Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы

РГБ ОД

2 8 СЕН ^

На правах рукописи Винаров Андрей Зиновьевич

Медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы

14.00.40 - УРОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва -1999 г

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.

Научные консультанты -

Член-корр.РАМН, профессор |Ю. А. Пытель]

Доктор медицинских наук, профессор Ю.Г. Аляев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Э. К. Яненко

Доктор медицинских наук, профессор Д. Ю. Пушкарь

Доктор медицинских наук, профессор Е. Л. Вишневский

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится "28" июня 1999 г. в 12ю ч. на заседании диссертационного Совета Д 074.05.09. при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова МЗ РФ по адресу: г. Москва, ул. Б. Пироговская д. 2-6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М.Сеченова (Зубовская площадь, д.1)

Автореферат разослан "_" мая 1999 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В. И. Тельпухов

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Увеличение продолжительности жизни мужского населения является одной из причин значительного роста количества пациентов, страдающих гиперплазией предстательной железы. Это одно из наиболее распространенных заболеваний мужчин пожилого возраста (Н.А.Лопаткин, 1997; Л.М.Горилозский, 1997; K.Oishi et al, 1997). Появление и нарастание с возрастом выраженности симптомов заболевания, присоединение различных, порой тяжелых, осложнений течения болезни, крайне отрицательно сказываются на "качестве жизни" пациентов и делают её во многих случаях просто невыносимой (В.Н. Степанов, 1997). Это тем более важно, так как подавляющее большинство больных - люди, накопивший богатый жизненный и профессиональный опыт, составляющие "интеллект" страны. Многие из них имеют достаточные физические силы для служения Отечеству, но вынуждены посвятить эти годы жизни страданию от данного заболевания и его осложнений (Ю.А.Пытель,1996). Несомненно, что своевременное оказание лечебной помощи пациентам с гиперплазией предстательной железы позволяет не только избавить их от мучительных симптомов заболевания, улучшить качество их жизни, но и сохранить им жизнь (Н.А.Лопаткин, 1997; А.В.Сизков и соавт.,1998; О.Б.Лоран и соавт., 1998). Единственным радикальным методом лечения является аденомзктомия. Она позволяет наиболее эффективно ликвидировать инфравезикальную обструкцию, восстановить нарушенное мочеиспускание и большинство пациентов избавить от симптомов заболевания (А. Г. Мартов, 1997; А. В. Сивков и соавг., 1998; R. Bruskewitz et al., 1997). Однако, к величайшему сожалению, существует и оборотная сторона оперативного лечения : значительное количество (от 14 до 23%) различных ранних и поздних послеоперационных осложнений (Н.А.Лопаткин,1997; W.K.Mebust et al., 1989; R.S.Kirby and T.J.Christmas,1993), высокая частота повторных операций(от 7.9 до 18.1%) в течение 5-8 лет наблюдения (N.P. Roos and E.W. Ramsey, 1987; N.P. Roos et al, 1939), сохранение жалоб приблизительно у 25-30% пациентов после операции (R. С. Bruskevitz et al.,1986 ; С. G. Roehrborn, 1996). Кроме того, лишь около 38% пациентов, у которых имелись клинические проявления заболевания, нуждались в

оперативном лечении, в го время, как у остальных показаний к операции не было и болезнь не прогрессировала.(J. В. Meigs and М. J. Barry, 1996).

Актуальность создания эффективного и максимально безопасного метода лечения пациентов гиперплазией предстательной железы определяется также и значительным количеством интеркуррентных сопутствующих заболеваний, диагностируемых у больных пожилого возраста : ишемической болезни сердца у 63% мужчин в возрасте 60 - 69 лет, артериальной гипертензии у 27 - 50,2% людей в возрасте старше 60 лет (О.В. Коркушко, 1980), инфаркта миокарда -17% в возрасте 60-64 лет (А.Л. Сыркин, 1991), хронического легочного сердца (Д.Ф Чеботарёв, 1977). Всё это значительно повышает риск возникновения серьёзных осложнений и смерти даже после минимальных инвазивных вмешательств.

Лекарственные препараты в лечении больных гиперплазией простаты применялись с давних времен. Так А. Б. Топчан и A.A. Померанцев пропагандировали терапию эстрогенами (синэстролом), а И.Н. Шапиро рекомендовал андрогены (метилтестостерон) (Л.И. Дунаевский, 1959). A.C. Портной и Ф.Л Гроздовская (1976) применяли гестагены (прогестерон, оксипрогестерона капронат).

Однако, лишь в последние годы, успехи в познании патогенеза заболевания (Ю.А.Пытель,1994; Ю.А.Пытель и А.З.Винаров,1997; О.Б.Лоран и соавт.,1998; J. Imperato-McGinley et al.,1974; M.Caine, 1976, K.Griffiths, 1996) и достижения фармакологии позволили создать медикаментозные препараты способные оказать эффективное, патогенетически направленное и безопасное воздействие у пациентов гиперплазией предстательной железы (Н.А.Лопаткин и Т.С. Перепанова, 1997; А.В.Сивков,1997; О.Б.Лоран и соавт.,1998 ; В.Н. Ткачук и соавт., 1998; R.S.Kirby and H.Lepor, 1995; J.D. McConnell, 1996).

Несмотря на достигнутые успехи и накопленный опыт применения лекарственных препаратов, многие аспекты проблемы медикаментозного лечения больных гиперплазией простаты остаются спорными и неизученными. Окончательно не разработаны показания и противопоказания, не определены критерии выбора лекарственных средств той или иной группы. Назначение препарата "по диагнозу", без учёта особенностей клинического течения заболевания, степени и

характера гиперплазии предстательной железы, выраженности функциональных нарушений мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, может явиться причиной неэффективного лечения. Не проведен анализ других причин неудач. Не изучены эффективность и безопасность длительной многолетней терапии. Не определены сроки и необходимость г зстоянного или возможность интермиттирующего приема лекарств.

Эти и многие другие вопросы, возникшие по мере накопления опыта медикаментозного лечения, определяют актуальность проблемы.

Цель работы - улучшить результаты медикаментозного лечения больных гиперплазией предстательной железы.

Задачи исследования :

- исследовать механизмы патогенетического воздействия альфа-1-адреноблокаторов в терапии больных гиперплазией предстательной железы;

- определить показания к медикаментозному лечению больных гиперплазией простаты;

- оценить эффективность консервативной терапии пациентов гиперплазией предстательной железы;

- изучить факторы, влияющие на эффективность лечения больных гиперплазией простаты медикаментозными средствами различных групп;

- определить показания для лечения ингибитором 5а редуктазы -финастеридом больных гиперплазией предстательной железы и побочные реакции при его применении;

- изучить категории пациентов гиперплазией простаты, которым показана терапия липидостероловым экстрактом Serenoa repens, и неблагоприятные явления при её проведении;

- определить показания для назначения альфа-1-адреноблокаторов (альфузозина, доксазозина, празозина и тамсулозина) больным гиперплазией предстательной железы и провести анализ неблагоприятных явлений этого лечения;

- выяснить категории пациентов гиперплазией простаты, которым показано лечение препаратом растительного происхождения

з

липидостероловым экстрактом Рудеит а№сапит, и изучить побочные явления его применения;

- определить необходимые сроки медикаментозного лечения больных гиперплазией предстательной железы.

Научная новизна.

Изучены некоторые аспекты патогенеза гиперплазии предстательной железы. Экспериментально установлена роль альфа-1-адренорецепторов предстательной железы, шайки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала человека в развитии спастического сокращения гладкомышечных структур этих органов при гиперплазии простаты - динамического компонента инфравезикальной обструкции.

Экспериментально доказано действие альфа-1 -адреноблокатора -празозина по предупреждению возникновения и ликвидации уже развившегося спастического сокращения гладких мышц предстательной железы при её гиперплазии.

В эксперименте установлено отсутствие влияния альфа-1 -адреноблокатора - празозина на сокращения детрузора.

На основании уродинамических и морфологических исследований мочевого пузыря определена стадийность его функциональных и структурных изменений при инфравезикальной обструкции, обусловленной гиперплазией предстательной железы.

На основании клинических, функциональных и ультразвуковых методов исследования определены категории больных гиперплазией простаты, у которых эффективность медикаментозной терапии различными группами лекарственных средств была наибольшей.

Определены критерии выбора фармакологических препаратов различных групп в лечении больных гиперплазией предстательной железы.

На основании изучения эффективности и безопасности различных альфа-1 -адреноблокаторов дана научная оценка клинической простатоселективности препаратов этой группы.

Обоснована возможность интермиттирующей лекарственной терапии при длительных сроках лечения.

Доказана зависимость эффекта медикаментозного печения больных гиперплазией предстательной железы от тяжести функциональных нарушений мочевого пузыря.

Определено значение гнойно-воспалительного процесса в предстательной железе в эффективности лекарственной терапии больных гиперплазией простаты.

Изучены особенности морфологического строения "средней" доли предстательной железы при её преимущественной гиперплазии, характерные признаки клинического течения заболевания и эффективности медикаментозного лечения у этой категории больных.

Практическая значимость.

Полученные экспериментальные данные позволили патогенетически обосновать применение и внедрить в широкую клиническую практику медикаментозное лечение альфа-1-адреноблокаторами больных гиперплазией предстательной железы. Проведенное экспериментальное исследование сократительной способности полосок ткани гиперплазированной предстательной железы и детрузора в ответ на стимуляцию альфа-1-эдреномиметиками и роли альфа-1-адреноблокатора празозина в предотвращении возникновения и ликвидации уже развившегося спастического сокращения

гладкомышечных структур гиперплазированной простаты показало, что альфа-1-адреноблокаторы эффективно ликвидировали динамический (спастический) компонент инфравезикальной обструкции и не вызывали снижения тонуса и сократительной способности детрузора, что, безусловно, важно у пациентов при наличии инфравезикальной обструкции.

Медикаментозное лечение у 65-79% больных гиперплазией предстательной железы эффективно снижает выраженность симптомов заболевания, улучшает функциональное состояние мочевого пузыря и уменьшает расстройства мочеиспускания, предотвращает развитие осложнений гиперплазии простаты, и, тем самым, заметно повышает "качество жизни" пациентов. Это позволило считать медикаментозное лечение одним из эффективных методов терапии определенных категорий больных гиперплазией предстательной железы. Применение

лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста позволяет избежать инвазивных методов лечения и возможных осложнений.

Разработаны показания к консервативной терапии больных гиперплазией предстательной железы. На основании анализа полученных результатов подчеркнуто, что медикаментозное лечение не является панацеей. Проведение лечения только "по диагнозу", без учёта индивидуальных особенностей течения болезни у данного пациента, приводит к неудачам.

Представлены критерии выбора медикаментозных препаратов различных групп в терапии больных гиперплазией простаты. Неправомочно отдавать предпочтение какой-либо группе лекарств без учета - клинических проявлений заболевания, преобладания тех или иных симптомов, объёма гиперплазированной простаты, формы её роста, степени выраженности расстройств мочеиспускания и других факторов. Так, например, ингибитор 5 альфа-редуктазы - финастерид проявлял наибольший эффект при значительном объёме гиперплазии и обструктивных симптомах заболевания, а альфа-1-адреноблокаторы-альфузозин, доксазозин, празозин и тамсулозин у больных с ирригативными проявлениями болезни, независимо от объёма железы. Тщательный отбор больных, которым показано медикаментозное лечение и адекватный выбор лекарственного препарата, позволили значительно повысить эффективность фармакологической терапии.

Определены необходимые сроки проведения консервативного лечения. Отмечено, что большинство лекарственных средств при наличии эффекта необходимо принимать постоянно, длительно - практически в течение всей жизни. При длительном применении все препараты сохраняли эффективность и позволяли поддерживать достигнутый результат лечения. Также проведена оценка минимальных сроков терапии, после которых при отсутствии эффекта дальнейшее использование препаратов данной группы было бесперспективным.

Представлен анализ неблагоприятных реакций в процессе медикаментозного лечения различными группами лекарственных препаратов. Учёт возможных побочных явлений позволил выработать определенные рекомендации при назначении того или иного

медикаментозного средства. Так, например, чтобы избежать развития ортостатической гипотонии, первую дозу альфа-1-адреноблокатора (особенно, празозина, альфузозина и доксазозина) целесообразно принимать на ночь, перед сном, лежа в постели

Определены категории больных гиперплазией предстательной железы, которым медикаментозное лечение не показано в силу неэффективности. Это пациенты с выраженными нарушениями функций мочевого пузыря, значительным преобладанием гиперплазии "средней" доли простаты и больные с сопутствующими осложнениями заболевания. Этим больным показано оперативное лечение.

Доказано негативное влияние на эффект лечения гнойно-воспалительного процесса в предстательной железе при её гиперплазии. Наличие воспаления требует вначале его коррекции и лишь в последующем возможно медикаментозное лечение гиперплазии простаты.

Основные положения выносимые на защиту.

Медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы позволяет эффективно уменьшить жалобы пациентов, улучшить нарушенное мочеиспускание, создать условия для нормализации "качества" их жизни, хотя и не позволяет излечить от гиперплазии простаты.

Лекарственная терапия показана пациентам, у которых отсутствуют осложнения течения гиперплазии предстательной железы: значительные нарушения функции мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, камень мочевого пузыря, выраженный гнойно-воспалительный процесс в мочевых путях и простате, хроническая почечная недостаточность, а также преимущественное увеличение "средней" доли предстательной железы.

Неправомочно отдавать предпочтение какому-либо лекарственному препарату без учёта клинических проявлений заболевания, объём гилерплазированной простаты, выраженность и особенности расстройств мочеиспускания и нарушений функционального состояния мочевого пузыря, возможность возникновения и характер побочных реакций.

Длительное применение ингибитора 5а-редуктазы - финастерида приводит к значительному уменьшению объёма гиперплазированной

предстательной железы. Эффективность лечения финастеридом: уменьшение выраженности симптомов, улучшение мочеиспускания и сокращение размеров простаты, заметно выше у больных с исходным объёмом предстательной железы более 55 см3 и преобладанием обструктивных проявлений заболевания. Эффект терапии возникает после 4-6 месяцев лечения и сохраняется при длительном постоянном приеме препарата.

При развитии гиперплазии предстательной железы увеличивается количество и функциональная активность альфа-1-адренорецепторов простаты, шейки мочевого пузыря и простатического отдела мочеиспускательного канала, что приводит к их стойкому спастическому сокращению и возникновению динамического компонента инфравезикальной обструкции. Альфа-1-адреноблокаторы ликвидируют последний и, тем самым, способствуют уменьшению жалоб и улучшению мочеиспускания.

Все альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин и тамсулозин) проявляют сходную клиническую эффективность. Они значительно уменьшают выраженность ирритативных симптомов ги! ерплазии предстательной железы независимо от её исходного объёма. Оказывая воздействие на динамический компонент инфравезикальной обструкции, альфа-1-адреноблокаторы облегчают обструктивные признаки заболевания и улучшают нарушенное мочеиспускание. Эффект терапии возникает в течение ближайших 2-3 недель от начала приема препарата и сохраняется на достигнутом уровне при длительном применении.Альфа-1-адреноблокаторы очень незначительно уменьшают объём гаперплазированной простаты. Их назначение нецелесообразно больным только с обструктивными симптомами заболевания, когда нарушения мочеиспускания обусловлены механическим сдавлением уретры.

Все альфа-1-адреноблокаторы могут вызывать сходные побочные реакции, обусловленные вазодилатацией: головную боль, слабость, вялость, недомогание, снижение артериального давления, коллапс.

Препараты растительного происхождения - липидостероловые экстракты Serenoa repens и Pygeum africanum эффективны в отношении ирритативных и обструктивных симптомов. Большую эффективность проявляют у больных гиперплазией предстательной железы объёмом

менее 55 см3 с начальными и умеренно выраженными признаками заболевания и расстройствами мочеиспускания. Эффект терапии возникает после 2-3 месяцев лечения и сохраняется на достигнутом уровне при длительном применении препаратов. Они вызывают минимальное количество побочных реакций.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на:

1. V! Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988),

2. XXII, XXIII и XXIV Всемирных Конгрессах Международной Ассоциации Урологов (Севилья,1991 ;Сидней, 1994; Монреаль, 1997),

3. пленумах правления Всероссийского Общества Урологов (Курск, 1993; Саратов 1994; 1998),

4. 2-ой Евро-Американской конференции по урологическим заболеваниям. Гиперплазия и рак предстательной железы (Афины, 1994),

5. 2-ом и 6-ом Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 1995; 1999),

6. IV и V конгрессах Средиземноморской Урологической Ассоциации (Родос, 1995; Барселона, 1997),

7. конференции "Современные успехи в лечении рака и гиперплазии простаты" (Роттердам, 1996),

8. IX съезде Всероссийского Общества Урологов (Курск, 1997),

9. заседаниях Московского Общества Урологоз (1996,1997),

10.урологических конференциях России (Санкт-Петербург, 1996; Самара, 1998, 1998; Воронеж, 1997; Калининград,1997;Екатеринбург, 1998; Рязань, 1998; Казань,1998; Волгоград, 1999; Нижний Новгород, 1999),

11. конференции сотрудников урологической клиники ММА имени И.М.Сеченова (1999).

Публикации.

Материалы по теме диссертации представлены в 31 научной статье.

Внедрение о практику.

Данные научных исследований позволили внедрить медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы в практическую работу урологической клиники ММА имени И. М. Сеченова.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста,

состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке использованной литературы приведены 80 отечественных и 346 зарубежных источников. Работа иллюстрирована

рисунками и таблицами.

Содержание работы

Для изучения возможности применения альфа-1-адреноблокаторов в лечении больных гиперплазией предстательной железы нами совместно с фармакологической лабораторией ВНИИХФИ (зав. лабораторией - академик РАМН М. Д. Машковский, ответственный исполнитель М.Л. Жирникова) в 1986 - 1987 годах была проведена экспериментальная работа. Эксперимент состоял в изучении воздействия различных альфа-адреномииетиков и альфа-адреноблокаторов на изолированные полоски ткани гиперплазированной предстательной железы и мочевого пузыря человека, полученные во время чреспузырной аденом эктомш у 34 больных. Результаты экспериментального исследования, после последующих успешных клинических испытаний альфа-1-адреноблокаторов, позволили применить эти препараты в широкой урологической практике.

Клиническая часть настоящей работы основывается на анализе результатов обследования и медикаментозного лечения в урологической клинике Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова 979 больных гиперплазией предстательной железы за период с 1988 по 1998 годы.

Нами проведена консервативная терапия больных гиперплазией предстательной железы следующими лекарственными препаратами :

1. Ингибитором 5а-редукгазы - финастеридом (проскар, США), по 5 мг однократно в сутки от 6 до 72 месяцев (127 больных).

2. Апьфа-1-адреноблокаторами празозином (празозин, минипресс, пратсиол, адверзутен) до 5 мг в сутки в три приема (493 больным), агьфузозином (дальфаз, Франция) по 5 мг дважды в сутки (65-ти); доксазозином (кардурэ, США) по 2-4 мг однократно в сутки (104 больным); тамсулозином (омник, Япония) по 0.4 мг однократно в сутки (64 пациентам). Лечение осуществляли на протяжении от 1 до 120 месяцев.

3. Препаратами растительного происхождения - липидостероловым экстрактом Serenoa repens (пермиксон, Франция) по 160 мг дважды в сутки, в течение 24 месяцев (96 больным) и липидостероловым экстрактом Pygeum äfricanum (трианол, Словения; таденан, Франция) по 50 мг дважды в сутки, в течение 6 месяцев (30 пациентам).

Возраст пациентов от 49 до 84 лет (средний возраст - 67.7 лет). Они страдали нарушениями мочеиспускания в течение от 6 месяцев до 20 лет (в среднем 3.5 года).

Диагноз гиперплазии предстательной железы, её осложнений и степень выраженности функциональных нарушений мочевого пузыря и мочеиспускательного канала устанавливали на основании жалоб, результатов физикального обследования (включавшего пальцевое ректальное), данных трансабдоминальной и трансректапьной упьтрасонографии предстательной железы, параметров уродинамического обследования (урофлоуметрии, фармакологической нагрузочной урофлоуметрии и комплексного уродинамического исследования), определения количества остаточной мочи с помощью трансабдоминальной упьтрасонографии, а также лабораторных исследований крови (гематологический, биохимический и гормональный анализ, определение простатического специфического антигена ПСА), мочи и секрета предстательной железы. Изменения со стороны почек, наличие нарушений оттока мочи из чашечно-лоханочной системы и мочеточника выявляли с помощью упьтрасонографии. Вышеприведенный комплекс диагностических мероприятий применяли и в различные сроки медикаментозного лечения для оценки субъективной и объективной эффективности терапии.

При необходимости также использовали рентгенологические (экскреторная урография, цистография, цистография по Кнейзе-Шоберу, восходящая и микционная цистоуретрография), радиоизотопные (динамическая нефросцинтиграфия), инструментальные

(уретроцистоскопия) и морфологические (грансректальная и трансперинеальная биопсия простаты) методы диагностики.

Количественную оценку жалоб 486-ти (49.6%) пациентов проводили с помощью Международной системы суммарной оценки симптомов заболеваний предстательной железы (I-PSS) и индекса "качества жизни" (QOL) больного. Учитывая, что эта система оценки непатогномонична для гиперплазии простаты и несёт в себе много субъективного, мы применили её не в качестве диагностического метода, а для контроля за изменением симптомов заболевания. Исходно среднее значение общего балла I-PSS-13.6, a QOL-3.5. Снижение балла I-PSS и QOL в процессе терапии отражало её субъективный эффект.

В связи с тем, что в период начала лечения альфа-1-адреноблокатором празозином, система I-PSS ещё не была общепринята, 493 (50.4%) больным мы проводили лишь качественную оценку динамики си.иптомов заболевания.

В каждой из групп больных мы провели ретроспективный анализ уменьшения выраженности жалоб в зависимости от преобладания обструктивных или ирритативных симптомов гиперплазии предстательной железы, её исходного объёма, тяжести нарушений функционального состояния мочевого пузыря и мочеиспускательного канала.

Все 979 пациентов исходно имели увеличенную предстательную железу по данным пальцевого ректального и/или трансабдоминального и трансректального ультразвукового обследования.

Ультрасонографическое исследование выполняли по общеизвестным методикам с применением аппарата "Aloka 256" (Японии), оснащенного абдоминальным (частота 3,5 MHz) и ректальным (частотой 7,0 MHz) линейными датчиками, а также аппарата "Acusón 128ХР/10" (США) с помощью абдоминального (частотой 3,5 MHz) и ректального (частотой 5,0-7,0 MHz) секторных датчиков.

Трансабдоминальное ультразвуковое исследование давало возможность изучить форму роста предстательной железы, а также

диагностировать изменения со стороны мочевого пузыря : наличие камня и дивертикула, гипертрофию его стенок. С помощью трансректального сканирования более точно определяли размеры предстательной железы (переднезадний, поперечный, краниокаудальный), форму её роста и различные ультрасонографические признаки патологических изменений её структуры.

Объём гиперплазированной простаты рассчитывали по формуле:

объём (см3) = А х Б х В х 0.52 (S. Khoury, 1985) где А, Б, и В - переднезадний, поперечный, краниокаудальный размеры гиперплазированной предстательной железы в сантиметрах. Объём более 25 см3 рассматривался нами, как увеличенный. Исходно у наших больных он составлял от 32 до 112 см3 (среднее значение - 39.8 см3). Уменьшение объёма гиперплазированной предстательной железы при медикаментозном лечении являлось объективным признаком её эффективности. Мы также ретроспективно проанализировали зависимость степени уменьшения объёма простаты от его исходной величины.

С целью суммарной оценки параметров мочеиспускания мы применили урофлоуметрию, как наиболее просто выполнимый, неинвазивный метод исследования уродинамики нижних мочевых путей, многократно в процессе медикаментозной терапии больных, практически при каждом посещении ими врача.

Исследование проводили с помощью уродинамического диагностического комплекса "Uro Color Video 2100" Dantec Electronics (Дания), мембранного урофлоуметра (авторское свидетельство № 1489717), анализатора для диагностики уродинамических расстройств (авторское свидетельство Na 1530173) и устройства для урофлоуметрии (авторское свидетельство № 1817300), разработанных и созданных нами совместно с НПО "Квант" (Москва).

У 930 (95%) больных по данным урофлоуметрии имелись нарушения акта мочеиспускания, которые состояли в снижении максимальной и средней объёмной скорости потока мочи, увеличении времени мочеиспускания. У 49 (5%) пациентов параметры урофлоуметрии не были нарушены.Увеличение максимальной и средней объёмной скорости потока мочи в процессе терапии указывало на успешное применение лекарственного препарата.

Традиционную урофпоуметрию мы дополнили разработанной нами совместно Ю.А.Пытелем и В.В.Борисовым (1985) методикой фармакологической нагрузочной урофлоуметрии - оценкой мочеиспускания в условиях медикаментозной полиурии. Она позволила диагностировать скрытые нарушения мочеиспускания и оценить функциональные возможности мочевого пузыря и мочеиспускательного канала в условиях повышенной нагрузки.

У 130 (13.3%) больных гиперплазией предстательной железы до и после консервативного лечения мы применили комплексное уродинамическое исследование, которое состояло в жидкостной ретроградной цистометрии с одновременной регистрацией внутрипузырного, внутрибрюшного и расчётом детрузорного давления в процессе наполнения мочевого пузыря и при мочеиспускании с регистрацией параметров урофлоуметрии. Мы предпринимали это обследование не столько с целью выявления инфравезикальной обструкции и нарушений функций мочевого пузыря, сколько для оценки изменения степени обструкции и сократительной способности детрузора в процессе медикаментозной терапии больных. При анализе полученных результатов мы проводили оценку :

Накопительной фазы по данным физиологической и максимальной емкости мочевого пузыря, величинам внутрипузырного и детрузорного давления при опорожненном мочевом пузыре и при его максимальном наполнении, наличию или отсутствию непроизвольных (нестабильных) сокращений детрузора с повышением внутрипузырного давления более чем на 15 см.вод.ст., показателю податливости стенки мочевого пузыря -отношению прироста объёма пузыря к приросту величины внутрипузырного давления,

Эвакуаторной Фазы по результатам показателей урофлоуметрии, а также величинам внутрипузырного и детрузорного давления при максимальном потоке мочи. О наличии и выраженности инфравезикальной обструкции судили по величине индекса уретрального сопротивления, который рассчитывали, как отношение величины внутрипузырного давления при максимальном потоке мочи к квадрату максимальной объёмной скорости потока мочи при мочеиспускании :

Р пуз.макс.поток/ О2 макс.

Повышение значения индекса более 0.25 указывало на инфравезикальную обструкцию (Р. АЬгаггв е( а1., 1983).

У 130 больных до начала лечения были установлены нарушения накопительной и эвакуаторной функций мочевого пузыря различной степени выраженности. Нами проведен анализ эффективности медикаментозного лечения пациентов гиперплазией предстательной железы в зависимости от тяжести функциональных и структурных изменений мочевого пузыря.

Определение количества остаточной мочи исходно и в процессе терапии осуществляли с помощью трансабдоминального ультразвукового исследования. У 732 (75%) пациентов количество остаточной мочи не превышало 50 мл, у 240 (24.3%) её количество превышало 50 мл, но было не более 100 мл и у 7 (0.7%) пациентов остаточной мочи было 100 -110 мл.

Средний объём остаточной мочи до начала терапии составил 39.4 мл. Уменьшение количества остаточной мочи указывало на эффективность лечения.

Безопасность медикаментозной терапии оценивали на основании выявления побочных изменений, которые диагностировали при расспросе и осмотре пациента при канодом посещении врача, а также различных нарушений, которые выявляли при лабораторных исследованиях.

Больным, получавшим терапию альфа-1-адренблокаторами, в связи с тем, что наиболее часто побочные явления возникали со стороны сердечно-сосудистой системы, обязательно определяли артериальное давление и выполняли электрокардиографию.

Исследована частота гнойно-воспалительных изменений в простате и проведена оценка их влияния на эффективность медикаментозной терапии при гиперплазии предстательной железы. С целью определения частоты воспалительных изменеиий в простате, всем больным до начала терапии выполняли анализ секрета предстательной железы или порции мочи после массажа простаты, а для определения наличия микрофлоры, их посев. Анализ секрета простаты и мочи выполнялся из расчета на 1 мл или в попе зрения. Количество лейкоцитов более 500.000 в 1 мл секрета простаты и более 15 в поле зрения или свыше 10.000 в анализе мочи

рассматривалось нами как указывающее на наличие воспаления. Кроме этого при анализе секрета простаты обращали внимание на наличие леиитиновых зерен. Посев секрета и мочи выполнялся на стандартную питательную среду - агар-агар.

Проведен анализ особенностей клинического течения, эффективности медикаментозного лечения и морфологического строения ткани простаты у 36 пациентов при преимущественном развитии её, так называемой, "средней" доли.

Исследована возможность применения финастерида в поддерживающей дозе. С этой целью 20 больных после 6 месяцев непрерывного эффективного лечения финастеридом, последующие 6 месяцев получали препарат в дозе по 5мг. дважды в неделю.

Мы полагаем, что определение содержания простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови необходимо проводить всем больным гиперплазией предстательной железы. В нашей работе его исследовали с помощью радиоиммунного (Hybritech) или иммуноферментного (Elisa) метода до и после лечения у 486 больных. Повышение содержания ПСА более 4 нг/мл заставляло нас подозревать рак простаты и делало необходимым выполнение полифокальной биопсии органа с последующим морфологическим исследованием.

Кроме тога, 39 (4%) пациентам, подвергнувшимся оперативному лечению по поводу гиперплазии простаты в связи с неэффективным лечением, произведено морфологическса исследование стенки мочевого пузыря и удаленной гиперплазированной ткани предстательной железы.

Результаты исследования.

В результате экспериментального исследования нами установлено, что стимуляция альфа-1-адреномиметиками (адреналином, норадреналином, мезатоном) альфа-1-адренорецепторов полосок ткани гиперплазированной предстательной железы человека приводила к их спастическому сокращению. Возникновение стойкого спазма гладкомышечных структур простаты, шейки мочевого пузыря и простатического отдела мочеиспускательного канала лежало в основе развития, так называемого, динамического компонента инфравезикальной обструкции при гиперплазии предстательной железы. В проведенном

нами эксперименте показано, что селективный альфа-1-адреноблокатор отечественного производства празозин (ВНИИХФИ) не только эффективно предотвращал развитие спастического сокращения гладкомышечных структур этих органов, но и успешно ликвидировал уже возникшее под воздействием альфа-1-адреномиметика сокращение. В тоже время празозин не оказывал отрицательного воздействия на детрузор и не ухудшал его сократительную способность.

Выполненная экспериментальная работа, позволила патогенетически обосновать применение альфа-1-адреноблокатора празозина в медикаментозном лечении больных гиперплазией предстательной железы. Последующие клинические испытания препарата доказали его высокую эффективность при относительно небольшом количестве побочных реакций. Это явилось основанием для рекомендации Фармакологическим Комитетом России альфа-1-адреноблокатора празозина для лечения больных гиперплазией предстательной железы (протокол № 11 от 10 июня 1988 года). С тех пор празозин и, разработанные в последующем, другие альфа-1-адреноблокаторы нашли широкое применение в медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты.

Анализ результатов фармакологического лечения 979 больных гиперплазией предстательной железы лекарственными препаратами различных групп показал уменьшение жалоб у 60 - 79% пациентов, улучшение нарушенного мочеиспускания поданным урофлоуметрии у 47 -77% и повышение "качества жизни" у 65-81% больных.

Показатели эффективности в общей группе до и после медикаментозного лечения представлены в табл.1.

Табл.1

Характеристика общей группы пациентов (п-979), которым проводилось медикаментозное лечение гиперплазии предстательной железы в период с 1988 по 1998 годы.

Показатель (среднее значение) До лечения После лечения Изменение % изменения

Общий балл (-РЭЗ 13,6 8,6 -5,0 -37

Качество жизни 3,5 1,9 -1.6 -46

Максимальная объемная 10,8 14,0 +3,2 +30

скорость потока

мочи мл/сек

Объем простаты см3 39,8 35,2 -4,6 -12

Остаточной мочи мл 39,4 22,1 -17,3 -44

Ингибитор 5и - редуктазы - финастерид оказался эффективным в отношении субъективных симптомов гиперплазии предстательной железы у 92 (72%) из 127 больных. Показатели эффективности до и после 36 месяцев лечения финастеридом представлены в табл.2.

Табл.2

Эффективность лечения финастеридом больных гиперплазией предстательной железы

Показатель (среднее значение) До лечения п=127 После 36 мес лечения п~92 Изменение ' % изменения

Общий балп 1-Р55 14,6 9,3 -5,3 -37

обструктивные 8,0 4,9 -3,1 -39

ирритативные 6,6 4.4 -2,2 -33

Качество жизни 3,6 1,7 -1,9 -53

Максимальная обьемная 10,8 14,1 ■<-3,3 +31

скорость потока

• мочи мл/сек

Объем простаты см3 43,2 30,9 -12,3 -28

Остаточной мочи мл 63,3 32,6 -20,7 -39

Среднее значение общего балла 1-Р85 снизилось на 37%. Финастерид улучшал, как обструкгивные (-39%), так и ирритативные (33%) симптомы гиперплазии простаты. Однако, в большей степени уменьшались обструкгивные жалобы. Мы отметили эффективность финастерида у 11 (65%) из 17 пациентов, у которых имелись только обструктивкые симптомыыы гиперплазии предстательной железы. Альфа-1-адреноблокаторы и препараты растительного происхождения у этой категории больных были малоэффективными.

Улучшение нарушенного мочеиспускания по данным урофлоуметрии было установлено у 69 (67%) из 103 пациентов после 24 месяцев лечения финастеридом. Максимальный прирост среднего значения максимальной объёмной скорости потока мочи составил 3.3 мл/сек (31%).

По результатам комплексного уродинамического исследования установлена прямая зависимость эффективности лечения финастеридом от выраженности нарушений функционального состояния мочевого пузыря. У больных с сохранной чувствительной и сократительной способностью детрузора в процессе терапии наблюдалось уменьшение

степени инфравезикальной обструкции, однако, она сохранялась во всех наблюдениях.

Уменьшение выраженности симптомов гиперплазии простаты и нарушений мочеиспускания в процессе терапии финастеридом привело к улучшению индекса "качества жизни" у 103 (81%) из 127 пациентов.

Финастерид в значительно большей степени, по сравнению с другими группами медикаментозных средств, приводил к сокращению объёма гиперплазированной предстательной железы. По данным трансабдоминального и трансректального ультразвукового сканирования диагностировано уменьшение объёма простаты на 28% после 36 месяцев лечения.

Уменьшение выраженности жалоб, улучшение параметров мочеиспускания по данным урофлоуметрии, сокращение в объёме гаперплазированной предстательной железы в процессе терапии финастеридом происходило в большей степени у больных с исходным объёмом простаты более 55 см3 по сравнению с пациентами, у которых объём гиперплазированной простаты был менее 35 см3 Мы считаем, что это обусловлено преобладанием эпителиального компонента при значительной гиперплазии предстательной железы и действие финастерида приводит к инволюции железистого эпителия простаты.

К недостаткам финастерида можно отнести длительный срок от начала терапии до появления эффекта (он был равен 4 месяцам), а максимальные изменения наступали после 12 месяцев приёма препарата При длительном постоянном применении финастерид сохранял свои лечебные свойства, поддерживая субъективные и объективные симптомы заболевания на достигнутом уровне.

Исследование возможности применения финастерида в поддерживающей дозе (5 иг. дважды в неделю) после 6 месяцев эффективного лечения в обычной дозе показало, что такая терапия привела к возврату клинических симптомов и гормональных изменений плазмы крови у всех 20 больных в течении 3-4 месяцев.

Среди побочных эффектов медикаментозной терапии финастеридом у 11 (9%) пациентов установлены нарушения сексуальной функции: ослабление эрекции и снижение полового влечения.(табл. 3).

Табл.3

Неблагоприятные явления (>0,5%) во время лечения фииастеридом

Неблагоприятное явление п %

Сексуальные нарушения 11 9%

из них

Эректильная дисфункция 6 5%

Снижение либидо 5 4%

Диспепсия 2 1.6%

Гинекомастия 1 0,8%

ВСЕГО 14 11,4%

В связи с этим больные, для которых вопросы сексуальной активности являются важными, должны быть предупреждены о возможных неблагоприятных явлениях. У 5% пациентов возникшие нарушения явились причиной отказа от дальнейшего медикаментозного лечения фииастеридом. После прекращения приема препарата половая активность восстановилась. Частота других побочных реакций была невелика, клинического значения не представляла.

В гематологическом и биохимическом анализах крови и общем анализе мочи клинически значимых изменений не установлено.

Терапия фииастеридом в течение 24 месяцев приводила к снижению на 41% уровня простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови, являющегося маркёром карциномы предстательной железы. Это может играть негативную роль в ранней диагностике рака простаты, так как применение финастерида искусственно понижает уровень ПСА. В нашем исследовании среди 127 больных ни у одного не была диагностирована карцинома простаты.

У 2 (1.6%) из 127 больных в процессе лечения фииастеридом возникла острая задержка мочеиспускания, потребовавшая оперативного лечения. Из 127 пациентов оперировано 8 (6%): шестерым произведена чреспузырная и двоим трансуретральная аденомзктомия.

Таким образом, мы полагаем, что медикаментозное лечение фииастеридом по 5 мг/сутки показано больным гиперплазией предстательной железы объёмом более 55 см3 и сохранным функциональным состоянием мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, у которых преобладают обструктивные симптомы заболевания. Необходимо предупредить пациента о возможных сексуальных

нарушениях во время терапии финастеридом и о том, что максимальный эффект лечения наступит лишь после 12 месяцев приема, а также, о необходимости длительного многолетнего применения финастерида для поддержания достигнутого эффекта. Лечение финастеридом не показано при объёме гиперплазированной простаты менее 35 см3; у больных с преобладающими ирритативными симптомами заболевания и при выраженных нарушениях функционального состояния мочевого пузыря и уретры.

Альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин и тамсулозин) были эффективными в отношении субъективных и объективных клинических проявлений гиперплазии предстательной железы у 77 - 79% больных.(табл. 4).

Табл.4

Эффективность лечения больных гиперплазией предстательной железы альфа-1-адреноблокаторами

Показатель (среднее значение) До лечения п=726 После 12 мес. лечения п=415 Изменение % изменения

Общий балл 1-Р8Э 15,3 7,5 -7,8 -51

обструктивные 8,4 4,1 -4,3 -51

ирритативиые 6,9 3,4 -3,5 -51

Качество жизни 4,0 2,0 -2,0 -50

Максимальная объемная 10,6 14,2 +3,6 +34

скорость потока

мочи мл/сек

Объем простаты см3 38,8 37,1 -1,7 -4(тах-9)

Объем остаточной мочи мл 53,8 20,2 -33,6 -63

Количественная оценка уменьшения выраженности симптомов заболевания с помощью 1-Р53 показала, что среднее снижение общего балла [-РвБ составило, соответственно, для алъфузозина (-7.5; -51%;) для доксазозина (-7,9; -52%) и для тамсупозина (-8.0 баллов; - 50%). Препараты уменьшали как ирритативиые, так и обструктивные жалобы пациентов: альфузозин и доксазозин приблизительно в одинаковой степени, как те, так и другие; празозин в большей степени ирритативиые симптомы, а тамсулозин был несколько активнее в отношении обструкгивных жалоб, обусловленных динамическим компонентом инфравезикальной обструкции.

Отмечено, что степень улучшения ирритативных и обструктивных симптомов в процессе терапии альфа-1-адреноблокаторами не зависела от исходного объёма гиперплазированной предстательной железы. В тоже время, эффективность альфа-1-адреноблокаторов была несколько выше при объёме гиперплазии менее 55 см3' По нашему мнению, это обусловлено преобладанием ирритативных жалоб в этой группе пациентов, по сравнению с больными с объёмом простаты более 55 см3, у которых были преимущественно обструетивные симптомы заболевания.

Процент пациентов, отметивших улучшение индекса "качества жизни" после 12 месяцев медикаментозного лечения альфузозином составил - 77%, доксазозином - 79% и тамсулозином - 77%.

Мы диагностировали улучшение мочеиспускания у 509 (70%) из 726 больных. По данным урофлоуметрии максимальное увеличение среднего значения максимальной объёмной скорости потока мочи составило для альфузозина 3.6 мл/сек (34%), для доксэзозина 3,5 мл/сек (31%), празозина 3,4 мл/сек (33%) и для тамсулозина 3.5 мл/сек.(34%).

Субъективный и объективный эффект терапии отмечен пациентами уже после первых недель приема препаратов, а максимальная эффективность после 3-6 месяцев применения. Последующий прием альфа-1-адреноблокатора позволял поддерживать достигнутый эффект лечения.

По результатам комплексного уродинамического исследования установлено, что при терапии альфа-1-адреноблокаторами происходит уменьшение степени инфравезикапьной обструкции, однако, ни у одного пациента она не была ликвидирована полностью даже при многолетнем лечении. Оценка эффективности терапии альфа-1-адреноблокаторами в зависимости от выраженности инфравезикальной обструкции, функционального состояния мочевого пузыря и мочеиспускательного канала показала, что сохранная функция этих органов является важнейшим условием успешного лечения. У 24 (3.3%) из 726 больных с выраженными нарушениями функций мочевого пузыря консервативная терапия апьфа-1-адреноблокаторами была неэффективна. Им была произведена чреспузырная аденомэктомия с морфологическим исследованием стенки мочевого пузыря, которое выявило диффузно-склеротические изменения детрузора.

Апьфа-1-адреноблокаторы также были неэффективны в терапии 62 больных гиперплазией простаты, у которых имелись только симптомы инфравезикальной обструкции - затрудненное, вялой струёй, с натуживанием мочеиспускание. У них причиной обструктивных симптомов было механическое сдавление уретры гиперплазированной предстательной железой

При длительном (более 12 месяцев) применении альфа-1-адреноблокаторов диагностировано сокращение объёма простаты в среднем на 4-5%. Оно происходило в значительно меньшей степени по сравнению с терапией финастеридом.

Лечение альфа-1-адреноблокатсрами приводило к уменьшению количества остаточной мочи в среднем на 33.6 мл.(63%).

Косвенная сравнительная оценка эффективности различных альфа-1-адреноблокаторов (альфузозина, доксазозина, празозина и тамсулозина) показала, что уменьшение выраженности субъективных симптомов гиперплазии предстательной железы и улучшение нарушений мочеиспускания при терапии этими препаратами, происходило приблизительно в одинаковой степени.

При изучении возможности применения альфа-1-адреноблокатора празозина курсами отмечено, что прекращение приема препарата после 3 месяцев непрерывного лечения у 90% больных привело к рецидиву симптомов заболевания в течение 8 недель. В тоже время окончание терапии после 12 месяцев постоянного лечения празозином привело к возврату симптомов гиперплазии в течение 8 недель лишь у 40% больных. Мы полагаем, что у 60% пациентов после 1 года непрерывного лечения, возможен прием празозина курсами по 3-4 месяца, с интервалами между курсами около 12 недель.

Большинство неблагоприятных явлений альфа-1-адреноблокаторов обусловлено влиянием на сосудистый тонус и возникновением вазодилатации. Побочные реакции представлены в табл.5.

Сравнительная сценка безопасности альфа-1-адренобпокаторов позволила отметить, что наибольшее количество неблагоприятных явлений возникало при лечении празозином. Прекратить терапию празозином в связи с побочными явлениями было вынуждено 13% пациентов. Важно подчеркнуть возможность возникновения

Табл.5

Частота побочных реакций при лечении альфа-1-адреноблокаторами

Побочные реакции Празозин в % п=493 Альфу-зозин в % п=65 Докса-зозин в% п=104 Тамсу-лозин в % П-64

Головная боль п=10 8 (2%) 1 (1.5%) 1 (1%) _

Головокружение п=11 8 2% 1 (1.5%) 1 1%) 1(1.6%)

Слабость л=11 8 (2%) - 3 (3%) -

Артериальная гипотензия 7(1.4%) 2 (3%) 3 (3%) 1(1.6%)

коллапс п=13

Сонливость п=7 7(1.4%) - - -

Аритмия п=7 5 (1%) 2 (3%) - -

Боль в груди п= 4 4 (0.8%) - - -

Всего п= 63 47(9.6%) 6 (9%) 8 (8%) 2(3.2%)

коллаптоидного состояния, особенно, при приеме первой дозы празозина, поэтому её необходимо принимать на ночь, перед сном, лежа в постели. При применении празозина дозу препарата необходимо увеличивать постепенно, в течение 2-3 недель доводя её до 4-5 мг/сутки за 3-4 приема. В последующем у 93% больных достигнутый эффект терапии сохранялся при поддерживающей дозе 1-2 мг/сутки.

Неблагоприятные реакции при лечении альфузозином, .аоксазозином и тамсулозином возникали заметно реже и, в качестве причины прекращения приема препарата, были диагностированы, соответственно, у 7%, 5% и 2% больных. Ни у одного больного не отмечалось коллапса, что обусловлено медленным и постепенным высвобождением активной составляющей этих препаратов.

Коллаптоидные реакции при приеме празозина и артериальная гипотензия при лечении различными альфа-1-адреноблока торами возникали у пациентов со склонностью к пониженному артериальному давлению. Именно поэтому, больным гиперплазией предстательной железы со склонностью к артериальной гипотензии апьфа-1-адреноблокаторы (в особенности, празозин) необходимо назначать с осторожностью, отдавая предпочтение в этих случаях тамсулозину. Первоначальную дозу любого альфа-1-адреноблокатора целесообразно принимать на ночь, перед сном, лёжа в постели.

У больных с нормальными исходными цифрами артериального давления их снижение было незначительным.

Контроль за показателями артериального давления среди больных гиперплазией предстательной железы позволил диагностировать артериальную гипертензию (цифры артериального давления выше 140 и 90 мм.рт.ст.) у 167 (23%) из 726 пациентов. В процессе медикаментозного лечения альфа-1-адреноблокаторами показатели артериального давления нормализовались : при приеме празозина у 75% больных, а альфузозина, доксазозина и тамсулозина у 61 % пациентов. Альфузозин и доксазозин вызывали приблизительно одинаковый гипотензивный эффект. Тг.мсулозин в наименьшей степени.

Возникающий гипотензивный эффект у пациентов гиперплазией предстательной железы с повышенным артериальным давлением, навряд ли целесообразно рассматривать, как побочное явление терапии альфа-1-адреноблокаторами. Мы считаем гипотензивное действие препаратов у этой категории больных гиперплазией простаты дополнительным положительным моментом, позволяющим добиться двойного эффекта.

По данным лабораторного исследования крови и мочи ни один из альфа-1-адреноблокаторов не вызывал клинически значимых изменений. Прием альфузозина, доксазозина и тамсулозина не приводил к понижению уровня простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови.

Ни у одного из наших пациентов гиперплазией предстательной железы за время применения альфа-1-адреноблокаторов (альфузозина, доксазозина, празозина и тамсулозина), не было диагностировано острой задержки мочеиспускания. Кроме эффективного действия препаратов, мы объясняем это также тщательным отбором больных.

Таким образом, по нашему мнению, альфа-1-адренобпокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин и тамсулозин) показаны больным гиперплазией предстательной железы с сохранным функциональным состоянием мочевого пузыря, при наличии и/или преобладании ирритативных симптомов заболевания независимо от исходного объёма гиперплазированной простаты. Альфузозин, доксазозин и, особенно, празозин следует с осторожностью рекомендовать больным со склонностью к артериальной гипотонии. У этой категории пациентов предпочтение целесообразно отдать тамсулозину.

Следует предупредить больного о необходимости длительного постоянного приема альфа-1-адреноблокаторов.

В случае отсутствия эффекта терапии альфа-1-адреноблокатором в течение 3 месяцев, его дальнейшее применение необходимо признать бесперспективным.

Лечение альфа-1-адреноблокаторами не показано больным гиперплазией предстательной железы при наличии только обструктивных симптомов заболевания, а также, пациентам с выраженными нарушениями функционального состояния мочевого пузыря и мочеиспускательного канала.

Результаты анализа эффективности медикаментозного лечения 126 больных гиперплазией предстательной железы препаратами растительного происхождения - липидостероловым экстрактом Serenoa repens и липидостероловым экстрактом Pygeum africanum представлены в табл.6 и 7.

Табл.6

Общая таблица эффективности пермиксона

Показатель (среднее значение) До лечения п=96 После 24 мес. лечения п=84 Изменение % изменения

Общий баш 1-РЗЭ 12,6 8,5 -4,1 -33

обетрукгивные 6,0 4,3 -1,7 -28

ирритативные 6,6 4,2 -2,4 -36

Качество жизни 3,4 1.8 -1,6 -47

Максимальная объемная 11,1 13,7 +2,6 +23

скорость потока

мочи мл/сек

Объем простаты см 40,5 37,6 -2,9 -7

Остаточной мочи мл 20,5 12,6 -7.9 -39

Табл.7

Эффективность лечения таденаном и трианолом больных гиперплазией предстательной железы.

Показатель (среднее значение) До лечения п=30 После С мес. лечения п=30 Изменение % изменения

Общий балл ¡-РвЭ 12,0 9,1 -2,9 -24

обструкгивные 5,5 4,7 -0,8 -15

ирритативные 6,5 4,4 -2,1 -32

Качество жизни 3,0 2,0 -1,0 -33

Максимальная объемная 12,3 13,3 +1,0 +8

скорость потока

мочи мл/сек

Объем простаты см 36,5 35,4 -1.1 -3

Объем остаточной мочи мл 30,0 23,0 -7,0 -23

Применение липидостеролового экстракта Serenoa repens уменьшало среднее значение общего балла I-PSS после ыб месяцев лечения по сравнению с исходным на 29%, а после 24 месяцев на 33%. Терапия липидостероловым экстрактом Pygeum africanum в течение 6 месяцев снижала среднюю величину общего балла I-PSS на 24%. Оба лекарственных препарата оказывали своё влияние, как на ирритативные, так и обструктивные симптомы заболевания, но были более эффективны в отношении ирритагивных проявлений гиперплазии простаты. Лечение липидостероловым экстрактом Serenoa repens на протяжении 24 месяцев уменьшало выраженность ирритативных жалоб на 36% и обструктивных симптомов на 28%, а терапия в течение 6 месяцев липидостероловым экстрактом Pygeum africanum, соответственно, на 32% и 15%.

Ослабление жалоб отмечено уже после 8 недель приёма препаратов.

Проведенная оценка результатов лечения показала, что липидостероловый экстракт Serenoa repens эффективнее снижал жалобы у больных с объёмом гиперплазированной предстательной железы менее 55 см3 по сравнению с пациентами, у которых объём простаты был более 55 см3 Среди больных, принимавших липидостероловый экстракт Pygeum africanum, такой анализ не проводился, так как в этой группе не было пациентов с объёмом простаты более 40 см3, что было обусловлено условиями отбора больных.

Улучшение индекса "качества жизни" после 24 месяцев медикаментозного лечения липидостероловым экстрактом Serenoa repens было диагностировано у 67 (70%) из 9S больных, а после 6 месяцев терапии липидостероловым экстрактом Pygeum africanum у 18 (60%) из 30 пациентов.

По данным урофлоуметрии лечение липидостероловым экстрактом Serenoa repens увеличивало среднее значение максимальной объёмной скорости потока мочи максимально на 2.8 мл/сек (25%), а применение липидостеролового экстракта Pygeum africanum на 1.0 мл/сек (8%). Это заметно меньше по сравнению с альфа-1-адреноблокаторами.

Уродинамическое обследование 23 пациентов до и после 12 месяцев терапии липидостероловым экстрактом Serenoa repens позволило убедиться в схожести происходивших изменений с теми,

которые были отмечены при лечении финастеридом и альфа-1-адреноблокаторами. Отмечено улучшение функционального состояния мочевого пузыря и уменьшение выраженности инфравезикальной обструкции, однако, ни у одного больного она не была ликвидирована полностью. Тяжесть исходных нарушений функций мочевого пузыря играла важнейшую роль в эффективности медикаментозного лечения и у этой категории больных гиперплазией простаты. При выраженных функциональных нарушениях детрузора лечение липидостероловым экстраетом Serenoa repens было неэффективным

Сокращение объёма гиперллазированной предстательной железы после 12 месяцев лечения липидостероловым экстрактом Serenoa repens произошло максимально на 8%, а после 6 месяцев терапии липидостероловым экстрактом Pygeum africanum на 3%. Это уменьшение, по нашему мнению, обусловлено лротивоотечным и противозаконным действием растительных препаратов, а не редукцией железистого эпителия, которую вызывает финастермд.

Медикаментозное лечение липидостероловым экстрактом Serenoa repens и липидостероловым экстрактом Pygeum africanum уменьшало количество остаточной мочи, хотя в наших наблюдениях её исходный объём в среднем не превышал 30.0 мл.

Несомненным преимуществом препаратов растительного происхождения является минимальное количество побочных реакций. Лишь у 3 (3%) из 86 больных в начале применения липидостеролового экстракта Serenoa repens была отмечена диспепсия. Ни один из пациентов не прекратил лечение вследствие непереносимости лекарственных средств.

Медикаментозная терапия липидостероловым экстрактом Serenoa repens и липидостероловым экстрактом Pygeum africanum не вызывала ухудшения сексуальных функций больных.

Не было диагностировано клинически значимых изменений показателей гематологического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи в процессе лечения препаратами растительного происхождения.

Они не вызывали изменения содержания простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови.

Полученные результаты медикаментозного лечения больных гиперплазией предстательной железы препаратами растительного происхождения - пипидостероловым экстрактом Serenoa repens и липидостероловым экстрактом Pygeum africanum, позволяют рекомендовать их для терапии пациентов с начальными или умеренно выраженными субъективными и объективными симптомами заболеваниями. Предпочтение следует отдавать больным с объёмом предстательной железы менее 55 см3 с преобладающими ирритативными проявлениями гиперплазии простаты.

Больные должны быть предупреждены, что эффект терапии следует ожидать не ранее 8-10 недель от начала приема и что необходимо длительное постоянное лечение. Отсутствие эффекта после 4-6 месяцев применения препарата делает его дальнейший прием нецелесообразным.

Медикаментозное лечение препаратами растительного происхождения не показано больным гиперплазией предстательной железы с выраженными субъективными и объективными симптомами заболевания, значительными нарушениями функционального состояния мочевого пузыря, при объёме гиперплазии простаты более 55 см3 и при преобладании обструктивных расстройств мочеиспускания.

Проведенный нами анализ неудач медикаментозного лечения больных гиперплазией предстательной железы показал, что одним из важнейших условий эффективной терапии, общим для всех групп фармакологических препаратов, является сохранное функциональное состояние мочевого пузыря и наличие достаточных возможностей детрузора для восстановления адекватного мочеиспускания.

Мы оценили результаты фармакологической нагрузочной урофлоуметрии и комплексного уродинамического исследования до и после медикаментозного лечения в сопоставлении с субъективным эффектом терапии. Установлено, что у больных с выраженными нарушениями функций мочевого пузыря и мочеиспускательного канала медикаментозное лечение неэффективно.

Мы отметили, что в процессе прогрессирования гиперплазии предстательной железы, мочевой пузырь претерпевает

последовательные морфологические и функциональные нарушения.

Установлена определенная стадийность развития этих патологических изменений. Результаты комплексного уродинамического исследования показали, что в начале развития инфравезикальной обструкции, мочевой пузырь за счёт повышения тонуса, снижения порога возбудимости и роста сократительной способности детрузора способен преодолевать возникшее нарушение оттоку мочи. При морфологическом исследовании стенки мочевого пузыря были диагностированы минимальные изменения -полнокровие, отёк и умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация подслизистого слоя.

Длительный период времени усиление тонуса и сократительной активности мускулатуры мочевого пузыря позволяет поддерживать мочеиспускание, хотя и нарушенное. В тоже время, состояние гипертонуса и повышенной функциональной нагрузки по преодолению обструкции лежит в основе ишемических нарушений детрузора, что приводит к возникновению и постепенному прогрессированию склеротических изменений стенки пузыря, его подслизистого и мышечных слоев. Они, по нашему мнению, и определяют низкий эффект консервативной терапии у этой категории больных гиперплазией предстательной железы.

Медикаментозное лечение препаратами различных групп оказалось неэффективным также у 36 больных с преимущественной гиперплазией, так называемой, "средней" доли предстательной железы. Для этой категории пациентов характерен относительно молодой возраст (средний возраст в группе 56,4 года) и значительные обструктивные нарушения, практически при отсутствии ирритативных симптомов заболевания. Ни у одного из 36 пациентов применение лекарственных средств не привело к улучшению мочеиспускания и уменьшению признаков инфравезикальной обструкции. Успешное оперативное лечение было выполнено 30 из них (26 трансуретральная и 4 позадилонная аденомэктомия). При морфологическом анализе удаленной гиперплазированной ткани предстательной железы было установлено значительное преобладание стромы над эпителиальным компонентом (9:1). Возможно, что форма гиперплазии простаты и её морфологическая структура определяют отсутствие эффекта медикаментозной терапии у данной группы больных.

Сопутствующий хронический гнойно-воспалительный процесс в предстательной железе был установлен у 577 (59%) из 979 больных

г лерплазией. Выраженное воспаление ткани простаты уменьшало эффективность консервативного лечения по поводу её гиперплазии.

Накопленный опыт и анализ результатов проведенной работы позволил считать, что медикаментозная терапия показана пациентам, у которых отсутствуют осложнения течения гиперплазии предстательной железы: значительные нарушения функции мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, камень мочевого пузыря, выраженный гнойно-воспалительный процесс в мочевых путях и простате, хроническая почечная недостаточность, а также преимущественное увеличение "средней" доли предстательной железы. Она значительно уменьшает жалобы пациента, улучшает нарушенное мочеиспускание и функциональное состояние мочевого пузыря, создает условия для нормализации "качества жизни", хотя и не позволяет излечить больного от гиперплазии предстательной железы.

Нельзя отдавать предпочтение тому или иному лекарственному препарату, не учитывая особенности клинических проявлений гиперплазии предстательной железы, степень её увеличения, выраженность и характер расстройств мочеиспускания и нарушений функционального состояния мочевого пузыря, возможность возникновения и характер побочных реакций. Важнейшее значение в достижении эффекта терапии принадлежит правильному выбору пациентов, которым показано медикаментозное лечение и адекватному выбору лекарственного препарата.

Выводы :

1. Альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин и тамсулозин) блокируют повышенную функциональную активность увеличенного количества альфа-1-адренорецелторов гиперплазированной предстательной железы и, тем самым, ликвидируют спастический, динамический компоненты инфравезикальной обструкции и восстановлению нарушенное мочеиспускание.

2. Медикаментозное лечение показано больным гиперплазией предстательной железы при отсутствии: значительных нарушений функции мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, камня

мочевого пузыря, выраженного гнойно-воспалительного процесса в мочевых путях и простате, хронической почечной недостаточности, а также преимущественного увеличения "средней" доли предстательной железы.

3. Консервативная терапия позволяет уменьшить жалобы у 60 - 79% пациентов, улучшить нарушенное мочеиспускание по данным урофлоуметрии у 47 - 77% больных и повысить "качество жизни" у 65-81% пациентов.

4. Эффективность медикаментозного лечения больных гиперплазией простаты определяется правильным выбором показаний к консервативной терапии и адекватным выбором лекарственного препарата, при котором необходимо учитывать особенности клинических проявлений гиперплазии предстательной железы, степень её увеличения, выраженность и характер расстройств мочеиспускания и нарушений функционального состояния мочевого пузыря, возможность возникновения и характер побочных реакций.

5. Медикаментозная терапия ингибитором 5а - редуктазы - финастеридом показана больным гиперплазией предстательной железы объёмом более 55 см3 и сохранным функциональным состоянием мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, у которых преобладают обструктивные симптомы заболевания. Лечение финастеридом не показано при объёме гиперплазированной простаты менее 35 см3, у больных с преобладающими ирритатавныш симптомами заболевания.

6. Терапия финастеридом у 11 (9%) пациентов вызвала ослабление эрекции и снижение полового влечения, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у больных с сохранной сексуальной активностью.

7. Медикаментозное лечение липидостероловым экстрактом Serenoa repens показано больным гиперплазией простаты объёмом менее 55 см3 с минимальными и умеренно выраженными жалобами и расстройствами мочеиспускания.

8. Применение липидостеролового экстракта Serenoa repens характеризуется минимальным количеством неблагоприятных явлений -лишь у 3 (3%) из 96 больных была отмечена диспепсия.

9. Альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин и тамсулозин) показаны больным гиперплазией предстательной железы с сохранным функциональным состоянием мочевого пузыря, при наличии и/или преобладании ирритативных симптомов заболевания независимо от исходного объёма гиперплазированной простаты. Все существующие в настоящее время альфа-1-адреноблокаторы обладают одинаковой эффективностью и близким спектром побочных реакций.

10. Неблагоприятные явления при приеме празозина, доксазозина, альфузозина и, в меньшей степени, тамсулозина обусловлены вазодилатацией, поэтому альфа-1-адреноблокаторы должны применяться с осторожностью у пациентов со склонностью к артериальной гипотензии.

11. У 20% больных гиперплазия предстательной железы сочетается с артериальной гипертензией. Им показано назначение доксазозина, альфузозина или празозина, что позволит эффективно облегчить жалобы, обусловленные гиперплазией простаты, и снизить артериальное давление

12. Медикаментозное лечение липидостероловым экстрактом Pygeum africanum показано пациентам с гиперплазией предстательной железы менее 40 см3, минимальными ирритативными симптомами заболевания и незначительными нарушениями мочеиспускания. При применении липидостеролового экстракта Pygeum africanum побочные явления отсутствовали.

13. Консервативная терапия больных гиперплазией предстательной железы должна проводиться постоянно в течение всей жизни. Сроки наступления эффекта при применении финастерида - 4-6 месяцев (1624 недели); альфа-1-адреноблокаторов - в течение первых 2-3 недель; лилидостероловых экстрактов Serenoa repens и Pygeum africanum - 2-4 месяца (8-16 недель). Отсутствие эффекта в течение этого периода заставляет отказаться от дальнейшего применения препарата данной группы.

Практические рекомендации.

1. Рекомендовать медикаментозное лечение тем больным гиперплазией предстательной железы, у которых отсутствуют осложнения течения заболевания: значительные нарушения функции мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, камень мочевого пузыря, выраженный гнойно-воспалительный процесс в мочевых путях и простате, хроническая почечная недостаточность.

2. При преимущественном увеличении "средней" доли предстательной железы консервативная терапия не показана.

3. Урофлоуметрия и фармакологическая нагрузочная урофлоуметрия должны проводиться до начала и в процессе консервативного лечения больных гиперплазией простаты для суммарной оценки мочеиспускания и функционального состояния мочевого пузыря. Снижение исходных значений максимальной объёмной скорости потока мочи менее 9мл/сек и отсутствие её нарастания в условиях полиурии после внутривенного введения 10 мг фуросемида являются неблагоприятными прогностическими факторами лекарственной терапии.

4. Комплексное уродинамическое обследование (жидкостная цистометрия о одновременной регистрацией внутрибрюшного и расчётом детрузорного давления при наполнении мочевого пузыря и мочеиспускании) пациентов с гиперплазией предстательной железы должно выполняться лишь в сложных диагностических ситуациях.

5. При гнойно-воспалительных изменениях в секрете простаты (лейкоциты более 1 млн. в 1 мл или 25-30 в поле зрения) больного гиперплазией предстательной железы до начала лечения по поводу гиперплазии необходима предварительная терапия хронического простатита.

6. Исследование уровня простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови показано всем больным гиперплазией простаты. Повышение содержания ПСА более 4 нг/мл является показанием к полифокальной биопсии предстательной железы с целью исключения рака.

7. При гиперплазии простаты объёмом более 55 см3 и преобладании обструктивных симптомов заболевания показана терапия финастеридом по 5 мг/сутки однократно.

8. Больного необходимо предупредить, что эффект лечения финастеридом наступит не ранее 4-6 месяцев применения. При отсутствии улучшения после 12 месяцев терапии дальнейший приём бесперспективен.

9. Больного с сохранной сексуальной активностью необходимо предупредить о возможном её снижении при применении финастерида.

10. При выраженных ирритативных симптомах гиперплазии предстательной железы независимо от её объёма показано медикаментозное лечение одним из альфа-1-адреноблокаторов (альфузозином, доксазозином, празозином или тамсулозином).

И. Первую дозу любого альфа-1-адреноблокатора следует принимать на ночь, перед сном, лежа в постели для предупреждения ортостатической гипотензии.

12. При сочетании гиперплазии предстательной железы с артериальной гипертензией показан доксазозин по 2-4 мг/сутки однократно, или альфузозин по 5 мг дважды в сутки, или празозин в дозе до 5-6 мг/сутки в 2-3 приема.

13. Отсутствие улучшения в течение 3 месяцев при лечении альфа-1-адреноблокатором делает его дальнейшее применение бесперспективным.

14. Больному гиперплазией предстательной железы объёмом менее 55 см3 с минимальными и умеренно выраженными симптомами заболевания показана медикаментозная терапия препаратами растительного происхождения - лилидостеролсвым экстрактом Serenoa repens по 160 мг или Pygeum africanum по 50 мг дважды в сутки. Отсутствие эффекта лечения после 4-6 месяцев применения позволяет отказаться от дальнейшей терапии данной группой препаратов.

15. Контрольное обследование (оценка жалоб, осмотр, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальная и трансректальная ультрасонография простаты, урофлоуметрия, определение объёма остаточной мочи, ультразвуковое исследование почек, анализы крови (креатинин и ПСА) и мочи) больных гиперплазией предстательной железы, которым проводится медикаментозное печение должно осуществляться не реже, чем каждые 6 месяцев.

16. При наличии эффекта консервативной терапии гиперплазии простаты, прием лекарственного препарата должен продолжаться постоянно на протяжении всей жизни пациента.

Основные положения диссертации отражены в следующих

работах :

1. Ю.А.Пытель, М.Д.Машковский, А.З.Винаров и соавт. Празозин в терапии больных аденомой предстательной железы. Советская медицина,1988, №9,стр.31-35

2. МЛ. Жирникова, А.З.Винаров, М.Э. Каминка. Влияние альфа-адреноблокаторов на ткань аденомы предстательной железы человека. Фармакология и научно-технический прогресс. Тезисы докладов VI Всесоюзного Съезда Фармакологов. Ташкент, 1988, стр.129

3. М.Э. Каминка, М.Л. Жирникова, А.З.Винаров, М.Д.Машковский, Ю.А. Пытель Влияние празозина на ткань аденомы предстательной железы человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,1988, №8,стр.187-188

4. ЮАПытель, В.В. Борисов, А.А. Шиляев, А.З.Винаров и соавт. Мембранный урофлоуметр,1989, Авторское свидетельство на изобретение № 1489717.

5. ЮАПытель, В.В. Борисов, А.З.Винаров, А.А. Шиляев и соавт. Анализатор для диагностики уродинамических расстройств, 1989 Авторское свидетельство на изобретение № 1530173.

6. Б.1Д. Андреев, В.В. Борисов, А.З. Винаров и соавт. Устройство для урофлоуметрии, 1990, Авторское свидетельство на изобретение № 1817300.

7. М.Л. Жирникова, Ю.А.Пытель, А.З. Винаров Применение празозина при аденоме предстательной железы Новые лекарственные средства, 1990, №4, стр. 13-17.

8. Ю.А.Пытель, А.З.Винаров, Э.Г. Асламазов Urodynamic investigations in évaluation of the Permixon efficacy in patients with BPH.Proceedings of the 23 rd Annual Meeting of the International Continence Society, Hannover,1991 ,p.33.

9. ЮАПытель, А.З.Винаров, А.А. Кварацхелия Urodynamic investigations in "Prazosin" therapy of BPH patients. Proceedings of the 23 rd Annual Meeting ofthe International Continence Society, Hannover,1991,p.34.

Ю.А.З.Винаров Уродинамические исследования y больных аденомой предстательной железы. Пленум Всероссийского научного общества урологов. Тезисы докладов, Курск,1993,стр.33-34.

11.А.З.Винаров, В.А. Григорян, А.А. Кварацхелия "Празозин" в терапии больных аденомой предстательной железы. Пленум Всероссийского научного общества урологов. Тезисы докладов, Курск,1993,34-36.

12.M. Jl. Жирникова,А.З.Винаров, М.Д.Машковский, Ю.А.Пытель Блокаторы альфз-1-адренорецепторов в терапии больных аденомой предстательной железы. Материалы Пленума Всероссийского общества урологов г. Пермь 1994 г. июнь, стр.260-267.

13.Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Проскар (финастерид. MSD) в терапии больных аденомой предстательной железы. Материалы Пленума Всероссийского общества урологов г. Пермь,1994 г. июнь, стр.271-281.

14. Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Эффективность Трианола "(Pygeum africanum)" в лечении больных аденомой предстательной железы. Материалы Пленума Всероссийского общества урологов г. Пермь, 1994г. июнь, стр.281-285

15.М. Л. Жирникова,А.З.Винаров, М.Д.Машковский, Ю.А.Пытель. Блокаторы альфа-1-адренорецепторов в терапии больных аденомой предстательной железы.Материалы Пленума Всероссийского общества урологов г. Саратов 1994 г. октябрь.стр.88-96

16. Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Проскар(финастерид. MSD) в терапии больных аденомой предстательной железы. Материалы Пленума Всероссийского общества урологов г. Саратов 1994 г. октябрь, стр. 105117.

17. Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Эффективность Трианола "(Pygeum africanum)" в лечении больных аденомой предстательной железы. Материалы Пленума Всероссийского общества урологов г. Саратов 1994 г. октябрь, стр.117-123.

18.Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Flutamide in the treatment of BPH patients. 2nd Euro-American conference on urological diseases.BPH and Prostatic cancer. 1994 г., август, Афины, Греция, стр.84.

19. Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Indications for the treatment of BPH patients with antiandrogens. Societe Internationale D'Urologie, 23 rd World Congress, Sydney 1994,18- 23 сентября стр. 100.

20.А.З.Винаров. Эффективность Проскара (финастерида) в терапии больных аденомой предстательной железы.Материалы 2-го Российского Национального Конгресса "Человек и Лекарство" 10-15 апреля1995 г., Москва, стр.272.

21.Л.М.Рапопорт, А.З.Винаров. Пермиксон в терапии больных аденомой предстательной железы. Материалы 2-го Российского Национального Конгресса "Человек и Лекарство" 10-15 апреля1995 г., Москва, стр.272.

22. Ю.А.Пытель, А.З.Винаров. Assessment of objective response to Permixon treatment for BPH using urodynamics.Proceedings of the 4 th Mediterranian Congress of Urology. Rhodes,Greece, 6-10 September, 1995,стр.19

23.Ю.А.Пытель, А.3.8инаров. Negative results of pharmacological treatment of BPH patients. Proceedings of the 4 th Mediterranian Congress of Urology. Rhodes,Greece, 6-10 September, 1995, стр.20.

24. Ю.А.Пытель, А.3.8инаров. Indications for antiandrogens in BPH patients treatment. Recent advances in prostate cancer and BPH. Progress and Controversies in oncological urology IV (PACIOU IV). De Doelen, Rotterdam, The Netherlands, 11-13 April 1996, стр.66.

25.Ю.А.Г!ытель, А.З,Винаров. Combined pharmacological treatment of BPH patients Recent advances in prostate cancer and BPH. Progress and Controversies in oncological urology IV (PACIOU IV).De Doelen, Rotterdam, The Netherlands, 11-13 April 1996, стр.67.

26. Ю.А.Пытель, А.З.Вмнаров. Проскар (фииастерид, MSD) в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урология и нефрология, 1996, № 4, стр. 25-27.

27.Ю.А.Пытель, А.З.Вмнаров. Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы. В книге под редакцией академика Н. А. Лопаткина "Доброкачественная гиперплазия предстательной железы", Москва 1997 год, стр.19 - 32.

28.А.З.Винаров, Ю.А.Пытель. Combined Pharmacological Treatment of BPH patients. V th. Mediterranean Congress of Urology, Barcelona, Spain, 20 -23 March, 1997, page 53.

29.А.З.Вмнаров, Ю.А.Пытель. Permixon (Serenoa Repens)+Alpha-1-adrenoblockers for the treatment of BPH patients, V th. Mediterranean Congress of Urology, Barcelona, Spain, 20 - 23 March, 1997, page 53.

30. H.A. Лопаткин, ЮАПытель, О.Б. Лоран и соавт.(А.З.Винаров). Tamsulosin in patients with LUTS Suggestive of BPO and Large Prostates (symptomatic BPH), 24^ World Congress Societe Internationale D'Urologie, Montreal,Canada, 7 -11 of September, 1997, page 211.

31.A.3. Винаров. Cardura (Доксазозин) в терапии больных аденомой (гиперплазией) предстательной железы. Материалы 1Х Всероссийского Съезда Урологов, Курск 22 - 26 сентября 1997, стр. 359 - 361.