Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффекты метаболической терапии при лечении больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффекты метаболической терапии при лечении больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта
На правах рукописи
ЗАЙЦЕВА Маргарита Александровна
ЭФФЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
ПАРОДОНТА
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 2 СЕН 2011
Санкт-Петербург 2011
4853177
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, доцент Горбачева Ирина Анатольевна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Недошивин Александр Олегович доктор медицинских наук, профессор Шапорова Наталья Леонидовна
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия И.И. Мечникова»
Защита диссертации состоится «_»_2011 года
в «_.» часов на заседании диссертационного Совета Д.208.090.01
при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8
Автореферат разослан «_»_2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Антонова Тамара Васильевна
Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаётся одной из ведущих причин инвалидизации и смерти среди населения всех стран мира (Российские рекомендации Комитета экспертов Всероссийского общества кардиологов, 2008 (2-й пересмотр)), в связи, с чем особое значение обретает изучение её предикторов и факторов риска. В последние годы в литературе появились указания на генерализованный пародонтит как ассоциативный спутник и один из вероятных факторов риска развития ИБС (Карницкий В.И., 1971; Воловач С.И., 1985; Горбачёва И.А., 2004; Бартнева Т.В., 2008; Kurider М., 1993; Gillum R.F., 1994).
Ряд исследователей (Destefano F., 1993; Paunio К., 1993; Loesche W.J., 1994) пришли к выводу о патогенетической общности генерализованного атеросклероза и воспалительных заболеваний пародонта. С этих позиций пародонт представляет особый интерес, как доступный визуальной оценке объект ишемической тканевой модификации при ИБС. С другой стороны, генерализованные дегенеративно-воспалительные поражения околозубных тканей являются нерешённой проблемой практической стоматологии. Локальные лечебные мероприятия в полости рта, как правило, дают временный эффект и не препятствуют прогрессирующему течению заболевания, что убеждает в необходимости оценивать его патогенез с позиций системно действующих механизмов.
Высокая распространённость воспалительных заболеваний пародонта (Цепов Л.М., 2004), их тесная взаимосвязь с патологией сердца, отсутствие эффективных методов профилактики и лечения мотивируют актуальность изучения проблем сочетанных сердечно-сосудистых и стоматологических заболеваний. В разработке комплексных подходов к их содружественному лечению большой интерес представляют препараты метаболического действия, применяемые в кардиологии, такие как триметазидин (предуктал, предуктал МВ) и мельдоний (милдронат), направляющие свои эффекты на биохимические факторы, определяющие функции клеточных мембран.
Цель исследования: Разработать патогенетически обоснованный метод одновременной коррекции состояния миокарда и пародонта у больных ИБС, стенокардией напряжения, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта.
Задачи исследования: У больных ИБС, стенокардией напряжения (стабильное течение), ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта:
1. изучить состояние окислительно-восстановительного метаболизма белков и липидов, баланс микро- и макроэлементов в биологических средах в сопоставлении с размерами молекул плазмы крови;
2. изучить влияние приема препаратов метаболического действия (триметазидина, мельдония) на показатели свободно-радикального окисления белков, перекисного окисления липидов, содержание микромакроэлементов в плазме крови и в эритроцитах в сопоставлении с размерами молекул плазмы крови;
3. дать комплексную оценку динамики течения ИБС и воспалительных заболеваний пародонта на фоне терапии препаратами метаболического действия;
4. сопоставить результаты обследования больных на фоне приема триметазидина и мельдония с динамикой ИБС и воспалительных заболеваний пародонта.
Научная новизна.
Впервые доказана клиническая эффективность триметазидина и мельдония у больных ИБС, стенокардией напряжения, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, как в отношении миокарда, так и пародонта, подтвержденная данными комплексного клинико - лабораторного и инструментального обследования пациентов.
Триметазидин и мельдоний проявляют равнозначную клиническую эффективность как в отношении течения ИБС, так и в отношении состояния измененного пародонта, несмотря на воздействие на разные звенья энергетического метаболизма клеток.
Обнаружены новые данные о подавлении триметазидином и мельдонием процессов свободно-радикального окисления белков с одновременной дезинтеграцией высокомолекулярных частиц и межмолекулярных соединений в плазме крови, эффективным восстановлением баланса присутствия в биологических средах таких жизненно важных химических элементов, как Са, К, М§, 2п и Си вплоть до нормализации их содержания, как в плазме крови, так и в эритроцитах, при этом не установлено статистически значимых преимуществ какого - либо из препаратов.
Практическая значимость работы.
Разработан эффективный метод одновременной медикаментозной коррекции состояния миокарда и пародонта у больных ИБС, стенокардией напряжения I - III функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта. Показана сопоставимая клиническая эффективность плейотропного действия триметазидина и мельдония при включении их в состав комплексной терапии больных ИБС, стенокардией напряжения I - III функциональных классов с сопутствующим воспалительным заболеванием пародонта.
При ассоциированных ИБС и воспалительных заболеваний пародонта установлены нарушения клеточного метаболизма в условиях ишемической тканевой модификации, такие как, повышенная активность окислительных процессов в организме, дисбаланс и дефицит распределения жизненно важных химических элементов (№, К, Мд, Са, Ъл, Си) во внутри- и внеклеточных средах, чрезмерное накопление в плазме крови крупноразмерных субстратов, что может быть использовано в дополнительной диагностике и оценке прогноза, течения ИБС и воспалительных заболеваний пародонта.
Установлена значимость исследования состояния околозубных тканей, как доступной визуальному контролю мишени воспалительно -дегенеративной тканевой модификации при системном атеросклерозе, позволяющей более точно оценить динамику состояния больного и результаты лечения ассоциированных ИБС и воспалительных заболеваний пародонта.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, включение в состав стандартной терапии триметазидина и мельдония позволяет улучшить течение ИБС с одновременной коррекцией состояния измененного пародонта.
2. Включение триметазидина и мельдония в состав стандартной терапии у больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, в отличие от плацебо - эффекта оказывает положительное влияние на процессы свободнорадикального окисления липидов, белков с одновременной дезинтеграцией высокомолекулярных частиц и межмолекулярных соединений в плазме крови, способствует эффективному восстановлению ранее нарушенного распределения в биологических средах таких жизненно важных химических элементов, как Са, Ыа, К, Мй, 2п и Си с нормализацией их содержания, как в плазме крови, так и в эритроцитах.
3. У больных ИБС сочетанной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидин и мельдоний сопоставимы по лечебной эффективности и метаболической активности.
Личный вклад автора.
Автором проведен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме. Проведено диагностическое обследование, лечение больных, а также выполнена статистическая обработка полученной информации.
Внедрение.
Разработанный метод лечения внедрен в клиническую практику работы СПбГУЗ «Клиническая больница Святителя Луки» (МСЧ №18); СПбГУЗ «Городская больница № 28» «Максимилиановская», СПбГУЗ «Городская поликлиника № 96», СПбГУЗ «Городская поликлиника № 114». Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (М.,2006); научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (СПб.,2005); II научно -практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (СПб., 2006); II международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе» (СПб.,2007); VI научно -практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (СПб.,2010) Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и включает в себя введение, 5 глав, выводы, практические рекомендации, список
литературы (188 источников на руссом языке и 184 - на иностранных языках) и приложение. Работа иллюстрирована 2 фотографиями, 28 таблицами и 35 рисунками.
Материал и методы исследования.
В исследование было включено 90 больных ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов (ФК), ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта (ВЗП) (женщин - 38, мужчин - 52) в возрасте от 40 до 65 лет.
Все обследованные больные после стабилизации клинического состояния в стационарных условиях методом слепой простой рандомизации были разделены на три группы. В дополнение к стандартной терапии в течение 2 месяцев пациенты I группы наблюдения (30 человек, средний возраст 55,2±6,1 лет), в том числе 14 мужчин (46,7%) и 16 женщин (53,3%) получали триметазидин (предуктал MB® «Сервье, Франция») в дозе 35 мг 2 раза в сутки перорально; во II группе (30 человек, средний возраст 57,1±6,9 лет), в том числе 20 мужчин (66,7%) и 10 женщин (33,3%) был назначен мельдоний (милдронат® ПАО «Гриндекс», Латвия) перорально в дозе по 250 мг 2 раза в день; в III группе (30 человек, средний возраст 55,3±7,2 лет), в том числе 17 мужчин (56,7%) и 13 женщин (43,3%) назначали плацебо препарат (желатиновые капсулы, наполненные картофельным крахмалом).
Стандартизованная терапия включала назначение ß - адреноблокатора -небиволола в дозе от 2,5 до 5,0мг в сутки; дезагреганта- тромбо-АСС по 50 мг в сутки; из короткодействующих нитратов- нитроглицерин 0,3-1,5 мг под язык при приступах стенокардии. Из терапии исключались антагонисты кальция и мочегонные препараты, закономерно влияющие на показатели минерального обмена.
Изучаемые препараты назначались больным после осуществления профессиональной гигиены и санации полости рта стоматологом -пародонтологом.
В обследовании больных был использован комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.
Клинический метод: диагноз стенокардии устанавливали на основании клинической картины заболевания. Для оценки тяжести стабильной стенокардии напряжения использовалась классификация Канадского общества кардиологов (Goldman L., et al., 1981). Все больные во время всего периода исследования заполняли «дневники самоконтроля пациента со стенокардией», в которых ежедневно отмечалось количество приступов стенокардии и количество принятых доз короткодействующих нитратов, а также указывались отклонения в самочувствии, что использовалось для последующего анализа динамики субъективных симптомов, при этом учитывали среднее число приступов стенокардии и потребление короткодействующих нитратов (нитроглицерина) в неделю.
Данные физикального обследования больных оценивали согласно общепринятым клиническим стандартам.
Симптоматику сердечной недостаточности изучали по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева (2000г.), пробы с 6-минутной ходьбой (Lucas С., et al., 1999) и ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации NYHA (Cleland J.G., et al., 1996).
Стоматологическое обследование больных с оценкой гигиенических индексов (индекс гигиены Ю.А Федорова и В.В. Володкиной; упрощенный гигиенический индекс OHI-S), воспалительных индексов (индекс зубного налёта (ЮН) Silness-Loe, папилло-маргинально-альвеолярный (РМА) индекс, индекс кровоточивости (ИК)) и других признаков генерализованного пародонтита проводил стоматолог - пародонтолог в рамках научного сотрудничества с кафедрой терапевтической стоматологии СПБГМУ им. ак. И.П. Павлова.
У пациентов всех групп были использованы инструментальные методы кардиологического обследования больных в соответствии с существующими клинико-диагностическими стандартами (электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ), тредмил - тест по стандартному протоколу R. Bruce, эхокардиография по стандартной методике).
Об активности процессов свободнорадикального окисления в организме судили по накоплению конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА), уровень которого определяли общепринятым методом (Гаврилов В.Б., и др., 1983).
Окисление белков оценивали методом амперометрического титрования с определением концентрации восстановленной серы (в SH-группах) и окисленной (в SS- соединениях) в белковой фракции крови (Соколовский В.В., 1996).
Определение содержания Ca, Mg, К, Na, Zn, Си в плазме крови, и в эритроцитах проводили методом атомно-абсорбционной спектрометрии на аппарате AAS-1 (Германия).
Спектральный анализ плазмы крови с оценкой диаметра субстратов её молекулярного состава и их концентрации осуществляли методом лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС) (Ватора Ю.И., Носкин Л.А., 2002).
Статистическая обработка полученных результатов, оформление таблиц и графиков проводилась с использованием стандартных пакетов программ Windows ХР Professional, Microsoft Office Excel 2007 на компьютере Intel Pentium - IV в соответствии с общепринятыми методами, используемыми в медицинской статистике.
Результаты исследования.
Результаты проведенного исследования подтвердили известные кардиотропные эффекты препаратов с метаболическим действием.
Через 2 месяца применение предуктала MB и милдроната на фоне стандартной терапии сопровождалось статистически значимым
антиангинальным эффектом, более выраженным, чем в группе плацебо.
В I и II группах получавших дополнительное лечение, достоверно уменьшилась выраженность симптомов ХСН, тогда как в группе плацебо эта динамика была значительно менее выраженной.
Антиишемическое действие метаболических препаратов было подтверждено данными ЭКГ, СМ ЭКГ, тредмил-тестом.
Комплексное обследование больных ИБС позволило установить 100%-ную их пораженность генерализованным пародонтитом, у 85 % - в развившейся стадии, средней степени тяжести.
Местный хронический воспалительный процесс в околозубных тканях через активацию провоспалительных цитокиновых каскадов опосредованно способствует индуцированию и усилению механизмов патогенеза атеросклероза и ИБС, и может рассматриваться как предиктор неблагоприятного течения ИБС, о чем свидетельствовали установленные в нашей работе достоверные корреляционные взаимоотношения между ФК стенокардии напряжения и упрощенным гигиеническим индексом ОШ-в (г = 0,28). Во всех группах наблюдения через 2 месяца лечения достоверно уменьшились гигиенические и воспалительные индексы состояния околозубных тканей (табл. 1).
Таблица 1
Динамика стоматологических показателей у больных ИБС, стенокардией напряжения МП ФК, ассоциированной с ВЗП на фоне разных схем терапии
Показатели I группа (п=30) II группа (п=30) III группа (п-30)
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
Индекс гигиены Ю.Л.Федорова и В.В.Володкиной (баллы) 2,65±0,14 1,69±0,10* 2,70±0,12 1,73±0,10* 2,47±0,15 2,18±0,11**
Упрощенный гигиенический индекс OHI-S (баллы) j 1,75±0,12 } 1,16±0,0б* i ! 1,86±0,12 1,11±0,06* 1,61±0,11 1,52±0,10** 1
ИЗН Silness-Loe (баллы) 1,52±0,13 1,00±0,12* 1,63±0,17 1,03±0,08* 1,68±0,10 1,57±0,09**
ИК (баллы) 1,94±0,16 0,87±0.14* 1,82+0,15 0,86±0,13* 1,97±0,13 1,57±0,13***
РМА индекс, % * ПГ\ 1. * * _ 44,0±3,0 31,0±3,0* 46,0±3,0 35,0±3,0* 49,0±3,0 43,0±3,0***
*-р<0,001; **-р<0,05; ***-р<0,01 - статистическая значимость изменений
относительно исходных показателей.
Таким образом, на момент окончания исследования в I, II, III группах стоматологические лечебно - профилактические мероприятия и назначенные схемы терапии позволили улучшить общее гигиеническое состояние полости
рта, снизить кровоточивость десен и системную воспалительную нагрузку. Наиболее значимое благополучие состояния околозубных тканей достигалось на фоне приема предуктала МВ и милдроната в составе стандартной терапии. На фоне приема плацебо в составе стандартной терапии также отмечались позитивные изменения в состоянии пародонта, что следует в первую очередь связать с эффектом проведенных стоматологических лечебно -профилактических мероприятий, однако сохранялась клиническая картина гингивита средней степени тяжести с признаками активного воспаления, больным не удалось поддерживать удовлетворительную гигиену полости рта.
Последующее наблюдение больных в течение 6 месяцев после проведенного курса лечения, показало, что среднее количество госпитализаций по поводу прогрессирования ИБС у пациентов I и II групп было достоверно меньшим (р<0,001), чем в группе плацебо (р>0,05). У 100% больных, получавших препараты метаболического действия, стоматологом была отмечена стабилизация ремиссии ВЗП, тогда как в группе плацебо у всех пациентов сохранялся рецидивирующий характер течения генерализованного пародонтита.
Проведенный корреляционный анализ позволил установить достоверную прямую связь между количеством БН- групп белков и уровнем Ъс\ (г = 0,26), Си (г = 0,31), общей 8 (г = 0,88) и обратную достоверную зависимость между количеством БН- групп белков и уровнем Са (г = -0,41), Иа (г = -0,27). В свою очередь, количество 58- групп белков обратно коррелировало с уровнем (г = -0,30), Ъа (г = -0,21), общей 8 (г = -0,54), и положительно - с уровнем Са (г = 0,41). Было выявлено, что уровень МДА имеет прямую зависимость от внутриклеточного содержания № (г = 0,35), Са (г = 0,41), обратную - связь с уровнем К (г = -0,25), (г = -0,23), Тп (г = -0,31). Этому соответствовала корреляция тиол-дисульфидного отношения (ТДО) белков с уровнем Са (г = -0,41), N3 (г = - 0,38), Г^ (г = 0,58), К (г = 0,41).
У всех обследованных больных исходно было выявлено усиление процессов ПОЛ, приводящее к повышению уровня МДА. Через 2 месяца лечения при включении метаболических препаратов в состав стандартной терапии были выявлены достоверные признаки оптимизации ПОЛ: в I и II группах уровень МДА снизился (р<0,001), в отличие от показателей ПОЛ в III группе плацебо-контроля (р>0,05).
Уровень 8Н групп в белковой фракции гемолизата крови был снижен у всех больных, включенных в исследование (р<0,001). При этом отмечалось накопление окисленной серы с закономерно низким ТДО, что свидетельствовало о повышенной активности свободнорадикального окисления белков. Больные I, II, III групп характеризовались ограниченными запасами общей серы, количество которой в крови было ниже возрастной нормы, что резко снижало возможности антирадикальной защиты. При большом расходе серы на окисление, истощающем ресурс восстановленной серы в белковом субстрате, снижение ее биодоступности для участия в окислительно-восстановительных процессах приводит к постепенному снижению
функционального состояния антиоксидантной системы и прогрессированию механизмов свободнорадикальной патологии.
На фоне лечения предукталом МВ и милдронатом в составе стандартной терапии отмечалось достоверное уменьшение выраженности окисления белкового субстрата крови с восстановлением антиоксидантного ресурса за счет повышения уровня БЫ групп (в I группе 'от 4,51±0,14 до 6,37±0,23 мМоль/л, р<0,001, во II группе от 4,48±0,11 до 6,94±0,10 мМоль/л,р<0,001) на фоне уменьшения уровня ББ соединений окисленной серы (в I группе от 5,44±0,09 до 4,53±0,15 мМоль/л, р<0,001, во II 1руппе от 5,53±0,07 до 4,09±0,15 мМоль/л, р<0,001). Это привело к достоверному повышению ТДО (в I группе с 0,83±0,04 до 1,41±0,08, р<0,001, во II группе с 0,90±0,06 до 1,70±0,09, р<0,001). Статистически значимо увеличилось содержание общей серы белковой фракции тиолов в группе предуктала МВ (от 9,95±0,19 до 10,9±0,19 мМоль/л, р<0,01) и милдроната (10,01±0,12 до 11,03±0,17 мМоль/л, р<0,05), что при стабильно неизмененном уровне общего белка крови свидетельствует о модификации белковых субстратов в процессе лечения, оптимизирующего конформацию молекул с демаскировкой реактивной серы в их составе. Это максимально адаптирует белки к условиям окислительного стресса, защищая их от свободнорадикального повреждения. Нельзя исключить восполнение запасов общей серы в белковой фракции тиолов за счёт донорства из фракции низкомолекулярных тиолов. В III группе плацебо - контроля не удалось достигнуть статистически значимой коррекции показателей окислительно -восстановительного метаболизма в белковой фракции тиолов.
Во всех группах наблюдения при анализе исходных показателей был выявлен дисбаланс химических элементов, участвующих в энергетическом метаболизме клеток: прослеживалась тенденция к накоплению Са и Ка при дефиците присутствия К в эритроцитах, кроме того был установлен дефицит 2п, Си и Мц как в плазме крови, так и в эритроцитах. Лечение препаратами метаболического действия на фоне стандартной терапии в течение 2 месяцев способствовало достижению баланса в распределении химических элементов во внутри- и внеклеточных средах с освобождением клеток от излишков Ка и Са на фоне динамики обратного входа К и М§. В процессе лечения у больных I и II групп наметилось преодоление дефицитов Хп, Си, с достоверным увеличением их присутствия, как в плазме крови, так и в эритроцитах. У больных III группы статистически значимой динамики распределения макро- и микроэлементов в биологических средах выявлено не было (табл. 2).
Исходные данные спектрального анализа плазмы крови с оценкой модификации ее молекулярного состава методом ЛКС у больных трех групп характеризовались значительным преобладанием крупноразмерных структур, агрегатов величиной более 800 нм.
На фоне лечения предукталом МВ и милдронатом в составе стандартной терапии было отмечено достоверное уменьшение крупноразмерных субстратов в плазме крови (5-6 фракции), р<0,05, их дезинтеграция и смещение количественного приоритета субстратов во
Таблица 2
Динамика содержания макро- и микроэлементов в плазме крови и эритроцитах у больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш ФК, ассоциированной с ВЗП на фоне разных схем лечения
Показатели I группа (п=30) II группа (п=30) III группа (п=30) Норма
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
В плазме Ыа мМоль/л К мМоль/л Мя мМоль/л Са мМоль/л Хп мкМоль/л Си мкМоль/л 142,2±0,14 3,98±0,11 0,72±0,01 2,40±0,04 9,28±0,39 11,24±0,42 145,0±0,70* 4,45±0,13*** 0,78±0,01* 2,48±0,03 10,6±0,54** 12,99±0,30* 142,4±0,41 3,90±0,09 0,75±0,01 2,48±0,03 9,04±0,39 11,86±0,21 144,9±0,6б** 4,79±0,11* 0,81±0,02*** 2,36±0,04 11,89±0,39* 13,86±0,32* 142,6±0,27 3,76±0,05 0,72±0,01 2,56±0,01 8,45±0,19 11,30±0,16 143,7±0,49 4,05±0,16 0,73±0,02 2,42±0,08 8,62±0,42 11,95±0,38 145,2±2,6 4,67±1,64 0,82±0,025 2,3±0,05 16,38±0,75 15,74±0,60
В эритроцитах Ыа мМоль/л К мМоль/л мМоль/л Са мМоль/л 2.П мкМоль/л Си мкМоль/л 31,3±0,61 64,8±2,06 1,72±0,02 0,55±0,02 115,7±4,48 9,92±0,32 28,5±0,79*** 75,8±1,47* 1,96±0,05* 0,43±0,01* 125,2±4,38** 13,18±0,13* 30,8±0,70 65,6±2,73 1,70±0,02 0,56±0,01 107,4±4,47 9,53±0,27 27,5±0,65** 78,7±2,77*** 2,18±0,03* 0,41 ±0,01* 129,7±2,77 * 12,09±0,32* 31,7±0,39 65,1±1,69 1,67±0,01 0,54±0,02 109,5±4,58 9,01 ±0,08 29,1±0,92 72,2±3,34 1,68±0,04 0,51 ±0,02 115,3±4,15 9,60±0,2б 23,9±7,9 91,2±8,1 2,2±0,52 0,36±0,03 166,2±6,6 13,53±1,68
*-р<0,001;** -р<0,05; ***-р<0,01 - статистическая значимость изменений относительно исходных показателей
фракции с частицами меньшего диаметра (1-3 фракции). В группе плацебо статистически значимой динамики в этих показателях отмечено не было. Таким образом, метаболические препараты способствуют достоверному уменьшению числа высокомолекулярных соединений, определяющих атерогенность и вязкость крови, и тем самым приводят к улучшению кровообращения не только в сердце, но и в других тканях, в том числе и полости рта.
Проведенный корреляционный анализ позволил установить, что количество частиц 2-ой фракции от 11 до 30 нм (глобулины (у, а, Р), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)) находилось в прямой зависимости ог количества БН - групп (г = 0,40) и показателя ТДО (г = 0,24), с обратной зависимостью от ББ-групп (г = -0,50) уровня МДА (г = -0,14), уровня общего холестерина (г = -0,34), что подтверждалось высоким уровнем корреляции с ЛПВП (г = 0,52). Количество частиц 3-ей фракции от 31 до 70 нм (липопротеиды низкой плотности и низкомолекулярные иммунные комплексы) находились в обратной зависимости от количества БН - групп (г = -0,24), ББ-групп (г = -0,27), показателя ТДО (г = -0,30), уровня МДА (г = -0,27).
Таким образом, достигнутая положительная динамика распределения частиц по размерам в плазме крови и установленные многофакторные корреляционные взаимосвязи отражают сложные межмолекулярные взаимодействия в ходе метаболических изменений в организме, оптимизирующих общий гомеостаз на фоне применения препаратов метаболического действия у больных ИБС, стенокардией напряжения 1-П1 ФК, ассоциированной с ВЗП. Восстановление нарушенных обменных процессов формирует биохимические субстраты одновременного клинического улучшения в течении как ИБС, так и ВЗП.
ВЫВОДЫ
1. У больных ИБС, стенокардией напряжения МП функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта обнаружены признаки окислительного стресса с высоким уровнем конечного продукта перекисного окисления липидов (малонового диальдегида), накоплением окисленной серы в белковой фракции гемолизата крови при снижении восстановленной серы в составе БН групп с закономерно низким тиол-дисульфидным отношением, на фоне дисбаланса в распределении жизненно важных химических элементов во внутри- и внеклеточных средах: накопления в эритроцитах Са и Ыа при дефиците присутствия К, дефицита 1п, Си и Мд как в плазме крови, так и в эритроцитах, при этом установлено чрезмерное накопление в плазме крови крупноразмерных субстратов с преобладанием макромолекулярных образований, определяющих атерогенность и вязкость крови.
2. Тримстазидин и мельдоний в составе комплексной терапии у больных ИБС, стенокардией напряжения МП функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, сопровождают свою
метаболическую активность уменьшением остроты окислительного стресса, что проявляется статистически значимым (р<0,001) снижением в плазме крови уровня конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида и выраженным снижением уровня окисленной серы в составе ББ групп белков на фоне статистически значимого (р<0,001) повышения антиоксидантного потенциала тиолов за счет 5Н групп с нормализацией тиол-дисульфидного отношения, восстановлением баланса распределения в биологических средах макроэлементов, участвующих в энергетическом метаболизме клеток, таких как Са, К: уменьшает перегрузку кальцием и натрием внутриклеточных сред, насыщая их недостающими калием, а также способствует восполнению дефицитов Zn и Си как в плазме крови, так и в эритроцитах, что сопровождается одновременной дезинтеграцией высокомолекулярных частиц в плазме крови, с достоверным уменьшением их числа, по данным спектрального анализа.
3. Включение в состав комплексного лечения больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидина и мельдония приводит к уменьшению симптомов заболеваний сердца и пародонта с положительной динамикой показателей функционального и инструментального кардиологического обследования и статистически значимым снижением гигиенических и воспалительных индексов состояния околозубных тканей.
4. Триметазидин и мельдоний на фоне комплексной терапии значительно повышают эффективность лечения больных ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов и сопутствующих воспалительных заболеваний пародонта, проявляя равнозначную и сопоставимую активность в организме.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении у больных ИБС генерализованного пародонтита с закономерными гомеостатическими нарушениями необходимо включать в комплексное лечение триметазидин и мельдоний, действие которых направленно на общие звенья патогенеза ассоциированных заболеваний.
2. Триметазидин и мельдоний показаны к включению в состав комплексной терапии больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, особенно в ситуациях, когда ограничен прием средств стандартной терапии: нитратов, антагонистов кальция и Р-адреноблокаторов (брадикардия, артериальная гипотония, сопутствующий бронхообструктивный синдром и др.).
3. Учет основных параметров клинического статуса, состояния пародонта, показателей гемодинамики и толерантности к физической нагрузке, электрокардиографии, холтеровского мониторирования, тредмил - теста, уровня вторичного продукта перекисного окисления липидов (малонового диальдегида), активности свободнорадикального окисления белков, баланса распределения жизненно важных химических элементов во внутри- и
внеклеточных средах (Na, К, Mg, Ca, Zn, Cu), а также других метаболических нарушений позволяет повысить эффективность курации больных ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта.
4. Рекомендуется коллегиальная курация больного ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, врачами терапевтами и стоматологами для одновременного отслеживания эффектов комплексных лечебных мероприятий.
5. Для интегральной оценки эффективности метаболической терапии можно рекомендовать лазерную корреляционную спектроскопию, как чувствительный метод дополнительной диагностики, позволяющий регистрировать субстратную и молекулярную модификацию плазмы крови в ходе процессов гомеостатической перестройки в организме в результате действия метаболических препаратов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Кирсанов А.И., Горбачева И.А., Новкина М.А. (Зайцева М.А.) Сравнительная оценка биохимических эффектов цитопротекторов предуктала MB и милдроната у больных ИБС, стенокардией // Ученые записки.- 2007 -№3(14).-С.48-51.
2. Кирсанов А.И., Горбачева И.А., Новкина М.А. (Зайцева М.А.), Шестакова Л.А. Обоснование использования и оценка эффективности средств минеральной коррекции у полиморбидных больных с генерализованным пародонтитом// Ученые записки.-2007.-№4(14).- С.31-55 .
3. Горбачёва И.А., Орехова Л.Ю., Сычева Ю.А., Зайцева М.А. Роль сердечнососудистой патологии в формировании воспалительно-дегенеративных заболеваний пародонта // Пародонтология.-2008.-№4(49).-С. 18-21.
4. Горбачёва И.А., Кирсанов А.И., Новкина М.А. (Зайцева М.А.) Клиническая эффективность предуктала MB и его метаболическое действие у больных ИБС // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии.-2005,- № 1,- С.184-185.
5. Горбачёва И.А., Новкина М.А. (Зайцева М.А.), Малозёмова В.А. Некоторые биохимические субстраты метаболического синдрома у больных ИБС, как точка приложения действия цитопротективной терапии // Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». СПб.: МАЛО, 2005.- С.36-37.
6. Горбачёва И.А., Кирсанов А.И., Новкина М.А. (Зайцева М.А.), Шестакова Л.А. Метаболические эффекты предуктала MB // Сборник материалов ХП1 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство»,- М.,2006.-С. 71.
7. Горбачева И.А., Кирсанов А.И., Шестакова Л.А., Новкина М.А. (Зайцева М.А.), Роль цитопротекторов в коррекции метаболических нарушений у больных ИБС, с сопутствующим генерализованным пародонтитом // Сборник материалов II Международного Конгресса «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе», СПб., 21-24 марта 2007 -С.60-61.
8. Горбачева И.А., Кирсанов А.И., Новкина М.А. (Зайцева М.А.), Шестакова Л.А. Метаболическая коррекция больных ИБС при использовании предуктала МВ // Материалы II научно- практическая геронтологическая конференция с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» СПб., 30 ноября-1 декабря 2006. - С.94-95.
9. Горбачева И.А., Кирсанов А.И., Шестакова Л.А., Новкина М.А. (Зайцева М.А.) Метаболические эффекты предуктала МВ и милдроната у больных ИБС, стенокардией напряжения, ассоциированных с генерализованным пародонтитом // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. -2007,-№ 1. -С.290-291.
10. Кирсанов А.И., Горбачева И.А., Новкина М.А. (Зайцева М.А.), Шестакова Л.А., Костина Е.М. Роль восполнения дефицитов макро- и микроэлементов в лечении полиморбидных больных // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии.-2007.- №1(17).- С.290.
П.Горбачёва И. А., Шестакова Л.А., Зайцева М.А. Метаболическая цитопротекция у больных ИБС при использовании милдроната // VI научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения». Сборник научных работ СПб., 18-19 ноября 2010.- С.138-139.
12. Шестакова Л.А., Горбачёва И.А., Зайцева М.А. Метаболическая цитопротекция у полиморбидных больных // VI научно- практическая геронтологическая конференция с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения». Сборник научных работ СПб., 18 -19 ноября 2010,- С.214-215.
Подписано в печать 29.08.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печ. л. 0,5. Тираж 100 экз. Заказ № 226.
Отпечатано: типография СТИКС 196128, г. Санкт-Петербург, ул. Александра Невского,
Оглавление диссертации Зайцева, Маргарита Александрована :: 2011 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Роль метаболических нарушений в патогенезе ишемической тканевой модификации при ИБС
1.2. Биохимические процессы, являющиеся точками приложения действия современных препаратов метаболического действия, используемых при лечении больных ИБС
1.3. Современный опыт применения средств метаболического действия — триметазидина и мельдония в клинической практике
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. КЛИНИКО - ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИЩЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, СТЕНОКАРДИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПАРОДОНТА ТРИМЕТАЗИДИНОМ
3.1. Клиническая оценка эффективности лечения больных ИБС, стенокардией, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидином
3.2. Инструментальная оценка эффективности лечения больных ИБС, стенокардией, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидином
3.3. Динамика некоторых метаболических показателей на фоне лечения больных ИБС, стенокардией, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидином
ГЛАВА 4. КЛИНИКО - ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИЩЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, СТЕНОКАРДИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПАРОДОНТА МЕЛЬДОНИЕМ
4.1. Клиническая оценка эффективности лечения больных ИБС, стенокардией, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта мельдонием
4.2. Инструментальная оценка эффективности лечения больных ИБС, стенокардией, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта мельдонием
4.3. Динамика некоторых метаболических показателей на фоне лечения больных ИБС, стенокардией, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта мельдонием
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Зайцева, Маргарита Александрована, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаётся одной из ведущих причин инвалидизации и смерти среди населения всех стран мира (Российские рекомендации Комитета экспертов Всероссийского общества кардиологов, 2008 (2-й пересмотр)), в связи, с чем-особое значение обретает изучение её предикторов и факторов риска. В последние годы в литературе появились указания на генерализованный пародонтит как ассоциативный спутник и один из вероятных факторов риска развития ИБС (Карницкий В.И., 1971; Воловач С.И., 1985; Горбачёва И.А., 2004; Бартнева Т.В., 2008; Кипёег М., 1993; вШит 1994).
Ряд исследователей (Destefano ¥., 1993; Раишо К., 1993; ЬоезсЬе 1994) пришли к выводу о патогенетической общности генерализованного атеросклероза и воспалительных заболеваний пародонта. С этих позиций пародонт представляет особый интерес, как доступный визуальной оценке объект ишемической тканевой модификации при ИБС. С другой стороны, генерализованные дегенеративно-воспалительные поражения околозубных тканей являются нерешенной проблемой практической стоматологии. Локальные лечебные мероприятия в полости рта, как правило, дают временный эффект и не препятствуют прогрессирующему течению заболевания, что убеждает в- необходимости оценивать его патогенез с позиций системно действующих механизмов.
Высокая распространенность, воспалительных заболеваний пародонта (Цепов Л.М., 2004), их тесная взаимосвязь с патологией сердца, отсутствие эффективных методов профилактики и лечения мотивируют актуальность изучения проблем сочетанных сердечно-сосудистых и стоматологических заболеваний. В разработке комплексных подходов к их содружественному лечению большой интерес представляют препараты метаболического действия, применяемые в кардиологии, такие как триметазидин (предуктал, предуктал МВ) и мельдоний (милдронат), направляющие свои эффекты на биохимические факторы, определяющие функции клеточных мембран.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать патогенетически обоснованный метод одновременной коррекции состояния миокарда и пародонта у больных ИБС, стенокардией напряжения, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ У больных ИБС, стенокардией напряжения (стабильное течение); ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта:
1. изучить состояние окислительно-восстановительного метаболизма белков и липидов, баланс микро- и макроэлементов в биологических средах в сопоставлении с размерами молекул плазмы крови;
2.изучить влияние приема препаратов метаболического действия (триметазидина, мельдония) на показатели свободно-радикального окисления белков, перекисного окисления липидов, содержание микромакроэлементов в плазме крови и в эритроцитах в сопоставлении с размерами молекул плазмы крови;
3.дать комплексную оценку динамики течения ИБС и воспалительных заболеваний пародонта на фоне терапии препаратами метаболического действия;
4.сопоставить результаты обследования больных на фоне приема триметазидина и мельдония с динамикой ИБС и воспалительных заболеваний пародонта.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые доказана клиническая эффективность триметазидина и мельдония у больных ИБС, стенокардией напряжения, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, как в отношении миокарда, так и пародонта подтвержденная данными комплексного клинико -лабораторного и инструментального обследования пациентов.
Триметазидин и мельдоний проявляют равнозначную клиническую эффективность как в отношении течения ИБС, так и в отношении состояния измененного пародонта, несмотря на воздействие на разные звенья энергетического метаболизма клеток.
Обнаружены новые данные о подавлении триметазидином и мельдонием процессов свободно-радикального окисления белков с одновременной дезинтеграцией высокомолекулярных частиц и межмолекулярных соединений в плазме крови, эффективным восстановлением баланса присутствия в биологических средах таких жизненно важных химических элементов, как Са, Ыа, К, М£, 7л\ и Си вплоть до нормализации их содержания как в плазме крови, так и в эритроцитах, при этом не установлено статистически значимых преимуществ какого-либо из препаратов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Разработан эффективный метод одновременной медикаментозной коррекции состояния миокарда и пародонта у больных ИБС, стенокардией напряжения I - III функциональных классов ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта. Показана сопоставимая клиническая эффективность плейотропного действия триметазидина и мельдония при включении их в состав комплексной терапии больных ИБС, стенокардией напряжения I - III функциональных классов с сопутствующим воспалительным заболеванием пародонта.
При ассоциированных ИБС и воспалительных заболеваний пародонта установлены нарушения клеточного метаболизма в условиях ишемической тканевой модификации, такие как, повышенная активность окислительных процессов в организме, дисбаланс и дефицит распределения жизненно важных химических элементов (Ка, К, Са, Ъп, Си) во внутри- и внеклеточных средах, чрезмерное накопление в плазме крови крупноразмерных субстратов, что может быть использовано в дополнительной диагностике и оценке прогноза, течения ИБС и воспалительных заболеваний пародонта.
Установлена значимость исследования состояния околозубных тканей, как доступной визуальному контролю мишени воспалительно — дегенеративной тканевой модификации при системном атеросклерозе, позволяющей более точно оценить динамику состояния больного и результаты лечения ассоциированных ИБС и воспалительных заболеваний пародонта.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. У больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, включение в состав стандартной терапии триметазидина и мельдония позволяет улучшить течение ИБС с одновременной коррекцией состояния измененного пародонта.
2. Включение триметазидина и мельдония в состав стандартной терапии у больных ИБС, стенокардией напряжения 1-П1 функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, в отличие от плацебо - эффекта оказывает положительное влияние на процессы свободнорадикального окисления липидов, белков с одновременной дезинтеграцией высокомолекулярных частиц и межмолекулярных соединений в плазме крови, способствует эффективному восстановлению ранее нарушенного распределения в биологических средах таких жизненно важных химических элементов, как Са, Ыа, К, Гу^, Znи Си с нормализацией их содержания, как в плазме крови, так и в эритроцитах.
3. У больных ИБС сочетанной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидин и мельдоний сопоставимы по лечебной эффективности и метаболической активности.
АПРОБАЦИЯ 1. Результаты исследования доложены:
- на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006);
- на II научно — практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт -Петербург, 2006);
- на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт - Петербург, 2005);
- на II международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе» (Санкт - Петербург 2007);
- на VI научно - практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт -Петербург, 2010).
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых периодических изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
ВНЕДРЕНИЕ
Разработанный метод лечения внедрен в клиническую практику работы СПбГУЗ «Клиническая больница Святителя Луки» (МСЧ №18); СПбГУЗ «Городская больница № 28» «Максимилиановская», СПбГУЗ «Городская поликлиника № 96», СПбГУЗ «Городская поликлиника № 114».
ОБЪЕМ РАБОТЫ
Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и включает в себя введение, 5 глав, выводы, практические рекомендации, список литературы (188 источников на русском языке и 184 — на иностранных языках) и приложение. Работа иллюстрирована 2 фотографиями, 28 таблицами и 35 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффекты метаболической терапии при лечении больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта"
ВЫВОДЫ
1. У больных ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта обнаружены признаки окислительного стресса с высоким уровнем конечного продукта перекисного окисления- липидов (малонового диальдегида), накоплением окисленной серы в белковой фракции гемолизата крови при снижении восстановленной серы в составе SH групп с закономерно низким тиол-дисульфидным отношением, на фоне дисбаланса в распределении жизненно важных химических элементов во внутри - и внеклеточных средах: накопления в эритроцитах Са и Na при дефиците присутствия К, дефицита Zn Си и >1 Mg как в плазме крови, так и в эритроцитах; при этом установлено чрезмерное накопление в плазме крови крупноразмерных субстратов с преобладанием « макромолекулярных образований, определяющих атерогенность и вязкость крови.
2. Триметазидин и мельдоний в составе комплексной терапии у больных ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, сопровождают свою метаболическую активность уменьшением остроты окислительного стресса, что проявляется статистически значимым (р<0,001) снижением в плазме крови уровня конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида и выраженным снижением уровня окисленной серы в составе SS групп белков на фоне статистически значимого (р<0,001) повышения антиоксидантного потенциала тиолов за счет SH групп с нормализацией тиол-дисульфидного отношения, восстановлением баланса распределения в биологических средах макроэлементов, участвующих в энергетическом метаболизме клеток, таких как Са, Na, К: уменьшает перегрузку кальцием и натрием внутриклеточных сред, насыщая их недостающими калием, а также способствует восполнению дефицитов Mg, Zn и Си как в плазме крови, так и в f эритроцитах, что сопровождается одновременной дезинтеграцией высокомолекулярных частиц в плазме крови, с достоверным уменьшением их числа, по данным спектрального анализа.
3. Включение в состав комплексного лечения больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта триметазидина и мельдония приводит к уменьшению симптомов заболеваний сердца, и пародонта с положительной динамикой показателей функционального- и инструментального кардиологического обследования и статистически значимым снижением гигиенических и воспалительных индексов состояния околозубных тканей.
4. Триметазидин и мельдоний на фоне комплексной терапии значительно повышают эффективность лечения больных ИБС, стенокардией напряжения I-III функциональных классов и сопутствующих воспалительных заболеваний пародонта, проявляя равнозначную и сопоставимую активность в организме.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении у больных ИБС генерализованного пародонтита с закономерными гомеостатическими нарушениями необходимо включать в комплексное лечение триметазидин и мельдоний, действие которых направленно на общие звенья патогенеза ассоциированных заболеваний.
2. Триметазидин и мельдоний» показаны^ к включению в состав комплексной терапии больных ИБС, стенокардией напряжения 1-ПЬ функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, особенно в, ситуациях, когда ограничен прием средств стандартной терапии: нитратов, антагонистов кальция и р-адренобло каторов (брадикардия, артериальная гипотония, сопутствующий бронхообструктивный синдром и др.).
3. Учет основных параметров клинического статуса, состояния- пародонта, показателей гемодинамики и ' толерантности к физической нагрузке, электрокардиографии, холтеровского мониторирования, тредмил - теста, уровня вторичного продукта перекисного окисления липидов (малонового диальдегида), активности свободнорадикального окисления белков, баланса распределения жизненно важных химических элементов во внутри- и внеклеточных средах (Ка, К, М§, Са, Ъъ, Си), а также других метаболических нарушений позволяет повысить эффективность курации больных ИБС, стенокардией напряжения І-ІІІ функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта.
4. Рекомендуется коллегиальная курация больного ИБС, стенокардией напряжения І-ІІІ функциональных классов, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта, врачами терапевтами и стоматологами для одновременного отслеживания эффектов комплексных лечебных мероприятий.
5. Для интегральной оценки эффективности метаболической терапии можно рекомендовать лазерную корреляционную спектроскопию, как чувствительный метод дополнительной диагностики, позволяющий регистрировать субстратную и молекулярную модификацию плазмы крови в ходе процессов гомеостатической перестройки в организме в результате действия метаболических препаратов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зайцева, Маргарита Александрована
1. Абрамова Ж.И., Оксигендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.:Наука, 1985.-201с.
2. Авцын А.П., Жаворонков А.А. Микроэлементы человека: этиология, классификация, органопатология. М.: Медицина, 1991. - 496с.
3. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю. и др. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза,и лечения // РМЖ. -2000:- № 15-16. -С. 622-626:
4. Александров А. Клинические горизонты кардиопротекции: "кальциевый след" триметазидина // Consilium Medicum.-2005.-T.9,№7.-C.757-758.
5. Алмазов В.А., ИГляхто Е.В., Нифонтов Е.М. и др. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных со стабильной стенокардией// Кардиология. -2000. -№ в.- С.40-42.
6. Андреев Н.А., Микажан В.Д., Скутелис А.П. Корреляция данных экспериментального и клинического изучения влияния милдроната на сердечно-сосудистую систему // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига:3инатне, 1991.- Вып. 19.-С.127-134.
7. Анестиади В.В. Поврежденный кардиомиоцит / АН Респ. Молдова. Центр патологии.- Кишинев: Штиинца. 1991.- 65с.
8. Антипенко А.Е. Метаболизм миокарда при различных функциональных состояниях. Екатеринбугр: Изд-во Урал. Ун-та, 1992.- 210с.
9. Аронов Д.М. Значение триметазидина при реабилитации кардиологических больных // Consilium Medicum. -2008. -Т. 10, №5. -С. 105-109.
10. Ю.Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных стабильной стенокардией // Consilium Medicum. -2005. -Т.7, №5. -С.368-375.
11. Бартенева Т.В; Лечение и профилактика заболеваний пародонта у пациентов с ИБС: Автореф. дис. . канд: мед. наук: 14.00.21-14.00:06/ Волгоградский ГМУРосздрава.-Волгоград,2008:-19с.
12. Ш.Беленков Ю Н. Дисфункцияшевого5 желудочка у больных ИБС: современные методы. диагностики, медикаментозной и> немедикаментозной коррекции//. Русский медицинский журнал. 2001\-№ 17.-С.3-8;
13. М.Беленков IO.II. Лечение ИБС, старые традиции и новые тенденции // Терапевтический архив. -2005,- Т.77, №9.- С.5-8.
14. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия, 3-е издание. — М-Медицина. 1998.-327C.
15. Бойцов С.А. Цитопротективная терапия при воспалительных заболеваниях миокарда // Terra Medica®, спецвыпуск: миокардиальная цитопротекция в кардиологии. 2003.-С.4-5.
16. Бойцов С.А., Овчинников Ю.В., Захарова А.И. Применение милдроната для лечения хронической недостаточности кровообращения 1 стадии у мужчин 4050 лет // Клиническая медицина и патофизиология. -1998. -№1-2. С.25-29.
17. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда*при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1999.-№6. -С. 33-38.
18. Бутина Е.К., Кокурина Е.В., Дмитриева Н.А., Бочкарева Е.В. Сниженная чувствительность к антиишемическому эффекту пропранолола и возможность ее коррекции у больных стабильной стенокардией // Тер. арх. -2002. -№9. -С.16-21.
19. Васильева Н.В. Влияние некоторых антиишемических средств на течение нестабильной стенокардии и эффективность традиционной терапии у больных ИБС: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06/ Курский мед. ин-т. — Курск, 2002.
20. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н., Сенаторов Ю.Н. Кардиометаболическая терапия ИБС// Клиническая медицина. -2004.- №4,- С.59-62.
21. Ватора Ю.И., Носкин JI.A. Лазерная корреляционная спектроскопия. — Одесса.: «Орук», 20021- 400с.
22. Вахрамеева И.В. Влияние миокардиального цитопротектора триметазидина на субъективные и объективные стресс — индуцируемые признаки ишемии миокарда: Автореф. Дис. . канд. мед. наук : 14.00. 06 /СПБГМУ им акад. И.П.Павлова. Санкт-Петербург, 2000.- 14с.
23. Ваулин Н.А. Десять лет изучения Небилета в России // Consilium Medicum. -2010. —Т. 12, №1.- С.76-82.
24. Веверие М.М., Атаре З.А., Кименис A.A., Калвиныш И.Я. Результаты фармакологического исследования милдроната // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. — РигагЗинатне, 199 Г.- Вып. 19.-С. 15-22.
25. Веверис М.М., Цируле Х.З. Исследование антиаритмической активности. , милдроната- милдроната // Экспериментальная и клиническая г фармакотерапия:-РигагЗинатне, 1991.-Вып. 19.-С.23-29.
26. Винничук. С.М. Эффективность лечения милдронатом больных ишемическим инсультом // Врач. дело. 1991.-Т.7. -С.77-79.
27. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, №9; — С.6-7
28. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перикисное окисление липидов. в биологических мембранах. М;: Наука, 1972.-256 с.
29. Воловач С.И., Габашев B.F., Улитовский Н. В. И др. Исследование взаимосвязи кровообращения в пародонте с реактивностью сердечнососудистой системы организма7/ Стоматология .-1985.-Т.64,№5.- С.32-35.
30. Воронина Л.Н:, Туницкая Т.А., Португалов С.Н. Влияние милдроната на специальную работоспособность и энергетический метаболизм спортсменов // Экспериментальная! и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1992. -Вып.20. -С.76-81.
31. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р. Определение продуктов перекисного окисления липидов^(ПОЛ) в крови-// Вопросы медицинской химии. 1967. — Т. 33,№1.-С.118-122.
32. Г.Гаврилов В .Б., Мишкорудная M.I I. Спектро-фотометрическое определение гидроперекисей липидов в плазме крови // Лабораторное дело: 1983.- №3.-С. 33-35. ;;;
33. Галанцев В:П., Коваленко? Р.И., Камардина Т.А. Механизмы» регуляции кислородного:гомеостаза/при адаптации к. гипоксии // Hypoxia!Med: Jí- 1996.-№2:- 26с: .
34. Глезер М.Г. Предуктал: MB в эпоху доказательной медицины. Уроки клинических исследований: М:: ООО «Компания Медиком» , 2008.- 20с.
35. Голоколенова Г.М.* Опыт применения милдроната у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью кровообращения // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. — Вып. 19. С. 159-163.
36. Горбачёва И.А. Комплексные подходы к лечению больных с сочетанными заболеваниями4 внутренних органов и воспалительными; поражениями пародонта: Дис. . докт. мед. наук : 14.00.05., 14. 00.21/ СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова -СПб., 2004.-42C.
37. Долецкий А.А. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца // Клиническая* фармакология »и терапия. 2001. - Т.1, № 10. -С.1-4.
38. Дубинина E.E. Активные формы кислорода- и их роль в развитии оксидативного стресса. Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии//Тр. научн. конф. СП6.-1998.-С.386-392.
39. Дудко В.А., Кошельская О.А., Соколов А.А. Применение милдроната' у больных стенокардией // Врачебное дело. 1989.- Т.10-С.64-67.
40. Елисеев О.М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда // Тер. архив. -1996. №68. -С.57-63.
41. Жарова Е.А. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения // Сердце. 2002. -№1. -С.204-206.
42. Жиляев Е.В. Нитраты в лечении стабильной стенокардии: новые горизонты // Consilium Medicum. -2010.- Т.12, №1.- С.14-18.
43. Идрисова Е.М., Боровкова Н.В., Степачева Т.А. Стабильная стенокардия в сочетании с хронической артериальной гипотензией: эффективность, переносимость и оптимизация антиангинальной терапии. Пособие для врачей. -Томск, 2002.- 41с.
44. Каган Т.Н., Симхович Б.З., Калвиныш И.Я. Изучение влияния ингибитора карнитинзависимого метаболизма милдроната на окисление жирных кислот митохондрий печени интактных крыс // Вопр. мед. химии. — 1991.- Т.37,№2.-С.44-46.
45. Калвиныш И.Я. Синтез и биологическая активность нового биорегулятора -милдроната // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -1991.-Рига:3инатне,- Вып.19. -С.7-14.
46. Калвиныш И.Я. Милдронат механизм действия и перспективы его применения. - Рига.: ПАО «Гриндекс», 2002. -39с.
47. Калвиныш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra Medica. 2002.- №3.- С.3-5.
48. Калвиныш И.Я. Милдронат — новейшие данные о механизме действия // Terra Medica. Спецвыпуск: миокардиальная цитопротекция в кардиологии. -2003.-С.1-2.
49. Калвиныш И.Я., Високинскас Г., Багдонас Ю. Применение милдроната в гериатрии у пациентов с сердечной недостаточномтью // Терапевтический архив. -2006. -Т.78, №9. -С.75-77.
50. Калиман П.А., Загайко А.Л., Шаламов Р.В. Система гомеостаза липидов клеточных мембран при окислительном стрессе // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии: Тр. научн. конф. СП6.-1998.-С.287-291.
51. Калмыкова В.И., Спесивцева В.Г., Плеханова Л.Б. Роль милдроната вповышении эффективности лечения больных ишемический болезнью сердцамилдроната // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -1991.-РигагЗинатне.- Вып.19. -С. 140-144.
52. Капелько В.И., Горина М.С. Регуляция сократительной функции и метаболизма миокарда. М.: Медицина, 1987.- С.79- 112.
53. Карашуров Е.С., Островский А.Г., Калвиныш И.Я. Лечение милдронатом бронхиальной астмы // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -1991.- Рига:3инатне.- Вып.19. -С. 172-178.
54. Карницкий В.И. Зависимость изменений пародонта от состояния нервной и сосудистой систем: Автореф. дис. .д-ра. мед. наук/Москва, 1971.-24с.
55. Карпов P.C. Проблемы цитопротекции в кардиологии // Terra Medica®. Спецвыпуск: миокардиальная цитопротекция в кардиологии. — 2003.-С.З.
56. Карпов Ю.А. Новые возможности в лечении стабильной стенокардии: рекомендации ЕОК 2006г // Consilium Medicum. 2006.-Т.8, №12. - С.9-16.
57. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: как предупредить осложнения и улучшить качество жизни // Consilium Medicum. -2008. —Т.9, №11. С.5-9.
58. Карпов Ю.А. Ацетилсалициловая кислота ключевая позиция в первичной и вторичной профилактике сердечно- сосудистых заболеваний и их осложнений // Русский медицинский журнал. -2008. -Т.16, № 11. -С. 1554-1557.
59. Карпов Ю.А. Лечение больных стабильной стенокардией: к выходу новых рекомендаций ВНОК // Русский медицинский журнал. — 2008. —Т. 16, №21.-С.1379-1384.
60. Карпов P.C., Дудко В.А., Кошельская O.A. Клинико- инструментальная оценка эффективности милдроната в лечении больных ишемической болезнью сердца милдроната // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -1991.- Рига:3инатне.- Вып.19. -С. 145-148.
61. Карпов P.C., Кошельская O.A., Врублевский A.B. и др. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при. лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. -2000. -№.6.-С.69-74.
62. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. 2-е изд. М.: Рефарм, 2003.- 256с.
63. Климов А.Н., Шляхто Е.В. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. -СПб.:«Медицинская литература», 2006.-246с.
64. Клопов Н.В., Нисевич И.И. Лазерная корреляционная спектроскопия сыворотки крови новый подход к индентификации групп риска по отдельным заболеваниям и интоксикациям в зонах экологических аномалий // Радиология. -1992.-Т. 32, №2. -С. 247-255.
65. Кнорре Д.Г. Мызина С.Д. Биологическая химия, 3-е издание. М.: Высшая школа,2000.-245с.
66. Козиолова H.A. Оценка эффективности триметазидина, атенолола и их комбинаций с изосорбидом динитратом при безболевой ишемии миокарда // Кардиология. -2000.-№11.-С.50.
67. Коков А.Н., Тарасов Н.И., Барбараш Л.С. Влияние триметазидина! на послеинфарктное ремоделирование левого желудочка // Терапевтический архив. -2005. -№8. -С. 10-14.
68. Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Метелица В.И. и др. Антиишемическая эффективность триметазидина в комбинации с пропранололом у больных стабильной стенокардией// Кардиология. — 2000.-№5.- С. 10-14.
69. Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Увайсова К.У. Клинико- патогенетические особенности ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и эффективность терапии триметазидином // Клиническая медицина.- 2008. -№6. -С.38-43.
70. Колычева C.B., Ходарева E.H., Жарова Е.А. Клинико- инструментальная оценка предуктала у больных ИБС // Практикующий врач. -1999.- Т.2, №15.-С.3-4.
71. Коняхин А.Ю. Милдронат в комплексной терапии ишемической болезни сердца — реологические и гемодинамические аспекты // Terra Medica®. Спецвыпуск: миокардиальная цитопротекция в кардиологии. — 2003.-С.8.
72. Костюшов Е.В. Тиоловые соединения в биохимических механизмах патологических процессов.-JI. :Наука.-1979.-196с.
73. Кошельская O.A. Влияние милдроната на физическую работоспособность, показатели гемодинамики и кислородного баланса организма больных стенокардией напряжения. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1990. — 23с.
74. Кудрин A.B., Громова O.A. Микроэлементы в неврологии. М.: «ГЭОТАР-МЕДИА», 2006. - 304с.
75. Куликов К.Г., Васюк Ю.А., Кудряков О.Н. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме: возможности коррекции миокардиальными цитопротекторами // Клиническая фармакология и терапия. -2007. -Т.З, №16. -С.80-85.
76. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свобобнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология.-2000.-№7.-С.58-71.
77. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Жарова Е.А. и др. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина //Кардиология.-2001.-№ 3.- С.21-28.
78. ЮО.Лебкова Н.П. Современные представления о внутриклеточных механизмах обеспечения энергетического гомеостаза в норме и при патологии // Вестн. РАМН. -2000. №9.- С. 16-26.
79. Ю1.Лещинский Л.А., Южакова Е.М., Гайсин И.Р. Оценка клинико -гемодинамической эффективности небиволола и треметазидина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ // Каз. мед. журн. — 2006.-Т.2,№87.-С.98-101.
80. Литвицкий П.Ф.Сандриков В.А., Димидов Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М.: 1994. - 318с. ЮЗ.Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов, лабораторные методы.-М.: Мир,1982.-270с.
81. Юб.Лупанов В.П. Функциональные нагрузочные пробы в диагностике ИБС // Сердце. -2002.- Т.1, №6.- С.294-305.
82. Лупанов В.П. Снижение риска осложнений и улучшения прогноза жизни у больных хронической ишемической болезнью сердца // Справ, поликлин, врача.- 2009. -№6. -С.15-19.
83. Лупанов В. П. Триметазидин MB у больных с ишемической болезнью сердца // Consilium Mtdicum. -2010. Т. 12, №1. - С.5-11.
84. Лупанов В.П., Васильева H.H. Малкина Т.А. и др. Опыт 3- месячного применения предуктала в качестве антиангинального и антиишемического препарата у больных ИБС со стабильной стенокардией // Форум. Ишемическая болезнь сердца. -2002.- №6.- С.11-14.
85. Маколкин В.И. Небивалол- представитель нового поколения р -адреноблокаторов // Кардиология. -2000.-№1 .-С.69-71.
86. ПЗ.Маколкин В.И. Оптимизация лечения стабильной стенокардии // Consilium Medicum. -2005. -Т.9, №5. -С.44-47.
87. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ИБС // Кардиология. 1999.- №6.-С.33-38.
88. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (Российское исследование ТРИУМФ) // Кардиология. -2003.-№ 6.- С. 1822.
89. Пб.Маколкин В.И., Осадчий К.К. Роль миокардиальной цитопротекции в оптимизации лечения ИБС // Consilium Medicum. -2004. -Т.6, №5. -С.304-307.
90. Максимовский Ю.М., Максимовская Л.Н., Орехова Л.Ю. Терапевтическая стоматология. М.: Медицина, 2002. -629с.
91. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2002. -Т.З., №3. — С.109-114.
92. Мартынов А.И., Васюк Ю.А., Ющук Е.Н. и др. Возможности цитопротектора триметазидина в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности // Клиническая фармакология и терапия. -2001. -№ 4. -С.37-39.
93. Марцевич С.Ю. Снижение риска сердечно- сосудистых осложнений с помощью лекарственных препаратов: данные доказательной медицины и рекомендации практическим врачам // Рацион, фармакотер. в кардиол.- 2008. -№4. С.76-79.
94. Марцевич С.Ю., Загребельный A.B., Кутишенко Н.П. и др. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления // Кардиология. -2000.-№11.- С.9-11.
95. Марцевич С.Ю., Шилова Е.В., Толпыгина С.Н. Роль нитратов в современной кардиологии // Русский медицинский журнал. 2007.-Т.15, №9. — С.773-776.
96. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. -М.:Медицина, 1993.-272с.
97. Мкртчян В.Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда: Руководство.-М.: Медицина, 2002.-25с.
98. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е издание.- СПб.:Невский диалект, 2002.- 926с.
99. Михайлов В.М. Нагрузочное тестирование под контролем ЭКГ: велоэргометрия, тредмил-тест, степ- тест, ходьба. — Иваново: ООО ИИТ «А-ГРИФ» 2005.-440с.
100. Моисеев B.C., Барышников А.Ю., Терещенко С.Н. и др. Влияние триметазидина на апаптоз и иммунологический фенотип у больных с острым инфарктом миокарда и застойной сердечной недостаточностью // Кардиология.- 1998.-№6.- С.40-43.
101. Москалёв Ю.И. Минеральный обмен. М.: Медицина, 1985. -288с.
102. Мурашко В.В., Струтынский A.B. Электрокардиография. М.: « МЕДпресс», 1999. - 311с.
103. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Иванова С.Л. и др. Влияние терапии милдронатом на эффективность физических тренировок на стационарном этапереабилитации больных с сердечной недостаточностью // Проблемы реабилитации. 2001. - №1.- С.83-86.
104. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б; Применение милдроната в комплексной терапии хронической- сердечной недостаточности // Клиническая медицина. 1999.-Т.77, №3 .-СМ -43.
105. Недошивин А.О., Петрова* H.H., Кутузова А.Э. и др: Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом // Терапевтический архив. 1999.-Т.71, № 8.- С. 10-12.
106. Панченко Л.Ф., Леаев И.В., Гуревич К.Г. Клиническая биохимия микроэлементов. -М.: ГОУ ВУНМЦ МЗРФ. 363с.
107. Перепеч Н.Б. Место предуктала в терапии ишемичеекой болезни сердца // Новые СПб врачебные ведомости. -2000.- Т. 12, №2. -С.98-100.
108. Перепеч Н.Б. Рациональная комбинированная терапия стабильной стенокардии М.:Мед. издание фармацевтической группы Сервье, 2003. -25с.
109. Перепеч Н.Б. Перспективы применения миокардиальных цитопротекторов в лечении больных ИБС с дисфункцией левого желудочка. М.:Мед. издание фармацевтической группы Сервье, 2005. -43с.
110. Петрий В.В., Микова Н.В., Маколкин В.И. Коррекция триметазидином MB эпизодов преходящей ишемии миокарда у больных ишемичеекой болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа //Кардиология. -2007.- №7.-С.22-25.
111. Погожева А.В. Современные принципы лечебного питания при ИБС // Consilium Medicum. -2009. T.l 1, №10. - С.84-92.
112. Прохорович Е.А., Владимирова Н.Н., Кульниченко Т.В. Профилактика сердечно сосудистых заболеваний у женщин //Русский медицинский журнал.-2007.- Т. 15, №5. -С.344-346.
113. Пчелинцев В.П. Новые подходы к метаболической терапии ИБС: Дис. .д-ра мед. наук: 14.00.06 /Рязанский мед. ин-т.- Рязань,1993.
114. Родионов Б. А. Сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов и антиоксидантов у больных стенокардией напряжения II -III функционального класса: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.06 /
115. Московский Государственный медико- стоматологический университет. — Москва, 2007. -с.28.
116. Рябыкина Г.В. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики ишемии миокарда у больных с различной сердечно сосудистой патологией // Сердце. -2002. - Т.1, №6. - С.283-292.
117. Савчук В.И., Новикова Е.Б., Жемерикина Е.В. и др. Экспериментальное и клиническое исследование кровообращения при применении милдроната // Кардиология. 1991.-Т.31,№1.-С. 17-19.
118. Садовникова И.И. Кардиопротекторы. Недооцененные возможности // Русский медицинский журнал. 2009. -Т. 17, № 18. -С. 1132-1135.
119. Саидов М.Б., Исраилов Р.И. Особенности ультраструктуры кардиомиоцитов крыс с разной метаболизирующей способностью печени при остром инфаркте миокарда // Бюл. экспер. биол.- 2002; 133(6): с.643-645.
120. Сакс В.А. Энергетический метаболизм миокарда // Болезни сердца и сосудов/ Под редакцией Чазова Е.И.- М.: Медицина, 1992.-Т. 1 .-С.44-57.
121. Сахарчук И.И., Денисенко Г.Т., Грушко B.C. и др. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных хронической ишемической болезнью сердца // Врач. дело. — 1989.- Т.9.- С.21-23.
122. Сахарчук И.И., Стародуб Н.Ф., Сисецкий А.П. и др. Влияние милдроната на спектр гемоглобина у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью // Кардиология. 1990. - Т.ЗО, №9. - С.87-88.
123. Сисецкий А.П., Артюх В.П., Сахарчук И.И и др. Особенности действия милдроната на некоторые параметры красной крови при сердечной недостаточности // Эксперим. и клинич. фармакол. 1992. -Т.55, №3. — С.20-21.
124. Строчк"ова Л;С. О некоторых механизмах проникновения микроэлементов в клетку и их локализация // Успехи современной биологии.-1990.-Т.1.10.-Вып.1(4).-С.101-118.
125. Сыркин А.Л:, Лепахин В.К., Фитилев С.Б. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет // Кардиология. 2002. -№6. -С. 24-31.
126. Татарченко И.ГТ, Позднякова Н:В:, Морозова О.И. Прогноз больных ишемической болезнью сердца (клинико-инструментальные аспекты).- Пенза,2002.-206C.
127. Телкова<И.Л;, Тепляков А.Т. Клинические и патофизиологические аспекты влияния хронической гипоксии / ишемии на энергетический метаболизм миокарда //Клиническая медицина. 2004.-№3.-С.4,-11.
128. Терещенко С.Н., Асимова О.С., Демидова И.В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности// Кардиология .- 1999: № 29;- С.48-52.
129. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Секреты ИБС: трудный больной успешное лечение.- М.:Мед. издание фармацевтической группы Сервье, 2006. -10с.
130. Трезубов В.Н., Щербаков А.С., Мишнев JI.M. Ортопедическая стоматология. СПб.-: ФОЛИАНТ, 2006.-585с.
131. Федоткина Ю.А., Панченко Е.П. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца и нарушениями углеводного обмена // Кардиология. -2002. -№2. -С.28-33.
132. Французова С.Б., Яценко В.П., Зотов А.С. и др. Фармакодинамика милдроната // Журн. АМН Украины. 1997.- Т.3,№4.- С. 612-624.
133. Цепов Л.М., Николаев А.И., Михеева Е.А.Факторы агрессии и факторы защиты в патологии пародонта воспалительного характера // Пародонтология.-2004.-№l,T.30.-C.3-7.
134. Шаленкова М.А., Алексеева О.П., Криштопенко С.В. Эффективность совместного применения триметазидина адреноблокатора для лечения стабильной стенокардии // Клиническая фармакология и терапия. — 2005.-Т.3,№14. -С.38-40.
135. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. — СПб.: «Специальная литература», 1998. 563с.
136. ШахновичР.М. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ИБС// Русский медицинский журнал.- 2001,- №15.-С.3-7.
137. Юрковский О.И., Грицюк A.M. Клинические анализы в практике врача. -Киев: «Техника», 2000.-112с.
138. Янг Л., Моу Д. Метаболизм соединений серы (Пер. с англ. Горяченковой Е.В.) // Под ред. и с предисловием проф. С.Я. Капланского. -М.:изд. иностр. лит. -1981.-270с.
139. Янсон Т.М., Бауман В.Р., Кленкас И.А. Экспериментальное исследование патологических процессов. -Рига, 1988.-с. 123.
140. Диагностика и лечение нарушений липидного обмена и атеросклероза. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. М.2007; Приложение №4.- 27с.
141. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2-й пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008.-№6 (Приложение 4).- 40с.
142. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН // Сердечная недостаточность.- 2003.-№4.-С.276-297.
143. Регистр лекарственных средств. Энциклопедия лекарств. Москва.: PJIC-МЕДИА, 2009. -1294с.
144. Akhras F., Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination with atenolol in stable angina//Lancet.-1991. 338: 1036-1039.
145. Anderson J.R., Khou S., Nawarskas J J. Ranolazine: a potential new treatment for chronic stable angina // Heart Dis. 2001. - Vol. 3, № 4. - P. 263-269.
146. Apstein C. S. Metabolic approaches in ischemic heart disease// Eur. Heart J.-1999.-№1: Ol-Oll.
147. Asaka N., Muranaka Y., Hayashi Y. et al. Cardioprotective profile of MET- 88 in isolated perfused rat hearts // Eur. Heart J.- 1994.-№15. Suppl.595:93.
148. Banacb M., Rysz J., Gocb A. et al. The role of trimetazidine after acute myocardial infarction // Curr. Vase. Pharmacol. 2008. - Vol. 4, №6. - P. 282-291.
149. Banani H., Bernard M., Baetz D. et al Changes in intracellular sodium and pH during ischaemia reperfusion are attenuated by trimetazidine. Comparison between low-and zero-flow ischemia//Cardiovasc Res.-2000.-47(4): 688-96.
150. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy // Rev. Port Cardiol. 2000.-№19(suppl.5).-V35-39.
151. Belcher P.R.,Drace-Holland A.J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis // Cardiovasc. Drugs Ther.-1993.-№7.-P.149-157.
152. Ben -Dor I., Battler A. Treatment of stable angina // Heart.- 2007. -№93. -P.868-874.
153. Bersin R., Volfe C., Kwasman N. et al. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate // J. Am: Coll. Cardiol.- 1994.-№ 23.-P: 1617-1624.
154. Bersohn M.M., Philipson K.D., Furushima J.Y. Sodium- calcium, exchange and sarcolemmal enzymes in ischemic rabbit hearts // Am. J. Physiol.-1992.rVol.242.-P.288-295.
155. Bertomeu-Gonzalez V., Burgas- Mosguera A., Kasri J. C. Role of trimetazidine in management of ischemic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. -2006. -№98 (suppl.):9J-24.
156. Bittner V., Weiner D., Yusuf S. et al. For the SOLVD investigators. Prediction of mortality and morbidity with a 6- minute walk test in patients with left ventricular dysfunction // JAMA. 1993. - Vol.270, № 14. - P. 1702-1707.
157. Bonello L., Sbragia P., Amabile N. et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention // Heart. 2007.- Vol.6, №93. -P. 703-707.
158. Bourassa M.G., Gume O., Bangdiwala S.I., Natural History and patterns, of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators //JACC.- 1993,- 22(Suppl A).- 14A-19A.
159. Brotier L., Barat J., Combe C. et al Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart. J.-1990.-№ 11. -P.207-212.
160. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into' cytoprotection with metabolic agents // Eur. Heart J. 1999: -№1. - P.40-48.
161. Ceremuzynski L., Budai A., Czepiel A. et al. Low- dose glucose-insulin-potassium is ineffective in acute myocardial infarction: results of a randomized multicenter Pol- GIK trial // Cardiovasc. Drags Ther.-1999.- Vol.3, №13. P.192-200.
162. Chaver P.N., Stanley W.C., Metelfresh T.A., Huang H., et al. Эффекты гипергликемии и подавления окисления жирных кислот в аэробных условиях при стресс-индуцированной ишемии // Сердце и метаболизм. 2005.- №14.- С. 22.
163. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E. et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects // Europ. J. Clin. Pharmacol.- 1997.-№ 51 .-P. 493-498i
164. Chierchia S. L. Cardiac metabolism in angina// Medicographia .-1999.-№21(2).-P. 131-135.
165. Chobaniani A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure//Hypertension.-2003.-№42.-P. 1206-1252.
166. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina // Cochrane Database. Syst. Rev. -2005. -Vol.4, №19:CD003614.
167. Cleland J.G., Habib P. Assessment and diagnosis of heart failure // J. Intern. Med. -1996. №239. - P.317-325.
168. Cleophas T. J., Niemeyer M. G., Kalmansohn R. В., van der Wall E. E. Drug therapy, nebivolol //Cardiologie. -2000.-№ 7.-P. 179-184.
169. Coetzee W.A., Enous R., Opie L.H. Trimetazidine:effects on delayedafterdepolarization (DADs) and upstroke velocity of the action potential // Cardiovasc. Drugs Ther. 1990. - Vol. 4. - P. 806-807.
170. Cole P.L., Beamer A.D., McGowan N. et al. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A double-blind placebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent // Circulation. 1990. - Vol. 81, № 4. - p. 1260-1270.
171. Colin P., Ghaleh B., Monnet X. and all. Contribution of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am. J. Physiol.HeartCirc.2003.284;H676-68.
172. Corr P., Gross R.W., Sebel B.E. Amphipathic metabolites and membrane dysfunction in ischemic myocardium // Circ. Res.- 1994.-№ 55.-P. 135-54.
173. Cowie M.R.,Wood'D.A. Coast A.J. et al. Incidence and aetiology of heart failure; a population based study. // Eur. Heart J.- 1999.-№20.- P.421-428.
174. Cross H. R. Trimetazidine for stable angina pectoris // Expert Opin Pharmacother. -2001. C.5,№2 . -P.857-875.
175. Cruickshank J. M., Prichard B. N. C. Beta-blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburg, Churchill Livingstone, 1994.
176. Dalla-Volta S., Maraglino G., Delia- Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina. A double blind crossover study // Cardiovasc. Drugs Therap. -1990.- №4,- P. 853-860.
177. Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I. Mildronate: Cardioprotective action through carnitine lowering effect // Trends Cardiovasc. Med. - 2002. - №12. -P.275-279.
178. Destefano F., Anda R.F., Kuhr H.S. et al. Dental disease and risk of coronary heart disease and mortality// D. M.J.-1993.-№306(6879).-P.688-691
179. Detry J., Sellier P., Pennaforte D. et al Trimetazidini: a new concept in the treatment of angina: comparison with propranolol in patient with stable angine // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. -Vol.3, № 37. - P. 279- 288.
180. Devynck M.A., Le-Quan-Sang K.N., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets // Eur J. Pharmacol.- 1993.-№245.- P105-110.
181. Diamond G.A., Forrester J. S. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary artery disease.-N. Engl. J. Med., 1979. - 300: 1350-8.
182. Diaz A., Bourassa M., Guertin M.C. and all. Long-term prognosis value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. // Eur.HearU.-2005;26:867-874.
183. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA Glucose Insulin Potassium Pilot Trial // Circulation.- 1998.-№ 98.-P. 2227-2234.
184. Doelman C.J.A., Bast A. Oxygen radicals in lung pathology // Free Radic. Biol. Med.-1990.-№9.-P.381-400.
185. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol. Rev.- 2002.-№ 82.-P. 45-47
186. Edoute Y., Nagachandran P., Svirski B. Cardiovascular adverse drug reaction associated with combined (3- adrenergic and calcium entry- blocking agents // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. -35(4). -P. 556-559.
187. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effects of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J. Cardiovasc. Surg. -1992. -№33.-P. 486-491.
188. Fath-Ordoubadi F, Beatt K. Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials// Circulation.- 1997.-№ 96.-P. 1152-1156.
189. Fenoray D. Окислительный стресс является по сути, идиосинкразией // Сердце и метаболизм.- 2005.- №14.- с. 1-2.
190. Ferguson J. D., Ormerod О., Lenox Smith A. J. Bisoprolol alone and' in combination with amlodipine or nifedipine in the treatment of chronic stable angina-// Int. J. ClimTract. 2000. - Vol.6,№ 54. -P. 360-363.
191. Ferrari R. Metabolic disturbances during myocardial ischemia1 and reperfusion // Am: J. Cardiol.-1995,- №76.- 17B -24B.
192. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L. Oxidative stress during myocardical ischemia and heart failure // Eur. Heart. J. -1998. № 19.- Suppl. В: B2-B11.
193. Ferrari R., Nesta F., Boraso A. Increased heart rate is detrimentali the myocardial metabolic theory// Eur. Heart J.-1999.-№1: H24-H28.
194. Gallet M. Current concepts in cellular ischemia: role of trimetazidine // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 1986. -№35(7, Pt 2). -P. 459-62.
195. Gillum R.F. Dental disease and coronary artery disease (letter; comments) // Am. Heart J.-1994.- 128(6 pt 1):1267.
196. Goldman L., Hashimoto В., Cook E. F. Comparative reproducibility and validity of systems for assessing cardiovascular functional class: advantages of a new specific activity scale// Circulation. 1981. -№ 64.-P. 1227-34.
197. Graham I., Atar D., Borch — Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary // Eur. Heart J.-2007.-№28.- P. 2375-2414.
198. Grynberg A., Demaison L. Fatty acid oxidation in the heart // Cardiovasc. Pharmacol. -1996. 28. - SI 1- SI7.
199. Harpey C., Clauser P., Labrid C. et. al. Trimetazidine, a cellular antiischemic agent // Cardiovasc. Drugs. Rev. -1988. Vol. 4,№6. - P. 292- 312.
200. Hayashi Y., Muranaka Y., Kirimoto T. et al. Effects of MET-88, a gamma — butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on tissue carnitine and lipid levels in rats // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol.6, №23. - P. 770-773.
201. Holban F. Воздействие на метаболизм в миокарде при окислительном стрессе // Сердце и метаболизм. 2005 -№14. - с. 19-20.
202. Hulsmann W.C. Biochemical profile of propionyl-L-carnitine // Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. - Vol. 5 (Suppl.l). - P. 7-10.
203. Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not same as optimal medical therapy // J. Clin. Pract. 2000. - Vol. 6,№ 54. -P.351.
204. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M. Differential effects of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol — metoprolol study // J. Hypertens. 1996. -№14. - P. 489-494.
205. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M. Nitric ovide and the proliferation of vascular smooth muscle cell // Cardiovasc. Res. 1999. - № 43.- P. 580 -594.
206. Jouven X., Empana J.P., Schwartz P.J. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death //N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1951 - 1958.
207. Kader K.N. Akella R., Ziats N.P. eNOS overexpressing endothelial cell inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. -2000. Suppl. 3, № 6.- 24151.
208. Kannel W.B. BP as cardiovascular risk factor: prevention and treatment // JAMA.- 1996.- Vol. 24, № 275.-P.1571-1576.
209. Kannel W., Kannel G., Paffenbarger R. Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study// Am. Heart. J. -1987.-113.-1489-1594.
210. Kirimoto T., Nobori K., Asaka N. et al. Beneficial Effects of MET-88, a y-butirobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts // Arch, international Pharmacodyn Therapie. 1996.-№331.-P. 163-177.
211. Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality // Eur. Heart J. Supplement s. 2001. -№3(Suppl O). -08-011.
212. Klein W., Jakson G., Tavazzi L. Efficacy of monotherapy versus combined anti-angina drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a metaanalysis // Coron Artery Dis. -2002. -Vol.13, №8. -P.427-436.
213. Knapp Z. T., Klann E., Superoxide induced stimulation of protein kinase C na thiol modification and modulation of zinc content //J. Biol. Chem.- 2000. № 275. -P. 24136-24145.
214. Kober G., Buck T., Sievert H. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine//Eur. Heart. J.-1992. №13. - P.1109-115.
215. Kovacs P., Juranek I., Stankovicova T., Svec P. Lipid peroxidation during acute stress// Pharmazie.-1996.-№ 13 .-P.51 -53.
216. Kurider M., Jowe G.D., Murray G.D. et al. Dental disease, fibrinogen and white cell count.; links with myocardial infarction? // Scotlish Medical J.-1993.-Vol.3,№38.-P.73-74.
217. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Antiischemic effects of trimetazidine: 32P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart // Arch. Int. Pharmacodyn Ther.- 1987.-№ 286.-P. 97-110.
218. Lee L., Horowitz J., Flenneaux M. Metabolic,manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J.-2004. №25.-P.634-41.
219. Levy S. and the Group of South of France Investigators . Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 6, №76. - 12B- 16B.
220. Liu B., Clanachan A., Schulz R. et al. Cardiac efficiency is improved afterischemia by altering both the source and fate of protons // Circ. Rec. 1996. - №79.-P.940 - 948.
221. Loesche W.J. Periodontal disease as a risk factor for heart disease // Compendium.-1994.-№l 5,Vol. 8.- P.976-982.
222. Lopaschuk G.D. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism // Am. J. Cardiol.- 1998:- №82.- 14K-17K.
223. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischaemic heart disease// Eur. Heart J.-1999.-№1. -P.32-39.
224. Lopaschuk G.D. Metabolic agents: a new approach in treating ischemic heart disease // Heart and Metabolism. -1999.-№5. -P. 1-3.
225. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated // Coron. Artery. Dis. — 2001.-№12 (suppl. 1). — S6-S11.
226. Lopaschuk G.D., Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart// J. Moll. Cell. Cardiol.- 1998.-№ 30.- Al 12-A113.
227. Lopaschuk G.D, Stanley W., Glucose metabolism in the ischemic heart // Circulation.-1997. -№95. -P. 313-315.
228. Lopaschuk G, Stanley W. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potentials for pharmacological intervention // Cardiovasc. Res.- 1997.-№ 33.-P. 243-57.
229. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G. Effects of trimetazidine on ishemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1998. -№82. -P.898-901.
230. Luc G. Oxidation of lipoproteins and atherosckerosis // Am. Clin. Nutr. -1991.53.- P.206-209.
231. Lucas C., Stevenson L.W., Johnson W. et al. The 6- minute walk and peak oxygen consumption in advanced heart failure: aerobic capacity and survival // American Heart J.- 1999. Vol. 34, №4. - P. 633-640.
232. MacInnes A., Fairman D.A., Binding P et al. The antianginal agent trimetazidine does not exert its functional benefit via inhibition of mitochondrial long chain 3 - ketoacyl coenzyme A thiolase // Girc. Res. -2003. -Vol. 3, №93. - P.26-32.
233. Macor J.E., Kowala M.C. Advances in the understanding and treatment of congestive heart failure //Annual Reports in Medicinal Chemistry.- Vol.35.- P. 6372. Academic Press, 2000.
234. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. et al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group // Eur. Heart J-. 1996.-№ 17.-P. 1337-1344.
235. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens.- 2009-№ 27.-P.2121-2158.
236. Manchada S. C., Krihnasawami S. Combination treatment of trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris //Heart. 1997.-№78.-P.353-357.
237. Marzilli M., Klein W. Efficacy of tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized , double blind, controlled trail // Coron Artery Dis. -2003. -Vol.2, №14. -P. 171-179.
238. McClellan K.J., Plosker G.L. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions// Drag. -1999. -Vol. 1, №58. P. 143-157.
239. McComack J., Barr R., Wolff A. et al. Ranolazine stimulates glucose oxidation in normoxic, ischemic and reperfused ischemic rat hearts // Circulation.- 1996.-№ 93.-P. 135-142.
240. Mceachern G., Kassouska-Bratinova S., Raha S. et al Manganese superoxide dismutase levels are elevated in a proportion of amyotrophic lateral scleroses patient cell lines // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2000.-№ 273.-P.359-363
241. McVeigh J., Lopaschuk G. Dichloroacetate stimulation of glucose oxidation imroves recovery of ischemic rat hearts // Am: J. Physiol.- 1990.- №29. -P. 10791085.
242. Meehan A, Higgins A. Oleate plus oxfenicine improves functional recovery assessed by an intraventricular balloon, in ischemic reperfused rat hearts // Ann. NY. Acad. Sci.-1994.-№ 723.-P. 343-344.
243. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos R. et al. Antianginal- efficacy of the combination of the trimetazidine propranolol compared with isosorbide dinitrate - propranolol in patients with stable angina// Clin. Drug. Invest.-1997.-№13. -P. 8-14.
244. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography //Am. J. Cardiol.-1998. -№ 82.-P. 42-49.
245. Mulcahy D., Keegan J., Sparrow J et al. Ischemia in the ambulatory setting -the total ischemic burden: relation to exercise testing and investigative and therapeutic implication // J. Am. Coll Cardiol. 1989. -№14. - 1166-1172.
246. Neely J., Morgan H. Relationship between carbohydrate and lipid metabolism and the energy balance of heart muscle // Annu. Rev. Physiol. 1974. - №36.-P.413-459.
247. Parker J. D., Parker J.O. Drug therapy: nitrate therapy for stable angina pectoris //N. Engl. J. Med. -1998. -№338. -P. 520-531.
248. Paunio K., Jmpivaura O., Tiekso J. et al. Missing teeth and ischaemic heart disease in men aged 45-64 years // European Heart J.- 1993.- №14.- suppl. K.:54-56.
249. Pehrsson S.K., Ringqvist I., Ekdahl S et al. Monotherapy with amlodipine or atenolol versus their combination in stable angina pectoris // Clin. Cardiol. -2000.-Vol. 10,№23.-P. 763-770.
250. Pepine C.J., Abrams J., Marks R.G. et al. for the TIDES investigators // J. Am. Coll. Cardiol. -1995. -№25. P. 231-238.
251. Pepine C.J., Cohn P. F., Deedwania P.C.,Effect of treatment on outcome in mildly symptomatic patient with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST) // Circulation. -1994.-№ 90.- 762-768.
252. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., Effects of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators // Circulation. -2000. -№102. -1503-1510.
253. Pornin M., Harpey C., Allal J. of effects of trimetazidine of systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo- controlled study // Clin. Trials meta Anal. -1994. -№29. -P. 49-56.
254. Rackley С., Russel R., Rogers W. et al. Clinical experience with glucose-insulin-potassium-potassium therapy in acute myocardial infarctuin // Am. Heart. J. -1981.-№ 102.-P. 1038-1049.;
255. Raha S., Rolinson В. Метаболическое действие свободных радикалов // Сердце и метаболизм. 2005. - №14. - С. 3-7.
256. Russel R., Mommessin J., Taegtmeyer H. Propionyl-L-carnitine improvement in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate // Am. J. Physiol. -1995.-№ 268.-P. 441-447.
257. Saddik M., Lopaschuk G. Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat heart // J. Biol. Chem. 1991. -266.-8162-8170.
258. Schelbert H.R. Linking myocardial metabolism and viabilis using radionuclide technigues // Eur. J. Cardiol.- 1999. -l.(suppl. О) 011-019.
259. Schulze R, Vetter R. Dietery medium chain triglycerides can prevent changes in myosine and SR due to CPT 1 inhibition by etomoxir // Ann. NY. Acad. Sci.- 1995.-№ 726.-P. 353-355
260. Sentex E., Sergiel J., Lucien A. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte // Mol. Cell. Biochem. 1997. -№175. -P. 153162.
261. Simkhovich B. Z., Shutenko Z: V., Meirena D. V. et al 3- (2, 2,2 -Trimethylhydrazinum) propionate (THP) — a novel y Butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties // Biochem. Pharmacol. - 1988. - Vol. 2, №37.-P. 195-202.
262. Skarda I., Dzerve V., Klincare D. et al. Mildronate of a new drug for treatment of chronic heart failure // Scandinavian Cardiovasc. J. -1997. -№31.-Supll. 45:22.
263. Steapoole P. The pharmocology of dichloroacetate // Metabolism.- 1989.-№ 38.-P. 1184-1144.
264. Sun E.J., Xu Z., Stamlerg S., Meissner G. The skeletal calcium release channel: conpled 02 sensor and NO signaling functions // Cell.- 2000. № 102. -P. 499-509.
265. Szwed H., Pachocki R., Domzal- Bochenska M., Efficacite et tolerance de la trimetazidine , antiangoreus hemodynamigue dans I'angor d' effort stable. TRIMPOL I une etude multi- centrigue // Presse Med. -2000. -Vol. 10,№29. -P. 533-538.
266. Szwed H., Sadowsky Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL -1 // Cardiovasc. Drugs Ther. -1999. -Vol.3, №13. -P.217-222.
267. Szwed H., Sadowsky Z., Pachocki R. et al. Efficacy and safety of trimetazidine in patients with stable angina under blocker therapy: TRIMPOL II Multicenter study // Eur. Heart J: - 1999. - №20. -Abstract №2516.
268. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy// Am. J. Cardiol.-l 998.-82.-54K-6IK.
269. Tateno M., Tamaki N., Yukihiro M. et al. Assessment of fatty acid uptake in ischemic heart disease without myocardial infarction // N. Nucl. Med.- 1996.-№37.-P.1981-1985.
270. Teo K., Yusuf S., Furberg D. et al. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction // JAMA. -1993.-№ 270.-P. 1589-1595.
271. Troosters T., Gosselinc R., Decramer M. Six minute walking test in'healthy elderly subjects // Eur. Respir. J. 1999. - №14. - P. 270-274.
272. Vetra A., Sefere M., Skarda I. et al. Combined treatment of neurologic patients: enhancement of early rehabilitation results due to inclusion of mildronate // Proc. Latvian Acad. Sci., Sect. B.- 2001. Vol. 55, №2-3.- P.80-85.
273. Williams A., Coakley J. Automated analysis mitochondrial enzymes in cultured skin fibroblasts // Anal. Biochem.-1998.-Vol. 2,№259.-P.176-180.
274. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Inhibition of neutrophil accumulation in ischemic reperfused myocardium in the rabbit by trimetazidine // Mol. Cell. Cardiol. -1992.-№24.-Supl. 1:90.
275. Wisneski J., Stanley W., Neese R. Effects of acute hyperglycaemia on myocardial glycolytic activity in humans // J. Clin. Invest. 1990. - 85. - 16481656.
276. Woloshin S., Schwartz L.M. Welch G.H. The Rise of Death by Age, Sex, and Smoking Status in the United States: Putting Health Risks in Context // Journal of the National Cancer Institute .-2008.-doi: 10.1093/jnci/djnl 124.
277. Yanagisawa T. Simultaneous assessment of the effects of trimetazidine on the myocardium and coronary vasculature of the dog // Arch. Int. Pharmacodyn Ther.-1979.-№ 237.-P. 316-29.
278. Cigarette Smoking Among Adults United States, 2207. Morbidity and Mortality Weekly Report. -2008.-Vol.45,№ 57.-P: 1221-1226.
279. Energy substrate metabolism1 as target- for pharmacotherapy in ischemic and reperfused heart muscle // Heart and Metabolism. -1998.-№ l.-P. 5-9.
280. Mildronate (MET -88) antianginal, cardioprotectant // Drugs Fut. - 2001. -Vol.1, №26.-82p.
281. The Task Force for Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur Heart J.- 2005.- №26.- P.l 115-11140.
282. The task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary // Eur. Heart.- 2006.-№27. -P.1341-1381.
283. The Task Force on beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b-adrenegic receptor blockers // Europ. Heart J., 2004.-№ 25.-P. 1341-1362.
284. World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension // J. Hypertens.- 2003.-№21.-P. 19831992.