Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Сравнительная оценка аминостигмина как средства лечения острых отравлений препаратами холинолитического действия



^^ ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ

#ч

На правах рукописи

БЕЛИКОВА Варвара Дмитриевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АШЮСТНПШНА КА1С СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ПРЕПАРАТАМ ХОЛШЮЛ1ГП1ЧЕСКОГО ДЕЙСТШШ

Специальность М. СО. 20. - Токсикология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мздицинскик наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1994

•О/ ,

/"/.О'

Работа выполнена на кафедре клинической токсикологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования МЗМП РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Г.А.Ливанов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук.профессор С.И.Локтионов доктор медицинских наук.профессор Э.Э.Звартау

Ведущее учреждение: Военно-Медицинская академия

заседании диссертационного совета К.074.13.01. при Институте Токсикологии МЗМП-РФ (193019. Санкт-Петербург, ул.Бехтерева. д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Защита состоится

Автореферат разослан * «7 " 7 < 1994 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, к.и.и.

Т.Н.Саватеева.

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

- Ч

Актуальность проблемы. Острие отравления препаратами антихо-линергического действия по данным Санкт-Петербургского центра по лечению острых отравлений составляют II—I5?¿ от общего числа госпитализированных больных. Атропиноподобный компонент действия присущ действию многих современных лекарственных средств, используемых в стационарной и амбулаторной лечебной практике, что создает условия для возникновения острых отравлений в результате суицидных попыток, приема с целью достижения эффекта опьянения или передозировок при самолечении. В токсикологической практике встречаются отравления центральными халинолитиками, антигисташн-ньми препаратами, производи!»,я фенотиазпна, трицизитческимк внти-депрессантами. Общность клинической картины заболеваний, вызванных этими соединениями, определена холинолитическим синдромом, п структуре которого наиболее значимыми являются острые нарушения психики и сердечно-сосудастио расстройства (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 1989; Могош Г., 1984; Go&íf raníi LR.. IS9Ü).

Лечение острых отравлений антихолинергнческими препаратами включает применение депригшрующих лекарственных средств, проведение двтоксикащюшшх мероприятий (Луазиков Е.А., Костомарова Л.Г., 1989; Лудвиг Р., Лос К., 1983; Gordon Б-Н., Krug R.S., 1993). Однако, блокада центральных и периферических холинорецепторов, изменения в обмене ацетялхолина, вызванные веществами холзшолптичо-ского действия, требуют направленной коррекции с помощью конкурентных антагонистов (Куценко С.А., Саватеев. Н.В., 1989), Применяемые у нас в стране и за рубеном галантамин и флзостигшш обладают выраженным лечебным эффектом, но им свойственна малая продолжительность действия, нестойкость во внешней среде; к тому яо, природное растительное сырьё для их производства малодоступно.

Всё это делает актуальной задачу поиска новых лекарственных препаратов аналогичного механизма действия. Новый синтетический препарат амнностигмин - обратимый ингибитор холкнэстеразы из группы карбаматов /шляется одним из наиболее перспективных (Прозоровский Б.Б., Павлова Л.В. и др., 1991, 1952).

Цель работы: клиническое изучение эффективности нового лекарственного препарата аминостигмияа, а также некоторых механизмов его действия при острых отравлениях сияаптотропными средствами с антнхолинергическим синдромом.

Задачи исследования:

- отработка методики лечебного применения аминостигмина (дозы, пути, интервалы введения) при острых отравлениях препаратами хсяинолитичвского действия;

- определение сравнительной активности аминоститаина и галан-тямина при различных нозологических формах острых отравлений;

- определение сравнительной активности аминостигмина при острых отравлениях различной степени тяжести;

- оценка лечебной эффективности аминостигмина при острых отравлениях одрснопозитивными средствами и тргашкличвекими антидепрес- ' сантвми;

- изучение влияния аминостигмина на центральную нервную систе-' му и кровообращение на фоне отравлений синаптотропныда средствами.

Научная новизна работы. Установлена эффективность и специфичность аминостигмина при лечении острых отравлений антиходинергиче-скимя препаратами различных фармакологических групп, разработаны дозы и способы введения. Показано, что аминостигмин купирует психотические и сердечно-сосудистые расстройства, характерные для холи-нолитмческого синдрома, выявлены особенности действия препарата при различных формах острых отравлений.

Практическая значимость. В работе представлены научно обоснованные рекомендации практического использования нового антихолин-эстеразного средства аминостигыина'При острых отравлениях онтихо-линергическиш препаратами. Показаны его преимущества по сравнению с галантамином. На основании полуколичественной мечоднии оценки центральных нарушений у болышх с острыми отравлениям:! антихо-лииоргическими препаратами разработаны дозы и пути введения шино-стигмипа, дифференцированные п зависимости от степени тязести хояи-нолитического синдрома.

Апробация работа. Основные положения работы доложены на научных заседаниях кафедры клинической токсикологии МАЛО, заседаниях научных обществ токсикологов (1992 г.), врачей Скорой помозш (1990 г.) г.Санкт-Петербурга, заседании Ученого совета научно-практического объединения "Токсикология". Материалы диссертационной работы оформлены в виде учобио-иетодического пособия для врачей-курсантов "Клиническая фармакология и токсикология холпнотропных средств", опубликовано 5 статей в сборниках научных трудов.

Внедрение результатов работы. Результаты работы включены в отчет "0 результатах'клинических испытаний препарата "ампностягмин", представленный в Фармакологический Комитет МЗ СССР (1988 г.). По материалам работы оформлены 2 рац. предложения (.'« 1232, 1233 от 13.12.1991 г.). Разработанные рекомендации используются в практике работы специализированных бригад скорой помоги (ССНМЛ Л 12) н токсикологического отделения НИИ Скорой помощи им.Джанелидзе, других медицинских учреждений. Материалы диссертации используются в учебно-методической работа г врачами-слушателями на циклах усовершенствования по клинической токсикологии Санкт-Петербургской МАПС.

Объем и структура работы, диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (оЗзор

литературы, материалы и методы, результаты исследовании, обсуждение) , выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисуикамя. Список литературы включает 166 источников (79 отечественных, 87 зарубежных).

Положения, выносимые на защиту.

1. В условиях острых отравлений циклодолом аминостигмин купирует расстройства центральной нервной системы при разных степенях

о

тяхести интоксикации.

2. Аминостигмин устраняет центральные и периферические нарушения, характерные для антихолинергического синдрома, вызванные Н^-гистоминоблокатором димедролом, трициклическим антидепрессантом емятриптялином, центрачьным холиноблокатором циклсдолом, комбинированным препаратом солутаном с различной эффективностью, которая растет в ряду: циклодол - димедрол - амитриптилин - содутан.

3. При острых отравлениях солутаном аминостигмин устраняет расстройства« вызванные как хаяинолитическим, так и адренопозитив-ным компонентами.

4. По лечебному эффекту аминостигмин превосходит галантамин, обеспечивая более длительное действие и меньшую частоту рецидивов . интоксикации.

5. Дел успешного лечения антихолинергического синдрома при острых отравлениях препаратами различных фармакологических групп необходимо кратное введение аминостигмина (от I до 6 и более раз) в зависимости от степени тяжести интоксикации. Суточная доза варьирует от 2 до 14 иг в более.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и метрик исследования. Работа выполнена в процессе леченая к обследования 169 больных (119 мужчин и 5и женщин) в возрасте от 15 до 58 лет, поступивших в !П'Л Скорой помощи им.. Джане-

лндзе с антихолинергичоским синдромсм, развившимся вследствие ост~ рих отравлений психотропными препаратами. Больные распределялись по группам в соответствии с этиологией отравления, степенью тяжести, а также в зависимости от дозы и пути, кратности введения аминостигмина (АС). В качество контрольной группы в сравнительном плане наблюдались больные, леченные галантамином (ПО, проиедолсм и реланиумом, дозы которых были обусловлены общепринятыми рекомендациями (Маркова И.В., Салвева В.Н., М., IS88; Ташев Г., Козарев Ив., 1985; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К., IЬ93). Первоначальная доза АС устанавливалась согласно выработанной в эксла-рименте и на волонтерах - 0.CI5 мг/кг (Прозоровский В.Б., ¿'дкина Н.И., I99IK

Клиническими критериями эффективности препаратов слупили скорость развития ю/пиругцего артипсихотйческого действия и динамика холинолитического синдроца, длительность лечебного действия и частота рецидивов после однократного введения.

Оценку центральных расстройств проводили по предложенной на-скале полуколичественного учета (Рац.предложение Л 1232 от 13.12.91), включающей наиболее постоянные клинические симптомы, ка'ддый из которых оценивался по трехбалльной системе: психомоторное возбужденна, нарушения восприятия, речевые расстройства, нарушения статики, нарушения краткосрочной памяти п внимания. Таким образом, лёгкой степени соответствовала оценка 3-7 баллов, средней степени - 8—II, тяпе.той - 12 п вниз. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для связанных и независимых совокупностей (Марков A.M., Поляков Л.Е., IS74).

При клиническом обследовании учитывали таксе другие проявления холинолитического синдрома: мидриаз, сухость коли it слизистых,

о

температурная реакция, особенности психотических расстройств, если такопые имелись.

Оценку состояния кровообращения проводили методом интегральной реографии тела по М.И.Тищенко (Колесников И.С., Дыткин М.И., Тюценко М.И. и др., 1981) с использованием аппарата Р4-02, реги-страшоо кривой ШТ проводили с помощью электрокардиографа ЭК1Т--02М. Расчет производили по формулам, рекомендованным М.И.Тищенко. Общее периферическое сопротивление рассчитывали по формуле: IICC в Fm. 1332/^дин.с.см"5, где V - о^с-1 - секундный объем кро-пообрпгсония, 1332 - фактор перевода мм рт.ст. в даны/см^; рт-- среднее динамическое давление, рассчитываемое по формуле Хикэма (Виноградова Т.С., 1986). Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стьвдента.

Диагноз отравлений лекарственными препаратами подтверждали анализом биологических сред в судебно-хиыической лаборатории НИИ Скорой помовд о использованием хроматографических методов (Хефт-мвн Э., 1986). Активность холинэстеразы плазмы крови определяли согласно модифицированной методике Моландера-Оридмана (Меньшиков В.В., 1987).

РЕЗУЛЬТАТУ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведены исследования в процессе лечения 64 больных с остры- • ми отравлениями цикледодом легкой степени как наиболее однородной и многочисленной. В, связи с отсутствием у этих больных существенных расстройств соматических функций, при их лечении допустимо применение одного препарата.

Изучение аминостигмина на модели острого отравления циклодолом легкой степени (64 больных) в дозах I и 2 мг при в/в и в/м однократном и повторном введении, а также его сравнительная оценка с дру-

.гимн препаратами позволили заключить, что ашноотигмин является аффективным средством для лечения данных форм отравлений. Оптимальными дозами являются 2,0 № одыократно в/м или 1,0 мг повторно с интервалом 90-120 минут для больных с весом менее 6и кг, тик как побочные эффекты: брадикардкя, бронхослазм, выраженная гнпо-тензия наблюдались именно у лиц субтильного сложения при введении препарата в дозе 2,0 мг. Внутривенный путь введения не имел существенных преимуществ, кроме скорости наступления эффекта. Максимальное антипсихотическое действие аминостигыина развивалось через 20-30 минут. Амидоотигмин достоверно превосходил по эффективности и избирательности действия реланиуц и промедол, которые оказывали преимущественно седативяыИ эффект, Амнностнгдон прзвосходнл галантамин вдвсо по длительности действия, однако галантамин при отравлениях циклодолом оказывает более полный зфф-екг (1,67 баллов при лечении аминостигшшом против 1,3 баллов при лечении галанта-мзлом, при исходном уровне 5,33 балла, Р^0,05).

Сшкение частоты сердечных сокращений п артериального давления отставали по времени от центрального эффекта п имели максимзль-нуэ выраг.енность к 3-7 часу поело введения амлностигмина, при этем артериальное давление снижалось на 7,1% (Р--0,05), частота сердечных сокращений - на 11,3$ (Р<0,05). Ашностнпяш превосходил по этпи показателям галантамин,на фоне действия которого частота сердечных сокращений и АД снижались на 4,2 и 5,5$ соответственно. Препарат не оказывал значимого влияния на млдряаз и сухость копшх покровов п слизистых.

Исходя из данных, полученных при лоченип и обследовании больных циклодолом легкой степени, проводили пзучешго действия сглшо-стигиина н в друтпх исследуемых группах.

Наиболее обстоятельные исследования пропалоиы а процесса лэ-

чешш больных с интоксикацией средней степени тяжести: 30 больных с отравлениями циклодолом (доза 10-28 мг), 31 - с отравлениями димедролом (500-1200 раг), 21 - с отравлениями солутаноы (25-75 мл1), II - о отравлениями! амитриптилином (250-1250 мг). Кроме лечения актнхолннэотеразными средствами,, бальные получали инфузионную те-ропив, лаеикс (20-40 мг). Амияостигшн вводили в дозе 2,0 мг однократно или повторно с интервалом 90 минут. У больных, которым ами-ностигмян вводили однократно, а также лэченйЫХ.'галантамнном, сроки наблюдения ограничивали 3 часами-ввид^ трваидаировання психоза.

У больных с острыми отравлениями циклодолом, дамедролом» солу-тадом при поступлении наблюдали клиническую картину развернутого холинолитичоского психоза, причем наиболее выраженное психомоторное возбуждение и наиболее ярки,й галлюцинаторный синдром (у 3-х бодьннх наряду со зрительными хмели место в слуховые галлюцинации) отмечен прй отравлениях оолутаном^ Больные о острыми отравлениями

V «

емктрнптлданом обличались ноодаозрачностью изменений сознания, поскольку Лвфядг с; проявлениями антихолинергического синдрома имело место угнетение сознания.'

Аманостагмин в дозе 2,0 мг через 10-30 минут купировал проявления делирия у больных, устраняя возбуждение, галлюциноз, речевые расстройство. При отравлениях циклодолом достоверный эффект препарата отмечали в 66,755 случаев, однако х третьему часу у большинства бальных отмечали реиидавы психоза. При повторном введении препарата только у трех больных жз 15 в срок от 9 до 12 часов имел место рецидив отдельных элементов психоза. Применение галантамина так же оказывало а<ЭДект (Р^.0,05), причем, клинически более выраженный по сравнение с действием амжносткгмкна. Однако, через два часа у всех

х I мя солутана содержит радобелина 0,1 мг я эфедрине 17,5 мг.

1

больных отшчали возврат симптомов делирия. Повторное введение препарата улучшало результаты лечения, однако на предотвращало ре-цидивирования заболевания спустя три часа у большинства больных. Различия на этом временном интервале при сравнении с группой больных, получавших аминостпгмин, достоверны.

При отравлениях димедролом средней степени тяжести, после введения 2,0 от амзностигмнна, отчетливый, достоверный и быстрый эффект развивался практически у всех больных (95,2$). 1С концу третьего часа при однократно:! введении отмэчалн рдцидивы клинических проявлений психоза. 0 группе больных, которым препарат вводили дважды, рецидивов но было. Вводешю галантошша в дозо 20 ыг приводило к пэисо вираздниому и яркому аффекту и болзо раннону развитии рецидивов психоза, дало при двукратном введения.

При остр.чх отравлениях сояутаном сродней отепешг тякеста эффект еминостнгшша был быстром и демонстративным в большинстве случаев (12 из 15). Однако, возвраты психотичоадш расстройств у лаю-си 1Ш больных наступали раньио, чем при других нозологическая формах, к началу второго часа. Повторное? шзпдензо препарата в оольппшетво случаев.ликвидировало возбупдениэ и галлюцинации, но у половины больных и двукратноз вводешю оказалось недостаточным, потребовалось вводить ешшостлпллн 3-4 раза. К началу вторых суток состояние практически всех больных нормализовалось. Необходимо отметить, что на 3-4 сутки у двоих больных развился алкогольный делирий, причем это былл больные с наименее тяаелым точением интоксикации, которым аминостиплин вводили только дваядо. Применений галантамина при отравлениях солутаном оказывало гораздо пенео Енраденный эффект, поэтому возникала необходимость применения других терапевтических средств. Различия в действии аминостигмина и галалтамнна отражены в таблице I.

; . Таблица I

I

Линамика центральных нарушений у бальных с острыми отравлениями циклодолом, димедролом и согутансм средней степени-тяжести при лечении аминостигмином (АС, 2 мг + 2 мг) и галвнтамином (ГЛ, 20 мг + 20 мг),

(в баллах)

;1сследуе?/яя Время после начала лечения . ,

группа до лечения 30 шнутч., I час 3 часа

2,0(1+3) 4,3(2+7) 2,3(1+3) 5,5(3+8) 6,1(3+9)

: Вве'.-^'яз^ ре-таниумп при острых отравлениях средней тяжести приводило к свдатлвному эффекту различной степени выраженности на фоне сохраняглегося антихолинергического синдрома. Пс&тому пациентам этой группы спустя 1-1,5 часа наблюдения дополнительно вводили ами-ностигмин. Наблюдена показали, что при преобладании в клинической . картине центральных расстройств психомоторного возбуждения, целесообразно сочетанное применение релениума и амлностигмина. Аналогия- ■ вый вывод можно сделать и в отношении лечения больных с острыми отравлениями средней степени тяжести, протекавшими на фоне алкогольной интоксикации, результаты лечения и обследования которых не включены в настояаую работу.

. ; При введении аминостигмина у всех больных с острыми отравлениями амитришилкном отмечали отчетливый положительный эффект, прояв-

им клодол/АС Циклодол/ГЛ Дямедрол/АС Дкмедрол/Гг . Солутан/АС'; Салутпн/ГЛ;

9,6(8+10)

ю.осэ+иУ

V? •,

ю,б(з+пГ

3,С(1+5) 2,1(1+3) 2,0(1+3) 3,1(2+4) 3,4(2+8) 8,0(6+11)

3,2(2+5) 2,8(1+4) 2,0(1+3) 3,9(2+6) 5,9(3+8) 9,2(6+11)

явшийся устранением далириозной.симптоматики, восстановлением риентадии. Б случаях, где превалировало- депримлрующее влияние- то-сиканта, ашносткгмин оказывал пробуждающее действие. Рецидивы имптомов интоксикации развивались через' 60-90 минут. Повторное ведение аминостигмина в дозе 2 мг лредотвращало рецидивирование. ечение галантам^ном не пробуждало находящихся в состоянии сопора олышх с отравления?.® амитриптилкном средней степени тяяести. больных с исходной атропиноподобной симптоматикой введение галан-амина приводило лишь к сглажавашпо симптомов отравления, но не их ушровани». Повторное введение существенно не улучшало результат.

Таким образам, можно заключить, что галантамин недостаточно

$фективен при отравлениях солутаном и змитрлптилином, уступает

ииностигшгау как средство купирования делирия на фоне интоксика-

ая димедролом и имеет преимущества при лечении отравлений цикло-

злсм. Амияостигмин превышает по продолжительности действия галан-

змлн в два раза и максимально проявляется при отравлениях солута-;.

зм. Различия в эффективности ака:гаолинэстеразншс препаратов можно

Зъясн^ть особенностями механизма действия каждого из них (Прозо-

эвскиЙ'В.Б., 1591), а также разнообразием и неоднородностью точек

эиложения действия токсикантов, явившихся причиной заболевания.

'.обходимо подчеркнуть, что ашносглгмин оказался дефективным при

;трых отравлениях препаратами, в спектре действия которых присут-

й

гвует адренергический компонент. .

После введения гмтпюстигмина во всех группах наблюдения заре-гстрировано достоверное снижение активности холинэстеразн плазш •,ови через 30 минут на 34/Ь и через 5 часов на 19,5%. Спустя 12 чада активность фермента возвращалась к исходному уровню.

При острых отравлениях средней степени тяжести препаратами хо~ [нонегативного действия у больных отмечали тахикардии различно;,

степени выраженности (86,8 + 4,3 уд/мин. при отравлениях циклодо-лоы и.128,7 + 2,95 при интоксикациях солутаноы), повышение артериального давления на 21,8-30,1$ по сравнению со средней возрастной нормой. У больных 0 отравлениями солутаноы отмечали существенное снижение разовой производительности сердца, в то время как в остальных группах намечалась лишь подобная тенденция. Показатели, характеризующие системное кровообращение соответствовали верхнему уровню средненорыалышх величин (рис. I).

В результате лечения аминостигмииоы у больных с острыми отравлениями цшиодолом средней степени тяжести откачали- достоверное снижение артериального давления через 5-12-24 часа соответственно' на 16,5$; 14,8? и 12,7$. Хрононегативное действие проявлялось так-хв к пятому часу, частота сердечных сокращений снижалась на 23$, (Р<0,05). Увеличение ударного объема наблюдали через 5-12 часов • (Р < 0,05), однако при этой минутный объем и сердечный индекс имели тенденцию к снизенша (Р>0,05)> что обусловлено брадакардаче- > скны действием ашшостигшна. Периферическое сопротивление' (ПСС) снижалось.достоверно (на 15,4$) к пятсиу часу наблюдения.

Аналогичную направленность действия аминостигмина наблюдали ц в других группах. При острых отравлениях дауздролои достоверное сншхение артериального давления отмечали уде через 30 минут после введения ашностигшна. Максимум браднкардического действия, проявлявшегося рнияением ЧСС -на 35,5$ (76,6 £ 2,0 по сравнешш с исходными значениями 102,0 £ 3,85).наблвдалн черва 5 часов. Тогда ш шало место и наиболее значимое увеличение (на 24,5%') ударного -объема (Р< 0,С5) с последующим его снижением к концу первых суток наблюдения. Изменения минутного объема и сердечного индекса были недостоверными. Максимальное снижение ПСО отмечали такке к пятому часу с дальнейшей тенденцией к его увеличению.

отслвл'знияг.Щ nur-Toj-aroM (I). Л'.г/егсогом (2), еолутшюм (J) средне;' стзг?кя тягости а с;.*::тр::г.т:дашом сртгле* (4) 2 тдае-.'с"• (о) стсг-тп пш лгге::г.и .•таностпгг.нно!.: (ЛС) я raVprnn«-(Г.").

При острых отравлениях солутаном выявили статистически достоверное снижение артериального давления во всех сроках наблюдения, через 5 часов - на 21,6$. Наблюдали достоверное урежение ЧСС, однако нормализация этого показателя наступала лишь к концу первых суток. При исходно низком ударном объеме (УИ = 23,35 + 1,48) отмечали его достоверное увеличение. Через 12 часов имело место увеличение минутного объема кровообращения и сердечного индекса (СИ) (Р< 0,01) и снижение исходно высокого периферического сопротивления.

При острых отравлениях амитриптилином средней степени тяжести в результате лечения амшостигминоы отмечали отчетливое снижение >"";. артериального давления, частоты сердечных сокращений, умеренное увеличение ударного объема при практически неизменной величине минутного объема кровообращения на фоне незначительного снижения ЛСС (рис. X).

Анализ динамики показателей кровообращения при использовании галантамина показал его относительную индаффэрентность, -что обеспечивает безопасность его применения. Однако, при отравлениях солутаном, сопровождающихся вырааеюшмп гемодинамичесюши расстро!:-стваш, необходима их коррекция п, что достигается лечением ашно-стигшном, параллельно с максимальным- антипсихотическкы вффэктом.

Оппозиций практической медицины особый интерес представляет исследование влияния новых холинергпческих соединений на сердечный рати. Анализ ЭКГ в 12 стандартных отведениях показал, что вектор сдвига ЧСС при введении амлностигмина всегда соответствовал развития хрононегативного действия, главным образом, за счет увеличения интервалов ГО, ОТ и комплекса (№5. Однако, в ряду препаратов эти иэуоненпя бнли различными (табл. 2).

На фоне действия амшостигмина ни один из этих показателей не

Таблица 2

Сравнительное влияние аминостпгмина на показатели ЭКГ при отравлениях антихолинергическкми средствами

Показатели ЭКГ

р а оиг от

1ропарат, — -------------------------

зызвавсшй среднее частота среднее частота среднее частота

отрав- увели- измене- увели- измене- увелк- измене-

ление чение ния по- чение ния по- чение ния по-

{%) казато- {%) казате- {%) казате-

■ля в ля в ля в

г|$ппе г^ппо г^ппе

[иклодол 5,3 33 4,8 33' 8,8 66,7

[имедрол 1.1 • 20 1.14 26.7 3 40

¿¿ятрипти- [ИН 8,4 80 8,2 50 2,3 80

!олутан 7.5 78 12,9 85,7 4,2 100

[хсжл за рамкл средненормальных. значений. У больных с острыми от-влениш/ш солутеном в процессо лечения зарегистрировано удлинение 5 в среднем на 12,8$ по сравнению с исходным. Однако, следует ратить внимание на то, что пик клинических проявлений интоксика-и у зтпх больных сопровождался ускорением внутрисердечного про-дения импульса, что само по сэбо является опасным явлением из-за зкожяого развитая фибрилляции - наиболее частой причины смерти, этому эффект аминостигмина следует расценивать как положительный, рашает на себя внимание тот факт, что с наибольшим постоянством В-1ССЙ) возрастает интервал ОТ, что, однако, не приводит к форми-вашго синдрома удлиненного ОТ, а напротив, создает тенденции к рмализашти коэффициента ОТ факт./ОТ должн.

Применение аминостигмина при тяжелых формах отравлений антихо-

линергическими средствами проведено в небольших группах. Это ооу словлено тем обстоятельством, что тяжелые клинические случаи, ка правило, имеют место при смешанных интоксикациях. Введение амино стигмина больным с тяжелыми отравлениями амптриптнлином часто бы ло ограничено тем, что этот препарат обладает первичным кардиото ксическим эффектом, замедляет внутрижелудочковую проводимость, что лимитирует применение аминостигмина при удлинении (ДО свыше 0,10 с.

Мы применяли аминостигыин у 8 больных с острыми отравлениям циклодолом тяжелой степени. Введение аминостигмина в дозе 4 мг (2 мг в/в и 2 мг в/м) показало, что препарат эффективен для коррекции центральных расстройств. Через 90-120 минут у всех больш отмечали рецидив симптомов, требовавший повторного введения в дс зе 2 иг. Максимальная суточная доза составила 14 мг при интервалах 1,5 часа. При тяжелых отравлениях амитриптилиноы в трех случ ях из четырех наблюдали таклсе отчетливый пробуждающий эффект, пс водящий вступать в контакт с больными. Отсутствие эффекта отые1 но у одной больной с длительной экспозицией, возможно вследствиЕ возникших осложнений (гипоксия, отек мозга). Необходимо отметит! что при введении ашшостнгмина у больных с явлениями угнетения с знания, "на выходе" не развивались элементы холиноллтнческого пс хоза.

У больных с тяжелыми- отравлениями трицикличеснши антидепр« сантамк состояние гемодинамики характеризовалось снижением перий рического сопротивления, тахикардией и малым ударным объемом, ч' возмокыо, определяло гипотензивное состояние, когда к кардиотокс ческому действию яда-присоединяется нейрогенная вазодилзтация, свидетельствующая о развитии декомпенсации кровообращения. Чере: 30 минут после введения вминостигмина отмечали снижение пртериа.

эго давления до 110,0 ± 9,4 мм рт.с. и периферического сопротив-эния на 5,9$, что можно расценить как неблагоприятный компонент зйствия препарата, особенно учитывая то обстоятельство, что к тому времени все больные получаля инфузиснную терапию, что, воздаю, смягчало гнподинамнческлй эффект ашностигмипа. К пятому icy регистрировали дальнейшее снижение ПСС. Эти данные заставля-г подходить с особой осторожность*» при введении амяиостилшна на >яе тяжелых форм отравлений амитриптилином. При анализе ЭКГ уда-jcb отметить, что препарат обладает хрононегативным действием, > вызывая синдрома удлиненного ОТ и не превышая нормальных значо-[й QR? п PQ у больных с отсутствием нарушений виутрижелудочковой юводимости.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что штостигмян представляет собой универсальное сродство для лечения травлений препаратами различных фармакологических групп, формзру-aix холинопегативный синдрсм. Следует подчеркнуть эффективность шностигмина при отравлениях препаратами с адреиопозитивным ком-«ентш в спектре действия. Все это позволяет продполотшть много-isHHocTb фармакодинамических эффектов нового обратимого ингиблто-холинэстеразы.

ВЫВОДЫ

1. Аминостнгмин является высокоэффективным средством для ло-ния центральных Нарушений при острых отравлениях препаратами ан-холинергического действия различной степени тяжести.

2. Аминостигмип эффективен при лечении отравлений средствами, взывающими наряду с холинонегативным адренопозитивнов действие.

3. Оптимальная разовая доза аминостигмина - 2 мг (0.G25 -О.СЗ мг/кг) при необходимости повторно.

4. При антихолинергическом синдроме вследствие отравлений циклодолом, солутаном, трициклическими антидепрессантами и димедролом действие аминостигмина превосходит действие галантамина по длительности купирующего эффекта в 2-2,5 раза.

5. Лечебный эффект аминостигмина увеличивается в ряду цикло-дол - димедрол - амитриптилин - солутан в противовес галантамину, эффективность которого убывает в той не последовательности.

6. Купирование острых проявлений расстройств психической деятельности вследствие отравлений антихолинергическиш средствами происходит уа;е через 5-15 минут после внутривенного введения аминостигмина, тогда как восстановление показателей кровообращения, нарушенных в результате того же отравления, наступает спустя 3-5 часов.

7. Влияние аминостигмина на систему кровообращения у больных с острши отравлениями антихолинергическиш средствами проявляете/ в целой снижением общего периферического сопротивления и .отрицательным хронотрошшм действием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .

I. При острых отравлениях препаратами антихолинергнческого действия и оптимальной разовой дозе ашностигыина 2 от при необходимости его повторного введения можно рекомендовать следующие суточные дозы: . •

- при острых отравлениях легкой степени - 2 от (0,С25 - 0,03 иг/кг) внутримышечно или внутривенно;

- при отравлениях средней степени - 4-6 мг (0,С50-С,090 мг/к внутримышечно или внутривенно;

- при отравлениях тяжелой степени - 8-Ю мг (0,1 мг/кг и выш сочетанное внутривенное и внутримышечное введение.

«

нтервал между введениями препарата 1,5 часа. У больных с острыми травлениями легкой степени и массой тела менее 60 кг целесообра-1Ю, во избежание осложнений, вводить препарат в дозе I мг (0,0150,020 мг/кг).

2. При выраженном психомоторном возбуждении наряду о адано-гигмином с цельш получения седативного эффекта может быть исполь-эван реланиум в дозе 10-20 мг.

3. Аминостигмин является эффективным средством лечения отрав-эний трициклическими антидепрессантамл, но при тяжелом кардиопа-тческом синдроме его применение возможно лишь в условиях отделе-ш интенсивной терапии, а при кардиотоксическом эффекте, сопро-эждащимся нарушением внутрижелудочковой проводимости (ОВ^овы- : } 0,10 е.),реальна опасность асистолии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клиническая фармакология и токсикология холипотропных ■ >едств. Учебное пособие для врачей-слушателей. - Л., 1988 (Соавт.: Ьанасьев В.В., Ливанов Г.А., Афонин Н.В.).

2. Лекарственные психозы и холинергпческая система - новый 1гляд на острую проблему // Новое, прогрессивное - в практич. фввоохранешш, в клинической практике. - Сб.труд. - Ульяновск,

18-19 (Соавт.: Афанасьев В.З., Софронов А.Г., Афонин Н.В.).

3. Сравнительная активность и типоспецифичность аминостигмина лечении лекарственных психозов // Острые токсикозы в клинической )актике. - Баку, 1990, С. 22-23 (Соавт.: Афанасьев В.В., Афо-

я Н.В.).

4. Фармакологический антагонизм и пути профилактики соматиче-:их и ментальных нарупений при острых отравлениях сингпгптропными едствами // Зсесогозная научная конференция: Акт.проблемы клгн.

токе., - М., Старая Купавна, 1990. - С. 13.

5. Характеристика и клиническая оценка аминостигмина // ЭИ. Новые лекарственные препараты. - 1992. - Ji 8. - С. 7-14 (Соавт.: Прозоровский В.Б., Павлова Л.В., Ливанов Г.А. и др.).

6. Aminostigmin-treatment for acute anticholinergic toxici-

*fcy_// Abstract 25, Society of Acad.Emergency Med., Washington, Dec. >

1993,/ ad.-Machoni G./. • •