Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения \Na-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

На правахрукописи УДК 615.217.24.03:616.65-007.61.].036.8

СУРИКОВ Вадим Николаевич

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯМ-ДЦРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.40 - Урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Поликлинике №1 Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации и Научно-исследовательском институте урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук А. В. Сивков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Д. Ю. Пушкарь, доктор медицинских наук, профессор А. 3. Винаров

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт им. М. Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится « ... »..........................2004 года

В ... часов на заседании Диссертационного совета Д. 208. 056.01 при Научно-исследовательском институте урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Адрес: г. Москва, 3-я Парковая ул., д. 51)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Адрес: г. Москва, 3-я Парковая ул., д. 51) и Центральной Медицинской библиотеке (Адрес: г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан «...»........................2004года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Т. С. Перепанова

Актуальность темы.

Доброкачественная гиперплазия предстательной, железы является распространенным заболеванием у мужчин среднего и пожилого возраста, во многих случаях негативно влияет на физическую и социальную активность, больных, приводит к существенному снижению качества жизни (Гориловский Л.М., 1997, 1999; Peters T.J., 2001; Schulman С, 2001; Lukacs В., 2001). В течение последнего десятилетия произошли значительные изменения в оценке проблемы доброкачественной гиперплазии предстательной железы связанные с появлением новых сведений об эпидемиологии, патогенезе, патоморфологии, диагностике и лечении этого заболевания. Получили широкое развитие методы лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в том числе, основанные на применении al-адреноблокаторов (Пытель Ю.А., 1994, 1996; Лопаткин НА, 1996,1997; Лоран О.Б., 1995,1997).

Сегодня адреноблокаторы рассматриваются в качестве препаратов, первой линии при лечении больных с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, вызванных гиперплазией простаты. В настоящее время в клинической практике с успехом используются селективные al-адреноблокаторы, такие как празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин и тамсулозин. Обобщенные данные контролируемых исследований свидетельствуют, что на фоне. применения этих препаратов уменьшение симптомов в среднем составляет 50-60%, достигая в отдельных случаях 75-80% (Roehrborn C.G.,1994, Kirby R.S., 1993, McCnnel J.D., 1995). Адреноблокаторы влияют как на обструктивные, так и ирритативные симптомы. На фоне их применения достоверно улучшаются уродинамические показатели: увеличение максимальной скорости потока мочи, в среднем на 1,5-3,5 мл/с, или на 30-47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи примерно на 50% (Jardin A. Et al, 1991; Kirby R.S., 1993; Christensen M.M. et al, 1994; MartoranaG. Etal. 1993).

I' РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Серией исследований была доказана эффективность и безопасность а1-адреноблокаторов при длительном применении: сроком до 10 лет и более. Имеются данные о том, что продолжительная терапия препаратами этой группы- позволяет достоверно снизить риск развития острой задержки мочеиспускания и уменьшить вероятность оперативного лечения. Выраженное симптоматическое улучшение и благоприятная динамика объективных показателей, обычно, достигаются в первые 2-4 недели применения а1-адреноблокаторов и сохраняются в течение последующего срока лечения. Если положительного эффекта не удается достичь через 3-4 месяца, то дальнейшее использование этих лекарственных средств бесперспективно и необходимо выбрать другой метод лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Несмотря на обширный материал, накопленный в области медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в настоящее время продолжается дискуссия о преимущественной простато- или уроселективности различных а1-адреноблокаторов и вытекающей из этого их сравнительной эффективности и безопасности.

В то же время, все опубликованные ранее исследования по оценке эффективности и безопасности а1-адреноблокаторов касались сопоставления результатов их применения в параллельных группах больных, принимавших разные лекарственные средства или плацебо. Вместе с тем, важную информацию о безопасности и эффективности препаратов можно было бы получить при анализе данных о влиянии различных а1-адреноблокаторов на основные клинические показатели у одного и того же больного при их последовательном применении. До настоящего момента подобных сравнительных исследований проведено не было.

Выводы о сравнительной безопасности данной группы препаратов в большинстве исследований сделаны на основании учета нежелательных явлений, и. побочных реакций, а также эпизодического определения основных

лабораторных и жизненных показателей (артериальное давление и частота сердечных сокращений). В то же время, у пожилых пациентов с отягощенным общесоматическим статусом, получающих сопутствующую кардиальную и/или гипотензивную терапию, большое значение имеет суточный профиль изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений, характера которого можно определить только методом суточного мониторирования.

Актуальной проблемой научных исследований в области лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, является определение прогностических критериев эффективности применения того или иного препарата. Недостаточно разработан этот вопрос и в отношении al-адреноблокаторов. В то же время, использование al-адреноблокаторов в прогностических тестах и углубленное изучение их уродинамических эффектов представляется перспективным [Сивков А.В. и соавт. 1998; 2002; Avillo С. et al., 1997; Kamerer A. et al., 1997; Turner CD. et al. 1998].

И, наконец, хорошо понятно, что применение al-адреноблокаторов, особенно титруемых, в исследованиях может существенно отличаться от порядка их назначения в условиях повседневной клинической практики. До настоящего времени в России практически не было работ, описывающих реальное положение дел в этой области.

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует об актуальности продолжения исследований по изучению различных аспектов применения al-адреноблокаторов у больных с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Цель исследования:

Повысить эффективность и безопасность применения а1-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Сравнить клиническую эффективность и безопасность различных а1-адреноблокаторов при их последовательном применении у одного и того же больного для коррекции симптомов нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

2. Изучить особенности назначения титруемых а1-адреноблокаторов в условиях реальной клинической практики России.

3. Изучить возможность использования а1-адреноблокаторов в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

4. Дать сравнительную оценку безопасности применения тамсулозина, альфузозина и теразозина методом суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и отягощенным соматическим статусом.

Научная новизна

Проведенная сравнительная оценка эффективности лечения препаратами из группы а1-адреноблокаторов (тамсулозин, альфузозин, теразозин) у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы при их последовательном применении у одного и того же пациента показала практически идентичное действие данных препаратов в отношении снижения симптомов заболевания, улучшения качества жизни и положительной динамики урофлоуметрических показателей.

Выявлен неполный возврат симптомов и урофлоуметрических показателей через 1 месяц после прекращения применения а1-адреноблокаторов.

Проведено фармако-эпидемиологическое исследование в 5-ти крупных городах Российской Федерации, которое продемонстрировало, особенности назначения титруемых а1-адреноблокаторов (теразозин) в условиях реальной клинической практики, а также позволило получить данные об эффективности и безопасности различных доз препарата.

Доказана возможность использования тамсулозина в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Определено влияние а1-адреноблокаторов на динамику изменения основных гемодинамических параметров по данным суточного мониторирования артериального давления.

Отмечено, что побочные эффекты, возникающие при применении того или иного препарата из группы а1-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, в основном, являлись клинически незначимыми, их частота не превышала 13,3%.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации по улучшению оказания медицинской помощи больным доброкачественной гиперплазией предстательной железы в условиях реальной практики. Определен необходимый объем амбулаторного обследования для определения тактики лечения.

Разработаны рациональные критерии отбора больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы для лечения а1-адреноблокаторами, на основе прогностических тестов с применением тамсулозина. Уменьшение балла симптомов нарушенного мочеиспускания более чем на 30% и увеличение

максимальной скорости потока мочи более чем на 25%, в результате 5-7 дневного приема тамсулозина, с высокой достоверностью свидетельствует о том, что клинически-значимый эффект будет достигнут и при длительной терапии.

С помощью суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений получены сравнительные данные о степени безопасности применения теразозина, альфузозина и тамсулозина у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая эффективность наиболее часто применяемых al-адреноблокаторов (тамсулозин, альфузозин, теразозин) у одного и того же больного практически идентична.

2. Применение различных al-адреноблокаторов у одного и того же больного- одинаково достоверно уменьшает симптомы, уродинамические признаки инфравезикальной обструкции и улучшает функциональное состояние детрузора.

3. У пациентов с незначительной или умеренной выраженностью симптомов нарушенного мочеиспускания с высокой долей безопасности могут применяться низкие дозы титруемых al-адреноблокаторов без потери клинически значимого эффекта.

4. Улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания, в отличие от уродинамических показателей, после прекращения приема al-адреноблокаторов сохраняется на протяжении 1 месяца и более.

5. Нетитруемые al-адреноблокаторы (тамсулозин) могут быть использованы в функциональных прогностических тестах оценки

эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

6. Последовательное назначение вазоактивных и вазонеактивных а1-адреноблокаторов (и наоборот) у одного и того же пациента не влияет, на профиль безопасности препаратов и не приводит к увеличению. частоты возникновения побочных эффектов.

7. При применении, как вазоактивных, так и вазонеактивных а1-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом, не было зарегистрировано, клинически значимых системных побочных эффектов, проявляющихся гипотензией и/или нарушением сердечного ритма. Не отмечено взаимодействия указанных препаратов с основными видами современных гипотензивных средств.

8.

Апробация работы

Основные положения настоящей работы доложены на:.

- Итоговой Научно-практической Конференции Поликлиники № 1 МЦ УД Президента РФ в январе 2002 года

- X Съезде Российского общества урологов в октябре 2002 года,

- заседании Московского общества урологов в ноябре 2002 года,

- Российском научном Форуме «Мужское здоровье и долголетие» в феврале 2003 года,

- заседании координационного совета № 1 НИИ Урологии МЗ РФ 7 июля 2003 года

- Всероссийской конференции «Мужское здоровье» в ноябре 2003 года.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенная тактика применения а1-адреноблокаторов (тамсулозина, альфузозина и теразозина) при лечении расстройств мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, внедрена в клиническую практику поликлиник и стационаров Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации, и урологических отделений Городской Клинической Урологической Больницы № 47 г. Москвы, Научно-исследовательского института урологии МЗ РФ.

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 центральной печати, и одна за рубежом

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, 3 главы, в которых изложены методы исследования и лечения, результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические. рекомендации, указатель литературы и приложения. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 26 таблицами. Библиография включает в себя 102 источника отечественной и 143 зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Настоящая работа основана на анализе результатов наблюдения, диагностики и лечения 703 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших различные а1-адреноблокаторы (теразозин, альфузозин, тамсулозин). Весь материал, в соответствии с

поставленными задачами, был. получен в ходе 4-х отдельных специально спланированных и осуществленных исследований:

1. Эффективность последовательного применения различных а1-адреноблокаторы у одних и тех же больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (п = 108);

2. Особенности применения титруемых а1-адреноблокаторов (теразозин) у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в реальной клинической практике (п = 485);

3. Применение тамсулозина в прогностическом тесте эффективности лечения доброкачественной гиперплазиии предстательной железы а1-адреноблокаторами (п = 54);

4. Изучение сравнительной безопасности вазоактивных и вазонеактивных а1-адреноблокаторыов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом (п= 218)1.

В работе использован широкий спектр общеклинических, лабораторных, ультразвуковых, уродинамических, гемодинамических и функциональных методов исследования, набор и порядок применения которых определялся задачами и протоколом каждого из перечисленных выше исследований. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке,

1 Общее число пациентов заявленныхв диссертации меньше, чем суммарное число больных в исследованиях, т к. один человек мог принимать участие в нескольких исследованиях

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Эффективность последовательного применения различных al-ацреноблокаторов у одних и тех же больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Нами проведено исследование по сравнительной оценке эффективности и безопасности различных а1-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы при их последовательном применении. За период 1999-2003 гг. наблюдалось 108 больных 55 - 82 лет доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших различные комбинации теразозина, альфузозина и тамсулозина. Препараты назначались параллельным группам больных, одни из которых сначала получали вазоактивный а1-адреноблокатор, а после месячного перерыва - вазонеактивный. Другие группы, напротив, начинали лечение с вазонеактивных препаратов, переходя в дальнейшем к вазоактивным. Тамсулозин (0,4 мг/сут) получали 108, теразозин (5 мг/сут) - 74, альфузозин (10 мг/сут) - 34 пациента (табл. 1).

Таблица 1

Схема назначения а1-адреноблокаторов в наблюдаемых группах

60 дней 30 дней 60 дней 60 дней

1 группа (п= 37) тамсулозин наблюдение теразозин наблюдение

2 группа (п= 37) теразозин наблюдение тамсулозин наблюдение

3 группа (п= 17) альфузозин наблюдение тамсулозин наблюдение

4 группа (п= 17) тамсулозин наблюдение альфузозин наблюдение

Все больные прошли предварительное обследование, включавшее: стандартизированную оценку выраженности симптомов и качества жизни, ультразвуковое исследование почек, предстательной железы и мочевого пузыря, урофлоуметрию с последующим определением объема остаточной мочи ультразвуковым методом. Кроме того, всем им проводился анализ крови на простатоспецифический антиген, электрокардиография, измерялось

артериальное давление и частота сердечных сокращений в положениях стоя и лежа. Контроль, за результатами осуществлялся на 7, 14, 30 и 60-й дни приема каждого из а1-адреноблокаторов, а также через 1 и 2 месяца после завершения второго курса лечения. Полученные в ходе настоящего исследования данные продемонстрировали высокую эффективность препаратов. во всех группах пациентов. У лиц, последовательно принимавших тамсулозин и теразозин (1 группа), после 2 месяцев лечения первым препаратом было зарегистрировано уменьшение общей выраженности симптомов с 18,9 до 4,0 баллов (-78,2%), в том числе симптомов опорожнения с 10,3 до 2,0 баллов (-80,6%) и накопления с 8,6 до 2,0 баллов (-76,7%), снижение индекса качества жизни с 5,1 до 2,1 (57%), увеличение максимальной скорости потока мочи с 9,0 до 14,2 мл/с (+36,6%) и уменьшение объема остаточной мочи с 62,2 до 19,7 мл (-68,3%).

После месячного перерыва в лечении отмечался частичный возврат субъективных и объективных показателей. Однако если для индексов общей выраженности симптомов и симптомов опорожнения новый уровень составил 73,6-75,4% прежнего, то для симптомов накопления и качества жизни - уже 71,852,8%. В то же время, наблюдался практически полный возврат к исходным значениям показателей максимальной скорости потока и остаточной мочи.

После начала приема теразозина отмечено дальнейшее улучшение клинических параметров: снижение выраженности симптомов с 11,1 до 3,8' балла, т.е. на -79,9% от стартового показателя и -65,8% от значения, зарегистрированного до начала второго курса лечения, уменьшение индекса качества жизни с 3,3 до 1,6 (-62,4 и -68,6%), увеличение максимальной скорости потока мочи с 10,2 до 13,2 мл/с (+38 и +32%), а также уменьшение объема остаточной мочи с 50,6 до 13,5 мл (-74 и -69%) соответственно.

Через 1 месяц после прекращения лечения вновь было зарегистрировано ухудшение субъективных и объективных показателей, причем в целом он соответствовал уровню, достигнутому в ходе "отмывки" между курсами тамсулозина и теразозина с разницей для отдельных параметров всего в 3-7%. Исключением стали только симптомы опорожнения, которые оказались меньше

промежуточного значения на 18%. Изменение всех параметров после лечения обоими препаратами по сравнению с исходным уровнем были статистически значимы (р<0,05), тогда как величина их изменения после "отмывки" -недостоверна'(р > 0,05). Близкая по характеру и статистически-достоверная динамика показателей наблюдалась и во 2-й, 3-й и 4-й группах (табл. 2). Результаты изменения основных симптоматических и уродинамических показателей при лечении в группах представлены на рисунках 1-6.

Таблица 2. Динамика основных показателей при лечении а1-адреноблокаторами пациентов 1-4 групп

До 2 месяца 1 месяц 2 месяца наблюдение

группы ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ лечения 1-й препарат «отмывка» 2-й препарат 1 месяц 2 месяца

Симптомы нарушенного мочеиспускания, баллы 18,9 4,0 11,1 3,8 10,2 18,5

1 Индекс качества жизни, баллы 5,1 2,1 3,3 1,6 3,2 5,1

группа Максимальная скорость потока мочи, мл/с 9,0 14,2 10,2 13,2 11,3 8,8

Эффективный объем мочевого пузыря, мл 225,3 213,9 190,3 215,9 199,4 181,0

Количество остаточной мочи, мл 62,2 19,7 50,6 13,5 44,9 64,9

Симптомы нарушенного мочеиспускания, баллы 19,0 4,2 12,8 3,8 10,2 18,5

2 Индекс качества жизни, баллы 4,9 1,8 3,4 1,6 3,2 5,1

группа Максимальная скорость потока мочи, мл/с 9,0 15,1 12,9 14,3 10,2 8,8

Эффективный объем мочевого пузыря, мл 198,2 250,7 225,4 241,7 194,0 176,5

Количество остаточной мочи, мл 86,8 20,9 51,2 12,5 64,9 92,4

Симптомы нарушенного мочеиспускания, баллы 17,2 9,9 15,1 3,7 12,1 19,4

3 Индекс качества жизни, баллы 3,3 2,3 2,9 1,5 2,8 4Д

группа Максимальная скорость потока мочи, мл/с 8,6 14,8 9,2 16,2 10,7 8Д

Эффективный объем мочевого пузыря, мл 157,5 217,1 183,0 249,1 188,8 161,5

Количество остаточной мочи, мл 83,9 32,9 43,6 13,3 46,2 74,9

Симптомы нарушенного мочеиспускания, баллы 19,8 5,1 12,9 10,1 16,6 23,1

4 Индекс качества жизни, баллы 5 Л 2,5 3,7 2,9 5,0 6,3

группа Максимальная скорость потока мочи, мл/с 8,9 15,6 11,5 12,5 10,8 9,9

Эффективный объем мочевого пузыря, мл 223,6 234,1 210,4 216,9 213,4 192,3

Количество остаточной мочи, мл 62,9 23,2 57,0 41,5 54,5 84,7

Рис. 3. Динамика симптомов накопления при лечении а1-адреноблокаторами пациентов 1-4 групп

<о а в

ч

группа ■""3 группа ■"><■" 4 группа

Рис. 4. Динамика максимальной объемной скорости потока мочи при лечении а!-адреноблокаторами больных 1-4 групп

4 г а

5

г £

группа -Иг-З группа......)(.....4 группа

Рис. 5. Динамика эффективного объема мочевого пузыря при лечении аЬадреноблокаторами больных 1-4 групп

У

& .А- лг

г

' У У

V „л*

с* £

■1 группа

группа

группа '■"Ч",4 группа

Рис. 6. Динамика объема остаточной мочи у больных 1-4 групп при лече нии а1-адреноблокаторами >

£ & ^ # # & # # # #

& V V* V V Ж ч V ч' V Ж Ж

У

г

ч

■1 группа

<? <г

Ч^ V

группа 1,1 &......3 группа ™Х "4 группа

Несмотря на обширный материал, накопленный в области терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы а1-адреноблокаторами, в настоящее время продолжается дискуссия о клиническом значении их селективности в отношении отдельных типов а-адренорецепторов и вытекающей из этого различной эффективности и безопасности препаратов. В реальной клинической практике длительного применения а1-адреноблокаторов, пациенты по многим, в том числе экономическим, причинам нередко вынуждены проводить замену одного препарата другим. В то же время, до настоящего момента не были изучены особенности индивидуального ответа пациентов при последовательном лечении различными а1-адреноблокаторами.

Результаты нашего исследования позволили прийти к определенным выводам. Во-первых, полученные данные свидетельствуют об отсутствии принципиальных различий в эффективности тамсулозина, теразозина и альфузозина при последовательном применении у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, оцененной по базовым критериям. Эти данные коррелируют с итогами других сравнительных исследований а1-адреноблокаторов, свидетельствующих об их одинаковой клинической эффективности. Наше исследование еще раз подтвердило, что в противоположность бытующему мнению, влияние а1-адреноблокаторов на симптомы опорожнения (обструкции) более выражено, чем влияние на симптомы накопления (ирритации).

Во-вторых, при смене препарата на протяжении последующих 2-х месяцев наблюдалась положительная динамика клинических показателей, которая была, однако, менее выражена, чем на первом этапе лечения. Это обусловлено различием точек отсчета начала лечения на первом и втором этапах и, как было указано выше, неполным возвратом клинических параметров к исходному уровню. По той же причине нам не удалось полноценно сравнить эффективность первичной и последующей терапии,

однако межгрупповое сравнение показало, что в аналогичные периоды и тамсулозин, и теразозин, и альфузозин действовали примерно одинаково.

В-третьих, было продемонстрировано, что после прекращения лечения наиболее быстро происходит возврат именно симптомов накопления, обеспечивающих ухудшение качества жизни, а также объективных параметров

- максимальной скорости потока мочи, объема остаточной мочи. В то же время, через 1 месяц после отмены а1-адреноблокаторов показатели суммарного балла выраженности симптомов и симптомов опорожнения сохранялись на уровне 50

- 60% от исходных. В целом, по прошествии 1 месяца "отмывки" после первого курса лечения, также как и 1 месяца после полного прекращения лечения, некоторые из исследуемых показателей полностью не достигли исходных значений и вернулись к ним только к 2 месяцам наблюдения. Этот факт может быть объяснен несколькими причинами: последействием препаратов, трансформацией собственно а1-адренорецепторов (на что указывают некоторые авторы), либо своеобразным плацебо-эффектом. Независимо от причин, важно подчеркнуть, что месячная пауза, являющаяся стандартной для большинства исследовательских протоколов, явно недостаточна и должна быть увеличена минимум до 2-х месяцев.

2. Особенности применения титруемых а1-адреноблокаторов (теразозин) у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в реальной клинической практике.

Настоящая работа представляет собой фармако-эпидемиологический анализ применения теразозина в реальной клинической практике. Проведено анкетирование 43 врачей-урологов из 5 крупных городов Европейской части России и Сибири (Москва, Санкт-Петербург, Нижний Новгород, Екатеринбург, Красноярск), по результатам которого в исследование были включены данные о 485 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (средний возраст 67,3 года), получавших теразозин в течение не менее 2-х

месяцев. Проведен анализ диагностических методов, применяемых урологами в повседневной практике при выборе метода лечения доброкачественной гиперплазии, а также сравнительная оценка эффективности и безопасности различных доз препарата. Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы, в зависимости от принимаемой дозы теразозина: 1-я группа - 327 больных (2 мг/сут); 2-я группа - 158 больных (5 мг/сут). Основные характеристики групп пациентов представлены в таблице 3.

Анкетирование продемонстрировало недостатки в организации обследования больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Если международную шкалу оценки симптомов при заболеваниях простаты (IPSS) и индекс качества жизни (QOL) в реальной практике используют 81% врачей, а измерение объема остаточной мочи ультразвуковым методом - 60%, то лишь немногим более трети из них (37%) - выполняют уродинамические исследование, в частности урофлоуметрию, для объективной оценки параметров мочеиспускания.

Таблица 3

Исходные характеристики пациентов 1-й и 2-й групп

Группа 1 Группа 2

Симптомы нарушенного мочеиспускания (баллы) 20,0 26,1

Индекс качества жизни (баллы) 4,9 5,0

Максимальная скорость потока мочи (мл/с) 10,2 8,8

Остаточная моча (мл) 87,0 97,7

Артериальное давление (мм. рт. ст) 141/82 139/80

Из представленной таблицы можно заключить, что у большинства отобранных пациентов исходно наблюдались умеренные или выраженные симптомы и признаки нарушения мочеиспускания. Оценка результатов исследования проводилась до и после двухмесячного курса лечения теразозином. У пациентов получавших теразозин в дозе 2 мг (1-я группа) после

2-х месяцев лечения было зарегистрировано снижение общего балла выраженности симптомов с 20,0 до 13,3 (-33,5%), индекса качества жизни с 4,9 до 2,0 (-59,1%), увеличение максимальной скорости потока мочи с 10,2 до 11,8' мл/сек (+13,5%) и уменьшение объема остаточной мочи с 87,0 до 48,3 мл (44,4%). Во 2-й группе (5 мг/сут) наблюдалась сходная динамика показателей: снижение общего балла симптомов с 26,1 до 16,0 (-38,6%), индекса качества жизни с 5,0 до 1,9 (-62,0%), увеличение максимальной скорости потока мочи с 8,8 до 11,2 мл/сек (+21,7%) и уменьшение объема остаточной мочи с 97,7 до 50,8 мл (-48,0%). Важно отметить, что изменение всех параметров на фоне лечения теразозином по сравнению с исходным уровнем было статистически достоверным (р<0,05).

Максимальный ответ на лечение был достигнут у больных с изначально более значимыми симптомами заболевания. В то же время, среднее изменение показателей в группах с легкой, средней и высокой степенью выраженности симптомов, получавших и 2 и 5 мг теразозина в сутки, оказалось практически одинаковым (рис. 11).

.Рис.-11. Среднее изменение выраженности симптомов в ответ на лечение теразозином пациентов с различными исходными показателями

■ 2 мг □ 5 мг

Сходная картина наблюдалась при оценке динамики индекса качества жизни: зарегистрировано его достоверное уменьшение на 2,9 - 3,1 балла для 1-й и 2-й групп соответственно. Среднее изменение показателя максимальной скорости потока мочи у пациентов 2-й группы (+1,9 мл/сек) было несколько выше, чем в 1-й - (+1,6 мл/сек).

Важные факты можно получить при рассмотрении полученных результатов с точки зрения- достижения клинически-значимого ответа на лечение. Последним считается уменьшение симптомов более чем на 30% и/или увеличение скорости мочеиспускания на 25% или 3 мл/сек и более. То есть, речь идет об изменениях, которые реально ощущаются пациентом, приводят к улучшению его качества жизни и оправданы экономически. В нашем исследовании большинство пациентов обеих групп ответили на терапию уменьшением симптоматики, а 43% больных 1-й группы и 59% 2-й -значительным ростом максимальной скорости потока мочи. В то же время,

до 8 баллов 8-18 баллов более 18 баллов

достоверных статистических отличий между группами выявлено не было (р>0,05).

С целью оценки безопасности наиболее часто применяемых доз теразозина, нами был проведен статистический анализ их влияния на величину систолического и диастолического артериального давления у исследуемых больных. Исходные показатели артериального давления в двух группах были сходными. Характерно, что пациенты и 1-й и 2-й групп практически одинаково реагировали на лечение теразозином. Так, в 1-й группе отмечено снижение систолического и диастолического давления на 14,0% и 6,0 %, а во 2-й - на 16,5% и 6,6% соответственно. В то же время, проведенное анкетирование показало, что многие урологи в условиях рутинной практики не ведут учета нежелательных явлений или побочных эффектов, возникающих на фоне лечения: они не регистрировались у 41,8% больных. Побочные эффекты, типичные для терапии а1-адреноблокаторами были

зарегистрированы в 9% случаев и не наблюдались у 49,1% пациентов. Отмечен лишь 1 случай отказа от лечения из-за развития побочных эффектов.

В последнее время в специальной литературе оживилась дискуссия о клинической эффективности и безопасности различных дозировок а1-адреноблокаторов у больных доброкачественной, гиперплазией предстательной железы. Это особенно важно, если принять во внимание необходимость длительного лечения и возможность подбора пациенту индивидуальной дозы препарата.

Наше исследование показало, что в реальной клинической практике многие урологи выбирают дозу препарата эмпирически, опираясь, в основном, на собственный опыт или исходя их экономических соображений, зачастую не учитывая негативных последствий неправильного режима дозирования. Эта ситуация усугубляется недостатками диагностики. Так, 327 из 485 изученных больных (67,4%) принимали 2 мг теразозина в сутки. Парадоксальность

полученных данных заключается в том, что были установлены лишь незначительные отличия в эффективности различных доз теразозина по влиянию на выраженность симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, оцениваемых по международной шкале. В то же время, выявлено статистически достоверное преобладание 5 мг дозы в теразозина по воздействию на максимальную скорость потока мочи, которая увеличилась на 21,7% и 13,5% во 2-й и 1-й группах соответственно (р<0,05). Уменьшение объема остаточной мочи в обеих группах составило 44 - 48%. Однако, различие по этому параметру межу группами оказалось статистически незначимым (р>0,05).

Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности теразозина в реальной клинической практике продемонстрировало, что в ряде наблюдений, особенно у пациентов с изначально небольшими нарушениями мочеиспускания, применение даже малых доз препарата способно существенно улучшить симптомы, показатели мочеиспускания и качество жизни больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3. Применение тамсулозина в прогностическом тесте эффективности al-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Методы клинической диагностики дают возможность в целом оценить состояние больного на момент обследования. В то же время, они не позволяют достоверно прогнозировать эффект применения того или иного лекарственного препарата у данного пациента. В связи с этим значительный интерес представляет разработка специальных функциональных тестов, которые позволили бы в короткое время, прямым методом, с высокой достоверностью определить прогностическую эффективность лекарственного средства в конкретном клиническом случае.

Мы решили изучить возможность прогнозирования отдаленных результатов применения al-адреноблокаторов у пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы с помощью короткого (5-7 дневного) курса терапии тамсулозином. Теоретические предпосылки применения адреноблокаторов в фармако-функциональных тестах подтверждаются клиническими наблюдениями, которые указывают- на наступление выраженного клинического ответа даже после введения однократной дозы препарата. Тамсулозин был выбран в качестве препарата для применения в прогностическом тесте эффективности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы из-за хорошей биодоступности, достигающей 100%, отсутствия необходимости титрования дозы (0,4 мг/сут), быстрого достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови, а также высокого профиля безопасности.

В исследование вошли 54 пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в возрасте от 46 до 79 лет (средний возраст 63,3 года). Отбор больных был проведен по стандартным' критериям с использованием показателей международной системы оценки симптомов при заболеваниях простаты, индекса качества жизни, максимальной скорости потока и объема остаточной мочи. Обследование проводилось до начала лечения, на 5-7-е и 60 сутки после начала приема тамсулозина (0,4 мг/сут). При анализе результатов в качестве прогностического критерия мы использовали «достижение клинически значимого улучшения», за которое принимали уменьшение балла симптомов нарушенного мочеиспускания-более чем на 30% и увеличение максимальной скорости потока мочи более, чем на 25% по сравнению с исходными показателями. Эти параметры превосходят возможный эффект плацебо и делают проводимое лечение целесообразным с медицинской и экономической точки зрения. Рабочая гипотеза заключалась в предположении, что пациенты клинически-значимо ответившие на лечение к 5-7 дню (время достижения максимальной,

стабильной концентрации. препарата в сыворотке крови), должны будут сохранить этот эффект и при длительной терапии.

Полученные результаты свидетельствуют в пользу возможности применения коротких, курсов терапии тамсулозином для прогнозирования отдаленных, результатов лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а1-адреноблокаторами. Уменьшение общего балла симптомов нарушенного мочеиспускания более чем на 30% на 5-7 день лечения мы наблюдали у 52 (96,3%), а через 2 месяца - у 44 (81,5%) больных. При этом у 39 из 54 больных, ответивших, на лечение через 5-7 дней, клинически -значимый симптоматический эффект был зарегистрирован и через 2 месяца лечения (79%). Клинически значимое улучшение максимальной скорости потока мочи через 5-7 дней отмечено у 47 (87%), а концу лечения—у 39 (72,2%) больных. Необходимого терапевтического ответа не было у 10 (18,5%) и 15 (27,8%) 1 мужчин соответственно. При этом, у 8 из 11 больных, у которых лечение на 5-7 день оказалось неэффективным, также не было отмечено клинического ответа на 60 день (72,7%). Группа, в которой через 2 месяца лечения было выявлено одновременное клинически-значимое улучшение по показателям общего индекса симптомов и максимальной скорости потока мочи, составила 22 (40,7%) человека.

Таким образом, при сравнении результатов лечения тамсулозином на 5-7-й и 60-й дни, прогноз по показателю симптомов полностью оправдался в 81,5%, а по показателю максимальной скорости потока мочи - в 72,2% случаев. С учетом возможности ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов, пациенты, не ответившие на лечение в течение первой недели, должны быть подвергнуты углубленному уродинамическому обследованию (табл. 4).

Таблица 4.

Результаты применения прогностического теста с тамсулозином у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Результаты ицдекс симптомов^ нарушенного мочеиспускания максимальная скорость потока мочи

абс. % абс. %

Прогноз оправдался 44 81,5 39 72,2

Ложно-положительный 8 14,8 8 14,8

Ложно-отрицател ьный 2 3,7 7 13,0

Всего 54 100 54 100

По результатам многочисленных исследований известно, что стабильный клинически-значимый эффект лечения а1-адреноблокаторами отмечается примерно у 30-40% больных доброкачественной гиперплазией простаты, тогда как у 25-30% терапевтический эффект практически отсутствует. То есть, приблизительно у половины пациентов применение альфа-блокаторов недостаточно действенно и они нуждаются в изменении лечения. Именно эта категория представляет интерес для проведения фармако-функциональных тестов с целью оптимизации отбора больных для терапии а1-адреноблокаторами и исключения пациентов с неудовлетворительным прогнозом. Данные приведенного ранее нашего исследования свидетельствует, что хотя и имеются незначительные отличия в эффективности основных альфа-блокаторов при их применении у одного и того же пациента, все же определяется закономерность, указывающая на то, что если пациент отвечает на терапию каким-либо одним препаратом (в нашем случае тамсулозином), то, как правило, он будет примерно в той же степени реагировать и на лечение другими лекарственными средствами этой группы. Кроме того, применение фармако-функциональных тестов имеет существенное экономическое значение. Традиционно о клинической эффективности а1-адреноблокаторов

судят по результатам обследования через 6-12 недель лечения. Несложные,

арифметические расчеты позволяют оценить экономическую целесообразность использования фарм-тестов, с учетом того, что стоимость одного дня лечения современными препаратами составляет 0,98-1,96 (в среднем 1,64) долларов США. Мы считаем показанным применение коротких курсов терапии тамсулозином для прогноза эффективности лечения а1-

адреноблокаторами. Предложенный тест может иметь значение при решении вопроса о выборе метода лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

5. Изучение сравнительной безопасности вазоактивных и вазонеактивных al-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом

Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности применения наиболее доступных и распространенных в практике а1-адреноблокаторов: теразозина, альфузозина и тамсулозина у больных пожилого возраста с нарушением функции нижних мочевыводящих путей, обусловленной доброкачественной гиперплазией предстательной железы и наличием сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Проанализированы результаты лечения 218 пациентов лечившихся а1-адреноблокаторами в течение 2-х месяцев. Тамсулозин (0,4 мг/сут) получали 108 больных, теразозин (5 мг/сут после предварительного титрования дозы в течение 2-3 недель) - 75, альфузозин (10 мг/сут) - 35 пациентов. В течение первого месяца лечения выбыли 2 пациента из-за развития побочных эффектов при приеме теразозина (выраженная гипотензия) и альфузозина (головная боль). После отмены препаратов нежелательные явления исчезли.

В исследуемой группе 184 пациента (85%) страдали одним или несколькими сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы: хронической ишемической болезнью сердца — 160 (74%), стенокардией напряжения - 109 (51%), гипертонической болезнью - 88 (38%),

атеросклеротическим кардиосклерозом и т.д. Перенесли инфаркт миокарда в-анамнезе 47 больных (22%). Все пациенты находились под - наблюдением, терапевта или кардиолога и постоянно получали адекватную лекарственную терапию.

На протяжении исследования пациенты проходили контрольные обследования через 7-10 дней, 1 месяц, 2 месяца медикаментозной терапии и 1 месяц после окончания лечения. Данные, полученные через 1 месяц медикаментозной терапии, представляются наиболее сопоставимыми, так как при назначении теразозина в течение 2-х недель проводилось титрование' дозы препарата. Всем пациентам в процессе исследования проводилось измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений в положениях лежа и стоя. Среднее значение 3-х измерений принимали за уровень артериального давления и частоты сердечных сокращений на данном визите. Суточное мониторирование артериального давления до начала лечения и через 1 месяц на фоне приема препарата было проведено 30 пациентам (по 10 из каждой группы). Во время каждого визита оценивались безопасность лечения, фиксировались нежелательные явления, возможные осложнения и побочные эффекты препарата, а также изменения в. сопутствующей терапии.

Исследование безопасности препаратов не дало неожиданных результатов. Тамсулозин и альфузозин не оказывали достоверного влияния на величину артериального давления (систолического и диастолического) и, частоты сердечных сокращений, а теразозин умеренно снижал артериальное давление и незначительно повышал частоту сердечных сокращений. Результаты наших исследований показали, что на фоне лечения тамсулозином и альфузозином среднее изменение величины артериального давления не превышало 5-6 мм рт. ст. и имело недостоверный характер (р = 0,129). Однако, у пациентов, получавших теразозин, было выявлено достоверное снижение систолического артериального давления: лежа - на 12 мм рт. ст. и стоя - на 23 мм рт. ст., в чем проявлялся ортостатический эффект препарата (р<0,05). Влияние теразозина на диастолическое артериальное давление было

достоверным, но несущественным. Отмечено снижение диастолического артериального давления лежа - на 1,5 мм рт.ст., стоя - на 4 мм рт.ст. (р<0,05).

Побочные явления на прием а1-адреноблокаторов наблюдались у 29 (13,3%) из 218 больных, что согласуется с данными других исследований. Они возникали, в основном, в начале лечения и, иногда, самостоятельно проходили в дальнейшем. Наиболее потенциально опасными реакциями мы считали головокружение (5,6%) и обморочные состояния (0,5%). У ряда больных отмечалась сухость во рту (2,3%) и заложенность носа (2,3%). Значительно реже беспокоила головная боль (1,0%) и боль в правом подреберье (1,0%). При приеме тамсулозина у 3,7% пациентов наблюдалась ретроградная эякуляция. В то же время, она имела место и в 1 случае на фоне лечения альфузозином. Наименьший спектр побочных явлений был у тамсулозина. Сравнительный анализ времени возникновения побочных реакций при перекрестном назначении альфа-адреноблокаторов показал, что они возникали независимо от того, в какой последовательности использовались препараты. Взаимодействия а1-адреноблокаторов с основными видами кардиальных и гипотензивных средств нами зарегистрировано не было.

Наиболее интересными представляются данные суточного мониторирования артериального давления на фоне лечения тамсулозином, теразозином и альфузозином: они более точно и объективно способны представить влияние того или иного препарата на гемодинамические показатели. Тамсулозин и альфузозин достоверно не оказывали влияния на показатели среднесуточного, среднедневного и средненочного артериального давления: на фоне их приема показатели снизились не более чем на 10 мм рт.ст. Теразозин, напротив, достоверно снижал показатели артериального давления: среднесуточное систолическое давление снизилось на 21 мм рт.ст., а диастолическое - на 14 мм рт.ст.; среднедневное систолическое давление уменьшилось на 25 мм рт.ст., а диастолическое - на 16 мм рт.ст. Показатели средненочного артериального давления снизились не более чем на 10 мм рт.ст.

Индекс времени нагрузки давлением по данным суточного мониторирования артериального давления, оценивается по процентному

соотношению времени повышения систолического и диастолического давлений выше условно критического уровня 135/85 мм рт.ст. По влиянию на этот показатель исследуемые препараты можно разместить в следующей последовательности: теразозин > альфузозин > тамсулозин (рис. 12).

Таким образом, тамсулозин достоверно не оказывал гипотензивного эффекта, альфузозин проявлял умеренный гипотензивный эффект, а теразозин достоверно снижал показатели артериального давления. Полученные данные подтверждают мнение о том, что тамсулозин является наиболее безопасными препаратом из применяемых ныне.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая эффективность наиболее часто применяемых а1-адреноблокаторов (тамсулозин, альфузозин, теразозин) в отношении симптомов нарушенного мочеиспускания и основных уродинамических показателей практически идентична.

2. Симптоматический эффект после прекращения приема а1-адреноблокаторов может сохраняться на протяжении до 2-х месяцев. После прекращения приема а1-адреноблокаторов наиболее быстро происходит возврат симптомов накопления и объективных параметров: максимальной

скорости потока мочи, объема остаточной мочи. К концу 1-го месяца после отмены лечения ? показатели суммарного балла выраженности симптомов и симптомов опорожнения сохраняются - на уровне 50 - 60% от исходных значений.

3. В. условиях реальной клинической практики России больные доброкачественной гиперплазией предстательной железы при решении вопроса о выборе метода лечения обследуются недостаточно: международную шкалу оценки симптомов при заболеваниях простаты (1Р88) и индекс качества жизни (ООЬ) используют 81% врачей, измерение объема остаточной мочи ультразвуковым методом - 60%, урофлоуметрию — только 37%.

4. В условиях повседневной клинической практики применения титруемых а1-адреноблокаторов (теразозин) большинство пациентов (67%) получают низкие дозы препарата (2 мг/сутки). В то же время, у больных с изначально небольшими нарушениями мочеиспускания, применение даже малых доз теразозина способно существенно улучшить симптомы, показатели мочеиспускания и качество жизни.

5. Нетитруемые а1-адреноблокаторы (тамсулозин) могут быть использованы в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

6. Последовательное назначение вазоактивных и вазонеактивных а1-адреноблокаторов (и наоборот) не влияет на профиль безопасности препаратов и не приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

7. Согласно данным суточного мониторирования, по влиянию на индекс времени нагрузки давлением, исследуемые препараты можно разместить в следующей последовательности: теразозин > альфузозин > тамсулозин.

8. Применение а1-адреноблокаторов безопасно у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом, в связи с отсутствием клинически значимых системных побочных эффектов, а также взаимодействия указанных препаратов с основными видами современных гипотензивных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ'

1. В связи с тем, что клиническая эффективность всех а1-адреноблокаторов практически одинакова, пациенту с неотягощенным соматическим статусом может быть рекомендован любой из известных препаратов этой группы. В указанной ситуации основой для выбора того или иного а1-адреноблокатора становятся экономические критерии.

2. Для пациентов с отягощенным соматическим статусом, получающих сопутствующую кардиальную и/или гипотензивную терапию, препаратами выбора являются вазонеактивные а1-адреноблокаторы.

3. В связи с тем, что вазоактивные а1-адреноблокаторы не взаимодействуют с основными видами современных кардиальных и гипотензивных средств, но-могут оказывать влияние на гемодинамику при их сочетанном применении, необходим периодический контроль гемодинамических показателей и, возможно, корректировка доз гипотензивных препаратов.

4. При необходимости, в ходе терапии а1-адреноблокаторами возможна замена одного препарата на другой без потери достигнутого клинического эффекта и риска развития побочных эффектов, превышающих таковой для каждого из препаратов в отдельности.

5. У пациентов с незначительной или умеренной выраженностью симптомов и нарушений мочеиспускания, с высокой долей безопасности можно продлить период титрования дозы теразозина на уровне 2 мг/сут, с последующим решением вопроса о целесообразности дальнейшего увеличения дозы.

6. В связи с тем, что симптоматический эффект после прекращения применения а1-адреноблокаторов сохраняется в течение достаточно длительного времени, у пациентов с незначительными/умеренными, симптомами после нескольких месяцев непрерывной терапии возможна пауза в лечении продолжительностью до 30 дней, без большого риска потери достигнутого улучшения.

7. Единая терапевтическая доза, отсутствие необходимости титрования, высокая биодоступность и быстрое достижение стабильной концентрации препарата в сыворотке крови, делают тамсулозин препаратом выбора для применения в функциональных прогностических тестах. В случае уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания > 30% и угедвдения максимальной

ГОи НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

СП 4

*

09 МО мт

скорости потока мочи > 25% через 5-7 дней лечения, клинически значимого эффекта по этим показателям при длительной терапии удается достигнуть у 81% и 72% больных соответственно. Пациенты, не ответившие на лечение в течение первой недели, должны быть подвергнуты углубленному уродинамическому обследованию.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Сравнительная оценка эффективности применения теразозина и тамсулозина у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Урология (приложение). — 2002. - №5. - С. 3-12. (в соавт. с Лопаткиным Н.А., Сивковым А.В., Егоровым А. А.)

2. Уродинамические критерии прогнозирования эффективности терапии а1-адреноблокаторами у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Урология (приложение). - 2002. - №5. - С. 13-22. (в соавт. с Сивковым А. В., Егоровым А.А., Ромих В.В.)

3. Результаты применения малых доз теразозина у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в реальной клинической практике // Материалы Российского научного форума «Мужское здоровье и долголетие». - 2003. - С. 125. (в соавт. с Сивковым А. В., Егоровым АА, Ромих В.В.)

4. Сравнительная оценка безопасности а1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Клиническая фармакология и терапия. - 2003, 12 (4), 32 - 35. (в соавт. с Ивлевой АЛ., Максименко О. К., Сивковым А.В.)

5. Сравнительная оценка безопасности применения различных а1-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы по данным суточного мониторирования артериального давления // Материалы Всероссийской конференции «Мужское здоровье». - 2003 . - D 38. - С. 91 - 92. (в соавт. с Ивлевой А.Я., Сивковым А.В.)

6. Does Terasosin and tamsulosin make similar effect on the same patient? // Eur. Urol. Suppltments. - 2003. - Vol.2, N1, A - 288. - pp. 74. (et al. Lopatkin N., Sivkov A., Egorov A.)

Р- 25 2 0

Лицензия серия ПД № 00987 от 6 марта 2001 г. В печать 03.02.2004 г. Тираж 100 Заказ № 104

Главный научно-исследовательский вычислительный центр Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации

Актуальность темы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы является распространенным заболеванием у мужчин среднего и пожилого возраста, во многих случаях негативно влияет на физическую и социальную активность больных, приводит к существенному снижению качества жизни [Гориловский Л.М., 1997, 1999; Peters T.J., 2001; Schulman С., 2001; Lukacs В., 2001]. В течение последнего десятилетия произошли значительные изменения в оценке проблем доброкачественной гиперплазии предстательной железы, связанные с появлением новых сведений об эпидемиологии, патогенезе, патоморфологии, диагностики и лечения этого заболевания. Широкое развитие получили методы лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в том числе основанные на применении al-адреноблокаторов [Пытель Ю.А., 1994, 1996; Лопаткин Н.А., 1996, 1997; Лоран О.Б., 1995, 1997].

Сегодня адреноблокаторы рассматриваются в качестве препаратов первой линии при лечении больных с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, вызванных гиперплазией простаты. В настоящее время в клинической практике с успехом используются селективные a 1-адреноблокаторы, такие как празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин и тамсулозин. Обобщенные данные контролируемых исследований свидетельствуют, что на фоне применения этих препаратов уменьшение симптомов в среднем составляет 50-60%, достигая в отдельных случаях 75-80% [Roehrborn С .G.,1994, Kirby R.S., 1 993,

McConnell J.D., 1995]. Адреноблокаторы влияют как на обструктивные, так и ирритативные симптомы. На фоне их применения достоверно улучшаются уродинамические показатели: увеличивается максимальная скорость потока мочи, в среднем, на 1,5-3,5 мл/с, или на 30-47%; уменьшается максимальное давление детрузора и давление открытия, а также снижается количество остаточной мочи примерно на 50% [Jardin A. et al, 1991; Kirby R.S., 1993; Christensen M.M. et al, 1994; Martorana G. et al, 1993].

Серией исследований была доказана эффективность и безопасность al-адреноблокаторов при длительном применении (сроком до 10 лет и более). Имеются данные о том, что продолжительная терапия препаратами этой группы позволяет достоверно снизить риск развития острой задержки мочеиспускания и уменьшить вероятность оперативного лечения. Выраженное симптоматическое улучшение и благоприятная динамика объективных показателей, обычно, достигаются в первые 2-4 недели применения a 1 -адреноблокаторов и сохраняются в течение последующего срока лечения. Если положительного эффекта не удается достичь через 3-4 месяца, то дальнейшее использование этих лекарственных средств бесперспективно и необходимо выбрать другой метод лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Несмотря на обширный материал, накопленный в области медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в настоящее время продолжается дискуссия о преимущественной простато- или уроселективности различных al-адреноблокаторов и вытекающей из этого их сравнительной эффективности и безопасности.

В то же время, все опубликованные ранее исследования по оценке эффективности и безопасности al-адреноблокаторов касались сопоставления результатов их применения в параллельных группах больных, принимавших разные лекарственные средства или плацебо. Вместе с тем, важную информацию о безопасности и эффективности препаратов можно было бы получить при анализе данных о влиянии различных al-адреноблокаторов на основные клинические показатели у одного и того же больного при их последовательном применении. До настоящего момента подобных сравнительных исследований проведено не было.

Выводы о сравнительной безопасности данной группы препаратов в большинстве исследований сделаны на основании учета нежелательных явлений и побочных реакций, а также эпизодического определения основных лабораторных и жизненных показателей (артериальное давление и частота сердечных сокращений). В то же время, у пожилых пациентов с отягощенным общесоматическим статусом, получающих сопутствующую кардиальную и/или гипотензивную терапию, большое значение имеет суточный профиль изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений, характер, которого можно определить только методом суточного мониторирования.

Актуальной проблемой научных исследований в области лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, является определение прогностических критериев эффективности применения того или иного препарата. Недостаточно разработан этот вопрос и в отношении al- ад-реноблокаторов. В то же время, представляется перспективным использование al- адреноблокаторов в прогностических тестах и углубленное изучение их уродинамических эффектов [Сивков А.В. и соавт. 1998, 2002; Avillo С. et al., 1997; Kamerer A. et al., 1997; Turner C.D. et al. 1998].

И, наконец, хорошо понятно, что применение а 1-адреноблокаторов, особенно титруемых, в исследованиях может существенно отличаться от порядка их назначения в условиях повседневной клинической практики. До настоящего времени в России практически не было работ, описывающих реальное положение дел в этой области.

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует об актуальности продолжения исследований по изучению различных аспектов применения а 1-адреноблокаторов у больных с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Цель исследования: Повысить эффективность и безопасность применения а 1-адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Сравнить клиническую эффективность и безопасность различных al-адреноблокаторов при их последовательном применении у одного и того же больного для коррекции симптомов нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

2. Изучить особенности назначения титруемых al-адреноблокаторов в условиях реальной клинической практики России.

3. Изучить возможность использования al- адреноблокаторов в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

4. Дать сравнительную оценку безопасности применения тамсулозина, альфузозина и теразозина методом суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и отягощенным соматическим статусом.

Научная новизна.

Проведена сравнительная оценка эффективности лечения al-адренобло-каторами (тамсулозин, альфузозин, теразозин) больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы при их последовательном применении. Продемонстрировано практически идентичное действие данных препаратов в отношении симптомов заболевания, улучшения качества жизни и положительной динамики урофлоуметрических показателей. Выявлен неполный возврат симптомов и урофлоуметрических показателей через 1 месяц после прекращения применения al-адреноблокаторов.

Проведено фармако-эпидемиологическое исследование в 5-ти крупных городах Российской Федерации, которое продемонстрировало особенности назначения титруемых al-адреноблокаторов (теразозин) в условиях реальной клинической практики, а также позволило получить данные об эффективности и безопасности различных доз препарата.

Доказана возможность использования тамсулозина в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Определено влияние al-адреноблокаторов на динамику изменения основных гемодинамических параметров по данным суточного мониторирования артериального давления. Отмечено, что побочные эффекты, возникающие при применении того или иного препарата из группы al - адреноблокаторов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, в основном, являлись клинически незначимыми, их частота не превышала 13,3%.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации по улучшению оказания медицинской помощи больным доброкачественной гиперплазией предстательной железы в условиях реальной практики. Определен необходимый объем амбулаторного обследования для определения тактики лечения.

Разработаны рациональные критерии отбора больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы для лечения al- адреноблокаторами на основе прогностических тестов с применением тамсулозина. Уменьшение балла симптомов нарушенного мочеиспускания более чем на 30% и увеличение максимальной скорости потока мочи более чем на 25%, в результате 5-7 дневного приема тамсулозина, с высокой достоверностью свидетельствует о том, что клинически-значимый эффект будет достигнут и при длительной терапии.

С помощью суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений получены сравнительные данные о степени безопасности теразозина, альфузозина и тамсулозина у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая эффективность наиболее часто применяемых al- адреноблока-торов (тамсулозин, альфузозин, теразозин) у одного и того же больного практически идентична.

2. Применение различных al-адреноблокаторов у одного и того же больного одинаково достоверно уменьшает симптомы, уродинамические признаки ин-фравезикальной обструкции и улучшает функциональное состояние детрузора.

3. У пациентов с незначительной или умеренной выраженностью симптомов нарушенного мочеиспускания с высокой долей безопасности могут применяться низкие дозы титруемых al-адреноблокаторов без потери клинически значимого эффекта.

4. Улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания, в отличие от уроди-намических показателей, после прекращения приема al-адреноблокаторов сохраняется на протяжении 1 месяца и более.

5. Нетитруемые al-адреноблокаторы (тамсулозин) могут быть использованы в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

6. Последовательное назначение вазоактивных и вазонеактивных al- адреноб-локаторов (и наоборот) у одного и того же пациента не влияет на профиль безопасности препаратов и не приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

7. При применении как вазоактивных, так и вазонеактивных al- адреноблока-торов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом, не было зарегистрировано клинически значимых системных побочных эффектов, проявляющихся гипотензией и/или нарушением сердечного ритма. Не отмечено взаимодействия указанных препаратов с основными видами современных гипотензивных средств.

Решение поставленных задач осуществлялось на базе Научно-исследовательского Института Урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАМН Н. А. Лопаткин), в поликлинике № 1 Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации (главный врач - д. м. н. А. Т. Арутюнов) и в учреждениях Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения настоящей работы доложены на Итоговой Научнопрактической Конференции Поликлиники №1 Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации в январе 2002 года, X Съезде Российского общества урологов в октябре 2002 года, заседании Московского общества урологов в ноябре 2002 года, Российском научном Форуме «Мужское здоровье и долголетие» в феврале 2003 года, заседании координационного совета №1 Научно-исследовательского института урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации 7 июля 2003 года, Всероссийской конференции «Мужское здоровье» в ноябре 2003 года.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенная тактика применения al-адреноблокаторов при лечении расстройств мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, внедрена в клиническую практику поликлиник и стационаров Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации, отделений Городской Клинической Урологической Больницы № 47 г. Москвы и Научно-исследовательского института урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

ВЫВОДЫ.

1. Клиническая эффективность наиболее часто применяемых al- адренобло-каторов (тамсулозин, альфузозин, теразозин) в отношении симптомов нарушенного мочеиспускания и основных уродинамических показателей практически идентична.

2. Симптоматический эффект после прекращения приема al - адреноблокато-ров может сохраняться на протяжении до 2-х месяцев. После прекращения приема al- адреиоблокаторов наиболее быстро происходит возврат симптомов накопления и объективных параметров: максимальной скорости потока мочи, объема остаточной мочи. К концу 1-го месяца после отмены лечения показатели суммарного балла выраженности симптомов и симптомов опорожнения сохраняются на уровне 50 - 60% от исходных значений.

3. В условиях реальной клинической практики России больные доброкачественной гиперплазией предстательной железы при решении вопроса о выборе метода лечения обследуются недостаточно: международную шкалу оценки симптомов при заболеваниях простаты (IPSS) и индекс качества жизни (QOL) используют 81% врачей, измерение объема остаточной мочи ультразвуковым методом - 60%, урофлоуметрию - только 37%.

4. В условиях повседневной клинической практики применения титруемых al- адреиоблокаторов (теразозин) большинство пациентов (67%) получают низкие дозы препарата (2 мг/сутки). В то же время, у больных с изначально небольшими нарушениями мочеиспускания, применение даже малых доз теразозина способно существенно улучшить симптомы, показатели мочеиспускания и качество жизни.

5. Нетитруемые a 1-адреноблокаторы (тамсулозин) могут быть использованы в функциональных прогностических тестах оценки эффективности лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

6. Последовательное назначение вазоактивных и вазонеактивных al- адреиоблокаторов (и наоборот) не влияет на профиль безопасности препаратов и не приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

7. Согласно данным суточного мониторирования, по влиянию на индекс времени нагрузки давлением, исследуемые препараты можно разместить в следующей последовательности: теразозин > альфузозин > тамсулозин.

8. Применение а 1-адреноблокаторов безопасно у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с отягощенным соматическим статусом, в связи с отсутствием клинически значимых системных побочных эффектов, а также взаимодействия указанных препаратов с основными видами современных гипотензивных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В связи с тем, что клиническая эффективность всех а 1-адреноблокаторов практически одинакова, пациенту с неотягощенным соматическим статусом может быть рекомендован любой из известных препаратов этой группы. В указанной ситуации основой для выбора того или иного al-адреноблокатора становятся экономические критерии.

2. Для пациентов с отягощенным соматическим статусом, получающих сопутствующую кардиальную и/или гипотензивную терапию, препаратами выбора являются вазонеактивные al-адреноблокаторы.

3. В связи с тем, что вазоактивные al-адреноблокаторы не взаимодействуют с основными видами современных кардиальных и гипотензивных средств, но могут оказывать влияние на гемодинамику при их сочетанном применении, необходим периодический контроль гемодинамических показателей и, возможно, корректировка доз гипотензивных препаратов.

4. При необходимости, в ходе терапии а 1-адреноблокаторами возможна замена одного препарата на другой без потери достигнутого клинического эффекта и риска развития побочных эффектов, превышающих таковой для каждого из препаратов в отдельности.

5. У пациентов с незначительной или умеренной выраженностью симптомов и нарушений мочеиспускания, с высокой долей безопасности можно продлить период титрования дозы теразозина на уровне 2 мг/сут, с последующим решением вопроса о целесообразности дальнейшего увеличения дозы.

6. В связи с тем, что симптоматический эффект после прекращения применения al-адреноблокаторов сохраняется в течение достаточно длительного времени, у пациентов с незначите л ьными/умеренными симптомами после нескольких месяцев непрерывной терапии возможна пауза в лечении продолжительностью до 30 дней, без большого риска потери достигнутого улучшения.

7. Единая терапевтическая доза, отсутствие необходимости титрования, высокая биодоступность и быстрое достижение стабильной концентрации препарата в сыворотке крови, делают тамсулозин препаратом выбора для применения в функциональных прогностических тестах. В случае уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания > 30% и увеличения максимальной скорости потока мочи > 25% через 5-7 дней лечения, клинически значимого эффекта по этим показателям при длительной терапии удается достигнуть у 81% и 72% больных соответственно. Пациенты, не ответившие на лечение в течение первой недели, должны быть подвергнуты углубленному уродинамическому обследованию.