Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени

Комиссаров, Сергей Николаевич

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени

ДИССЕРТАЦИЯ

Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Комиссаров, Сергей Николаевич Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени

На правах рукописи

КОМИССАРОВ Сергей Николаевич

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ С и В С УЧЁТОМ РЕГЕНЕРАТОРНОЙ СПОСОБНОСТИ ПЕЧЕНИ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031В8136

Санкт-Петербург 2008

003168136

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессиональною образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сологуб Тамара Васильевна

Исаков Валерий Александрович Ляшенко Юрий Иванович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт детских инфекций Росздрава

Защита диссертации состоится « 20 » мая 2008 года в 1315 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.02 в НИИ пульмонологии при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Росздрава (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П Павлова» Росздрава по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8

Автореферат разослан «_» апреля 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Александров А.Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На сегодняшний день в мире насчитывается до 200 млн. больных вирусным гепатитом С, что составляет около 5 % населения земного шара (Шерлок Ш., 2002; Liang J., et al., 2000). В России HCV-инфекция также занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, так как число инфицированных приближается к 2 млн человек (Покровский В.И, 1996; Шувалова Е.П., 1998; Онищенко Г Г. с соавт., 2003, Шахгильдян И.В. с соавт, 2003; Малеев В.В., 2007; Запашная О.В., 2008). Учитывая хрониоген-ные способности вируса, HCV-инфекция становится основной причиной развития хронических заболеваний печени (Лобзин Ю В. с соавт-, 1999; Ивашкин В.Т, 2005; Рахманова А Г. с соавт, 2006; Сологуб Т В. с соавт, 2007; Alberti A. et al., 2004).

Естественное течение HCV-инфекции складывается из последовательно развивающихся клинических форм заболевания: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома. При этом средняя длительность заболевания составляет от 20 до 50 лет, а риск развития цирроза печени - от 30 до 50 %, гепатоцеллю-лярной карциномы от 5 до 10 % (Серов В В. с соавт., 2006; Seef L., 1997, Poynard T., et al., 2001; Marcellin P. et al., 2002).

Исследованиями отечественных и зарубежных авторов установлено, что повреждение печени у больных HCV-инфекцией зависит от баланса пролиферации печеночных клеток и их гибели, что лежит в основе формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В литературе последних лет появились работы по изучению регенераторной способности печени, однако в большинстве своем они носят экспериментальный характер. Лишь в единичных исследованиях приводятся сравнительные данные по изучению регенераторной способности печени у больных ХГС и ХГВ (Гарбузенко Д.В., Попов Г.К., 2001; Чикотеев С.П., с соавт., 2001, Михайлошина Е.В., 2008, Fabio Farinati, Romilda Cardin, et al., 1996; Fausto N., 2004).

Длительное течение заболевания с возможным неблагоприятным исходом создаёт предпосылки для разработки оптимальных схем терапии, внедрение которых в гепатологаческую практику могло бы оказать позитивное влияние на характер течения заболевания и его исходы

Современный стандарт противовирусной терапии ХГС предпола- -гает назначение препаратов интерферона - а и рибавирина (Беликова Е.А.,2008, Manns M. et al., 2001, Fried M. et al., 2002; Poynard T., et

al, 2002; Hadziyannis S. et al, 2004; Hoofiiagle J et al., 2006; Zeuzem S., 2006). Эффективность подобной терапии особенно у больных терминальной стадией HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой нежелательных побочных эффектов (Bizollon Т. et al., 2005.; Brök J. et al., 2005; Jacobson I. et al., 2005; Iwasaki Y. et al., 2006) Дополнительные возможности по ведению больных хроническим вирусным гепатитом связаны с включением в схему противовирусной терапии иммуноактивных препаратов (Романцов М.Г, Сологуб ТБ., с со-авт., 2006; Понежеева Ж Б., 2008, Цыганков М.В., 2008).

Изучению в сравнительном аспекте характера морфоструктурных изменений печени у больных ХГС и ХГВ, регенераторной её способности и эффективности различных терапевтических мероприятий посвящено настоящее исследование, которое следует считать своевременным и актуальным.

Актуальность исследования подтверждается утвержденной (20072011) Правительством Российской Федерации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (№ 1706-р от 11 декабря 2006 г.), предусматривающая обеспечение высокого качества диагностики, лечения и внедрение современных лекарственных препаратов.

Цель работы. На основании сравнительного клинико-морфологи-ческого и иммуногистохимического анализа оценить у больных ХГС и В характер течения заболевания, регенераторную способность печени, частоту встречаемости с истемных проявлений, а также целесообразность включения в схему лечения ХГС иммунотропных препаратов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный клинический анализ характера течения болезни у пациентов с ХГ С и В.

2. Оценить характер морфоструктурных изменений печени у больных ХГС и ХГВ с проведением корреляционного анализа.

3. Изучить частоту встречаемости аутоиммунных проявлений у больных ХГС и ХГВ с оценкой корреляционных связей между наличием аутоантител и выраженностью клинических проявлений.

4. Провести гистохимический анализ биопсийного материала с изучением протеина NS3 в биоптатах печени больных ХГС

5. Изучить частоту встречаемости маркера пролиферативной активности Ki-67 в ткани печени больных ХГС и в аутопсийном материале.

6 Провести сравнительный анализ между уровнем гистологической активности, регенераторной способностью печени и репликатив-

ной активностью вируса у больных различными вариантами НСУ-инфекции.

7. Оценить фармакоэкономические результаты комбинированной противовирусной терапии больных ХГС с использованием препаратов различного механизма действия.

Научная новизна

Впервые на большом фактическом материале проведен сравнительный анализ характера течения различных клинических форм ХГС и В с учетом аутоиммунных проявлений

Новыми являются данные об обнаружении коррелятивных связей между тяжестью клинического течения заболевания и частотой встречаемости системных проявлений у больных ХГС

Безусловно, новыми являются данные, об установлении зависимости между активностью репаративных процессов в печени и репли-кативной активностью вируса.

Фармакотерапевтическое и экономическое обоснование целесообразности включения в схему лечения больных ХГС иммунотропных препаратов открывает новые перспективы в совершенствовании терапии этой категории больных.

Практическая значимость

1. На основании данных, полученных в результате проведенного исследования, обоснована целесообразность включения в схему обследования больных ХГВ и ХГС маркеров аутоиммунных проявлений, которые позволяют диагностировать возможность развития системных заболеваний на ранних этапах.

2. Включение метода пункционной биопсии в схему обследования больных ХГС позволяет гистохимически оценить наличие маркеров репликации в ткани печени и степень выраженности нарушений клеточной пролиферации

Положения, выносимые на защиту

ХГС характеризуется преимущественно малосимптомным течением, с наличием аутоиммунных проявлений различной степени выраженности и сходным с ХГВ механизмом развития хронического воспаления печени.

У больных ХГС на ранних этапах заболевания в ткани печени отмечается выраженная репликативная активность вируса, а в более поздние сроки при прогрессировании болезни с формированием цирроза печени и ГЦК определяющее значение в повреждении печени

имеют иммунопатологические нарушения на фоне снижения активной тканевой вирусной репликации.

У больных ХГС в различные фазы болезни наблюдаются признаки нарушения регенераторной способности печени. Имеется прямая коррелятивная зависимость между пролиферативной активностью ге-патоцитов и индексом гистологической активности. У больных циррозом печени отмечается снижение способности печеночных клеток к регенерации.

Включение в схему комбинированной противовирусной терапии иммунотропных препаратов повышает частоту устойчивого биохимического и вирусологического ответа, а также является экономически оправданным.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, а также в лечебную работу СПб городской инфекционной больницы № 30 им. С.П. Боткина.

На основании полученных данных подготовлено пособие для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармако-экономики» с грифом УМО.

Апробация результатов исследования

Основные положения работа доложены на: 9 Всероссийском форуме им. академика В.И. Иоффе «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); симпозиуме «Социально-значимые инфекции» (Санкт-Петербург, 2007, 2008), 4-й Российско-Итальянской научно-практической конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций (Мурманск, 2007); международной конференции «Общие подходы к диагностике и профилактике инфекционных заболеваний» 14 ноября 2007 г., (Харьков, Украина); 3-й Южно-Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России», Сочи, 14-16 февраля 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1, в журнале, рекомендованном ВАК РФ

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 199 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 318 источников, в том числе 120 отечественных и 198 зарубежных Текст содержит 61 таблицу и 15 рисунков.

Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 242 больных хроническими гепатитами С и В. Из них ХГВ зарегистрирован у 115 человек (47,5 %), ХГС - у 127 человек (52,5 %), из них 10 пациентов имели HCV-ассоциированный цирроз печени и ГЦК Возраст больных колебался в пределах от 15 до 77 лет. Больные находились на стационарном лечении в Санкт-Петербургской городской инфекционной больнице № 30 им. С.П. Боткина и Мурманской инфекционной больнице в 2004-2007 гг.

У пациентов с ХГВ средний возраст составил 36,1±1,5, а у больных ХГС 31,1±1,3 лет, у больных ХГС в цирротической стадии и с ГЦК 49,3±1,5 и 56,4±4,8 лет, соответственно. Среди пациентов с ХГС и ХГВ преобладали мужчины по 79 человек в каждой группе, соответственно 67,5 и 78,7 %. Среди больных циррозом печени и ГЦК было 9 мужчин и 1 женщина. Из всех обследованных пациентов работающие составили 36,8 % человек, студенты и школьники - 10,7 % человек, 7,4 % пенсионеры, 2,1 % - инвалиды, 25,2 % - безработные. У 17,8 % человек социальный статус установлен не был.

У всех пациентов с ХГС в сыворотке крови определялись anti-HCV методом ИФА в тест-системе второго поколения («Аквапаст»), производства ЗАО "Вектор-Бест" (Россия).

Кроме того, у всех больных ХГС определены антитела к отдельным вирусным протеинам (Core, NS 3, 4, 5) методом иммуноблота (тест-системы фирмы «Lia-Tek» производства Голландии, ЗАО "Вектор-Бест")

Диагноз ХГВ ставился на основании обнаружения в сыворотке крови HBsAg, а также антител к HBeAg, HBcoreAg с применением тест-систем, выпускаемых ЗАО "Вектор-Бест" (Россия).

Для определения решшкативной активности вируса у больных производилось определение HCV-PHK и НВУ-ДНК методом полуколичественной ПЦР (тест-системы производства ЦНИИЭ, Москва). -

Исследование крови на аутоиммунные маркеры включало определение AMA (М1-М9), SMA (F-актину), LKM-1, AGPC, ANCA мето-

дом непрямой иммунофлюоресценцин на тройном субстрате и ANA на клеточной линии Нер-2 Исследование производилось в НМЦ при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова.

Определение содержания билирубина и его фракций проводили по методу Йендрашика и Клеггорна (1938); активность AJIT определялась кинетическим методом с использованием наборов фирмы «HUMAN», уровень тимоловой пробы по Мак-Лагану (1944); общий белок и его фракции определяли электрофоретическим методом, про-тромбиновый индекс - по Квику в модификации В Н. Туголукова

По показаниям выполняли определение ACT, ЩФ, ГГТП, уровень сывороточного железа, холестерина, мочевины, креатинина, сахара, амилазы

Для оценки размеров и структуры печени, селезенки, поджелудочной железы, жёлчевьщелительной системы, диагностики синдрома портальной шпертензии, оценки состояния вен портальной системы применяли ультразвуковой сканер ALOKA, с секторным датчиком 3,5 МГц.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия проводилась с помощью волоконного эндоскопа GIF Q 10 фирмы Olympus (Япония).

Стандартное морфологическое исследование выполнялось в пато-логоанатомическом отделении инфекционной больницы №30 им. С. П. Боткина, проведено у 69 пациентов с ХГС и ХГВ. Дополнительно у 39 больных хроническим гепатитом С, циррозом печени и ГЦК проведено изучение биопсийного и аутопсийного материала с помощью гистохимических методик. В качестве группы сравнения использованы аутопсии 5 человек погибших от соматических заболеваний.

У больных ХГС и ХГВ оценивались активность и стадия патологического процесса в печени. Использован индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R. Knodell (1981), а для диагностики стадии патологического процесса применялся гистологический индекс фиброза по V. Desmet (1994).

Иммуногистохимическое исследование проведено для определения пролиферативной активности гепатоцитов, синусоидных клеток и вирусной активности с использованием мышиных моноклональных антител к Ki-67 и к NS3 (Novocastra Lab, UK) в разведении 1/40, а также им-муногистохимическую систему EnVision (DakoCytomation, USA).

Патоморфологическая оценка гистологических препаратов био-птатов печени больных проведена совместно с к. м. н. В.Е. Каревым, и д. м. н., доцентом И.Я. Шапиро.

В ходе скрининга было отобрано 78 пациентов с верифицированным диагнозом ХГС (в фазе репликации) с lb-генотипом HCV. Больным ХГС, однородным по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и активности патологического процесса проводилась комбинированная противовирусная терапия. Использованы препараты, обладающие различным механизмом действия - интерферон-альфа, рибави-рин, полиоксидоний, циклоферон.

Неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы и публикации результатов исследований оказал д.м.н., профессор М.Г. Романцов.

Статистический анализ. Исходные данные накапливались и подвергались математической обработке на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 5.0 для Windows В независимых выборках использован t-критерий Стьюдента и критерий хи-квадрат с поправкой Йейтса (для качественных признаков); непараметрический корреляционный анализ Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под наблюдением находилось 117 больных ХГС и 115 больных ХГВ. Анализируя данные эпидемиологического обследования, установлено, что 67,6 % больных ХГС и 23,9 % пациентов с ХГВ указали на возможные пути инфицирования. Так, медицинские манипуляции имели 27,4 % больных ХГС и 27,5 % больных ХГВ, гемотрансфузии -у 11,1 и 6,1 % пациентов, психоактивные вещества в инъекционной форме употребляли 18,8% больных ХГС. У 11,3 % больных с ХГВ инфицирование произошло в перинатальном периоде.

Из сопутствующих заболеваний у всех пациентов преобладала патология желудочно-кишечного тракта. У больных ХГВ чаще, чем у больных ХГС наблюдались хронический холецистит и панкреатит (53,9 и 31,7 % человек соответственно). Кроме того, у 9 (7,7 %) пациентов с ХГС регистрировался аутоиммунный тиреоидит. У пациентов с ХГВ аутоиммунные заболевания встречались реже.

При сравнительном анализе клинических синдромов установлено что, у пациентов с ХГВ чаще встречались астено-вегетативный и диспепсический синдромы, (соответственно у 53,9 и 32,2 % больных), против 37,6 и 11,1 % у больных ХГС (р<0,05). Системные проявления, выявлены у 27,2 % больных ХГС, против 13,9 % у пациентов с ХГВ (р<0,05). Жел-

туха и отечно-асцитический синдром напротив чаще регистрировались в группе больных ХВГ (соответственно 38,3 % и 20 %).

У больных ХГВ чаще, чем у пациентов с ХГС регистрировалась гепатомегалия (соответственно 66,1 и 63,2 %), а спленомегалия чаще встречалась у больных ХГС (соответственно 21,4 и 16,5 % человек).

При анализе биохимических показателей установлено, что более чем у половины больных ХГС и ХГВ уровень АЛТ приближается к нормальным значениям и только у 34,2 %больных ХГС и 29,6 % больных ХГВ активность АЛТ значительно превышает показатели здоровых лиц. Средние значения показателя билирубина у больных ХГВ были в 2 раза выше, чем у больных ХГС (соответственно 48,8±7,4 и 23,0±2,1 мкмоль/л (р<0,05). Уровень ГТТП. как показатель холестаза, у больных ХГВ был в 3,6 раза выше, чем у пациентов с ХГС (соответственно 378,8±99,9 и 104,5±19,2 МЕ/л (р<0,05) (таб. 1).

Таблищ 1

Основные биохимические показатели у пациентов с ХГС и ХГВ

Биохимические показатели ХГС (п=117) ХГВ (п=115)

М±ш М±т

Билирубин, мкмоль/л 23,0±2,1* 48,8±7,4*

АЛТ, МЕ/л 122,3±15,9 120,8±24,6

ГГТП, МЕ/л 104,5±19,2* 378,8±99,8*

*-р < 0,05 - ХВГС и ХВГВ

Почти у половины больных ХГС (41,3 %) в сыворотке крови определялись апй-НСУ, что свидетельствовало о наличии активно текущего процесса. Более того, у 83,7 % пациентов с ХГС методом ПЦР выявлялась вирусная РНК. Между находками РНК НСУ в сыворотке крови и активностью АЛТ обнаружена слабая положительная корреляция (г=0,25; р<0,05). Вместе с тем, между находками РНК НСУ и апй-НСУ отмечалась очень слабая корреляционная связь (г=0,18; р<0,05).

При проведении фено-генотипического типирования установлено, что у абсолютного большинства пациентов с НСУ-инфекцией регистрировался 1Ь генотип (53,8 %), более чем у четверти (30,8 %) - За генотип, а у 15,4 % 2-й генотип. У большинства (70 %) больных ХГВ в сыворотке крови также определялась ДНК НВУ. Установлена позитивная корреляционная связь между ^ М апй-НВсоте и уровнем АЛТ

(r=0,43; p<0,05), а также между находками ДНК HBV и активностью АЛТ (г=0,4; р<0,05) у больных ХГВ.

При исследовании крови на наличие аутоантител установлено, что у 9 (17,7 %) из 52 обследованных больных ХГС выявлены аутоантите-ла рвзличного профиля. У 4 (7,7 %) определялись ASMA, их титр не превышал 1/40; APCG у 3 (5,8 %) пациентов в титре 1/180 и только у одного титр антител достигал 1/320. У 2 больных (3,8 %) одновременно были выявлены AMA и ANCA в титре 1/160. Изучая профиль циркулирующих аутоантител у пациентов с ХГВ, установлено, что только у 2 (13,3 %) человек были обнаружены ASMA в титре 1/40 и 1/80. Таким образом, аутоантитела чаще регистрировались у больных с ХГС, чем у пациентов с ХГВ

При изучении характера сопутствующих заболеваний у больных ХГС было установлено, что аутоантитела выявлялись с одинаковой частотой у лиц, имеющих аутоиммунные проявления (сахарный диабет, кожный васкулит, гломерулонефрит) и у пациентов с другой соматической патологией (хронический холецистит, панкреатит), а также у пациентов без сопутствующих заболеваний.

Изучая профиль циркулирующих аутоантител у пациентов с ХГВ, установлено, что только у 2 (13,3%) человек были обнаружены ASMA в титре 1/40 и 1/80. Таким образом, аутоантитела значительно чаще регистрировались у больных ХГС, чем у пациентов с ХГВ.

При проведении корреляционного анализа установлено, что у пациентов с ХГВ и ХГС уровень альбуминовых и гамма-глобулиновых фракций белка не коррелировал с наличием аутоантител. У больных с ХГС показатель тимоловой пробы, концентрация альфа1 -глобулинов и бета-глобулинов умеренно коррелировали с аутоиммунными маркерами (г =0,37, г=0,39, г=:0,59 р <0,05). У больных с ХГВ выявлялась корреляция между бета-глобулиновой фракцией белка и аутоиммунными маркерами (г=0,57; р<0,05), что может служить косвенным признаком аутоиммунных нарушений.

При морфоструктурном анализе биоптатов печени 69 пациентов с ХГС и ХГВ (рис. 1.) установлено, что лимфошстиоцитарная инфильтрация различной степени выраженности встречалась у всех больных, но степень её выраженности была различной: у больных ХГС была более выраженная лимфошстиоцитарная инфильтрация портальных трактов с формированием фолликулоподобных скоплений. У этой же категории больных была более обильная жировая дистрофия гепатацитов (рис. 1).

вхгс ^хгв

!. лимфоидные фолликулы

2. пролиферация дуктул

3. полиморфизм ядер

4. в/ядерные включения

5. стеатоз гепа-тоцитов

6. активация клеток Купфера

Рис. 1. Частота встречаемости некоторых морфологических признаков у больных ХГС и ХГВ

По частоте фиброза пациенты двух групп не имели значимых различий. Внутридольковые некрозы встречались исключительно у 25 % больных ХГС (р<0,05). Полиморфизм ядер гепатитов и внутриядерные включения были более выражены и встречались у 43.8 % больных ХГВ (р<0,05).

При оценке гистологической активное™ у больных ХГВ и ХГС также не выявлялось достоверных различий. Среднее значение индекса гистологической активности (ИГА) у пациентов с ХГС равнялось 8,9±0,5 баллам, а гистологический индекс фиброза составил 3,0±0,3 балла. У больных ХГВ ИГА составил 8,6±0,6 баллов, а гистологический индекс фиброза - 3,3±0,6 балла. У больных ХГС, имеющих максимальную гистологическую активность, уровень АЛТ был выше, чем у аналогичной группы больных ХГВ (соответственно 161,8*63 МЕ/л, против 70,5±35 МЕ/л) (р<0,05). Вместе с тем, у больных ХГС на фоне даже слабого фиброза также наблюдалось значительное повышение активности АЛТ, что превышало аналогичный показатель у больных ХГВ (соответственно 100,9±13,5, против 50,6±10,7 МЕ/л). При наличии умеренного фиброза средние значения показателя АЛТ у больных ХГС были ещё выше (123,6±31,7 МЕ/л), в то время как у больных ХГВ по мере нарастания уровня фиброза активность данного фермента снижалась и не превышала показатель здоровых лиц (35,5±0,5 МЕ/л) (р<0,05). Проведённый корреляционный анализ позволил выявить на-

личие прямой коррелятивной зависимости у больных ХГС и ХГВ между активностью воспалительного процесса ткани печени и тяжестью фиброза (г=0,52, г=0,49, р<0,05)

При определении степени тяжести перипортальных некрозов у больных ХГС и ХГВ установлено, что как в той, так и в другой группе выраженность перипортальных некрозов была умеренной (соответственно 2,5±0,2 и 2Д±0,3 балла)

У больных ХГС и ХГВ регистрировались выраженные внутридоль-ковые некрозы (соответственно 3,1±0,2 и 3,0±0,2 балла), а активность портального воспаления составила соответственно 3,3±0Д и 3,5±0Д балла Между портальным воспалением, внутридольковыми некрозами и перипортальными некрозами у больных ХГС установлена позитивная корреляция, составившая соответственно г=0,64, 1=0,51 (р<0,05) У пациентов с ХГВ между портальным воспалением и внутридольковыми некрозами также установлена позишвная корреляционная связь (г=0,61, р<0,05), а между портальным воспалением и перипортальными некрозами высокая прямая корреляция (г=0,76, р<0,05).

У больных ХГС в репликативной фазе ИГА был почти в два раза выше, чем у больных, в сыворотке которых не определялась РНК НСУ (9,7±0,7 против 5,7±1,8 балла) У этой же категории больных уровень АЛТ также почти в 3 раза превышал аналогичный показатель ПЦР-негативных лиц (соответственно 127,8±24,7, против 60,3±52,3 МЕ/л)

Таким образом, можно заключил», что при наличии высокой вирусной активности у больных ХГС чаще наблюдается и высокая биохимическая, а также гистологическая активность

При оценке гистологической активности процесса установлено, что у больных НВ8А§-негативным ХГВ ИГА был ниже и оценивался в 6,6±0,8 баллов, против 9,6±0,6 баллов у больных НВ8А§-позигавным гепатитом (р<0,05). Анализ биохимической активности также позволил выявил» существенные различия. Если у больных НВвАд-негативным ХГВ АЛТ не превышал уровень здоровых лиц (25±5,5 МЕ/л), то у пациентов с НВвАд-позигавным ХГВ этот показатель составлял в среднем 65±12,5 МЕ/л

Проанализирован биопсийный и аутопсийный материал от больных ХГС, у которых была диагностирована цирротическая стадия болезни и ГЦК, ассоциированная с НСУ-инфекцией (10 человек) Исследования показали, что у всех пациентов ГЦК развивалась на фоне ЦП, причём у 5 больных был цирроз группы С, у 3 больных цирроз группы

В по Чайлду-Пью, а у 2 больных данных о функциональном состоянии печени по этой шкале не выявлено.

При проведении сравнительного морфологического анализа установлено, что средний индекс гистологической активности у больных ХГС составил 8,9±0,5 баллов, циррозом печени 13,3±0,1 баллов соответственно. Средний гистологический индекс фиброза у больных ХГС оценивался в 3,1±0,3 балла, а у пациентов с ЦП он составил 16,0±0,0 баллов. Высокая гистологическая активность преобладала на терминальных стадиях НСУ-инфекции (р<0,05). Тяжёлый фиброз закономерно регистрировался у пациентов с циррозом печени и ГЦК, а у больных ХГС на фоне тяжёлого воспаления ткани печени определялся слабый фиброз (р<0,05).

Пролиферативная активность гепатоцитов и синусоидных клеток печени оценивалась по экспрессии маркера К>67, который является негистоновым белком клеточного ядра и экспрессируется в различные фазы клеточного цикла (01, 02, в, М, кроме вО). Выполнено раздельное определение пролиферирующих гепатоцитов и синусоидных клеток печени (эндотелиоциты, клетки Купфера, клетки Ито) с определением индекса пролиферативной активности (ИПА), рассчитанного на 200 клеток. В качестве контроля использован аутопсийный материал от больных, умерших от соматических заболеваний.

При проведении корреляционного анализа установлено, что у больных ХГС при повышении ИГА происходило увеличение ИПА гепатоцитов и синусоидных клеток. Происходило усиление клеточной пролиферации гепатоцитов и синусоидных клеток на фоне увеличения активности АЛТ с наличием умеренной положительной корреляция (г=0,41; р<0,05).

При сравнительном изучении клеточной пролиферации у больных ХГС средние значения ИПА гепатоцитов и синусоидных клеток превышали почти в два раза аналогичный показатель контрольной группы. Таким образом, наличие некроза и воспаления в ткани печени при хроническом гепатите С оказывает влияние на усиление процессов клеточной пролиферации. В то же время, у больных ХГС с цирроти-ческой трансформацией печени ИПА гепатоцитов в 9 раз снижен и составил 0,6±0,4 % (р<0,05), а пролиферация синусоидных клеток не выявлена, что отражает нарушение регенерации печени у больных на терминальной стадии НСУ-инфекции и нарушение взаимодействия-синусоидных клеток и гепатоцитов. В опухолевой ткани при ГЦК про-

лиферативная активность опухолевых клеток достигала 48,3±18,3 %, а пролиферация синусоидных клеток не выявлялась вовсе (таб. 2).

Таблица 2

Пролиферативная активность печёночных клеток у больных _ХГС, ЦП и гцк_

Стадия болезни Абс. ИГА (баллы) ИПА гепато-цитов, % ИПА ЗРЭЦ, %

ХГС 29 9,0±0,7 5,9±0,7 2,1±0,4

Цирроз печени 10 13,3±0,1* 0,6±0,4* 0

гцк, опухолевая ткань 5 12,4±0,5* 48,3±18,3* 0

Контрольная группа 5 0 2,92*1,35 0

*-р<0,05 в сравниваемых показателях

Исследованиями отечественных и зарубежных авторов установлено, что протеин N83 служит косвенным признаком активной репликации вируса в печени. Для изучения наличия вирусной репликации нами была изучена экспрессия протеина N83 в ткани печени 39 больных ХГС (таб. 3)

Таблица 3

Сравнительная характеристика некоторых морфологических показателей у больных ХГС, ЦП и ГЦК

Стадия инфекционного процесса Всего больных ИГА (баллы) ГНС (баллы) Экспрессия протеина N8-3(8%)

ХГС 29 9,0±0,7 3,1±0,3 53,7±2,8

Цирроз печени 10 13,3±0,1* 16,0±0,0* 38,0±7,9*

ГЦК 5 12,4±0,5* 16,0±0,0* 28,7±8,6*

*-р < 0,05 в сравниваемых показателях

Как показали исследования, более чем у половины больных ХГС были обнаружены N8-3 позитивные гепатоциты (53,7±2,8 %), тогда как у больных ЦП и ГЦК количество N8-3 позитивных клеток значительно меньше, соответственно 38,0±7,9,28,7±8,6 % (р<0,05).

У больных ХГС между частотой обнаружения протеина N83 и вирусной активностью в сыворотке крови (РНК НСУ), воспалительно-некротическими изменениями и тяжестью фиброза печени установлена умеренная обратная корреляция (г=-0,4; г=-0,3; р<0,05), указывающая на снижение вирусной активности при прогрессировании фиброза и усилении воспаления. Между экспрессией протеина N83 и индексом пролиферативной активности печёночных клеток (гепатоциты и сину-соидные клетки) коррелятивной зависимости не обнаружено (г=-0,29 и г=-0,31; р>0,05).

Учитывая, что НСУ-инфекция является иммуноопосредованным заболеванием, и стартовым препаратом для лечения больных данной категории является интерферон и рибавирин, которые вызывают неблагоприятную побочную симптоматику решено было 39 больным ХГС назначить дополнительно к комбинированной терапии циклофе-рон. Контрольную группу составили 39 больных ХГС, которым к комбинированной терапии добавлялся полиоксидоний Больные обеих групп получали стандартную схему в стандартной дозе.

Больным 1-й группы (39 человек) назначался 12,5 % раствор цик-лоферона в дозе 4 мл 3 раза в неделю. Больным 2-й группы (39 человек) назначался дополнительно полиоксидоний в дозе 6 мг 1 раза в неделю. Длительность терапии составила 48 недель, период наблюдения составил 24 недели.

При мониторинге нежелательных реакций, ни у одного из больных не выявлено серьезных осложнений. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8, в пересчете на одного больного) было у пациентов, в схему лечения которых включен цик-лоферон. Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у пациентов 1-й группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).

Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия, в группе больных получавших тройную терапию интерферон+рибавирин+полиоксидоний, получена у 11 (28,2 %) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон+рибавирин+циклоферон у 18 (46,2 %) больных из 39.

Дальнейшее лечение в течение 36 недель продолжили в 1-й группе 11 пациентов, а во 2-й группе 18 пациентов. К 48-й неделе лечения вирусологический ответ (отсутствие РНК при определении в ПЦР) получен у 4 из 11 (36,4 %) человек, продолживших лечение с включением интерфе-

рона+рибавирина+тюлиоксидония, и у 16 (88,9 %) из 18 пациентов, получавших терапию интерфероном + рибавирином + циклофероном.

Таким образом, наиболее оптимальный терапевтический эффект, при лечении больных ХГС, получен при использовании терапии с включением циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения. Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41, против 20,5 % больных, а вирусологического ответа у 30,7, против 7,6 % пациентов.

На основании фармакоэкономического анализа, (Воробьёв П.А., 2003, Петров В.И., 2005; Лучинин Е.В , 2006) с учетом соотношения «затраты-эффективность», нами проведена оценка экономической эффективности усовершенствованного стандарта лечения больных ХГС.

Наименьшие значения соотношения затраты/эффективность рассматриваются как наилучший показатель фармакоэкономической эффективности, которые составили, соответственно 70,85 и 88,62, в группе больных, получавших циклоферон. Таким образом, наиболее экономически обоснованной является схема терапии больных с применением циклоферона

ВЫВОДЫ

1 Для ХГС характерным является малосимптомное течение с наличием спленомегалии у четверти больных и умеренно выраженной гипер-ферментемии. ХГВ клинически характеризуется часто встречающимися астено-вегетативным и диспептическим синдромами (соответственно 53,9 % и 32,2 %), гепатомегалией у абсолютного большинства больных (66,1 %) и гипербилирубинемией у 38,3 % обследованных.

2. При ХГС и ХГВ наблюдаются схожие типовые патологические морфологические изменения ткани печени. Вместе с тем, выявлены различия в характере морфоструктурных изменений у больных ХГС и ХГВ. Так, для ХГС характерным является наличие обильной лимфо-идной инфильтрации портальных трактов с формированием фоллику-лоподобных скоплений, жировой дистрофии гепатоцитов, более выраженной пролиферации синусовдных клеток. При ХГВ инфильтрация портальных трактов выражена слабее, но ярче выражен ядерный полиморфизм с гиперхроматозом ядер и наличием внутриядерных включений («песочных» ядер).

3. ХГС чаще, чем ХГБ, протекает с аутоиммунными нарушениями. Аугоантитела различного спектра были выявлены у 17,9 % больных ХГС, в то время как у больных ХГВ они определялись лишь у 13,3 % из числа обследованных. У пациентов с ХГС обнаружение аутоантител коррелировало с тяжестью клинического течения заболевания.

4 Протеин N83 экспрессируется в ткани печени более чем у половины больных ХГС. Имеется обратная корреляционная зависимость между степенью воспаления печёночной ткани и частотой выявления протеина N83 У пациентов с глубокими морфологическими изменениями (ХГС в стадии цирроза) частота обнаружения протеина N83 ниже, чем у больных ХГС без признаков цирроза (соответственно 38,0 %±7,9 и 53,7 %±2,8).

5 Пролиферативная активность гепатоцитов (по экспрессии К>67) у больных ХГС в цирротической стадии была значительно ниже, чем у больных ХГС без признаков цирроза (соответственно 0,6±0,4% и 5,9±0,7%), что свидетельствует о снижении способности печеночных клеток к регенерации у больных циррозом и нарушении межклеточных взаимодействий. В опухолевой ткани больных ГЦК индекс пролифера-тивной активности был максимально высоким (48,3+ 18,3 %), что свидетельствует о высокой митотической активности опухолевых клеток.

6. Установлена выраженная корреляционная связь между гистологической активностью и пролиферацией гепатоцитов и синусоидных клеток (г=0,52, г=0,47), биохимической активностью и пролиферацией гепатоцитов (г=0,41). Вирусная активность связана отрицательной корреляцией с гистологической активностью воспаления печени и стадией болезни (г=-0,4 и г=-0,3), не влияя при этом на регенерацию печени, напрямую зависящей от степени гепатоцеллюлярного повреждения.

7. Включение циклоферона в схему лечения больных ХГС с 1Ь-генотипом, не ответивших на стандартную терапию, позволяет не только повысить противовирусный эффект, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений. При этом частота устойчивого вирусологического ответа через 18 месяцев сохраняется практически у всех пролеченных больных (соответственно 38,4 % и 30,7 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности диагностики системных заболеваний на ранних этапах все больные ХГС должны быть обследованы на наличие аутоантител

2. Для определения степени выраженности нарушений репарации печёночной ткани, активности и стадии болезни и выбора терапии целесообразным является проведение гистохимического исследования с определением экспрессии маркера клеточной пролиферации Ki-67 и протеина NS3 в ткани печени.

3. В комплексную терапию больных ХГС целесообразным является включение индуктора интерферона препарата Циклоферон, что позволяет повысить эффективность терапии и добиться устойчивого вирусологического ответа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кетлинская О.С, Романцов МГ, Сологуб ТВ, Коваленко А Л., Комиссаров СН Анализ эффективности затрат комбинированной терапии хронического вирусного гепатита В // Фундаментальные исследования. - 2006. - № 6. - С. 32-33.

2. Кетлинская ОС, Романцов МГ, Кремень НВ, Сологуб ТВ, Коваленко АЛ., Комиссаров С Н Клинико-экономическая эффективность комбинированной терапии HBV-инфекции // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 12. - С. 56-57.

3. Комиссаров С Я, Аникина О В, Куприянов А Н Пролифератив-ная активность клеток печени при HCV-инфекции // Приложение № 29 Материалы Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 19-21 марта 2007 г., М., С. 30.

4. Комиссаров СН, Романцов МГ, Кремень НВ., Александро-ваЛН, Сологуб ТВ Регенераторная способность печени при HCV-инфекции // Материалы научно-практической конференции с участием международных специалистов «Общие подходы к диагностике и профилактике инфекционных заболеваний» 14 сентября 2007 г., Харьков, С. 80-81.

5. Комиссаров С Н, Кремень Н.В., Сологуб ТВ, Александрова Л.Н, Романцов МГ Регенераторная способность печени при HCV-инфекции Материалы 3 Южнороссийской научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» 14-15 февраля 2008 г, Сочи, С. 85-86.

6 Романцов МГ, Сологуб ТВ, Гуренкова НП, Коваленко С, Шульдяков АА, Комиссаров CK «Тройная» терапия хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом Ib // Врач. - 2006 -№7 С. 53-57.

7. Сологуб ТВ, Романцов МГ, Шульдяков А А, Ершов Ф И, Баранова ИП, Кетлинская ОС, Комиссаров СН. Современные подходы к терапии вирусных гепатитов // Terra medica nova - 2006 - № 3. С. 1-5.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГИС - гистологический индекс фиброза ИГА - индекс гистологической активности ИПА - индекс пролиферативной активности ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ПЦР - полимеразная цепная реакция ХГ - хронический гепатит ХГВ - хронический гепатит В ХГС - хронический гепатит С ЦП - цирроз печени

AMA - антимитохондриальные антитела

ANA - антинуклеарные антитела

ANCA - антинейтрофильные антитела

APCG - антитела к париетальным клеткам желудка

ASMA - антигладкомышечные антитела

LKM - антитела к печёночнопочечным микросома

ЛР№ 020496

Подписано в печать 16.04.2008 г Заказ № 634 Формат бумаги 60 х 84/16. Тираж 100 экз. Усл. п л. 1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «ЛАДОГА», Санкт-Петербург, Выборгская наб., д. 29

Оглавление диссертации Комиссаров, Сергей Николаевич :: 2008 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКОМ 13 ГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности этиопатогенеза НСV-инфекции

1.2 Естественное течение HCV-инфекции

1.3 Морфологическая характеристика хронического гепатита С

1.4 Процессы регенерации печени у больных различными вариантами 26 HCV-инфекции

1.5 Характеристика противовирусной терапии больных ХГС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Краткая характеристика изучаемых групп больных

2.2 Клинико-лабораторные и инструментальные методы

2.3 Морфологические методы •

2.4 Противовирусная терапия

2.5 Статистические методы

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ 49 И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ

3.1 Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных 49 хроническими гепатитами С и В

3.1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика больных 50 хроническими гепатитами С и В

3.1.2 Сравнительное лабораторное обследование больных 56 хроническими гепатитами С и В

3.1.3 Ультразвуковое обследование больных хроническими 58 гепатитами С и В

3.1.4 Результаты иммуносерологического и вирусологического обследования больных хроническими гепатитами С и В

3.2 Аутоиммунный синдром у больных ХГС и ХГВ 62 3.2.1 Корреляционный анализ между клинико-лабораторными 64 показателями и обнаружением аутоантител у больных ХГС и ХГВ

3.3 Фармакотерапевтическая и экономическая оценка эффективности 73 комбинированной противовирусной терапии больных ХГС

3.3.1 Фармакотерапевтическая эффективность комбинированной 73 терапии

3.3.2 Анализ экономической эффективности противовирусной терапии

3.4 Морфологическая характеристика печени больных ХГС и ХГВ

3.4.1 Сравнительный анализ морфологических изменений печени 89 больных ХГС и ХГВ

3.4.2 Корреляционный анализ клинико-лабораторных данных у 98 больных ХГС и ХГВ при различной гистологической активности

3.4.3 Сравнительная морфологическая характеристика печени у 106 больных ХГС и ХГВ

3.5 Гистохимическая характеристика регенераторной способности 116 печени и вирусной активности у больных HCV-инфекцией

3.5.1 Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая 119 характеристика печени больных HCV-инфекцией

3.5.2 Регенераторная способность печени и вирусная активность 125 больных HCV-инфекцией

3.5.3 Корреляционный анализ гистохимических признаков у больных 134 HCV-инфекцией

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Комиссаров, Сергей Николаевич, автореферат

Актуальность исследования. На сегодняшний день в мире насчитывается до 200 млн. больных вирусным гепатитом С, что составляет около 5 % населения земного шара (Шерлок LLL, 2002; Liang J., et al., 2000). В России HCV-инфекция также занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, так как число инфицированных приближается к 2 млн. человек (Покровский В. И., 1996; Шувалова Е. П., 1998; Онищенко Г. Г. с соавт., 2003; Шахгильдян И. В. с соавт., 2003; Малеев В. В., 2007; Запашная О.В., 2008). Учитывая хрониогенные способности вируса, HCV-инфекция становится основной причиной развития хронических заболеваний печени (Лобзин Ю. В. с соавт., 1999; Ивашкин В. Т., 2005; Рахманова А. Г. с соавт., 2006; Сологуб Т. В. с соавт., 2007; Alberti A. et al., 2004).

Естественное течение HCV-инфекции складывается из последовательно развивающихся клинических форм заболевания: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома. При этом средняя длительность заболевания составляет от 20 до 50 лет, а риск развития цирроза печени - от 30 до 50 %, гепатоцеллюлярной карциномы от 5 до 10 % (Серов В. В. с соавт., 2006; Seef L., 1997; Poynard Т., et al., 2001; Marcellin P. et al., 2002).

С. П., с соавт., 2001; , Михайлошина Е.В., 2008; Fabio Farinati, Romilda Cardin, et al., 1996; Fausto N., 2004).

Длительное течение заболевания с возможным неблагоприятным исходом создаёт предпосылки для разработки оптимальных схем терапии, внедрение которых в гепатологическую практику могло бы оказать позитивное влияние на характер течения заболевания и его исходы.

Современный стандарт противовирусной терапии ХГС предполагает назначение препаратов интерферона - а и рибавирина (Беликова Е.А.,2008; Manns М. et al., 2001; Fried М. et al., 2002; Poynard Т., et al., 2002; Hadziyannis S. et al., 2004; Hoofnagle J. et al., 2006; Zeuzem S., 2006). Эффективность подобной терапии особенно у больных терминальной стадией HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой нежелательных побочных эффектов (Bizollon Т. et al., 2005.; Brok J. et al., 2005; Jacobson I. et al., 2005; Ivvasaki Y. et al., 2006). Дополнительные возможности по ведению больных хроническим вирусным гепатитом связаны с включением в схему противовирусной терапии иммуноактивных препаратов (Романцов М. Г., Сологуб Т. В., с соавт., 2006; Понежеева Ж.Б., 2008, Цыганков М.В., 2008).

Актуальность исследования подтверждается утвержденной (2007-2011) Правительством Российской Федерации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (№1706-р от 11 декабря 2006г.), предусматривающая обеспечение высокого качества диагностики, лечения и внедрение современных лекарственных препаратов.

Цель работы. I la основании сравнительного клинико-морфологического и иммуногистохимического анализа оценить у больных ХГС и В характер течения заболевания, регенераторную способность печени, частоту встречаемости системных проявлений, а также целесообразность включения в схему лечения ХГС иммунотропных препаратов. Задачи исследования:

1. Провести сравнительный клинический анализ характера течения болезни у пациентов с ХГ С и В.

4. Провести гистохимический анализ биопсийного материала с изучением протеина NS3 в биоптатах печени больных ХГС.

6. Провести сравнительный анализ между уровнем гистологической активности, регенераторной способностью печени и репликативной активностью вируса у больных различными вариантами HCV-инфекции.

Научная новизна.

Впервые на большом фактическом материале проведен сравнительный анализ характера течения различных клинических форм ХГС и В с учетом аутоиммунных проявлений.

Новыми являются данные об обнаружении коррелятивных связей между тяжестью клинического течения заболевания и частотой встречаемости системных проявлений у больных ХГС.

Безусловно, новыми являются данные, об установлении зависимости между активностью репаративных процессов в печени и репликативной активностью вируса.

Практическая значимость.

Личное участие автора в получении результатов. Автором проанализированы клинико-лабораторные, морфологические и иммуногистохимические данные у пациентов с HCV- и HBV-инфекцией.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, а также мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту.

У больных ХГС в различные фазы болезни наблюдаются признаки нарушения регенераторной способности печени. Имеется прямая коррелятивная зависимость между пролиферативной активностью гепатоцитов и индексом гистологической активности. У больных циррозом печени отмечается снижение способности печеночных клеток к регенерации.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, а также в лечебную работу СПб городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина.

На основании полученных данных подготовлено пособие для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики» с грифом УМО.

Апробация результатов исследования.

Основные положения работы доложены на: 9 Всероссийском форуме им. академика В. И. Иоффе «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); симпозиуме «Социально-значимые инфекции» (Санкт-Петербург, 2007, 2008); 4-й Российско-Итальянской научно-практической конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций (Мурманск,

2007); международной конференции «Общие подходы к диагностике и профилактике инфекционных заболеваний» 14 ноября 2007г., (Харьков, Украина); 3-й Южно-Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России», Сочи, 14-16 февраля 2008г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1, в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 199 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 318 источников, в том числе 120 отечественных и 198 зарубежных. Текст содержит 61 таблицу и 15 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени"

Выводы

1. Для ХГС характерным является малоснмптомное течение с наличием спленомегалии у четверти больных и умеренно выраженной гиперферментемии. ХГВ клинически характеризуется часто встречающимися астено-вегетативным и диспептическим синдромами (соответственно 53,9 % и 32,2 %), гепатомегалией у абсолютного большинства больных (66,1 %) и гипербилирубинемией у 38,3 % обследованных.

2. При ХГС и ХГВ наблюдаются схожие типовые патологические морфологические изменения ткани печени. Вместе с тем, выявлены различия в характере морфоструктурных изменений у больных ХГС и ХГВ. Так, для ХГС характерным является наличие обильной лимфоидной инфильтрации портальных трактов с формированием фолликулоподобных скоплений, жировой дистрофии гепатоцитов, более выраженной пролиферации синусоидных клеток. При ХГВ инфильтрация портальных трактов выражена слабее, но ярче выражен ядерный полиморфизм с гиперхроматозом ядер и наличием внутриядерных включений («песочных» ядер).

3. ХГС чаще, чем ХГВ, протекает с аутоиммунными нарушениями. Аутоантнтела различного спектра были выявлены у 17,9 % больных ХГС, в то время как у больных ХГВ они определялись лишь у 13,3 % из числа обследованных. У пациентов с ХГС обнаружение аутоантител коррелировало с тяжестью клинического течения заболевания.

4. Протеин NS3 экспрессируется в ткани печени более чем у половины больных ХГС. Имеется обратная корреляционная зависимость между степенью воспаления печёночной ткани и частотой выявления протеина NS3. У пациентов с глубокими морфологическими изменениями (ХГС в стадии цирроза) частота обнаружения протеина NS3 ниже, чем у больных ХГС без признаков цирроза (соответственно 38 %±7,9 и 53,7 %±2,8).

5. Пролиферативная активность гепатоцитов (по экспрессии Ki-67) у больных ХГС в цирротической стадии была значительно ниже, чем у больных ХГС без признаков цирроза (соответственно 0,6±0,4 % и 5,9±0,7 %), что свидетельствует о снижении способности печеночных клеток к регенерации у больных циррозом и нарушении межклеточных взаимодействий. В опухолевой ткани больных ГЦК индекс пролиферативной активности был максимально высоким (48,3+ 18,3%), что свидетельствует о высокой митотической активности опухолевых клеток.

7. Включение циклоферона в схему лечения больных ХГС с lb-генотипом, не ответивших на стандартную терапию, позволяет не только повысить противовирусный эффект, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений. При этом частота устойчивого вирусологического ответа через 18 месяцев сохраняется практически у всех пролеченных больных (соответственно 38,4 и 30,7%).

Практические рекомендации

1. Для повышения эффективности диагностики системных заболеваний на ранних этапах все больные ХГС должны быть обследованы на наличие аутоантител.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Комиссаров, Сергей Николаевич

1. Абдурахманов Д. Т. Латентная HBV-ннфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 6. - С. 31-37.

2. Апросина 3. Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции)// Клиническая фармакология и терапия 1996. - №1. - С. 14-19.

3. Апросина 3. Г. История изучения и актуальные аспекты аутоиммунного гепатита // Клиническая гепатология. 2005. - №1. - С. 5-16.

4. Аруин Л. И. Морфологическая классификация хронического гепатита // Архив патологии. 1995. - № 3. - С. 3-6.

5. Аруин Л. И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998. № 2.- С. 6-11.

6. Балаян М. С. Вирусные гепатиты // Энциклопедический словарь. 2-е издание. - М., 1999. - 320 стр.

7. Барбакадзе Г. Г. Лечение пегилированным интерфероном -а больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2005. - №2. — С. 73-75.

8. Буеверов А. О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998.-№5.-С. 18-21.

9. Буеверов А. О., Грязин А. Е. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2006. № 2. С. 4-9.

10. Бурневич Э. 3., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д. Т. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени // Врач. 2001. -№3. — С. 26-29.

11. Блюгер А. Ф. Основы гепатологии // Руководство для врачей. Рига: Издательство «Звайгзне», 1988. - 414 стр.

12. Блюм X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. - № 1. -С. 20-25.

13. Галимова С. Ф., Надинская М. Ю., Маевская М. В. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - № 4. - С. 22-28.

14. Гарбузенко Д. В., Попов Г. К. Механизмы регуляции регенерации печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2001.-№ 1.-С. 21-25.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Перевод с английского — М.: «Практика», 1999. 459 стр.

16. Григорьев П. Я., Яковенко А. В. Клиническая гастроэнтерология Руководство для врачей // 3-е издание. М.: «Медицинское информационное агентство», 2004. - 768 стр.

17. Дмитриев Е. В., Москалёва Е. Ю., Северин Е. С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов С и В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - № 5. — С. 7-13.

18. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология // М. 2003. - С. 98-109.

19. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты // М.: «Медицина», 1998. 186 стр.

20. Ершов Ф. И., Киселёв О. И. Интефероны и их индукторы (от молекул до лекарств) // М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. 324 стр.

21. Ершов Ф.И. Пять десятилетий интерферона. Интерферону — 50 лет // Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова. -Москва. 2007. - С. 11-35.

22. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях // Руководство для врачей. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 368 стр.

23. Жданов К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореферат диссертации доктора медицинских наук. -СПб., 2000. 34 стр.

24. Жданов К. В. Современные аспекты лечения больных хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg и ранее не получавших противовирусную терапию // Фарматека. 2007. - № 13. - С. 94-102.

25. Ибрагимова М. М., Крель П. Е., Абдурахманов Д. Т., Некрасова Т. П. Особенности течения HBeAg-негативного хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2004.-№ 2. С. 34-39.

26. Ивашкин В. Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998.-№5.-С. 13-17.

27. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Буеверов А. О., Шульпекова Ю. О., Маевская М. В., Галимова С. Ф. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - № 5. - С. 7-13.

28. Ивашкин В. Т., Лапин Т. Л., Бондаренко О. Ю., Буеверов А. О. с соавт. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 6. - С. 38-43.

29. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей // Руководство для врачей. — 2-е издание. — М.: «М-Вести», 2005. — 536 стр.

30. Игнатова Т. М. Естественное течение HCV-инфекции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. № 2. -С. 20-29.

31. Калинина О. В., Мукомолов С. Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. - №3. — С. 9-14.

32. Карпов С. Ю., Крель П. Е., Некрасова Т. Н. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2006. № 2. - С. 39-44.

33. Кетлинская О. С., Романцов М. Г., Сологуб Т. В., Коваленко A. JL, Комиссаров С. Н. Анализ эффективности затрат комбинированной терапии хронического вирусного гепатита В // Фундаментальные исследования. -2006.-№6.-С. 32-33.

34. Кетлинская О. С., Романцов М. Г., Кремень Н. В., Сологуб Т. В., Коваленко A. JL, Комиссаров С. Н. Клинико-экономическая эффективность комбинированной терапии IIBV-инфекции // Успехи современного естествознания. 2006. - № 12. - С. 56-57.

35. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике «Ингарон» // М.: «Димитрейд График Групп», 2007. 350 стр.

36. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма. Структура и свойства. Интерферону 50 лет // Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова. - Москва. - 2007. - С. 35-44.

37. Комиссаров С. Н., Аникина О. В., Куприянов А. Н. Пролиферативная активность клеток печени при HCV-инфекции // Приложение № 29 Материалы Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 19-21 марта 2007г., М., С. 30.

38. Лакина Е. А., Масалова О. В., Абдулмеджидова А. А., Кущ А. А. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатита С: есть ли связь? // Вирусные гепатиты.-2001. -№ З.-С. 11-16.

39. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрёстный синдром // Перевод с немецкого. М.: «Анахарсис», 2005. - 176 стр.

40. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматологические аспекты инфицирования вирусом гепатита С // Клиническая медицина. 1999. - № 12. -С. 14-18.

41. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени // М.: Медицина, 1985.-234 стр.

42. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени // М.: «Медицина», 1987. 269 стр.

43. Лобзин Ю.В., Казанцева А.П. Руководство по инфекционным болезням // СПб.: ТИТ «Комета», 1996. 720 стр.

44. Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин В. М. Вирусные гепатиты // Серия: Актуальные инфекции. СПб., 1999. - С. 24-45, 48-61, 70-82.

45. Лукина Е. А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 7-13.

46. Маевская М. В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности трансаминаз // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. - № 2. - С. 21-25.

47. Маевская М. В., Шарафеева О. П., Ведерникова А. В. Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. - № 2. - С. 22-28.

48. Маевская М. В. Клинические особенности тяжёлых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов гепатита В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2006. № 2. - С. 25-38.

49. Майер К. Гепатит и последствия гепатита // Перевод с немецкого. 2-е издание - М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2004. - 720 стр.

50. МакНелли П. Секреты гастроэнтерологии // Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Бином», «Невский диалект», 1998. 1023 стр.

51. Маммаев С. Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении альфа-интерфероном // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2001. -№ 1.- С. 39-43.

52. Маянский Д. Н., Цырендоржиев Д. Д., Маянская II. Н. Гранулематозные гепатиты: общие механизмы развития // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 2. - С. 17-25.

53. Маянский Д. Н., Зубахин А. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 6. - С. 6-13.

54. Мукомолов СЛ., Шляхтенко Л.И., Левакова И.А., Шаргородская Е.П., Ефимова Г.Е., Калининова О.В. Вирусные гепатиты в Российской федерации.// СПб НИИЭМ им. Пастера. СПб. - 2000. - 256 стр.

55. Мухин Н. А., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д. Т., Моисеев С. В. Этиотропная терапия цирроза печени // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - № 1. - С. 24-31.

56. Нагоев Б. С., Иванова М. Р. Вирусный гепатит С. — Нальчик: Издательство КБНЦ РАН, 2002.

57. Носик Н.Н. Интерфероны и противовирусный иммунитет. Интерферону — 50 лет // Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова. Москва. - 2007. -С.72-81.

58. Онищенко Г. Г., Монисов А. А., Наркевич М. И. Заболеваемость вирусными гепатитами в стране и меры по её снижению // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 5. — С. 8-11.

59. Онищенко Г. Г., Шахгильдян И. В., Михайлов М. И. Вирусные гепатиты в России // Мир вирусных гепатитов. 2003. - №7/8. - С. 9-11.

60. Онищенко Г. Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2003. - № 4. - С. 93-99.

61. Павлов Ч. С., Шульпекова Ю. О., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. г Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. - № 2. - С. 13-20.

62. Павлов Ч. С., Шульпекова Ю. О., Золотаревский В. Б., Коган Е. А., Ивашкин В. Т. Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клиническая медицина. 2005. - № 12. - С. 58-60.

63. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 4. - С. 65-78.

64. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002.-№5.-С. 4-9.

65. Повзун С. А. Медицинская диссертация // Издание 2-е стереотипное, СПб.: «Эра», 2002. 224 стр.

66. Подымова С.Д. Болезни печени // Руководство для врачей. 3-е издание. — М.: Медицина, 1998. 704 стр.

67. Покровский В.И. Инфекционные болезни // Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. - 528 стр.

68. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени // СПб.: Лань, 2000. 190стр.

69. Радченко В. Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С // Спб. 2004. - 165 стр.

70. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов А.В. Инфекционные болезни: Руководство по инфекционным болезням для врачей общей практики // М.-СПб.: «ССЗ», 1995. 304 стр.

71. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Кирпичникова Г.И., Кузнецов Н.И., Демиденко Т.П., Ремезов А.П., Степанова Е.В. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, диагностика и терапия) // СПб.: 2001 57 стр.

72. Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Виноградова Е. Н., Борисов А. Е., Кащенко В. А. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени // СПб.: «Спецлит», 2006. 413 стр.

73. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология // Перевод с английского М.: «Мир», 2000. 592 стр.

74. Романцов М. Г., Сологуб Т. В., Гуренкова Н. П., Коваленко С., Шульдяков А. А., Комиссаров С. Н. «Тройная» терапия хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом lb // Врач. 2006. - № 7. - С. 53-57.

75. Серов В. В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998. № 5. - С. 26-29.

76. Серов В. В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - № 1. — С. 36-40.

77. Серов В. В., Апросина 3. Г. Хронический вирусный гепатит. М.: «Медицина», 2002. - 384 стр.

78. Серов В. В., Бушуева Н. В., Игнатова Т. М., Апросина 3. Г. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов С и В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2006. № 4. — С. 12-23.

79. Скляр J1. Ф., Маркелова Е. В., Полушин О. Г., Токмалаев А. К., Попов А. Ф. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты // М.: Издательсво РУДН, 2006. 213 стр.

80. Согласительная конференция по лечению гепатита С в Париже, 2002 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2003. -№ 2. -С. 4-12.

81. Соловьева Т. С., Смирнов О. А., Радченко В. Г. Гистологические маркеры вирусной инфекции в диагностике хронического гепатита В и С // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. 2003. - №1. - С. 180.

82. Сологуб Т.В., Романцов М. Г. Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита С с использованием реальдирона и циклоферона // Terra medica nova. 2005. - № 4. - С. 18-20.

83. Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Шульдяков А. А., Ершов Ф. И., Баранова И. П., Кетлинская О. С., Комиссаров С. Н. Современные подходы к терапии вирусных гепатитов // Terra medica nova. 2006. - № 3. - С. 1-5.

84. Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Комиссаров С. Н., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю. Вирусные гепатиты: современные аспекты терапии // Учебное пособие для врачей-интернов и клинических ординаторов, 2007г.

85. Сологуб Т. В., Малеев В. В., Токин И. И., Эсауленко Е. В. Новые перспективные направления в лечении хронического вирусного гепатита С // Сборник «Социально-значимые инфекции» Материалы научно-практической конференции СПб., 2007. С. 15-17.

86. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты // СПб.: Теза, 1998. 331стр.

87. Тихомирова И.В., Железникова Г. Ф., Горячева JT. Г. Цитокины Thl и Th2 при вирусных гепатитах В и С у подростков // Цитокины и воспаление. -2002.- №2. -С. 132-136.

88. Фаллер Д., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки // Перевод с английского — М.: «Бином-Пресс», 2003. 272 стр.

89. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты // СПб. 1998. - С. 5065.

90. Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. Клетки иммунной системы // СПб. — 2001.-С. 55-72,81-98.

91. Хазанов А. И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 2. - С. 6-13.

92. Хазанов А. И., Некрасова Н. Н. Усовершенствование системы Child-Pugh // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 2. - С. 16-19.

93. Цинзерлинг В. А., Комарова Д. В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени // СПб.: «Сотис», 1999. — 248 стр.

94. Чикотеев С. П., Плеханов А. Н., Корнилов Н. Г. Современные взгляды на регенерацию печени // Хирургия. 2001. - № 6. - С. 59-62.

95. Шабров А. В., Сологуб Т. В., Маймулов В. Г., Нечаев В. В. Вирусные гепатиты с гемоконтактным механизмом передачи: проблемы и перспективы их решения // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями.- НИИЭМ им. Пастера, СПб, 1995.- 101 стр.

96. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Вязов С.О. и др. Эпидемиологические закономерности гепатита С // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 1997. - Т. 2. -С. 260-261.

97. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) // М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 стр.

98. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. Практическое руководство // Перевод с английского под ред. 3. Г. Апросиной, Мухина Н. А. Москва «ГЭОТАР-МЕД», 2002. 864 стр.

99. Шипов О., Сюткин В., Милёхин А., Трибунов Ю., Песков Д., Иваников И. Ультразвуковое исследование при определении стадии хронических диффузных заболеваний печени // Врач. 2006. - №7. - С. 49-52.

100. Шляхтенко Л.И. Эпидемиологическая диагностика хронических вирусных гепатитов // Руководство для врачей эпидемиологов, инфекционистов, гептологов и руководителей здравоохранения СПб НИИЭМ им. Пастера. СПб. - 2001. - 250 стр.

101. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001.-№4.-С. 72-75.

102. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай A.M. Биологические эффекты регуляторов физиологических функций. Интерферон-гамма // Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М. - 2005. — С. 56-67.

103. Ягода А. В., Корой П. В., Гейвандова Н. И., Никитина О. А., Касторная И. В. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом гепатите и циррозе // Клиническая медицина. 2006. - №8. - С. 44-47.

104. Adinolfi L., Andreana A., Utili R. HCV RNA levels in serum, liver and peritheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver injury // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93, № 11. - P. 2162-2166.

105. Agnello V., De Rosa F. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 341-352.

106. Akhurst В., Matthews V., Husk K. et al. Differential Lymphotoxin-P and Interferon Gamma Signaling during Mouse Liver Regeneration Induced by Chronic and Acute Injury // Hepatology. 2005. - Vol. 41, No. 2. - P. 327-335.

107. Alberti A., Chemello L., Benvcngnu L. Natural history of hepatitis С // J. Hepatol.- 1999.-Vol. 31, Suppl. l.-P. 17-24.

108. Alberti A., Benvengnu L., Boccato S. Natural history of initially mild chronic hepatitis С // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36, No 4. - P. 645-654.

109. Alter M., Margolis H., Krawczynski K. The national history of community aguired hepatitis in the United States // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 1899.

110. Armstrong G., Alter M., McQuillan G. et al. The past incidence of hepatitis С virus infection: implication for the future burden of chronic liver disease in the United States // Hepatology. 2000. - Vol.3 l.-P. 777-782.

111. Balabaud C., Bioulac-Sage P., Desmouliere A. The role of hepatic stellate cells in liver regeneration // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 1023-1025.

112. Barchet W., Cella M., Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells-virus experts of innate immunity// Semin immunology. 2005. - 17(4).-P. 253-61.

113. Baron S., Tyring S., Fleischmann W. et al. The interferons: mechanisms of action and clinical applications//JAMA. 1991. - Vol. 266.-P. 1375-1384.

114. Bataller R., North K., Brenner D. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. 2003. - Vol. 37, No. 3. - P. 493-503.

115. Bedossa P. Fibrosis in chronic hepatitis С infection: mechanisms and cofactors // Gastroenterol Clin Biol. 2002. - Apr; 26 Spec. No 2B. - P. 163-7.

116. Beraza N., Marques J., Martinez-Anso E. et al. Interplay Among Cardiotrophin-1, Prostaglandins, and Vascular Endothelial Growth Factor in Rat Liver Regeneration // Hepatology. 2005. - Vol. 41, No. 3. - P. 460-469.

117. Biron Ch., Gazzinelli R. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome // Current Opinion in Immunology. 1995. - Vol. 7. - P. 485-496.

118. Bizollon T. et al. Triple antiviral therapy with amantadin for IFN-ribavirin non-responders with recurrent posttransplantation hepatitis С // Transplantation. -2005.-Vol. 15.-P. 325-329.

119. Blight K., Lesniewski R., LaBrooy J., Gowans E. Detection and distribution of hepatitis С specific antigens in naturally infected liver // Hepatology. — 1994. -Vol. 20, No. 3.-P. 553-557.

120. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis С // Journal of Hepatology. 2000. - Vol. 32. Suppl. 1- P. 98-112.

121. Brok J. et al. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis С infection: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. - Vol. 165. - P. 2206-2212.

122. Cacoub P., Ratziu V., Myers R. et al. Impact of treatment on extra hepatic manifestations m patients with chronic hepatitic С // Journal of Hepatology. -2002.-Vol. 36. -P. 812-818.

123. Chan H.L., Hui A.Y., Wong V.W., Chim A.M., Wong M.L., Sung J.J. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis В // Hepatology. 2005. - Vol. 41, No. 6. - P.; 13571364.

124. Chang M., Marquardt A., Wood B. In situ distribution of hepatitis С virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease // J. Virol. 2000. Vol. 74, No. 2. - P. 944-955.

125. Clifford В., Donahue D., Smith L. et al. High Prevalence of Serological Markers of Autoimmunity in Patients with Chronic Hepatitis С // Hepatology. -1995. Vol. 21, No. 3. - P. 613-619.

126. Clouston A., Powell E., Walsh M., Richardson M., Demetris A., Jonsson J. Fibrosis correlates with a ductular reaction in hepatitis C: roles of impaired replication, progenitor cells and steatosis // Hepatology. 2005. - Apr; 41(4). - P. 809-18.

127. Cooksley WG. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with hepatitis В // Semin Liver Dis. 2004. - Vol. 24. Suppl 1. - P. 45-53.

128. Cope cytokines & Cell Online Pathfinder Encyclopaedia (version 19.4 April 2007) (http://www.cor>ewithcvtokines.de\

129. Cornberg M., Deterding K., Manns M. Present and future therapy for hepatitis С virus // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2006. - Vol. 4, No. 5. - P. 781-793.

130. Costa R., Kalinichenko V. et al. Transcription Factors in Liver Development, Differentiation, and Regeneration // Hepatology. 2003. - Vol. 38, No. 6. - P. 1331-1347.

131. Crary G., Albrecht J. Expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in human liver// Hepatology. 1998. - Sep; 28(3). - P. 738-43.

132. Czaja A.J. Autoimmune Hepatitis In: Gastrointestinal and liver disease; Eds. M. Feldman, B. F. Scharschmidt, M. H. Sleisenger. Philadelphia, London, Toronto. 1998 - P. 1265-1273.

133. Dan A.A. et al. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis С // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - P. 491-498.

134. Danalioglu A., Kaymakoglu., Cakaloglu Y., Demir К., Karaca V. Efficasy of alpha interferon therapy for lamivudine resistance in chronic hepatitis В // Int. J. Clin. Pract. 2004. - Vol. 58, No. 7. - P. 659-661.

135. Dantzeler T. et al. Treatment of chronic hepatitis С in nonresponders to previous therapy // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003. - Vol. 5. - P. 78-85.

136. Darling JM, Wright TL Immune responses in hepatitis C: is virus or host the problem? //Curr. Opin Infect Dis. -2004. -Jun; 17(3).-P. 193-8.

137. Davis G., Wong G., McHutchison J. Early virological response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С // J. Hepatology. 2003. - Vol. 38, N4. - P. 645-652.

138. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J., Manns M., Scheuer P. Classification of Chronic Hepatitis: Diagnosis, Grading and Staging // Hepatology. 1994. - Vol. 19,No. 6.-P. 1513-1521.

139. Dexter T.M. et al, Colony stimulating factors: Molecular and cellular biology. Marcel Dekker, New York, 1990.

140. Di-Bisceglie A. Hepatitis С // Lancet. 1998. - Vol. 351, N9099. - P. 351355.

141. Di Martino V., Saurini F., Samuel D. et al. Long-term longitudinal study of intrahepatic hepatitis С virus replication after liver transplantation // I lepatology. -1997. Vol. 26, No. 5. - P. 1343-1350.

142. Dutta U., Kench J., Byth K., Khan M., Lin R., Liddle C., Farrell G. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study in chronic hepatitis С // Hum Pathol. 1998. - Nov; 29(11). - P. 1279-84.

143. EASL International Consensus Conferense on hepatitis С // J. Hepatology. -1999.-Vol. 30.-P. 956-961.

144. Eddleston A. Hepatitis С infection and autoimmunity // Journal of Hepatology. 1996. - Vol. 24. - Suppl. 2. - P. 55-60.

145. Fanning L., Loane J., Kenny-Walsh E. Tissue viral load variability in chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, N12. - P. 3384-3389.

146. Fausto N. Liver Regeneration and Repair: Hepatocytes, Progenitor Cells and Stem Cells // Hepatology. 2004. - Vol. 39, No. 6. - P. 1477-1487.

147. Fernandes M., Turro S., Ingelmo-Torres M., Enrich C., Pol A. Intracellular trafficking during liver regeneration // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 40. — P. 132-139.

148. Fcrri С., LaCivita L., Zignego A. L. Exirahepatic manifestations of hepatitis С vims infection // Ann intern. Med. 1996. - Vol. 125. - P. 344-346.

149. Ferry N., Hadchouel M. Liver regeneration: with a little help from marrow // Journal of Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 695-697.

150. Foldes I., David K., Horvath G. et al. Thyroid dysfunctions in patients with viral hepatitis treated with interferon-alpha // Orv. Hetil. 2004. - Vol. 145, No. 23.-P. 1211-1216.

151. Freeman A., Dore G., Law M. et al. Estimating Progression to Cirrhosis in Chronic Hepatitis С Virus Infection // Hepatology. 2001. - Vol. 34, No. 4.1. P. 809-816.

152. Fried M., Shiftman M., Reddy R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С viral infection // N. Engl. J. of Med. 2002. - Vol. 347, N13. -P. 975-982.

153. Friedman S. Liver fibrosis from bench to bedside // Journal of Hepatology. -2003.-Vol. 38, N1.-P. 38-53.

154. Gaia S., Marzano A., Smedile A. Four years of tretment wit lamivudine: clinical and virological evaluations in HBe antigen-negative chronic hepatitis В // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 20, No. 3. - P. 281-287.

155. Gaglio P., Huifeng L., Shrikanta D. et al. Liver regeneration investigated in a non-human primate model // Journal of Hepatology. 2002. — Vol. 37. - P. 625632.

156. Gallin I.J., Farbcr J.M., Holland S.M., Nutman T.B. Interferon-y in the management of infection diseases // Annals of Internal Medicine. 1995. - Vol. 123, No 3.-P. 216-224.

157. Garcia-Contreras F. Nevarez-Sida A., Constantino-Casa P. Cost-effectiveness of chronic hepatitis С treatment with thymosin alpha-1 // Arch. Med. Res. — 2006. Vol. 37, No. 5. - P. 663-673.

158. Garcia-Tsao G., Elferink R. Hepatocyte proliferation can we target the mechanism // Journal of Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 306-309.

159. Giannini C., Petrarca A., Arena U. Analysis of HCV persistence in patients with sustained virological response // Journal of Hepatology. — 2006. — Vol. 44, Suppl. 2. P. 6.

160. Gisbert JP, Garcia-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Systematic review: regression of lymphoproliferative disorders after treatment for hepatitis С infection // Aliment Pharmacol Ther. 2005. - Mar 15; 21(6). - P. 653-62.

161. Gross J., Nonresponders to Previous Chronic Hepatitis С Treatment // Curr. Opin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 7. - P. 469-475.

162. Gumber SC, Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of extrahepatic manifestations // Ann. Intern Med. 1995. - Oct 15; 123(8). - P. 61520.

163. Hadziyannis S. Why and how to treat chronic hepatitis С // Can. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14, Suppl. B. - P. 45-48.

164. Hadziyannis S., Sette H., Morgan T. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140, N5. - P. 346355.

165. Hall A.K. and Rao M.S. Cytokines and neurokines: related ligands and related receptors // Trends in Neurological Sciences. 1992. - Vol. 15. - P. 35-37.

166. Harrison R., Rowlands D. Proliferating cell nuclear antigen as a marker of hepatocyte proliferation // Lancet. 1994. - Apr 2; 343(8901). - P. 820-823.

167. Henikoff S. et al. Gene families: The Taxonomy of protein paralogs and chimers // Science. 1997. - Vol. 278, No. 5338. - P. 609.

168. Hess G., Weber C., Rossol S. Treatment of hepatitis В surface antigen (HBsAg)-positive chronic hepatitis with recombinant alpha-A-interferon. Results of a phase II study // Z. Gastroenterol. 1988. - Vol. 26. - No. 7. - P. 380-387.

169. Hillan K., Logan M., Ferrier R. et al. Hepatocyte proliferation and serum hepatocyte growth factor levels in patients with alcoholic hepatitis // Journal of Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 385-390.

170. Hogg N., Berlin C. Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking // Immunology Today. Vol. 16. - P. 327-330.

171. Hoofnagle J. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease // Hepatology. -1997. Vol. 26, No. 3, Suppl. 1. - P. 15-21.

172. Hoofnagle J., Seeff L. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis С // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355, No. 23. - P. 2444-2451.

173. Ни K., Vierling A., Redeker A. Viral, host and interferon-related factors modulating the effect of interferon therapy for hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 2001. - N 8. - P. 1-18.

174. Hui C., Belaye Т., Montegrande K. A comparison in the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis С between persistently normal and elevated transaminase// Journal of Hepatology. -2003. Vol. 38. - P. 511-517

175. Ide Т., Kumashiro R., Kuwahara R., Koga H. Hepatitis В study group. Clinical course of patients with chronic hepatitis В with viral breakthrough during long-term lamivudine treatment // J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 40, No. 6. - P. 625-630.

176. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study. MULTIVIRIC group // Lancet. 2001. - Vol. 357, N9262. - P. 1069-1075.

177. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. Histological grading and staging of chronic hepatitis // Journal of Hepatology. 1995. - Vol. 22, N4. - P. 696-699.

178. Iwasaki Y. et al. Limitation of combination therapy of interferon and ribavirin for older patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 5463.

179. Jacobson I., Gonzalez S., Ahmed F. A randomized trial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100, No. 11. - P. 2453-2462.

180. Jang M.K., Chung Y.H., Choi M.H. Combination of alpha-interferon with lamivudine reduces viral breakthrough during long-term therapy // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19, No. 12. - P. 1363-1368.

181. Juiius M., Maroun C., Haughn L. Distinct roles for CD4 and CD8 as coreceptors in antigen receptor signaling // Immunology Today. 1993. - Vol. 14. -P. 177-182.

182. Kaita К., Pettigrew N., Minuk G. Hepatic regeneration in humans with various liver disease as assessed by Ki-67 staining of formalin-fixed paraffin-embedded liver tissue//Liver.- 1997.-Feb; 17(1). P. 13-16.

183. Katayama K., Kasahara A., Sasaki Y., et al. Immunological response to interferon-gamma priming prior to interferon alpha treatment in refractory chronic hepatits С in relation to viral clearance // J. Viral Hepat. 2001. - Vol.8, No 3. - P. 180-185.

184. Kato H., Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., Uematsu S., Matsui K., et al. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response // Immunity. 2005, No. 23.-P. 19-28.

185. Kawai Т., Takahashi K., Sato S., Coban C., Kumar H., Kato H., et al. IPS-1, an adaptor triggering RIG-I- and Mda5-mediated type I interferon induction // Nat immunol.-2005.-No. 6.-P. 981-988.

186. Kayali Z, Buckwold VE, Zimmerman B, Schmidt WN Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis // Hepatology. — 2002. Oct; 36(4Pt 1).-P. 978-85.

187. Kaygusuz I., Ozturk Kaygusuz Т., Ozturk A. Effects of interferon-alpha2b on hearing // Int. J. Audiol. 2004. Vol. 43, No. 8. - P. 438-441.

188. Kim Т., Mars W., Stolz D., Petersen В., Michalopoulos G. Extracellular Matrix Remodeling at the Early Stages of Liver Regeneration in the Rat // Hepatology. 1997. - Vol. 26, No. 4. - P. 896-904.

189. Kim JD, Sherker AH. Antiviral therapy: role in the management of extrahepatic diseases // Gastroenterol Clin North Am. 2004. - Sep; 33(3). - P. 693-708.

190. Kiyosawa К., Tanaka E. Strategy for lamivudine-resistant YMDD mutant-associated chronic hepatitis // B. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36, No. 2. - P. 139-141.

191. Knodell R., Ishak K., Black W. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis //Journal of Hepatology. 1981. -Vol. 1,N3.-P. 431-435.

192. Kobayashi M., Suzuki F., Arayse Y., et al. Infection with hepatitis В virus genitype A in Tokio, Japan during 1976 through 2001 // J. Gastroenterol. 2004. — Vol.39, No. 9.-P. 844-850.

193. Kovalovich K., DeAngelis R., Li W. et al. Increased Toxin-Induced Liver Injury and Fibrosis in Interleukin-6-Deficient Mice // Hepatology. 2000. - Vol. 31,No. l.-P. 149-159.

194. Kronenberger В., Ruster В., Lee J., Sarrazin C., Roth W., Herrmann G., Zeuzem S. Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis С and persistently normal or abnormal aminotransferase levels // J Hepatol. 2000. -Oct; 33(4).-P. 640-7.

195. Laursen A., Vilstrup H. Treatment of chronic hepatitis C-ribavirin plus interferon // An analysis of a systematic Cochrane review. Ugeskr Laeger. 2006. - Vol. 168, No. 48. - P. 4209-4212.

196. Le Bon A., Schiavoni G., D'Agostino G., Gresser I., Belardelli F., Tough D. Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulating dendritic cells in vivo // Immunity. 2001. - No. 14. - P. 461-70.

197. Liang J., Rehermann В., Seef L., Hoofnagle J. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis С // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132, No 4. - P. 296-305.

198. Liaw Y. F., Sung J. J., Chow W. C. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis В and advanced liver disease // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. Vol. 351.-P. 1521-1531.

199. Liaw Y., Chien R., Yeh C. No benefit to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations // Antivir.Ther. 2004. - Vol. 9, No. 2. - P. 257262.

200. Lindsay К., Trepo C., Heintges T. et al. A randomized, double-blind trial comaring pegylated interferon alfa 2b to interferon alfa 2b as initital treatment for chronic hepatitis С // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 395-403.

201. Liu L. W. et al. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon alpha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis С // Can J. Gastroenterol. 2003. V. 17. p. 483-487.

202. Lok A., McMahon B. Chronic Hepatitis В // Hepatology. 2007. - Vol. 45, No. 2. - P. 507-539.

203. Manns M.P. Autoantibodies in chronic hepatitis: Diagnostic reagents and scientific tools to study etiology, pathogenesis and cell biology // Progr. Liver Dis. 1994.-Vol 11-P. 137-156.

204. Manns M.P., McHutchison J., Gordon S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: randomized trial // Lancet. 2001. - Vol. 358, N9286. - P. 958-965.

205. Manns M.P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology // J. Viral Hepatitis. -1996. Vol. 4 (Suppl.2). - P. 42-47.

206. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for inititial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 958-965.

207. Manns M., Wedemeyer H., Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications // Gut. 2006. Vol. 55, No. 9. - P. 1350-1359.

208. Marcellin P., Asselah Т., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis С // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 47-56.

209. Marie I., Durbin J., Levy D. Differential viral induction of distinct interferon alpha genes by positive feedback through interferon regulatory factor-7 // 1998. -EMBO J., No. 17. P. 6660-6669.

210. Marti U., Jo Burwen S., Jones A. Biological Effects of Epidermal Growth Factor, with Emphasis on the Gastrointestinal Tract and Liver: An Update // Hepatology. 2000. - Vol. 9, No. l.-P. 126-139.

211. Mascolini M. HIV, HBV, and HCV in Europe: border crossings and buried tombs // IAPA C. 2005. - Vol. 1, No. 12. - P. 386-403.

212. Matsumoto K., Tanimoto K., Michitaka K., Furutani Т., Nakaya M., Horiike N., Onji M. Detection of Ki-67 in liver biopsy specimens using monoclonal antibody to Mib-1 // Rinsho Byori. 1999. - Oct; 47(10). - P. 956-60.

213. Matsuo K, Kusano A, Sugumar A, Nakamura S, Tajima K, Mueller NE. Effect of hepatitis С virus infection on the risk of non-Hodgkin's lymphoma: a meta-analysis of epidemiological studies // Cancer Sci. 2004. - Sep; 95(9). - P. 745-52.

214. McHutchison J., Gordon S., Schiff E. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. - P. 14851492.

215. McHutchison J., Manns M., Patel K., Poynard T. et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis С // Gastroenterol. 2002. - Vol. 123, №4. - P. 1061-1069.

216. McGuinness P., Bishop A., Painter D., Chan R., McCaughan G. Intrahepatic hepatitis С RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol. 23, No. 4. - P. 676-687.

217. Meyers CM, Seeff LB, Stehman-Breen CO, Hoofnagle JH Hepatitis С and renal disease: an update // Am J Kidney Dis. 2003. - Oct; 42(4). - P. 631-57.

218. Milazzo L., biazin M., Gatti N, Thalidomide in the treatment of chronic hepatitis С unresponsive to alpha-interferon and ribavirin // Am. J. Gastroenterol. 2006.- Vol. 101,No. 2.-P. 399-402.

219. Mitchell C., Gilgenkrantz H. Transcriptional profiling of liver regeneration: new approaches to an old trick // Journal of Hepatology. — 2003. — Vol. 38. — P. 847-849.

220. Muller U., Steinhoff U., Reis LF., Hemmi S., Pavlovic J., Zinkernagel RM., Aguet M. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense // Science. 1994.-No. 264.-P. 1918-1921.

221. Murakami J., Shimizu Y., Kashii Y. et al. Functional B-cell response in intrahepatic lymphoid follicles in chronic hepatitis С // Hepatology. 1999. - Vol. 30, No. l.-P. 143-150.

222. Musch E., Hogemann В., Gerritzen A., et al. Phase II clinical trial of combined natural interberon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis В // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol. 45, No. 24. - P. 2282-2294.

223. Nakamura Т., Ueno Т., Sakamoto M. et al. Supression of transforming growth factor-P results in upregulation of transcription of regeneration factors after chronic liver injury//Journal of Hepatology. 2004. -Vol. 41.-P. 974-982.

224. Nacamura T. et al. Retinopathy during interferon treatment in combination with ribavirin for chronic hepatitis С // Nippon Ganka Gakkai Zassshi. 2005. -Vol. 109.-P. 748-752.

225. Narovlyansky A. N., Amchenkova A. M., Parfenov V. V., Cheknev S. В., Khesin Y. E., Ershov F. I. Biological activity of inhibitors of interferon action // J. Interferon Res. 1992. - Vol. 12, Suppl. 1, P. 124, abstract 1.18.

226. Nomenclature meeting report and recommendation. In.: Annals of New York Academy of Sciences, 1991, Vol. 638, p.xiii-xvi.

227. Norder H., Courouce A.M., Coursaget P. et al. Genetic diversity of hepatitis В virus strains derived worldwide : genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes // Intervirology. 2004. - Vol. 47, No. 6. - P. 289-309.

228. Obermajer-Straub P., Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmunne hepatitis. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32 - P. 181 -197.

229. Ohata K., Hamasaki K., Toriyama K., et al. High viral load is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis В virus infection // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 6. - P. 670-675.

230. Olveria A. et al. Interferon, ribavirine and amantadine in prior nonresponders to interferon and ribavirin therapy with chronic hepatitis С (genotype 1) // Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 26. - P. 465-468.

231. Parfenov V., Narovlyanskiy A., Amenchenkova A., Volodina Т., Tikhonova Т. Cytokines and their inhibitors from pig leukocytes // J. Interferon Res. 1992. -Vol. 12, Suppl.l, P. 125, abstract 3.25.

232. Pawlotsky J. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis // Hepatology. 1994. - Vol. 19, No. 4. - P. 841-848.

233. Pawlotsky J. Mechanism of antiviral treatment efficacy and failure in chronic hepatitis С // Antiviral Res., 2003, Vol. 59, P. 1-11.

234. Pearl man B. Hepatitis С treatment update // Am. J. Med. -Vol. 117. P. 344352.

235. Penin F., Dubuisson, Rey F., Moradpour D., Pawlotsky J., 2004 Structural biology of hepatitis С virus // Hepatology. 2004. - Vol. 39, No. 1. - P. 5-19.

236. Peters M. Actions of cytokines on the immune response and viral interactions: anoverview // Hepatology. 1996. - Vol. 23, No. 4. - P. 909-916.

237. Pileri P., Uetmatsu Y., Campagnoli S., et al. Binding of hepatitis С virus on CD 81 // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 931-938.

238. Platanias L.C. Mechanisms of type-I- and type II-interferon mediated signaling // Nature reviews immunology. 2005. - Vol. 5, No.5. - P. 375-386.

239. Pokorski RJ. Long-term insured lives morbidity and mortality risk associated with chronic hepatitis С virus infection // J. Insur Med. 2000. - 32(4). - P. 22648.

240. Poynard Т., McHutchison, Davis G. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С // Journal of Hepatology. 2000. - Vol. 32, N6. - P. 1131-1137.

241. Poynard Т., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Journal of Hepatology. -2001. Vol. 34. - P. 730-739.

242. Poynard T, Cacoub P, Ratziu V, Myers RP, Dezailles MH, Mercadier A, Ghillani P,Charlotte F, Piette JC, Moussalli J Fatigue in patients with chronic hepatitis С // J. Viral Hepat. 2002. - Jul; 9(4). - P. 295-303.

243. Poynard Т., McHutchison, Manns M. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122.-P. 1303-1313.

244. Presti R.M., Popkin D.L., Connie M. et al. Novel cell type-specific antiviral mechanism of interferon gamma action in macrofages // J. Exp. Med. 2001. -Vol. 123, No. 4. - P. 483-496.

245. Puoti C. HCV carriers with persistently normal aminotransferase levels: normal does not always mean healthy // Journal of Hepatology. 2003. - Vol. 38.- P. 529-532.

246. Reyes G. The nonstructural NS5A protein of hepatitis С virus an expanding, multifunctional role in enhancing hepatitis С virus pathogenesis // J. Biomedical Sci., 2002, Vol. 9, P. 187-197.

247. Rickheim D., Nelson C., Fassett J. et al. Differential regulation of cyclins D1 and D3 in hepatocyte proliferation // Hepatology. 2002. - Vol. 36, No. 1. - P. 3038.

248. Rigamonti C., Andorno S., Maduli E., Morelli S., Pittau S., Nicosia G., Boldorini R., Sartori M. Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis С // Eur J Clin Invest. 2002. - Mar; 32 Suppl 1. - P. 28-35.

249. Rizzetto M. Treatment of hepatitis С virus genotype 2 or 3 with pegylated interferon plus ribavirin // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 42, N2. - P. 275278.

250. Samuel S., Lee E., Heathcote J. et al. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with Peginterferon alfa-2a // J. of Hepatol. 2002. - Vol. 37. P. 500-506.

251. Samuel C. Antiviral actions of interferons // Clinical Microbiology review. -2001. Vol. 123, No. 1. - P. 209-216.

252. Seo Y., Yoon S., Hamano K., et al. Response to interferon-alpha in chronic hepatitis В with and without precore mutant strain detected by mutation site-specific assay // J. Clin. Gastroenterol. 2004. - Vol. 38, No. 5. - P. 460-464.

253. Sharara A., Hunt C., Hamilton J. Hepatitis С // Ann. Intern. Med. 1997. -Jun 15; 126(12).-P. 1002-3.

254. Schuppan D., Ocker M. Integrin-Mediated Control of Cell Growth // Hepatology. 2003. - Vol. 38, No. 2. - P. 289-291.

255. Seef L. Natural History of Hepatitis С // Hepatology. 1997. - Vol. 26, No 3, Suppl. 1.-P. 21 -28.

256. Shiffman M. Management of patients with chronic hepatitis С virus infection and previous nonresponse // Rev. Gastroenterol. Disord. 2004. - Vol. 4, Suppl. 1. -P. 22-30.

257. Shiffman M. Chronic hepatitis C: treatment of pegylated interferon ribavirin nonresponders // Curr. Gastroenterol. Rep. 2006. - Vol. 8. - P. 46-52.

258. Shiota S., Wang Т., Nakamura Т., Schmidt E. Hepatocyte Growth Factor in Transgenic Mice: Effects on Hepatocyte Growth, Liver Regeneration and Gene Expression // Hepatology. 1994. - Vol. 19, No. 4. - P. 962-972.

259. Shiota G., Okano J., Kawasaki H., Kawamoto T. and Nakamura T. Serum hepatocyte growth factor levels in liver diseases: clinical implication // Hepatology. 1995.-Vol. 21.-P. 106-112.

260. Someya Т., Suzuki Y., Arase Y. Interferon therapy for flare-up of hepatitis В virus infection after emergence of lamivudine-induced YMDD motif mutant // J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36, No. 2. - P. 133-136.

261. Sprang S.R. and Bazan J:F. Cytokine structural taxonomy and mechanisms of receptor engagement// Carrent Biology. 1993. - Vol. 3. - P. 815-827.

262. Stauber RE et al. Retreatment of patients with chronic hepatitis С nonresponding to interferon/ribavirin combination therapy with daily interferon plus ribavirin plus amantadine // Wien Klin. Wochenschr. 2004. - Vol. 116. - P. 508-510.

263. Stoker M. and Gherardi E. Regulation of cell movement: the motogenic cytokines // Biochemica biophisica Acta. 1991. - Vol. 1072. - P. 81-102.

264. Taylor D. Hepatitis С virus and interferon resistance: it is more than just PKR // Hepatology. -2001. Vol. 33, - P. 1547-1549.

265. Tan S., Katze M. How hepatitis С virus counteracts the interferon response: the jury is still out on NS5A // Virology. 2001. - Vol. 284. - P. 1-12.

266. Taniguchi E., Sakisaka S., Matsuo K., Tanikawa K., Sata M. Expression and role of vascular endothelial growth factor in liver regeneration after partial hepatectomy in rats //J Histochem Cytochem. -2001. Jan; 49(1). - P. 121-30.

267. Tazulakhova E.B., Parshina O.V., Guseva T.S., Ershov F.I. Russian experience in screening, analysis, and clinical application of novel interferon inducers // J. Interferon Cytokine Res. 2001. - Vol. 21, No. 2. - P. 65-73.

268. Tedaldi E. New drug targets for HIV and hepatitis С virus coinfection // Clin. Infect. Dis.-2005. Vol. 41,Suppl. l.-P. 101-104.

269. Thuluvath P et al. Combination therapy with interferon-alpha-2b, ribavirin, and amantadin in chronic hepatitic С nonresponders to interferon and ribavirin // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol. 48. - P. 594-597.

270. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system // Immunology Today. 1992. - Vol. 13. - P. 416-421.

271. Tomiya Т., Nagoshi S., Fujiwara K. Significance of Serum Human Hepatocyte Growth Factor Levels in Patients with Hepatic Failure // Hepatology. -1992.-Vol. 15, No. l.-P. 1-3.

272. Tsutsumi M., Urashima S., Takada A., Date Т., Tanaka Y. Detection of antigens related to hepatitis С virus RNA encoding the NS5 region in the livers of patients with chronic type С hepatitis // Hepatology. 1994. - Vol. 19, No. 2.1. P. 265-272.

273. Vergani D., Alvarez F., Bianchi F. et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group // Journal of Hepatology. 2004. — Vol. 41.-P. 677-683.

274. Webber E., Godowski P., Fausto N. In vivo Response of Hepatocytes to Growth Factors Requires an Initial Priming Stimulus // Hepatology. 1994. - Vol. 19, No 2.-P. 489-497.

275. Willson R.A. Extrahepatic manifestation of chronic viral hepatitis // Amer. J. Gastroent. 1997. - Vol. 92, № 1. - P. 4-17.

276. W.H.O. Hepatitis C: global prevalence // Wkly Epidemiol. Rec. 1997. - Vol. 72.-P. 341-344.

277. World Congress of Gastroenterology — Los Angeles 1994 // J.Gastroenterol. -1994,-Vol. 89, № 8. P. 177-181.

278. Yeh C., Chien R., Chu C. Clearance of the original hepatitis В virus YMDD-motif mutants with emergence of distinct lamivudine-resistant mutants during prolonged lamivudine therapy // Hepatology. 2000. - Vol. 31, No. 6. - P. 13181326.

279. Zarski J., Hutchison J., Bronowicki J. et al. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis С // Journal of Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 307-314.

280. Zarubaev V.V., Slita A.V., Krivitskaya V.Z. NK. Direct antiviral effect of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 vitro // Antiviral Res. 2003. - Vol. 58, No. 2. - P. 131-137.

281. Zeuzum S., Feinman S., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1666-1672.

282. Zeuzum S. Heterogeneous virologic response rates to interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C: who responds less well // Ann. Intern. Med. -2004.-Vol. 140, N5.-P. 370-381.

283. Zeuzem S. The American association For the Study of Liver Diseases: new perspectives in the treatment of hepatitis С // Antivir. Ther. 2006. - Vol. 11, No. 2.-P. 267-271.

284. Zimmers Т., Mckillop I., Pierce R. et al. Massive Liver Growth in Mice Induced by Systemic IL-6 Administration // Hepatology. 2003. - Vol. 38, No. 2. -P. 326-334.

Оглавление диссертации Комиссаров, Сергей Николаевич :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Комиссаров, Сергей Николаевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Комиссаров, Сергей Николаевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций