Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ишемической болезни сердца

На ппавах рукописи^

Карташова Елена Александровна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНА И МИЛДРОНАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕ-МИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ОПТ

Ростов-на-Дону - 2009

003480871

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор

Кастанаян Александр Алексианосович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор

Шлык Сергей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Козиолова Наталья Андреевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГОУ ВПО "Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита диссертации состоится «13» ноября 2009 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.03 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, переулок Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета. Автореферат разослан «12» октября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Хаишева Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблемы диагностики и лечения ИБС имеют особую актуальность, т.к. ИБС продолжает оставаться лидером среди причин заболеваемости и смертности населения в Европе, США и России, несмотря на очевидные достижения в области интервенционной кардиологии и появление новых лекарственных препаратов (Беленков Ю.Н., 2003; Гиляревский С.Р., 2005; Симоненко В. Б. с соавт., 2008; World Health Organization, 2001). Около 2/3 смертей в России составляют смерти от ИБС, причем эта цифра в 3 раза выше, чем в Европе и США (Оганов Р.Г. с соавт., 2003; Верткин А. JI. с соавт., 2009). Помимо применения традиционных групп антиангинальных лекарственных средств - бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов, существует еще одно направление лекарственной терапии ИБС с доказанной эффективностью, которое можно обозначить как «кардиопротекция» или «ци-топротекция» и рассматривать как метод оптимизации метаболизма на уровне кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда (Кальвинын И.Я. 2002). К основным цитопротекторам в настоящее время относятся препараты триметази-дин и милдронат, несмотря на совершенно различные механизмы действия, обладают очевидным сходством по влиянию на ишемизированный миокард. Милдронат вызывает улучшение сократительной функции сердца в условиях ишемии, снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов, повышение толерантности к физической нагрузке (Карпов P.C. и соавт. 2000), оказывает антиаритмическое действие (Циркин В.И. и соавт., 2002). Триметазидин, не влияя на параметры гемодинамики, оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки (Жарова Е.А. 2002), способствует уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда (Васляева С.Н. 2004), улучшению общей и локальной сократимости миокарда. Триметазидин оказывает непрямое антиоксидантное действие, повышая активность защитных антиоксидантных систем и уменьшая процессы ПОЛ (Панкин В.З и соавт., 2001). Несмотря на казалось бы достаточную изученность милдроната и триметазидина, показания к

их избирательному назначению при ИБС остаются не выясненными. В литературе отсутствуют данные об использовании масс-спектрапьного анализа белков крови для объективной оценки эффективности методов лечения ИБС и в частности, цитопротектрами.

Цель исследования: - сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС. Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на клиническое состояние, толерантность к физической нагрузке и морфофункциональное состояние ЛЖ.

2. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на динамику показателей активности про - и анти-оксидантных систем крови.

3. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на динамику уровней липидов, липопротеинов и со-3 и ю-6 ПНЖК в сыворотке крови.

4. Доказать, что масс-спектральный анализ белков, участвующих в патогенезе ИБС, может служить способом объективной оценки эффективности различных режимов лечения.

5. Провести сравнительную оценку влияния различных режимов лечения ИБС на качество жизни.

Научная новизна.

Впервые применен масс-спектральный анализ белков плазмы, участвующих в патогенезе ИБС, и доказано, что исследование динамики протеомных профилей плазмы крови на фоне приема цитопротекторов способствует лучшему пониманию патогенетического действия этих препаратов и является способом объективной оценки их эффективности.

Впервые показано, что при добавлении триметазидина в комплекс лечения больных ИБС частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование и регу-

ляцию биоантиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазиди-на к кардиопротекции и стимуляции ангиогенеза.

Впервые исследовано влияние милдроната и триметазидина на профиль липидов, липопротеинов и длинноцепочечных ш-З, со-6 ПНЖК в сыворотке крови у больных с ИБС и показано, что триметазидин, в большей степени, чем милдронат способствует восстановлению соотношения со-6/со-З ПНЖК, а также снижению уровня ОХС, ТГ и индекса атерогенности.

Практическая значимость.

1. Исследование доказало целесообразность добавления миокардиальных цитопротекторов в комплексную терапию ИБС, поскольку они способствуют повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ и улучшению показателей КЖ, при этом триметазидин более показан больным с исходно повышенными уровнями ОХС, ТГ, индекса атерогенности и увеличением соотношения со-б/ш-3 ПНЖК, так как он в большей степени способствует нормализации этих показателей вследствие выраженной антиоксидантной активности.

2. Для объективизации оценки эффективности и безопасности терапии ИБС цитопротекторами рекомендуется комплекс методов, включающих определение параметров клинического состояния, показателей морфо-функционального состояния ЛЖ, системы ПОЛ/АОС, липидного спектра крови и протеомного профиля плазмы крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Добавление миокардиальных цитопротекторов в комплексную терапию ИБС способствует повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ, нормализации липидного спектра крови и восстановлению равновесия системы ПОЛ/АОС, а также улучшению показателей КЖ, при этом влияние триметазидина на большинство этих процессов более выражено, чем у милдроната.

2. Применен масс-спектральный анализа белков плазмы, участвующих в патогенезе ИБС, и доказано, что исследование динамики протеомных профилей плазмы крови на фоне приема цитопротекторов способствует лучшему пониманию патогенетического действия этих препаратов и является способом объективной оценки их эффективности.

3. При добавлении триметазидина в комплекс лечения больных ИБС частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование и регуляцию биоантиокси-дантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазидина к кардиопротек-ции и стимуляции ангиогенеза.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты работы включены в материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре внутренних болезней № 2 РостГМУ, а также в лекционный курс на кафедре кардиологии и функционально диагностики ФПК РостГМУ. Методы оценки эффективности и безопасности применения цитопротекторов у пациентов с ИБС внедрены в практику работы врачей кардиоревметологического отделения РостГМУ.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры внутренних болезней № 2 РостГМУ. Материалы диссертации доложены на III съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), на IX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008 г), на ежегодной Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2009 г.), на VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2009г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, об-

суждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 230 источников, из них 61 отечественных и 169 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 20 таблицами.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование было включено 90 человек с ИБС (М - 52, Ж - 38, средний возраст- 62,4±19,6 ) и стенокардией напряжения I-III ФК (I ФК - 20, II ФК - 54 , III ФК - 16), АГ 1-3 степени (1 степень - 29, 2 степень - 43, 3 степень - 18 больных), ДД ЛЖ (нарушение расслабления ЛЖ - 25,1 тип - 65) и ХСНI-II ФК (0ФК - 30,1ФК- 50, НФК - 10).

Критериями исключения из исследования являлись: противопоказания для выполнения нагрузочного ЭКГ теста на тредмиле, нестабильное течение ИБС, рефрактерная к терапии АГ, ХСН выше II ФК, декомпенсированный сахарный диабет, постоянная форма мерцания и трепетания предсердий.

Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: I группа (30 человек), получавшая в течение 24 недель СРТ (иАПФ, ацетилсалициловая кислота, ста-тины, p-адреноблокаторы или БКК); II группа (30 человек), получавшая дополнительно к СРТ милдронат в дозе 1,0 г/сут перорально в течение 24 недель; III исследуемая группа (30 человек), получавшая дополнительно к СРТ триметази-дин по 60 мг/сут перорально в течение 24 недель. Сравнение средних значений основных показателей в исследуемых группах проводилось с контрольной группой здоровых людей (30 человек).

Комплексное обследование пациентов проводилось в момент включения в исследование и после 6 месяцев лечения.

Методы исследования

Для оценки толерантности к физической нагрузке использовался нагрузочный ЭКГ- тест на тредмиле "Stress-Test ST-2001" (Нидерланды) с использо-

ванием модифицированного протокола Брюса. Оценка структурно-функциональных показателей ЛЖ сердца проводилась на эхокардиографе Aspen (Sitmens-Acuson) датчиком 3,5 по общепринятой методике. Диастолическая функция ЛЖ сердца оценивалась по допплерографическим показателям трансмитрального кровотока (Е, A, E/A, IVRT, DT).

Для оценки активности про- и антиоксидантных систем определялись следующие показатели активности и концентрации в крови и эритроцитах: сук-ционатдегидрогеназы (СДГ) (цитохимический метод, анализатор «Pentra», США), цитохромоксидазы (ЦХО, метод спектрофотометрии, анализатор «Thermo Electron Evolution», США), каталазы (метод спектрофотометрии, прибор «Thermo Electron Evolution», США), СОД (по степени ингибирования восстановления НСТ), глутатионпероксидазы (ГПО, метод В.М. Моина, метод спектрофотометрии, прибор «Thermo Electron Evolution», США), ГР (метод Hosoda и Nakamura), лактата (ферментативный метод), МДА (по реакции с тио-барбитуровой кислотой), глутатиона (микрометод И.А.Шевчука и соавт.), 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ, колориметрический метод, адаптированный на основе метода Grisolia et al.).

Выявление атерогенных дислипопротеидемий осуществляли по уровням общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП в сыворотке крови натощак на биохимическом анализаторе Clima (Испания). Концентрацию ПНЖК определяли методом газовой хроматографии по методике F. Marangoni (2004). Были определены уровни линолевой, арахидоновой кислот (со -6 ПНЖК) и ЭПК, ДГК, а-линоленовой кислот (со -3 ПНЖК).

Формирование молекулярной карты плазмы крови на фоне приема триметазидина и милдроната осуществлялось на основе протеомных методов анализа белков плазмы крови пациентов (метод MALDI-TOF-TOF-масс-спектрометрии, прибор Ultraflex II, Bruker, США).

Оценка качества жизни пациентов с ИБС. В исследовании применялись опросники «MOS-SF-36» и «Ноттингемский профиль здоровья».

Методы статистической обработки результатов клинического исследования. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "Statistica 6.0" (StatSoft Inc., USA, 1984-1996). Использовали модуль описательной статистики: средние арифметические показатели, стандартные отклонения и др. Вычисление достоверности различий внутри групп проводилось с использованием парного Т- критерия Стьюдента. Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Через 6 месяцев лечения клиническое состояние пациентов характеризовалось уменьшением среднего количества приступов стенокардии, увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением ФК стенокардии во всех исследуемых группах. В I группе пациентов, среднее количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось на 29 % (с 6,8±0,6 до 4,8±0,6), во II группе на 41% (с 7,2 ± 0,6 до 2,3 ± 0,8), в III группе на 68% (с 7,2 ± 0,6 до 2,3 ± 0,8).

В I группе количество пациентов с I ФК увеличилось на 83%, с II ФК уменьшилось на 16,4%, с III ФК - уменьшилось на 33%, средний ФК стенокардии снизился на 15% (с 2 до 1,7; р>0,05). Во II группе у количество пациентов с I ФК увеличилось на 85,4%, с II ФК уменьшилось на 22%, с III ФК - уменьшилось на 40%, средний ФК стенокардии снизился на 15% (с 1,9 до 1,6; р>0,05). В III группе у количество пациентов с I ФК увеличилось на 85%, с II ФК уменьшилось на 27%, с III ФК - уменьшилось на 60%, средний ФК стенокардии снизился на 21% (с 1,9 до 1,5; р<0,05).В III группе у 2 пациентов ФК снизился с I до 0, т.е. приступы стенокардии прекратились.

Сравнение влияния различных режимов терапии на толерантность к физической нагрузке показывает статистически достоверное улучшение отдельных показателей во II и III группах при отсутствии значимой динамики в I группе, где достоверно уменьшилась лишь продолжительность эпизодов депрессии ST на 23% (р<0,05) по сравнению с исходными значениями, (рис. 1).

■ Общ. время нагрузки ; Продолжительность депрессии БТ ^ Время до появления снижения БТ

80% 60% 40% 20% 0% -20% -40% -60%

Примечание: * -р<0,05. Достоверность различий по сравнению с исходными

данными до лечения.

Рис. № 1. Влияние различных режимов лечения ИБС на динамику показателей толерантности к физической нагрузке по данным тредмил - теста

Во II группе на фоне приема милдроната отмечено уменьшение продолжительности эпизодов депрессии ST на 35% (р<0,05), увеличение общей продолжительности нагрузки на 52% (р<0,05) и времени до появления депрессии ST на 42% (р<0,05) по сравнению с исходными значениями. Достоверных изменений значений ДП до и после нагрузки и отношения ДП нагрузки /ДП покоя не отмечалось. В III группе триметазидин в большей степени, чем милдронат уменьшал продолжительность эпизодов депрессии ST на 42% (р<0,05), увеличивал время до появления депрессии ST - на 66% (р<0,05), величину отношения ДП нагрузки /ДП покоя - на 23% (р<0,05), но в меньшей степени, чем милдронат, увеличивал общее время нагрузки на - на 39% (р<0,05) по сравнению с исходными значениями, хотя в абсолютном значении общее время нагрузки в III группе оставалось более продолжительным, чем во II группе. Таким образом, влияние триметазидина на показатели толерантности к физическим нагрузкам было более выраженным.

Влияние различных режимов лечения ИБС на динамику показателей диастолической функции и ремоделирования ЛЖ на фоне различных режимов лечения.

После б месяцев лечения в I группе и всех показателей отмечалось лишь достоверное уменьшение ИММЛЖ на 6% (р<0,05) и МСЛЖд на 6% (р<0,05), что доказывает недостаточное влияние СРТ на процессы обратного развития ремоделирования ЛЖ. Во II группе на фоне приема милдроната отмечены более значительные признаки обратного развития ремоделирования ЛЖ в виде достоверного снижения индекса массы ИММЛЖ на 12%, МСЛЖд на 6%, ИСЛЖ на 12% по сравнению с исходным состоянием (р<0,05 всюду). В III группе на фоне триметазидина отмечено аналогичное, но более выраженное, по сравнению с милдронатом, уменьшение степени гипертрофии и сферичности ЛЖ: ИММЛЖ снизился на 15%, МСЛЖд - на 9% (р1Ы„<0,05 всюду) и ИСЛЖ - на 12%. Уменьшение сферичности ЛЖ под влиянием терапии цитопротекторами способствовало оптимизации условий его диастолического наполнения.

Таблица №1

Влияние различных режимов лечения ИБС на показатели диастолической функции ЛЖ.

Показатель II группа (п=30) M±SEM III группа (п=30) M±SEM

До После До После

лечения лечения лечения лечения

E/A 0,73±0,1 1,10±0,1* 0,74±0,1 1,15±0,1*

IVRT, сек 97,3±2,9 90,1±2,0* 96,7±3,8 87,3±2,2**

DT, мсек 274,8±4,4 224,3±3,5** 268,7±2,6 210,6±4,2**

Примечание: * -р<0,05; ** - р<0,01. Достоверность различий по сравнению с исходными данными до лечения.

До лечения во всех группах преобладал гипертрофический тип ДДЛЖ. После лечения отмечено снижение доли пациентов с гипертрофическим типом в I группе на 13% (р>0,05), во II группе - на 23% (р<0,05) и в III группе - на 38% (р<0,05).

При сравнительной оценке влияния режимов терапии на показатели трансмитрального кровотока (табл. 1) выявлено, что в I группе произошло лишь достоверное снижение DT на 8% (с 272,2±4,3 до 250,6±4,2; р<0,05). Более значительное устранение нарушения диастолического наполнения ЛЖ зарегистрировано на фоне милдроната, о чем свидетельствовало уменьшение IVRT на 7%, DT - на 18% и увеличение соотношения E/A на 51% (р<0,05). Наиболее эффективное восстановление ДФЛЖ отмечено на фоне триметазидина, о чем свидетельствовало уменьшение IVRT на 9%, DT - на 21% и увеличение соотношения E/A на 55% (р<0,05), что может быть связано с оптимизацией молекулярных процессов образования и расхода энергии, а также нормализации баланса между интенсивностью СРО и АОС (Маколкин В.И. и соавт., 2001).

Таким образом, показано, что триметазидин в большей степени позволяет оптимизировать морфометрические параметры и функциональное состояние ЛЖ, способствует снижению массы миокарда ЛЖ, предупреждая развитие ДДЛЖ.

Влияние различных режимов лечения на динамику показателей системы ПОЛ-АОС.

При ИБС вместе с нарушением метаболических процессов в кардиомиоци-тах происходит интенсификация процессов СРО липидов. Накопление продуктов ПОЛ приводит к нарушению структуры и функции биомембран, то есть появляется системное повреждающее действие на клетку с изменением ее цитохимической активности. Первичные и вторичные продукты ПОЛ, внутриклеточные ферменты оказывают вазоконстрикторное действие, что подтверждает возможность участия молекул-метаболитов ПОЛ в локальных и системных ге-модинамических расстройствах (Ланкин В.З с соавт., 2001, Нагреу С 1989).

Установлено, что у больных ИБС до лечения достоверно снижены активность каталазы, ГР, СОД, ГПО и концентрация восстановленного глутатиона в эритроцитах, при статистически значимом увеличении концентрации МДА относительно контрольной группы. Выявленные изменения указывают на нару-

шение равновесия в системе прооксиданты-антиоксиданты и интенсификации ПОЛ.

В I группе после лечения достоверно увеличилось лишь содержание ГР на 19 % (р<0,05), изменения остальных исследуемых параметров относительно исходных не выявлено, что указывает на необходимость включения в схему терапии ИБС антиоксидантов и антигипоксантов. Во II группе отмечено статистически достоверное увеличение содержания ГР на 55% (р<0,001), глутатиона - на 45% (р<0,001) и снижение концентрации МДА на 31% (р<0,001) при недостоверной тенденции к повышению концентрации СОД и ГПО. В III группе отмечено достоверное и более выраженное, чем в группах СРТ и милдроната, улучшение параметров ПОЛ, активности ферментов АОС и показателей цитохимической активности кардиомиоцитов. Так, СОД увеличилась на 26% (р<0,05), ГР на 96% (р<0,001), глутатион на 82% (р<0,01) и ГПО на 44% (р<0,01); МДА снизился на 46% (р<0,01).

Полученные результаты подтверждают данные о способности милдроната уменьшать процессы ПОЛ при стабильной стенокардии за счет активации защитных антиоксидантных ферментов. В группе пациентов, получавших три-метазидин, также снизилась активность ПОЛ, о чем свидетельствует достоверное снижение МДА, но одновременно происходило более значительное повышение содержания антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО). Таким образом, поскольку ГПО относится к ферментам, обладающим высокой антиоксидант-ной активностью, можно говорить о том, что при одинаковом с милдронатом влиянии на процессы ПОЛ, антиоксидантное действие наиболее выражено у триметазидина, чем у милдроната.

Влияние различных режимов лечения на уровень липидов, липопротеидов и ю-3 и со-6 ПНЖК.

Согласно литературным данным милдронат, ингибируя гамма-бутиробетаин гидроксилазу, значительно снижает транспорт карнитина. В связи с системным дефицитом карнитина, возникают угнетение обмена пальмита-та, снижение содержания карнитина в печени и активности окислительных

процессов в митохондриях печени, что в конечном итоге может приводить к увеличению содержания в плазме ТГ, ЛПОНП и фосфолипидов (8рапю1 М., 2003).

После 6 месяцев лечения достоверных изменений липидного спектра в I группе не отмечалось, что можно объяснить тем, что большинство больных этой группы принимали статины до включения в исследование. Добавление к СРТ милдроната сопровождалась достоверным снижением концентрации ХС ЛПНП на 26%, (р<0,05), индекса атерогенности на 28%, (р<0,05), увеличения содержания ХС ЛПВП на 32%, (р<0,05) по сравнению со значениями показателей до лечения. Однако исходно повышенный уровень ТГ, общего ХС после лечения милдронатом снижался недостоверно. Добавление триметазидина к СРТ сопровождалось более значительным и достоверным снижением концентрации ТГ на 22%, (р<0,05), общего ХС на 32%, (р<0,05) и индекса атерогенности на 42%, (р<0,05) при одинаковом, по сравнению с милдронатом, влиянии на уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. (табл. 2).

Таблица № 2

Динамика показателей липопропротеинограммы у пациентов с ИБС до и после различных режимов лечения

Показатель II группа(п=30) М±8ЕМ III группа(п=30) М±8ЕМ

До После ле- До После ле-

лечения чения лечения чения

ТГ, ммоль/л 4,9±0,2 4,5±0,2 4,8±0,2 3,72±0,4*

Общий ХС, ммоль/л 6,4±0,5 5,5±0,6 6,4±0,5 4,3±0,6*

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,8±0,1 1,06±0,1* 0,7±0,1 1,11±0,1*

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9±0,3 2,8±0,2* 3,9±0,2 2,5±0,3*

ХС/ХС ЛПВП 7,2±0,7 5,1±0,2* 7,2±0,6 4,16±0,2**

Примечание: * -р<0,05; ** - р<0,01. Достоверность различий по сравнению с исходными данными до лечения.

Таким образом, триметазидин, обладая более выраженными антиокси-дантными свойствами, приводит к снижению активности оксидантного стресса и нормализации липидного спектра.

На момент включения в исследование у больных ИБС имелось статистически значимое увеличение по сравнению с контрольной группой соотношения со-6/со-З ГТНЖК крови за счет снижения суммы со-3 ПНЖК, обладающих анти-атеросклеротическим, антитромботическими и антиаритмическим действием. После 6 месяцев лечения достоверных изменений спектра ПНЖК в I группе не отмечалось. Сравнительная оценка эффективности милдроната и триметазиди-на в отношении влияния на профиль ПЖНК сыворотки крови показала, что триметазидин способствует недостоверному уменьшению суммы ш-6 ПНЖК (на 17%, р>0,05), но более выраженному, чем у милдроната, и достоверному увеличению суммы со-3 ПНЖК (на 41%, р<0,05) и достоверному восстановлению соотношения ш-6/со-З (на 41%, р<0,05), тем самым предупреждая повреждение эндотелия и развитие атеросклероза, (табл. 3)

Таблица № 3

Показатели содержания омега-3 и омега-б полненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови пациентов с ИБС до и после лечения

Показатель II группа(п=30) М±БЕМ III группа(п=30) М±БЕМ

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭПК, г/л 0,051±0,001 0,068*0,002* 0,051±0,003 0,074±0,003*

ДПК, г/л 0,И±0,02 0,14±0,02 0,10±0,01 0,14 ±0,02

а-линоленовая, г/л 0,024±0,02 0,028±0,01 0,024±0,002 0,03±0,005*

Сумма со-3 ПНЖК, г/л 0,18±0,04 0,24±0,04 0,17±0,01 0,24±0,005*

Линолевая, г/л 1,68±0,30 1,59±0,30* 1,70±0,10 1,34±0,1 0*

Арахидоновая, г/л 0,26±0,02 0,24±0,01 0,25±0,005 0,23±0,005*

Сумма со-6 ПНЖК, г/л 1,94±0,20 1,83±0,30 1,95±0,20 1,6 1±0,1 0

со-6 / со-3 ПНЖК 10,Ю±1,30 7,60±1,10* 11,50±1,70 6,40± 1,10**

Примечание: * -р<0,05; ** - р<0,01. Достоверность различий по сравнению с исходными данными до лечения.

Динамика протеомного профиля плазмы крови пациентов с ИБС на фоне различных режимов лечения.

Для оценки эффективности различных режимов лечения анализировали часть спектра белков (23 белка). Данные белки, согласно современным представлениям, принимают участие в патогенезе ИБС: 1) группа белков, определяющих функциональные и гемодинамические нарушения при ИБС (мозговая форма спектрина, нерилизин); 2) группа белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда (белок GCN 5, легкая цепь миозинкиназы, миозин X); 3) группа белков ишемического прекондиционирования в миокарде (белок ишемического прекондиционирования 2, растворимая форма рецептора к ЭФР); 4) группа белков биооксидантных, биоантиоксидантных и биорегуля-торных систем (гамма - бутиробетаин гидроксилаза, дигидролипоамид - S- аце-тилтрансфераза, линолеил - КоА - десатураза, дельта - 5 десатураза, эндотели-альная липаза, аполипопротеин D, фосфомевалонаткиназа); 5) белок С, относящийся к группе белков микрореологических нарушений при ИБС (Willemsen О., Krebs J., Berg J., 2000; Conejo-Garcia J., 2004; Zhi G., 2005). Протеомный профиль плазмы крови больных ИБС отличался от профиля контрольной группы, выявлено снижение концентрации ниже диагностического уровня двух белков - арилсульфотрансферазы и фосфодиэстеразы ЗВ, регулирующей процессы расслабления в миокарде. Эти результаты подтверждаются экспериментальными данными о снижении в миокарде уровня фосфодиэстеразы ЗВ при ишемии (Beauloye Ch., Bertrand L., Krause U., 2009). Частота выявления отдельных белков у больных ИБС до лечения отличалась от частоты их выявления в контрольной группе: отмечалось снижение частоты выявления спектрина на 25%, белка С на 37%, легкой цепи миозин киназы на 22%, миозина X на 35%, гамма - бутеробетаин гидроксилазы на 41%, белка 2, регулирующего ишемическое прекондиционирование в миокарде на 33% и увеличение выявления раствори-

мой формы рецептора к ЭФР сосудов на 26%, НАДН-убихинон оксидоредукта-зы на 23% (р<0,05 всюду).

Об эффективности различных режимов лечения ИБС судили по восстановлению после лечения соответствия спектра исследуемых белков протеом-ному профилю здоровых индивидуумов.

После 6 месяцев лечения в I группе не отмечалось достоверного восстановления соответствия частоты выявления большинства исследуемых белков, по сравнению с контрольной группой. Терапия с включением милдроната и триметазидина приводила к большей степени восстановления соответствия спектра исследуемых белков.

При анализе группы белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда (белок ССЫ 5, легкая цепь миозинкиназы, миозин X), выявлено, что после курса лечения, как триметазидином, так и милдронатом, увеличивалось количество пациентов с экспрессией белка ОСИ 5, который участвует в активации аэробного гликолиза в миокарде, требующего меньшего количества АТФ на образование единицы энергии (Ргау-ОгаШ М., 2004; А1апаззоу В., 2009). Одновременно увеличивалось количество пациентов с экспрессией легкой цепи миозинкиназы и миозина X. (рис. 2)

■ Белок вСМ5 ■ Легкая цепь миозинкиназы ■ Миозин X

30 зо

^ 27

24 - ! 24

и

Контрольная СРТ СРТ+милдронат СРТ+триметазидин

группа

Рис. № 2. Влияние различных режимов лечения ИБС на группу белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда

зо

25 20 15 10 5

27

24 24

21 21 Р

18 Н I

1 1

При анализе группы белков ишемического прекондиционирования в миокарде (белок ишемического прекондиционирования 2, растворимая форма рецептора к ЭФР) обнаружено, что добавлении к СРТ милдроната и триметазиди-на приводит к увеличению количества пациентов с экспрессией белка 2, регулирующего ишемическое прекондиционирование (во II группе - на 46%, в III группе - на 90%, р<0,05 всюду). Белок 2 обеспечивает защиту кардиомиоцитов от ишемической гипоксии и последующих процессов некроза или апоптоза при ИБС (Nakano A., Baines С., 2000; Yuan С., Xiao X., Duan D., 2009). Более выраженное увеличение количества пациентов с экспрессией ЭФР также обнаружено на фоне назначения триметазидина. Последний факт предполагает наличие у триметазидина механизма действия, направленного на стимуляцию развития коронарных коллатералей и торможение апоптоза при ИБС, вследствие активации ангиогенеза и пролиферации эндотелиальных клеток при участии ЭФР (рис. 3)

Ш Белок ишемического прекондиционирования 2 Р Растворимая форма рецептора к ЭФР

Контрольная группа СРТ СРТ+милдронат СРТ+триметазидин

Примечание: * -р<0,05. Достоверность различий по сравнению с исходными данными до лечения.

Рис. № 3. Влияние различных режимов лечения ИБС на группу белков ишемического прекондиционирования в миокарде.

При анализе группы белков биооксидантных, биоантиоксидантных и биоре-гуляторных систем (гамма-бутиробетаин гидроксилаза, эндотелиальная липаза,

фосфомевалонаткиназа) отмечены следующие изменения. Триметазидин приводил к большей частоте выявления эндотелиальной липазы в плазме крови по сравнению с милдронатом, что может свидетельствовать о способности препарата активировать синтез ХС ЛПВП и к большей частоте выявления фосфоме-валонаткиназы, участвующей в биосинтезе молекул терпеноидного ряда, ключевых белков клеточной мембраны кардиомиоцитов. (рис. 4)

0 Эндотелиальная липаза В Фосфомевалонаткиназа

■ Гамма-бутиробетаин-гидроксилаза

Контрольная группа ОРТ СРТ+милдронат СРТ+триметазидин

Примечание: * -р<0,05. Достоверность различий по сравнению с исходными данными до лечения.

Рис. № 4. Влияние различных режимов лечения ИБС на группы белков био-оксидантных, биоантиоксидантных и биорегуляторных систем.

Увеличение количества пациентов с ИБС с экспрессией гамма-бутиробетаин гидроксилазы в плазме крови на фоне приема милдроната объясняется основным механизмом действия препарата - блокадой активности этого фермента в реакции катализа гамма-бутиробетаина и превращения его в карни-тин. Интересным представляется тот факт, что в группе пациентов, принимавших триметазидин также отмечено увеличение частоты выявления гамма-бутиробетаин гидроксилазы. Этот факт можно объяснить механизмом обратной связи, т.к. и триметазидин, и милдронат участвуют на разных этапах в одном и том же биохимическом процессе, конечным результатом которого является ин-гибиция бета-окисления жирных кислот. Таким образом, обнаруженная динамика экспрессии белков плазмы крови под влиянием цитопротекции, позволила

оценить эффективность и безопасность применения этого направления терапии и доказать наличие кардиопротективных свойств милдроната и триметазидина на молекулярном уровне. Однако под влиянием режима терапии ИБС с добавлением триметазидина, по сравнению с режимом терапии с включением милдроната, происходило восстановление частоты выявления значительно большего числа исследуемых белков до уровня контрольной группы, что доказывает большую способность триметазидина к кардиопротекции и стимуляции ангио-генеза.

Динамика показателей КЖ больных ИБС на фоне различных режимов лечения.

Сравнительный анализ результатов опроса по шкалам «МОБ-ЗР-Зб» и «НПЗ», показал, что в I группе после применения СРТ не зарегистрировано статистически значимого увеличения показателей КЖ. При добавлении к СРТ как милдроната, так и триметазидина, наблюдалось достоверное увеличение среднего балла по таким шкалам опросника «МОБ-БР-Зб», как «Ролевое физическое функционирование» (р<0,01), «Общее здоровье» (р<0,01), «Жизнеспособность» (р<0,01), «Социальное функционирование» (р<0,01), «Ролевое эмоциональное функционирование» (р<0,01), «Физическое функционирование» (р<0,01) и достоверное уменьшение среднего балла по шкале «Боль» (р<0,05). Следует отметить, что ни в одной группе не было достигнуто достоверного увеличения среднего балла по шкале «Психологическое здоровье».

Таким образом, оценка качества жизни по шкалам опросников «МОБ-ЗР-36» и «НПЗ» показывает, что включение кардиопротекторов в состав комплексной терапии ИБС (в большей степени триметазидина) приводит к улучшению клинического состояния больных ИБС, что и является основной целью проводимого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Добавление к стандартной терапии ИБС кардиопротекторов способствует уменьшению среднего количества приступов и среднего функционального

класса стенокардии при более выраженном нормализующем влиянии тримета-зидина на показатели толерантности к физическим нагрузкам.

2. Применение кардиопротекторов способствует нормализации морфо-функциональных параметров ЛЖ, однако регресс гипертрофии и сферичности ЛЖ, а также восстановление диастолической функции ЛЖ более выражены после лечения триметазидином.

3. Применение кардиопротекторов способствует снижению содержания продуктов свободно-радикального окисления крови у больных ИБС, однако при одинаковом с милдронатом влиянии на процессы ПОЛ, антиоксидантное действие наиболее выражено у триметазидина.

4. При одинаковом, по сравнению с милдронатом, влиянии на уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП добавление триметазидина к стандартной терапии приводит к более значительному и достоверному снижению уровня ОХС, ТГ, индекса атерогенности, а также к достоверному увеличению суммы со-3 ПНЖК и восстановлению соотношения ш-6/со-З.

5. Подтверждено кардиопротективное действие триметазидина и милдро-ната на молекулярном уровне, проанализировав динамику протеомного профиля плазмы крови у пациентов с ИБС доказано, что триметазидин в большей степени способствует восстановлению соответствия спектра белков, участвующих в патогенезе ИБС, протеомному профилю здоровых индивидуумов

6. Включение триметазидина в режим лечения ИБС сопровождается выраженным улучшением ключевых показателей КЖ больных с ИБС по сравнению с применением СРТ и милдроната.

7. Изучение динамики экспрессии белков плазмы крови под влиянием ци-топротекции, позволила на молекулярном уровне доказать наличие кардиопро-тективных свойств милдроната и триметазидина и дать сравнительную оценку их эффективности, а масс-спектральный анализ белков крови может служить способом объективной оценки эффективности различных режимов лечения ИБС.

8. У больных ИБС после терапии с добавлением триметазидина частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование в миокарде и регуляцию био-антиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазидина к кар-диопротекции и стимуляции ангиогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется более активное применение миокардиальных цитопротек-торов в комплексной терапии ИБС, поскольку они способствует повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ и улучшению показателей КЖ, при этом триметазидин более показан больным с исходно повышенными уровнями ОХС, ТГ, индекса атерогенности и увеличением соотношения со-6/со-З ПНЖК, так как он в большей степени способствует нормализации этих показателей вследствие выраженной антиоксидантной активности.

2. Для объективизации оценки эффективности и безопасности терапии ИБС цитопротекторами рекомендуется комплекс методов, включающих определение параметров клинического состояния, показателей морфо-функционального состояния ЛЖ, системы ПОЛ/АОС, липидного спектра крови и протеомного профиля плазмы крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Карташова ЕА., Сарвилина И.В. Динамика протеомного профиля плазмы крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения на фоне приема триметилгидразиния пропионата // Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению».- Санкт- Петербург. -2007.-Т.7. - Часть 1. -С.1721.

2. Карташова ЕА., Кастанаян A.A., Сарвилина И.В. Профиль Омега-3 и Омега-6 полиненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне приема // Сборник материалов IX Рос-

сийского национального конгресса "Человек и лекарство".- Москва.-2008. -С.150.

3. Кастанаян A.A., Мутьен Пилай Е., Дроботя Н.В., Каплина E.H., Карташо-ва Е.А., Недоруба Е.А., Гусейнова Э.Ш., Корецкая А.Ю. Влияние периндоприла на ремоделирование левого желудочка и цереброваскулярную реактивность у больных артериальной гипертензией с кальцинозом аортального клапана // Кубанский научный медицинский вестник.-2008.- № 3-4 (102-103) - С.108-112.

4. Карташова ЕА., Микашинович З.И., Кастанаян A.A., Белоусова Е.С. Влияние триметазидина на динамику показателей содержания Омега-3, Омега-б полиненасыщенных жирных кислот и липидного профиля крови пациентов с ИБС II Материалы VIII межвузовской конференции с международным участием. - Ростов-на-Дону,- 2009. - С.62-64.

5. Карташова ЕА., Микашинович З.И., Кастанаян A.A., Белоусова Е.С. Динамика показателей перекисного окисления и антиоксидантной системы у пациентов с ИБС на фоне стандартного режима лечения и при приеме цитопро-текторов // Материалы VIII межвузовской конференции с международным участием. - Ростов-на-Дону,- 2009. - С.61-62.

6. Карташова ЕА., Недоруба Е.А., Кастанаян A.A. Клиническая эффективность применения миокардиапьных цитопротекторов в комплексной терапии ишемической болезни сердца // 63-я Итоговая научная конференция молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием,- Ростов-на-Дону.-2009. - С.90-91.

7. Карташова ЕА., Недоруба Е.А., Кастанаян A.A. Влияние триметазидина (предуктала MB) на показатели качества жизни пациентов с ишемической болезнью сердца // 63-я Итоговая научная конференция молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием.- Ростов-на-Дону.-2009. - С.91.

8. Карташова ЕА., Кастанаян A.A., Микашинович З.И. Анализ динамики протеомного профиля плазмы крови пациентов с ИБС на фоне стандартного режима терапии и при назначении цитопротекторов // Материалы VIII съезда

кардиологов Южного Федерального округа.- Ростова-на-Дону.- 2009.- С. 110111.

9. Карташова ЕА. Сравнительная оценка молекулярных эффектов тримета-зидина и милдроната в комплексной терапии ишемической болезни сердца // Российский кардиологический журнал. - 2009. -№5 (79) 2009. - С. 21-23.

10. Карташова ЕА., Кастанаян A.A., Микашинович З.И. Влияние милдроната и триметазидина на протеомный профиль плазмы крови пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне стандартного режима // Материалы Российского национального конгресса кардиологов,- Москва.- 2009. - С.166-167.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2,3-ДФГ 2,3 -дифосфоглицерат НПЗ Нотгингемский профиль з

АГ артериальная гипертензия ровья

АОС антиоксидантная система ОХС холестерин

БКК блокаторы медленных кальцие- ПНЖК полиненасыщенные жирные

вых каналов слоты

ГПО глутатион-пероксидаза ПОЛ перекисное окисление липидов

ГР глутатион-редуктаза сдг сукцинатдегидрогеназа

ддлж диастолическая дисфун- сод супероксиддисмутаза

кция левого желудочка СРТ стандартный режим терапии

дгк докозогексаеновая кислота тг триглицериды

ДП двойное произведение ФВ фракция выброса

ДФЛЖ диастолическая функция левого цхо цитохромоксидаза

желудочка эпк эйкозопентаеновая кислота

жк жирные кислоты ЭФР эндотелиальный фактор роста

иммлж индекс массы миокарда левого А скорость диастолического на-

желудочка полнения в период систолы ле-

ИБС ишемическая болезнь сердца вого предсердия

ИСдЛЖ индекс сферичности левого же- DT время замедления скорости ра

лудочка в диастолу него наполнения

ИСсЛЖ индекс сферичности левого же- Е скорость раннего наполнения

КоА лудочка в систолу левого желудочка

коэнзим А E/A соотношение трансмитральных

КЖ качество жизни диастолических потоков

ЛЖ левый желудочек IVRT время изоволюмического рас

лпвп липопротеиды высокой плотно- слабления левого желудочка

лпнп сти MALDI-TOF лазерно-десорбционная врем

липопротеиды низкой плотности пролетная масс-спектрометрия

МДА малоновый диапьдегид MOS-SF-36 короткая форма шкалы оценки

МСЛЖс систолический миокардиапьный медицинских исходов

стресс ЛЖ

МСЛЖд диастолический миокардиапьный

стресс ЛЖ

НАДН никотинамидоаденин- динукле-

отидфосфат восстановленный

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1422. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность темы. Проблемы диагностики и лечения ИБС имеют особую актуальность, т.к. ИБС продолжает оставаться лидером среди причин заболеваемости и смертности населения в Европе; США и России, несмотря на очевидные достижения в области интервенционной кардиологии и появление новых лекарственных препаратов (Беленков Ю.Н., 2003; Гиляревский С.Р., 2005; Симоненко В. Б. с соавт., 2008; World Health Organization, 2001). Около 2/3 смертей в России составляют смерти от ИБС, причем эта цифра в 3 раза выше, чем в Европе и США (Оганов РТ. с соавт., 2003; Верткин A. J1. с соавт., 2009). Помимо применения традиционных групп антиангинальных лекарственных средств - бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов, существует еще одно направление лекарственной терапии ИБС с доказанной эффективностью, которое можно обозначить как «кардиопротекция» или «цитопро-текция» и рассматривать как метод оптимизации метаболизма на уровне кар-диомиоцитов в условиях ишемии миокарда (Кальвинын И .Я. 2002). К основным цитопротекторам в настоящее время относятся препараты триметазидин и мил-дронат, которые, несмотря на совершенно различные механизмы действия, обладают очевидным сходством по влиянию на ишемизированный миокард. Милдронат вызывает улучшение сократительной функции сердца в условиях ишемии, снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов, повышение толерантности к физической нагрузке (Карпов P.C. и соавт. 2000), оказывает антиаритмическое действие (Циркин В.И. и соавт., 2002). Триметазидин, не влияя на параметры гемодинамики, оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки (Жарова Е.А. 2002), способствует уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда (Васляева С.Н. 2004), улучшению общей и локальной сократимости миокарда. Триметазидин оказывает непрямое антиоксидантное действие, повышая активность защитных антиоксидантных систем и уменьшая процессы ПОЛ (Ланкин В.З и соавт., 2001). Несмотря на казалось бы достаточную изученность милдроната и триметазидина, показания к их избирательному назначению при ИБС остаются не выясненными. В литературе отсутствуют данные об использовании масс-спектрального анализа белков крови для объективной оценки эффективности методов лечения ИБС и в частности, цитопротектрами.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на клиническое состояние, толерантность к физической нагрузке и морфофункциональное состояние ЛЖ.

2. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на динамику показателей активности про — и антиоксидантных систем крови.

3. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на динамику уровней липидов, липопротеи-нов и со-З и со-6 ПНЖК в сыворотке крови.

4. Доказать, что масс-спектральный анализ белков, участвующих в патогенезе ИБС, может служить способом объективной оценки эффективности различных режимов лечения.

5. Провести сравнительную оценку влияния различных режимов лечения ИБС на качество жизни.

Научная новизна.

Впервые применен масс-спектральный анализ белков плазмы, участвующих в патогенезе ИБС, и доказано, что исследование динамики протеомных профилей плазмы крови на фоне приема цитопротекторов способствует лучшему пониманию патогенетического действия этих препаратов и является способом объективной оценки их эффективности.

Впервые показано, что при добавлении триметазидина в комплекс лечения больных ИБС частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование и регуляцию биоантиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазиди-на к кардиопротекции и стимуляции ангиогенеза.

Впервые исследовано влияние милдроната и триметазидина на профиль липидов, липопротеинов и длинноцепочечных ю-3, ю-6 ПНЖК в сыворотке крови у больных с ИБС и показано, что триметазидин, в большей степени, чем милдронат способствует восстановлению соотношения ю-6/ю-3 ПНЖК, а также снижению уровня ОХС, ТГ и индекса атерогенности.

Практическая значимость.

1. Исследование доказало целесообразность добавления миокардиаль-ных цитопротекторов в комплексную терапию ИБС, поскольку они способствуют повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ и улучшению показателей КЖ, при этом триметазидин более показан больным с исходно повышенными уровнями ОХС, ТГ, индекса атерогенности и увеличением соотношения со-6/со-З ПНЖК, так как он в большей степени способствует нормализации этих показателей вследствие выраженной антиоксидантной активности.

2. Для объективизации оценки эффективности и безопасности терапии ИБС цитопротекторами рекомендуется комплекс методов, включающих определение параметров клинического состояния, показателей морфо-функционального состояния ЛЖ, системы ПОЛ/АОС, липидного спектра крови и протеомного профиля плазмы крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Добавление миокардиальных цитопротекторов в комплексную терапию ИБС способствует повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ, нормализации липидного спектра крови и восстановлению равновесия системы ПОЛ/АОС, а также улучшению показателей КЖ, при этом влияние триметазидина на большинство этих процессов более выражено, чем у милдроната.

2. Применен масс-спектральный анализа белков плазмы, участвующих в патогенезе ИБС, и доказано, что исследование динамики протеомных профилей плазмы крови на фоне приема цитопротекторов способствует лучшему пониманию патогенетического действия этих препаратов и является способом объективной оценки их эффективности.

3. При добавлении триметазидина в комплекс лечения больных ИБС частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование и регуляцию биоан-тиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазидина к кардиопро-текции и стимуляции ангиогенеза.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты работы включены в материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре внутренних болезней № 2 РостГМУ, а также в лекционный курс на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ФПК РостГМУ. Методы оценки эффективности и безопасности применения цитопротекторов у пациентов с ИБС внедрены в практику работы врачей кардиоревматологического отделения РостГМУ.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры внутренних болезней № 2 РостГМУ. Материалы диссертации доложены на III съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), на IX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008 г), на ежегодной Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2009 г.), на VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2009г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 230 источников, из них 61 отечественных и 169 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 20 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. Добавление к стандартной терапии ИБС кардиопротекторов способствует уменьшению среднего количества приступов и среднего функционального класса стенокардии при более выраженном нормализующем влиянии триметазидина на показатели толерантности к физическим нагрузкам.

2. Применение кардиопротекторов способствует нормализации мор-фофункциональных параметров ЛЖ, однако регресс гипертрофии и сферичности ЛЖ, а также восстановление диастолической функции ЛЖ более выражены после лечения триметазидином.

3. Применение кардиопротекторов способствует снижению содержания продуктов свободно-радикального окисления крови у больных ИБС, однако при одинаковом с милдронатом влиянии на процессы ПОЛ, антиоксидантное действие наиболее выражено у триметазидина.

4. При одинаковом, по сравнению с милдронатом, влиянии на уровень ХС ЛИНИ и ХС ЛПВП добавление триметазидина к стандартной терапии приводит к более значительному и достоверному снижению уровня ОХС, ТГ, индекса атерогенности, а также к достоверному увеличению суммы со-3 ПНЖК и восстановлению соотношения ю-6/со-З.

5. Масс-спектральный анализ белков крови может служить способом объективной оценки эффективности различных режимов лечения ИБС.

6. У больных ИБС после терапии с добавлением триметазидина частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование в миокарде и регуляцию био-антиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазидина к кар-диопротекции и стимуляции ангиогенеза.

7. Включение триметазидина в режим лечения ИБС сопровождается выраженным улучшением ключевых показателей КЖ больных с ИБС по сравнению с применением СРТ и милдроната.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется более активное применение миокардиальных цито-протекторов в комплексной терапии ИБС, поскольку они способствуют повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ и улучшению показателей КЖ, при этом триметазидин более показан больным с исходно повышенными уровнями общего жолестерина, триглицеридов, индекса атерогенности и увеличением соотношения ю-6/ю-З ПНЖК, так как он в большей степени способствует нормализации этих показателей вследствие выраженной антиокси-дантной активности.

2. Для объективизации оценки эффективности и безопасности терапии ИБС цитопротекторами рекомендуется комплекс методов, включающих определение параметров клинического состояния, показателей морфо-функционального состояния ЛЖ, системы ПОЛ/АОС, липидного спектра крови и протеомного профиля плазмы крови.