,8 % (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учитывая высокую антипшертензивную эффективность, совокупность органопротективных свойств и метаболическую нейтральность следует шире использовать спираприл и телмисартан в клинической практике в виде монотерапии при лечении пациентов с ГБ 1 и 2 степени повышения АД.

2. Выявление ГЛЖ и утолщения КИМ сосудов мышечно-эластического типа у пациентов с ГБ следует использовать в комплексной оценке клинического состояния, стратификации сердечно-сосудистого риска и выбора антигипертензивной терапии в пользу приема препаратов, влияющих на РААС.

3. При подборе антигипертензивной терапии следует учитывать показатели толщины КИМ не только ОСА, но и ОБА по данным УЗДС: у больных с утолщением КИМ более предпочтителен прием телмисартана по сравнению со спираприлом.