Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Вирусный гепатит С у детей. Клиника, морфология, иммунитет и лечение, рекомбинантным интерфероном

РГБ од

- 3 ИЮП 1995

° "РОССИИСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

4Н да.^-оз^-М^

Святский Борис Абрамович

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С У ДЕТЕЙ. Клиника, морфология, иммунитет и лечение.рекомбинантным интерфероном.

14.00.09 - Педаагрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета (зав.кафедрой - член-корр.РАМН. проф.. д.м.н. В.Ф.Учайкин).

Научный консультант -член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, проф. В.Ф.Учайкин.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор A.M. Запруднов доктор медицинских наук, профессор Л.В.Феклисова доктор медицинских наук, профессор С.Г.Чешик

Ведущее учереждение-Научно - исследовательский институт педиатрии Академии медицинских наук России.

Защита диссертации состоится " . . . "...... 1995 г.

в . . . часов на заседании диссетрационного совета Д.084.14.02 при Российском государственном медицинском университете (117869. Москва, ул.Островитянова, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского Университета.

Автореферат разослан « . . »...... 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор мед.наук, профессор

М. А.Фадеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Вирусные гепатиты занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения у детей и являются одной из важных проблем здравоохранения ввиду возможности неблагоприятного течения болезни с летальным исходом или развития хронического гепатита и цирроза печени (В.М.йданов, 1986; Н.И.Нисевич, В.Ф.Учайкин и др.. 1985, 1994; Чередниченко Т.В., 1987; Каганов Б.С., 1991; Alter M.J., et al.. 1990; Choo Q.. et al, 1989; Bredley D., 1990).

Особую актуальность в современной педиатрии приобретает гепатит С в связи с быстрым ростом заболеваемости и оссобенно часты;-! формированием хронического гепатита с высоким риском исхода в цирроз печени (В.Ф.Учайкин и соавт., 1992, 1993; J. Dienstag, 1983; ChooQ., et al., 1989, Bredley D., 1990).

В 70-е годы проблема гепатита С возникла из понятия вирусного гепатита "ни А, ни В", когда при тестировании сывороток крови больных с посттрансфузионным гепатитом, у многих пациентов было документировано отсутствие маркеров вирусных гепатитов А и В (Prince А., et al.. 1974; Feinstone S.M., et al.» 1975). В дальнейшем гипотетичный вирус обозначили как вирус гепатита С (HCT). До 1990 г., из-за отсутствия методов специфической лабораторной диагностики. ВГС диагностировали путем исключения других гепатитов вирусной и невирусной этиологии. После клонирования генома HCV (Choo Q., et al. 1989), появилась возможность иммуноферментной диагностики HCV-инфекции. Разработанные тест-системы позволили диагносцировать ВГС к приступить к его изучению (Kuo G., et al.. 1989).

В настоящее время эта проблема нашла освещение в трудах как отечественных (А.Р.Рейзис. и др. 1987; В.Ф.Учайкин. и др., 1991 - 1994; В.А.Устькачкинцев, 1992; Михайлов И.И., 1984. 1989-1994; Фаворов М.О.. и др. 1984 - 1992), так и зарубежных (Bradley D., 1990-1994; Bortollotti F., et al. 1988; Tabor E.. 1988, 1989; Brillanti et al.. 1993; Navas S.. et al.. 1993) исследователей.

Вместе с тем окончательное решение этой проблемы еще далеко до завершения, поскольку до сих пор не выделен вирус

НСТ. недостаточно изучены клинические проявления как при остром, так и при хроническом течении болезни, особенно у детей. не уточнены исхода гепатита С, не ясны иммушгалогические механизмы патологического процесса, а также морфологические изменения в печени.

Наиболее трудными и не изученши остаются вопросы лечения вирусного гепатита С. В исследованиях многих авторов у взрослых больных с ХГС показана перспективность применения генноинженерных форм альфа-2 интерферона (Регг! С.. в\. а!.. 1993: Р1сс1о1о А., е! а1.. 1993; О.Вгез1егз, е1 а1., 1993: Б. Ви<Ш1оп, е! а1., 1993: .мгаке1а, е1 а1., 1993: М.БШПвап, а1., 1993). Не разработаны оптимальные по продолжительности и курсовым дозам схемы лечения интерферонами: нет ясности в отношении иммуномодулирущей терапии при хронических формах гепатита С.

В связи с вышеизложенньм, настоящая работа предпринята для изучения вопросов клиники, морфологии, иммунитета и лечения рекомбинантным интерфероном вирусного гепатита С у детей.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение клиники, морфологии, особенностей иммунного ответа, течения и оценки эффективности терапии рекомбинантным интерфероном при гепатите С у детей.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить клинику, варианты течения и исходы острого гепатита С у детей;

2. Изучить клинику и варианты течения хронического гепатита С у детей;

3. Исследовать морфологические особенности гепатита С у детей.

4. Исследовать некоторые показатели клеточного и макрофагального иммунитета у детей с гепатитом С;

5. Оценить эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратом рекомбинантного интерферона вифероном.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Разработана клиника острого и хронического гепатита С у детей. Установлено, что заболевание у большинства детей протекает без острой манифестной фазы как первично-хронический гепатит, реже проявляется острыми безяелтушными и легкими формами с частым исходом в хронизацию.

Выделены варианты течения хронического гепатита С.

Впервые описаны морфологические оссобености ХГС.

Изучен характер иммунологического реагирования, характеризующий хронический гепатит С как единый клннико-патогенетический процесс. при котором по мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХАГ и к ХАГ с циррозом нарастает глубина вторичного иммунодефицита по гипосупрессориому типу.

Получены новые данные, свидетельствующие о выраженной депрессии функционального состояния макрофагов и их фагоцитарной активности при хроническом гепатите С, которым соответствует неполноценность эффекторов гуморального звена фагоцитарной системы.

Создана концепция патогенеза гепатита С.

Патогенетически обосновано применение препаратов интерферона при ХГС у детей и разработана предварительная схема лечения рекомбинантным интерфероном.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Определены клинико-лабораторные критерии диагностики вариантов течения вирусного гепатита С у детей.

Определены показатели иммунного ответа, позволяющие диагносцировать вторичную иммунологическую недостаточность при хроническом гепатите С.

Разработан курс лечения препаратами рекомбинантного интерферона при хроническом гепатите С у детей.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты диссертации внедрены в практику работы детской клинической больницы 89 и Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, Республиканской детской клинической больницы.

Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета, а также включены в методические пособия для врачей, ординаторов, аспирантов.

Написаны методические пособия для студентов и врачей:

1. Вирусный гепатит С у детей. Москва. 1995.

2. Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов у детей. Москва. 1995.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы диссертации были доложены и представлены на объедененной научно-практической конференции сотрудников кафедры детских инфекций педиатрического факультета РГМУ, академической группы академика РАМН Н.И.Нисевич и детской клинической больницы Н 9 (1992 - 1995 гг.), 3-м всероссийском сьезде инфекционистов (сентябрь 1992. Москва - Суздаль), заседании Московского общества детских врачей (1993 - 1994). 2-й Всероссийской научной конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии" (1993, Вятка), Российской конференции "Заболевания органов пищеварения у детей" (22-23 сентября 1993. Саратов).

Результаты диссертационной работы представлены также в материалах международных конгрессов: 9-ого международного конгресса по заболеваниям печени "Внепеченочные проявления заболеваний печени" (Базель. Швейцария. 15-17 октября 1992); "Иммунология и печень" (Базель. Швейцария. 18-20 октября 1992); 28-ого международного конгресса Европейской Ассоциации Гепатологов (Париж. Франция, 1-4 сентября 1993); Международного Фалк Симпозиума N 79 "Портальная гипертензия" (Фрайбург, Германия, 17-19 июня 1994), 31-го съезда Японского общества гепатологов (Фукуока, Япония, июль 1995).

По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них в печати - 28 и за рубежом - 12.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы. 5

глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов по материалам каждой главы, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 61 отчественных и 292 иностранных источников. Диссертация изложена на 280 стр. машинописного текста, содержит 9 выписок из историй болезни. 32 таблицы. 20 фотографий и 15 рисунков.

Морфологический раздел консультирован руководитетелем лаборатории патологической анатомии детских болезней Института морфологии человека РАМН проф. Миловановым А.П..

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЯ.

ВГА - вирусный гепатит А

ВГВ - вирусный гепатит В

ВГС - вирусный гепатит С

ВГД - вирусный гепатит Д

ГС - гепатит С

ОГС - острый гепатит С

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ХГД - хронический гепатит Д

ХПГ - хронический персистирущий гепатит

ХАГ - хронический активный гепатит

ХАГ, Ц - хронический активный гепатит с переходом в цирроз

АлАТ - аланинанинотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

НСТ - вирус гепатита С

анти-НСУ - антитела к НСУ

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского Университета в период 1992 - 1995 ГГ.

ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ.

Клиническое наблюдение за больными с острыми и хроническими вирусными гепатитами проводили на базе отделений вирусного гепатита детской клинической больницы N 9 г. Москвы.

Под наблюдением находились 157 детей в возрасте ог 6 мес до 15 лет: из них 62 больных с острым гепатитом С и 128 детей с хроническим гепатитом С, включая 33 больных, у которых формирование хронического гепатита наблюдалось в исходе манифестной HCV-инфекции.

При анализе клинических данных использовали классификацию вирусных гепатитов у детей, предложенную Н.И.Нисевич (1985). Диагноз заболевания устанавливали на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимического обследования, ультразвукового сканирования и с учетом морфологического исследования ткани печени. При постановке диагноза использовали современные метода серологической диагностики вирусных гепатитов.

Острую HCV-инфекцию у всех детей диагностировали при выявлении у больных с острым гепатитом антител к ВГС (анти-HCV) тест-системами. 2 поколения производства фирмы "ABBOTT" США. при отсутствии маркеров острой фазы гепатита В (HBsAg и антн-НВс класса IgM). гепатита дельта (суммарные анти -HDV). гепатита А (анти-HAV класса IgM) и цитомегаловирусной инфекции (анти-CHV класса IgM).

Диагноз хронического гепатита С устанавливали при клинико - лабораторной симптоматике ХГ продолжительностью более 6 мес, выявлении антител к HCV в сыворотке крови больного, а также при отсутствии в сыворотке маркеров ВГВ и ВГД. У этих больных исключались также все иные причины, способные привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, врожденные болезни обмена веществ, токсические гепатиты и др.)

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследование детей с хроническими заболеваниями печени было комплексным и включало клинический осмотр, лабораторные (клинические и биохимические анализы крови) и инструментальные

(ультразвуковое исследование органов брюшной полости) метода исследования.

У каждого больного стандартные общепринятые исследования (общеклинические, биохимические, маркерные профили) и иммуннологические методы в динамике наблюдения выполнялись многократно в периоде стационарного лечения и катамнестического наблюдения.

Определение серологических маркеров вирусных гепатитов проводили в лаборатории кафедры.

Оценка иммунного статуса у больных ХГ включала в себя тесты на состояние клеточного и гуморального иммуннитета. функциональной активности макрофагов, а также факторов неспецефнческой защиты (система интерферона). учитывался аутоиммунный компонент (титр акгигладкомышечных и антинуклеарных аутоантител). Иммунный статус оценивали путем определения популяций и субпопуляций розеткообразующих лимфоцитов (РОЛ): абсолютное и относительное число Г-лимфоцитов (Е-РОЛ) методом спонтанного розеткообразования (метод M.Jondal. 1972). регуляторнне субпопуляции Т-клеток по методу A.Shore et al.. (1978).

У части больных исследовали мембранные маркеры субпопуляций лимфоцитов с помощью моноклональных антилимфоцитарных антител к дифференцированным антигенам (СД -Claster Differentiation) поверхности клеток (МКАТ) в реакции непрямой мембранной иммунофлюоресценции в модификации M.Metha et al., (1983) на поли-Д лизине (Sigma. Германия). Использовали МКАТ серии ЛТ (институт иммунологии КЗ России) ЛТ -1 (пан-Т-клеточная популяция функционально зрелых Т-лимфоцитов, экспрессируккцих мембранассоциированные детерминанты СД-3 антигенов). ЛТ-4 (субпопуляции хелперно/индукторных Т-клеток, экспрессирующих антигены СД-4) и ЛТ-8 (субпопуляцин супрессорно/цитотоксических Т-клеток. экспрессирующих антигены СД-8).

Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов проводили методе»! простой радиальной иммунодаффузии в геле по G. Mancini (1965) с использованием моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека и стандарной сыворотки крови человека. Оценку В-звена иммунного ответа проводили путем

определения B-лимфоцитов методом ЕАС - розеткообразования (Ы.F.Kendes, 1973). В качестве нормативов использовали результаты иммунологической лаборатории кафедры детских инфекционных болезней РГМУ (зав.- к.м.н. А.А.Юсуф-Заде).

Кроме этого использовался комплекс стандартных биохимических методов: определение общего билирубина и его фракций, активности АлАТ. АсАТ, содержание общего белка и его фракций, тимоловой пробы, протромбиновой индекса и др.

Морфологическое исследование ткани печени, полученной у больных с хроническим гепатитом при пункционной биопсии иглой Менгини, проводили в институте Морфологии человека РАМН (проф., д.и.н. А.П. Милованов).

Ультразвуковое исследование печени и аелчевыводящих путей проводилось в динамике наблюдения с использованием сканера "Superscan 50" фирмы "Roche" (доцент А.Г.Писарев).

Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики с расчетом средней арифметической (Н) и средней ошибки (га). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по критерию Стыодента и хи-квадрата.

ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ОСТРОГО ГЕПАТИТА С.

Под наблюдением находились 62 ребенка с диагнозом острый гепатит С. Из них один ребенок был в возрасте 6 месяцев, 5 - в возрасте от 1 до 3 лет, 14 - от 3 до 7 лет и 42 - старше 7 лет. У всех этих больных отсутствовали маркеры текущей HBV -инфекции, но у 8 из них (12,9%) были выявлены суммарные антн-НВс и анти-HBs, что указывало на ранее перенесенный ВГВ.

Анализ эпидемиологических данных показал, что у 47 больных в анамнезе имелись госпитализации с проведением различных парентеральных манипуляций. Из них у 8 детей отмечались переливания крови, у 11 - внутривенные, у 24 -внутримышечные и у 4 - оперативные вмешательства. У 15 детей парентеральных вмешательств в анамнезе установить не удалось.

Продолжительность предполагаемого инкубационного периода значительно варьировала (от 1 до 5 нес.) и в среднем составила 2,8 +/- 0,4 мес. Среди наблюдавшихя нами больных с ПТГС, имевших в анамнезе эпизоды переливания крови или плазмы, установить продолжительность инкубационного периода можно было

с наибольшей точностью: он составил 28 - 33 дней.

Среди 62 детей с ВГС у 19 (30.655) была диагностирована безжелтушная, у 30 (48.5%) - легкая и у 13 (20.9%) -средне-тяжелая форма болезни. Тяжелых форм вирусного гепатита С мы не наблюдали.

Заболевание начиналось всегда постепенно. Предхелтуишый период был выявлен у 43 больных, в том числе у 28 - с легкой и у 11 - со средне-тяжелой формой ВГС. В этом периоде болезни у 12 больных отмечали слабость, у 31 - снижение аппетита, у 15 -головную боль. Повышение температуры тела наблюдали у 15 больных, в том числе у 10 - выше 38,0 С. У 8 детей была рвота (у 3 из них - повторная). 18 больных жаловались на боли в животе. У 7 детей одним из проявлений завершения преджелтушного периода бьшо потемнение цвета мочи, у 4 -окраски кала.

Длительность преджелтушного периода гепатита С составила при легкой форме - 4.3 +/- 1.2 дня, при среднетяжелой - 5,3 +/- 0.9 дня.

У 21 детей (в т.ч. 19-е легкой и 2 - со средне-тяжелой формой) клинические проявления преджелтушного периода отсутствовали; заболевание у этих детей началось с появления желтухи.

У 13 больных после возникновения желтухи симптомы интоксикации сохранялись и даже нарастали. У 8 больных была слабость, у 3 отмечалась головная боль, у 12 - снижение аппетита. У 9 детей была рвота (из них у 4 - повторная). 12 больных жаловались на боли в животе.

Увеличение печени выявляли у всех больных: у 14 она выступала из-под реберной дуги на 2 - 5 см, у 1 - более чем на 5 см, а у остальных - на 1,5 - 2 см. У 17 (27.4%) больных печень была плотной, у остальных имела плотно-эластичную консистенцию. Увеличение селезенки отмечено у 15 больных (24,2 %), но только у 3 из-них край ее выступал из подреберья более чем на 1 см. Продолжительность желтушного периода составила при легкой форме 6,9 +/- 0.4 дня. при средне-тяжелой - 12.5 +/ -1,5 дня.

При ВГС в сыворотке крови был повышен биллирубин за счет преемущественного возрастания его коныогированной фракции.

Значительно повышалась активность гепатоцеллюлярных ферментов - АлАТ и АсАТ. Характерным было умеренное повышение тимоловой пробы.

Динамическое наблюдение за больными с ВГС показало, что течение болезни у 29 детей (46,9%) было острым и закончилось выздоровлением - с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 месяцев. Диспансерное наблюдение за этими детьми продолжалось от 6 до 12 месяцев (в среднем - 6.9 +/- 1,2 месяца).

У 33 (53,1%) детей заболевание приняло хроническое течение. Хронический гепатит С диагностировали по совокупности данных анамнеза (предшествующее наблюдение по поводу патологии печени, длительный гепатолиенальный синдром, сохраняющийся более 6 мес.) и результатов лабораторных, функциональных и морфологических методов исследований. Из них 11 детей были в возрасте от 2 до 7 лет, 22 ребенка - от 8 до 12 лет.

У 7 детей из данной группы был впоследствии диагностирован ХПГ. у 18 - ХАГ и у 8 - ХАГ с переходом в цирроз печени.

Табл.1. Распределение больных с острым гепатитом С в зависимости от возраста и тяжести болезни.

Возраст Форма тяжести ОГС

больных ВСЕГО

безжелтушная легкая ср,- тяжелая

до 1 года - 1 - 1

1-3 года 1 1 3 5

3-7 лет 4 6 4 14

7 - 14 лет 14 22 6 42

Всего: 19 30 13 62

Нами установлено, что исходы ВГС у детей практически не различались в зависимости от формы тяжести болезни. Среди больных с безжелтушной формой выздоровление зарегистрировано у 9 из 19 больных, среда больных с легкой формой - у 14 из 30,

среди больных со средне-тяжелой формой - у б из 13.

Таким образом, в исходе остро начавшегося ВГС в 46.9* случаев отмечается выздоровление, у всех остальных детей заболевание переходит в хронический гепатит, причем частота формирования ХГС независит от тяжести клинических проявлений в острую фазу болезни.

Нами установлено, что острый ГС у детей отличается преобладанием безжелтушных и легких форм болезни (около 80%).

В целом гепатит С можно охарактеризовать как патологический процесс с клинически мало выраженной симптоматикой, для которого характерна высокая частота перехода заболевания в хроническую фазу. с высокой циррозогенной направленностью.

ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С.

Среди находившихся под нашим наблюдением 128 больных хроническим гепатитом С. в период первого поступления в клинику 9 детей были в возрасте от 1 до 3 лет, 26 - в возрасте от 3 до 7 лет и 95 детей - старше 7 лет.

Табл.2. Распределение больных с хроническим гепатитом С в зависимости от формы заболевания и с учетом пола.

Контингент Форма болезни

больных . ВСЕГО

ХПГ ХАГ ХАГ. Ц

Мальчики 15 23 14 52

Девочки 14 38 24 76

Всего: 29 61 38 128

У 33 (25,830 из 128 детей наблюдали развитие ХГС в исходе манифестных форм НСУ-инфекции. а у 95 других - ХГ был диагностирован при первом обследовании в клинике. Некоторые из этих больных наблюдались в течение длительного времени по поводу хронической патологии печени с различными диагнозами в связи с отсутствием серологического подтверждения вирусной

этиологии: аутоиммуный хронический активный гепатит (14), хронический HBsAg -негативный гепатит (24), хронический гепатит "ни А, ни В" с парентеральным инфицированием (18 больных).

У 13 больных хронический гепатит был диагностирован в связи с длительным сохранением астено-вегетативных и диспептических явлений, наличие которых первоначально связывалось с патологией желудочно-кишечного тракта.

У 25 больных заболевание было выявлено случайно (после обнаружения увеличенной печени или гиперферментемии) во время обследования по поводу сопутствующей внепеченочной патологии или по контакту с больными вирусным гепатитом.

При хроническом гепатите С среди больных преобладали девочки (59,4%) по сравнение с мальчиками (40,6%), что соответствует данным отечественной и мировой статистики о превалировании лиц женского пола среди больных ХГС, в отличие от ХГВ (Dienstag J.. 1983; Hoofnagle J.M., Mullen К., 1990).

Диагноз HCV-инфекции у всех детей был верифицирован впервые в нашей клинике по обнаружению в сыворотке крови антител к HCV. У всех 128 больных ХГС в сыворотке крови отсутствовали маркеры активно текущей HBV - инфекции: HBsAg или анти-НВс IgM. Однако у 23 из них (17,9%) были выявлены суммарные анти-НВс и анти-HBs, что указывало на ранее перенесенный острый гепатит В. закончившийся элиминацией НВ-вируса. Кроме того, у всех больных в крови отсутствовали маркеры гепатита дельта (суммарные анти-HDV). гепатита А (анти -HAV IgM) и цитомегаловирусной инфекции (анти-CMV IgM).

Первое выявление признаков гепатита С у 4-х детей (3.2%) констатировано в возрасте до 1 года, у 10 (7,830 - в возрасте от 1 до 3 лет, у 25 (19,5%) - от 3 до 7 лет и у 89 (69, 5%) -в возрасте старше 7 лет.

Изучение эпидемиологических данных показало, что в период жизни предшествующий заболеванию, у 98 (76,6%) детей отмечались госпитализации с проведением парентеральных манипуляций. ; Из них, у 8 (6.2%) детей были переливания крови или плазмы, у 21 (16,5%) - внутривенные, у 67 (52.3%) -внутримышечные инъекции и у 2 (1. 6%) - оперативные вмешательства. Наличие парентеральных манипуляций не

установлено у большой группы детей - у 30 (23,4%).

У 36,7% больных впервые госпитализации были в раннем детском возрасте: до 1 года - у 19 (14,8%), от 1 до 3 лет - у 28 (21,9%), от 3 до 7 лет - у 10 (7.8%), и в возрасте старше 7 лет - лишь у 7 (5.5 %) детей. Следовательно, можно связывать эпизоды госпитализации с вероятностью инфицирования детей в тот момент.

В результате клинико-лабораторного обследования из 128 больных с хроническим гепатитом С у 29 (22,6%) был диагностирован ХПГ. у 61 (47,7%) - ХАГ и у 38 (29,7%) - ХАГ с признаками цирроза печени. Диагноз был подтвержден морфологически у 65 больных (у 6 - с ХПГ, у 35 - с ХАГ и у 24 - с ХАГ.Ц).

Под наблюдением в нашей клинике находятся 25 детей, у которых до появления тест-систем для определения анти -НСТ был установлен клинический диагноз аутоиммунный ХАГ. У 10 (40%) из них были обнаружены антитела к НСТ. У остальных 15 больных антитела ко всем известным ВГ обнаружены не были.

Клинические проявления у всех детей с аутоиммуным ХАГ в периоде обострения и ремиссии были выраженными. У большинства детей состояние расценивалось как тяжелое. Симптомы интоксикации были постоянными у 8 из 10 детей. Одним из ведущих признаков при аутоиммуном ХАГ было увеличение печени. Лиенальный синдром диагностировался у всех больных. Желтушный синдром отмечался со значительной частотой (70%) и варьировал в своей выраженности: у 6 детей была умеренная иктеричность кожи и у 4 - выраженная иктеричность кожных покровов. Продолжительность желтухи значительно варьировала, но отличалась пролонгированостью в пределах от 1 до 9 месяцев.

У 7 больных имелись множественные телеангиэктазии. локализованные чаще на лице, кистях и передней поверхности грудной клетки. Из других внепеченочных проявлений с наибольшей частотой встречались пальмарная эритема (10), реже расширенная венозная сеть (5) и кагашмрит (6 больных). У 6 больных, получавших продолжительную кортикостероидную терапию до поступления в нашу клинику, развился синдром Иценко-Кушинга.

Уровень общего и коньюгированного билирубина в сыворотке

крови был значительно увеличен. Гипрерферментемия была выражена в значительной степени (в 5 - 10 раз). Отмечалось снижение уровня альбуминов и понижение протромбинового индекса. Диагностировалась выраженная гипергаммаглобулинемия: в среднем 34.5 +/- 6,35». У 6 больных аутоиммуным ХАГ уровень гамма-глобулина в динамике наблюдения периодически превышал 35%, достигая 60% у 2 детей. Значение показателя СОЭ редко превышало 20 мм/час, и в среднем составило 17,6 +/- 2,3 мм/час.

В сыворотке крови у больных аутоиммуным ХАГ регистрировали повышение уровня значение которого

составило в среднем 1660,2 +/- 49,5 мг. при норме у здоровых детей - 1139.0 +•/- 37.0 мг.

У всех больных с аутоиммуным ХАГ регистрировалось появление сывороточных антинуклеарных аутоантител в титре 1/20 и выше, причем в диагностическом титре 1/80 и выше таковые определялись у 4 детей. Исследование гладкомышечных аутоантител показало, что они определялись у 6 больных в титре 1/40 - 1/60, и у 4-х детей в диагностическом титре 1/80 -1/160.

Следовательно, можно полагать, что широко описываемый в отечественной и зарубежной литературе "аутоиммуный ХАГ'' по крайней мере у части больных детей этиологически может быть связан с НСУ.

При анализе течения ХГС нами было установлено, что фаза непрерывного обострения у большинства детей с ХПГ наблюдается на первом, а у больных с ХАГ - в течение первых двух лет наблюдения, в дальнейшем течение болезни характеризовалось чередованием периодов непродолжительных ремиссий и длительных обострений. При ХАГ с формированием цирроза патологический процесс обычно имел непрерывно-прогрессирующее течение: почти у всех больных на протяжении длительного срока (3-4 года) наблюдения регистрировались состояния обострения, лишь у части детей в динамике процесса зарегистрированы непродолжительные (несколько месяцев) периоды ремиссии.

Летальный исход мы наблюдали у 5 больных с ХАГ, Ц. Эти дети умерли при явлениях печеночной комы, асцита и прогрессирующего геморрагического синдрома. Двое детей погибли

на 1-м году, двое - на 2-м н один - на 8-м году наблюдения.

Основными клиническими чертами ХГС у детей можно считать наличие выраженых диспептического и гепатолиенального синдромов, желтушный синдром (вариабельность течения которого простирается от субклинических проявлений до выраженной желтухи продолжительностью до нескольких месяцев), выраженные внепеченочные знаки интенсивность которых связано с клинико -морфологической формой ХГС.

Основными лабораторными чертами ХГС являются умеренно увеличенный уровень общего и коньюгированного билирубина в сыворотке крови, высокая гиперферментемия (в 5-10 раз), диспротеинемия характеризующаяся гнпоальбуминемией и гипергаммаглобулннемией, динамика которых нарастает по мере перехода к более агрессивным формам ХГС, снижение значения сулемовой пробы и протромбинового индекса.

При анализе течения ХГС нами было установлено, что фаза непрерывного обострения у большинства детей с ХПГ наблюдается на первом, а у больных с ХАГ - в течение первых двух лет наблюдения, в дальнейшем течение болезни характеризовалось чередованием периодов непродолжительных ремиссий и длительных обострений. При ХАГ с формированием цирроза патологический процесс обычно имел непрерывно-прогрессирующее течение: почти у всех больных на протяжении длительного срока (3-4 года) наблюдения регистрировались состояния обострения, лишь у части детей в динамике процесса зарегистрированы непродолжительные (несколько месяцев) периоды ремиссии.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОССОБЕНОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПРИЖИЗНЕННОЙ ПУНКЦИОННОЙ БИОПСИИ ПЕЧЕНИ.

Задача изучения морфологических особенностей ХГС у детей проведена в два этапа. Первый этап - повторный просмотр архива биопсий печени с целью уточнения основных форм поражения, и второй этап - сравнительный анализ отдельных гистологических признаков при различных этиологических типах хронического гепатита.

Всего нами проанализированы 147 биопсий печени из архива патологической анатомии НИИ морфологии человека РАМН за 1983 -93 годы: 65 детей - с ХГВ, 47 детей - с ХГД. 35 детей - с ХГС.

При повторном просмотре биопсий печени основное внимание было уделено частоте диагностики традиционных типов поражения печени. Оказалась. что в группе детей с гепатитом С превалировал ХАГ с признаками.цирроза; их число было в 9 раз выше, чем детей с ХПГ и в 3 раза выше, чем детей с ХАГ.

Табл. 3. Частота морфологических типов поражения печени при хроничесих гепатитах В, Д и С у детей (%).(п = 147)

Этиологические ХПГ ХАГ (в т.ч. ХАГ.Ц

формы высокой

гепатитов активности)

Гепатит В (п = 65) 26,1% 64.6% (25.8) 9,3%

Гепатит Д (п = 47), 8,5% 38,3% (56,2) 53.2%

Гепатит С (п = 35) 8.5% 20,0% (67,5) 71,5%

Гистологическая картина ХПГ в точности соответствовала портальному гепатиту с минимальным некротическим компонентом. Тщательные поиски каких-либо структурных особеностей печеночной ткани, связанных с воздействием НСТ. на световом уровне не дали результатов. Однако несколько чаще отмечались эктазия синусоидов и локальная пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.

У 20% всех больных ХГС, в биоптатах печени диагностирован ХАГ. Если при гепатите В - ХАГ высокой активности отмечен в нашем материале в 26% случаев, при гепатите Д - 56%, то при гепатите С выявлено преобладание этой формы - 67%.

Эти морфологические факты позволяют сделать следующее заключение: у детей с хроническим гепатитом С активность некротического и воспалительного процессов, а также степень паренхиматозной углеводной дистрофии в печени выше, чем в случаях гепатита В и даже при гепатите Д.

Другой особеностью гепатита С у детей является большая выраженость цирротических изменений в сравнении с вирусными гепатитами иной этиологии. Так. гистологические признаки цирроза при гепатите В в нашем материале выявлены в 9%. при гепатите Д - в 53%, а при гепатите С - в 72%.

Анализ характера повреждения желчной системы печени при гепатите С позволил выделить особености их морфогенеза. Можно с увереностью исключить в качестве причины холестаза перидуктальный цирроз. Во-вторых, трудно связать патологию желчных протоков с влиянием окружающей лимфоцитарной инфильтрации. Сочетание вышеописанных находок дает основание для предположения о холангиотропном механизме действия НСУ-инфекции у детей.

Интерес представляет факт частого выявления многоядерных гепатоцитов, что возможно свидетельствует о высоких регенераторных потенциях гепатоцитов.

В заключение морфологического раздела следует подчеркнуть, что нет патогномоничных гистологических признаков ХГС у детей. Однако значительную вероятность правильного диагноза гепатита С дает обнаружение ХАГ высокой активности с начальными признаками или переходом в цирроз, холестатических поражений по типу пролиферации билиарного эпителия, формирования микроаденом внутри желчных протоков, новообразования мелких протоков и эктазии междольковых протоков, а также выявление гигантоклеточной реакции гепатоцитов.

ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ с у ДЕТЕЙ. Актуальность изучения иммунологических сдвигов обьясняется тем, что в перспективе с решением этой задачи могут быть выявлены механизмы развития болезни, причины частой хронизации и высокой частоты появления цирротических изменений в ткани печени при ХГС. Мы изучили иммунологические нарушения у детей с ХГС, по сравнении с таковыми при ХГВ и ХГД. Для этого были сопоставлены результаты исследований иммунологических показателей при различных формах ХГВ и ХГД в периоде обострения и ремиссии.

При ХГС у больных постоянно обнаруживается дефицит Т-лимфоцитов как в фазе обострения процесса, так и в стадию ремиссии. У больных с различными формами ХГС в стадии обострения удерживается низкий и практически одинаковый уровень Т-лимфоцитов с колебаниями такового от 38% до 40% с соответственно низкими значениями абсолютных показателей.

Изучение основных показателей иммунного статуса у больных ХПГС позволило установить стойкое снижение уровня иммуннокомпетентных клеток как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии, но в меньшей степени.

Определение уровня теофиллинрезистентных хелперов при ХПГС выявило достоверное снижение их содержания в периоде обострения процесса с отчетливой тенденцией к повышению в периоде ремиссии.

Нарушение содержания иммунорегуляториых субпопуляцнй приводило к стойкому снижению хелперно-супрессорного индекса Етфр-РОК/Етфч-РОК. наименьшие значения которого отмечались в периоде обострения, а в ремиссию выявлялась отчетливая тенденция к нормализации этого показателя.

Т-клеточный иммунодефицит при ХАГС в периоде обострения носил выраженную гипосупрессорную направленость. Это подтверждалось низким уровенем геофиллинчувствительных Е-РОК (Етч -РОК). Так. абсолютное содержание Етч-РОК (р<0,05), так же как и процентное содержание снижались в периоде обострения. В фазе ремиссии Т-супрессорный иммунодефицит уменьшался.

Кроме снижения Етч-РОК. у больных ХАГС, как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии, выявлялось значительное снижение Етр-РОК, идентифицируемых как Т-лимфоциты, обладающие преемущественно хелперной активностью. Наибольшее снижение Етр - РОК, особенно абсолютного содержания этих иммуноцитов. отмечалось при обострении процесса. В периоде ремиссии хелперный дефицит сохранялся (р <0.05). Нормализация коэффициента Етр-РОК/ ЕтчРОК в этот период (1.92 +/- 0,26) свидетельствовала о стабилизации распределения иммуннорегуляторных субпопуляций и отражала адекватную направленность указанных сдвигов.

Иммуный статус больных ХАГС с переходе»! в цирроз печени характеризовался выраженным стойким Т-клеточным иммунодефицитом гипосупрессорного типа (Е-РОК - 37,4 +/- 1.41, р<0,01). умеренным повышением уровня (1544,1 +/- 35,5,

р<0.05), значительным увеличением ЦИК (0,67 +/- 0.13. р<0,01), а также глубокой депрессией макрофагального звена (11.3 +/- 0.6).

В ремиссии, в сравнении с периодом обострения, проявления иммунодефицита несколько сглаживались, однако ни один из

иммунологических показателей не приходил к норме.

Содержание В-клеток у детей с ХГС как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии, не подвержено значительным изменениям и находится в пределах нормы. В фазе ремиссии у больных с ХГС отмечается достоверное снижение абсолютного содержания В-клеток. по сравнению с таковыми у здоровых детей (р<0.05).

Уровень сывороточных иммуноглобулинов изменялся, повышаясь главным образом за счет фракций и ^М. При ХГС отмечается увеличение продукции этих иммуноглобулинов, причем тем выше, чем вше активность процесса.

Иммуноглобулины класса А не имели существенных изменений при ХГС. При ХПГС отмечается недостоверное снижение ^А (123,0 + /- 5.1 мг%). а при ХАГС (129,7 +2.9 мг%, р >0,1) и ХАГС.Ц (119, 7 + 3,9 нг5Б. р>0,1) приближается к нормальным показателям.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что при всех формах хронических вирусных гепатитов регистрируются однотипные нарушения в иммунном статусе. Они отличаются стойкостью и зависят от клинической стадии процесса, от глубины поражения печени и длительности заболевания. Закономерно, в период уменьшения активности процесса или в периоде стойкой ремиссии ХГС иммунологические сдвиги имеют позитивную обратную динамику, однако в редком случае достигают нормальных показателей. присущих здоровым детям. Иммунологические сдвиги позволяют характеризовать хронический гепатит С как единый иммунопатологический процесс, при котором по мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХАГ и ХАГ.Ц нарастает глубина иммунодефицита по гипосупрессорному типу.

Известно, что гипосупрессорный тип реагирования предполагает усиление аутоиммунных реакций. Однако, при исследовании титров аутоантител в сыворотке крови, проведеного у больных с ХГС, ХГВ и ХГД - это положение не подтвердилось.

АУТОАНТИТЕЛА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С. Мы провели исследование аутоантител при различных формах ХГС. ХГВ. и ХГД у детей. В качестве контроля были использованы сыворотки крови

30 здоровых детей, находившихся в стационаре с клиникой острой кишечной инфекции, без признаков патологии гепато-билиарной системы.

Антинукпеарные антитела в титре 1/20 и выше определялись лишь у больных ХГС с признаками цирроза печени. Тогда как при хронических гепатитах В и Д они обнаруживались у 2 больных в титре 1/10. Исследование гладкомышечных аутоантител показало, что они одинаково часто определяются во всех обследованных группах в титре, не превышающем 1/40 - 1/80.

Результаты наших исследований свидетельствуют о двух важных моментах- При хроническом гепатите вирусной этиологии аутоантитела могут обнаруживаться в сыворотке крови и не являться доказательством аутоиммунного гепатита. Лишь обнаружение аутоантител в высоких титрах (1:80 и выше) является признаком интенсивного аутоантителообразования и говорит в пользу аутоиммуного процесса. У больных с хронической НСУ-инфекцией выявление антинукпеарных антител в титре > 1:20 свидетельствует в пользу ХАГ и цирроза.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ М0Н0НУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ И СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА. Мы изучали характер нарушений функционального состояния макрофагов и гуморального звена фагоцитарной системы у детей с ХГС. Обследовано 20 детей в возрасте от 2 до 14 лет с хроническим гепатитом С, из них с ХАГ было 13, а с ХАГ.Ц - 7 больных. У больных ХАГС отмечалась значительная депрессия макрофагального звена в тесте "кожного окна". В зоне воспаления постоянно выявлялся дефицит выхода макрофагов, составивший в периоде обострения 1/3 от такового у здоровых детей, а в периоде ремиссии - отмечалось достоверное повышение, однако не до нормы уровня макрофагов. Так, у больных с ХАГС средние величины хемотаксиса составили 24.1 +/-10,7%, (при норме 75 +/- 1.1%), р < 0.001. В группе больных с ХАГ.Ц хемотаксис макрофагов снижался до весьма низких цифр и составлял 11.3 +/- 0,6 % (р<0,001).

Помимо угнетения, такой, важной функции как хемотаксис, в макрофагах у больных ХГС выявлялись глубокие морфологические изменения. Так, в периоде обострения среди клеточных элементов эксудата в "кожном окне" в значительном количестве

присутствовали деградированные фор®, отмечалось много эксудата.

Определение уровня ЦИК выявило повышение их концентрации при всех этиологических типах хронических вирусных гепатитов, и особенно значительно в периоде обострения заболевания. Высокий уровень ЦИК имел отчетливый паралелизм со степенью депрессии Т-клеточного и макрофагального звеньев иммунного ответа. Значительное повышение концентрации ЦИК свидетельствует о возможном поглощении специфических антител ЦИКами. Это отражает блокаду иммуными комплексами рецепторов иммуноглобулинсинтезирующих клеток и комплемента, что способствует персистенцни НВ-Бируса и поддержанию хронического процесса в печени.

Уровень 5Н у детей с ХАГС составил в периоде обострения -5.3 +/- 3,4. при норме 20.0 +/-■ 5,4 позитивно окрашенных клеток, (р <0.05). У больных с ХАГ.Ц Активность 5Н снижалась еще более значительно и документировалась 2.9 +/- 0.6 позитивно окрашенных клеток (р<0,02).

Показатели системы комплемента свидетельствовали о снижении активности основных ее компонентов - СЗ и С4, участвующих непосредственно в процессе фагоцитоза. Уровень СЗ компонента составил 36.1 +/- 4.О . при норме 64,0 +/- 9 мг / 100 мл (р<0,001), а для С4 - 16.4 +/- 5.6 (при норме 20 +/- 6,3 мг/100 мл) (pCO.OOl).

Полученные нами данные свидетельствует о выраженной депрессии функционального состояния макрофагов. Это сочетается с неполноценностью главных эффекторов гуморального звена фагоцитарной системы - системы комплемента, а также интерфероногенеза.

При обследовании интерферонового статуса больных с ХАГС выявлялось снижение показателей альфа и гамма - интерферонов. Показатели альфа-интерферона составили - 5,6 +/- 0,27 ЕД, при норме 7,7 +/- 0,35 ЕД (р<0,05), а для гамма-интерферона 4,2 +/-0.22, при норме 6,3 +А- 0.51 ЕД (р<0,05).

Проведенный нами сравнительный анализ иммунологических нарушений при хронических гепатитах В и Д. показывает однотипность и однонаправленность иммунопатологических сдвигов, появление позитивных изменений иммунологических

показателей в период ремиссии. Относительное количество зрелых Т-лимфоцигов было достоверно ниже у детей с ХГС. ХГВ и ХГД по сравнению с таковым у здоровых детей из контрольной группы (р<0,01) (Учайкии В.Ф.. и соавт. 1989, 1994; Череддаченко Т.В., 1987; Баликин В.Ф., 1992).

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С у ДЕТЕЙ. Высокая частота хронизации острого гепатита С была отмечена уже на первых этапах изучения этого заболевания (Prince А.. 1974; Feinstone S.M., et al., 1975) и была подтверждена после создания тест-систем для его точной диагностики (Choo Q., et al., 1989; Choo Q., et al., 1989). Констатируя этот факт, болыпиство ученых не обсуждают в литературе вопрос о том, что же является причиной или причинами столь высокой хронизации в исходе ВГС. Учитывая однонаправленность выявленных нами показателей иммунологического реагирования при всех вирусных гепатитах, независимо от этиологии механизм развития патологического процесса при гепатите С можно представить следующим образом.

Поскольку заражение при гепатите С всегда происходит парентеральным путем, можно считать, что момент инфицирования практически равнозначен проникновению вируса HCV в кровь.

Гепатотропизм HCV предопределен функциональными способностями полипептидов вируса (гликопротеид Е1 с молекулярной массой 31 kDa и гликопротеид гепатоцита Е2 - с массой 70 kDa).

Надо полагать, что при проникновении HCV внутрь гепатоцита происходит высвобождение вирусной РНК, которая исполняя роль матрицы для синтеза нуклеиновых кислот, запускает ряд последовательных биологических реакций, итогом которых становится сборка нуклеокапсида вируса HCV. который мигрирует в цитоплазму, где. по-видимому, и происходит окончательная сборка вируса.

Следует, однако, отметить, что при заражении гепатоцита процесс шкет развиваться двумя путями - репликативным и интегративным. В первом случае развивается картина острого или хронического гепатита, а во втором - вирусоносительство.

Установлено, что у больных ХПГС определяется невысокий

титр РНК HCV, который значительно возрастает при переходе к более активным и агрессивным клинико-морфологическим формам: ХАГ. ХАГ с циррозом. HCV-позитивная гепатоцеллюлярная карцинома (Hagiwara Н.. et а!.. 1993; Young К., et al.. 1993). Следовательно, интенсивность высвобождения вирусной РНК HCV свидетельствует об интенсивности процесса реплихации и степени поражения печеночной ткани.

Причины предопределяйте два вида взаимодействия вирусной РНК и гепатоцита, точно не установлены. Вероятнее всего тип реагирования генетически детерминирован.

Конечным итогам репликативного взаимодействия является сборка антигенных структур с последующей презентацией полного вируса на мембране или в структуре мембраны гепатоцитов.

Независимо от характера взаимодействия вируса с клеткой, в дальнейшем печень обязательно включается в ш-гмунопатологичесхий процесс. При этом поражение гепатоцитов связано с тем. что в результате экспрессии вирусных антигенов в мембране гепатоцитов и выхода вирусных антигенов в свободную циркуляцию происходит включение цепи последовательных клеточных и гуморальных иммунных реакций, направленных в конечном итоге на удаление из организма вируса. Для элиминации HCV включаются клеточные цитотоксические реакции, опосредованные различными классами клеток - эффекторов: К-клеток, Т-клеток. естественных киллеров, макрофагов. В ходе этих реакций происходит разрушение инфицированных гепатоцитов. что сопрозоадается высвобождением вирусных антигенов, которые запускают систему антителогенеза, вследствие чего в крови накапливаются специфические антитела к структурам HCV: анти-СЮО-З. анти~р22. анти-СР9. анти-5-1-1. аити-с22-3. анти -сЗЗс. Следовательно процесс освобождения печеночной клетки от вируса происходит путем ее гибели за счет реакций клеточного цитолиза.

Установлено, что персистенция HCV у больных ХГС отличается монотонностью, что находит отражение в ригидности величин титров анти-HCV на протяжении многих лет. Доказано, что при вирусном гепатите С антитела к полипептидам выявляются с различной частотой: анти-С22-3 - у 100% больных. анти-СЗЗс -у 99%. антиСЮО-З - у 79%, анти-5-1-1 - у 67% больных с

безжелтушной формой (Yuki Н.. et al.. 1993).

Неэффективность элиминации HCV может быть связана со сложной антигенной структурой вируса - возбудителя, а также выраженной гетерогенностью геномов штаммов HCV, выделенных в разных странах, от разных людей и даже от одного и того же человека: HCV-PT. HCV-K1, HCV -К2а, HCV-k2b (Takada Н.. et al., 1993). Кроме того, затруднение адекватного иммунного ответа может быть связано с тем, что помимо некоторого сходства с флави и пестивирусаыи, HCV по своей аминокислотной последовательности близок к членам двух групп вирусов растений и возможно представляет собой эволюционное звено между вирусами животных и растений. Принадлежность возбудителя к рекомбинантным вирусам также в значительной степени может нарушить общие закономерности иммуного ответа при вирусных инфекциях.

Накапливающиеся в крови специфические антитела связывают антигены вируса, образуя иммуные комплексы. которые фагоцитируются макрофагами и выделяются почками. При этом могут возникать различные иммунокомплексные поражения в виде гломерулонефрита, артериита, кожных высыпаний. В ходе этих процессов у половины больных гепатитом С происходит очищение организма от возбудителя и наступает полное выздоровление. Обилие внепеченочных проявлений у некоторых больных с ХГС достигает максимума, что выражается в сходстве клинико -лабораторной симптоматики при хроническом гепатите С и при аутоиммуном ХАТ. Значительное количество внепеченочных проявлений при вирусном гепатите С свидетельствует о репликации HCV не только в печени, но и вне ее. скорее всего в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения.

Можно считать, что в условиях адекватного иммунного ответа на антигены вируса клинически развивается острый гепатит с циклическим течением и полным выздоровлением, тогда как на фоне снижения иммунного ответа к антигенам вируса иммунно-опосредованный цитолиз выражен незначительно. и поэтому не происходит эффективной элиминации инфицированных клеток печени, что приводит к слабо выраженным клиническим проявлениям с длительной персистенцией вируса, и возможно, развитию хронического гепатита. И наоборот, в случае

Под влиянием виферона наблюдались положительные изменения показателей клеточного иммунитета и В-системы иммунитета. Дефицит общего количества Т-клеток и иммунорегуляторный дисбаланс, регистрируемый до начала лечения, значительно уменьшился по окончании терапии. Значительно улучшились также и показатели ЦИК: до и после проведенной терапии таковые были в 3 раза выше показателей нормы.

В то же время виферон не оказал какого-либо воздействия на состояние мононуклеарных фагоцитов. Это касалось как показателей хемотаксиса, так и насыщенности макрофагальных клеток эктоферментом цитоплазматической мембраны 5-нукпеотидазы. Способность к миграционной активности макрофагов (хемотаксис) также не усилилась после проведенной терапии вифероном. В процессе лечения и после завершения терапии побочных явлений от виферона не отмечалось.

В то же время у больных группы сравнения, находящихся только на базисной терапии, ремиссии хронического гепатита в течении 1 года наблюдения не наблюдалось. Показатели клиники и биохимии свидетельствовали о продолжающемся обострении. На этом фоне низкими были величины клеточного иммунитета и депрессированы макрофаги. У всех больных, леченных и нелеченных интерфероном продолжали выявляться антитела к HCV.

Отмечая определенную эффективность лечения вифероном в свечах следует все же отметить, что количество наших наблюдений недостаточно для окончательных выводов. Необходимо продолжить исследования в данном направлении.

ВЫВОДЫ.

1. Острый гепатит С в большинстве случаев (79,135) проявляется безжелтушными и легкими формами; средне-тяжелые формы встречаются в 20,955. тяжелые и злокачественные формы не характерны. По начальным клиническим проявлениям острый гепатит С не отличаатся от аналогичных по тяжести острых гепатитов В и Д. Принципиальные отличия - в характере течения заболевания. ОГС у большинства детей заканчивается хронизацией процесса, тогда как в исходе острого гепатита В всегда бывает выздоровление.

2. Хронический гепатит С у детей формируется в большинстве случаев как первично - хронический процесс. По совокупности клинико - лабораторных данных с учетом результатов морфологического исследования печени, у 22,6% диагностируется ХПГ, у 47,7% - ХАГ и у 29,7% - ХАГ с признаками цирроза печени. При ХАГ и ХАГ с признаками цирроза нередко отмечаются продолжительная иктеричность и различные проявления геморрагического синдрома; характерны резко выраженая диспротеинемия с высоким уровнем гамма-глобулинов.

3. Морфологической особеностью гепатита С у детей является большая выраженость цирротических изменений в сравнении с хроническими вирусными гепатитами иной этиологии. Гистологические признаки цирроза при хронических гепатитах В выявлены в 9,3%, при дельта-инфекции - в 53,2%, а при гепатитах С - в 71,5%. Характерными находками были полная дискомплексация паренхимы за счет разнокалиберных ложных долек, значительного расширения портальных зон и септ, соединяющих соседние дольки, а также интенсивная воспалительная инфильтрация.

4. По обьему некротического компонента и агрессивности инфильтрата в биопсиях печени можно выделить два типа ХАГС: умеренной и высокой активности. При гепатите В ХАГ высокой активности отмечен в 25,8% случаев, при дельта инфекции - в 56.2%, при гепатите С - в 67.5%.

5. Анализ характера повреждения желчной системы печени при гепатите С (пролиферация эпителия, эктазия просвета, новообразование холангиол) дает основание для предположения о холангиотропном механизме действия НСУ у детей.

6. При хроническом гепатите С нарушения в иммунном статусе характеризуются однонаправленостьн, глубиной и стойкостью поражений, что в значительной степени роднит иммуногенез р таковым при хронических гепатитах В и дельта, и, в свою очередь дает право говорить о ХГС, как о иммунопатологическом заболевании.

7. .При хроническом гепатите С по мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХАГ и к ХАГ с циррозом печени нарастают Т-клеточный иммунодефицит по гипосупрессорному типу с функционально-морфологической недостаточностью макрофагов.

8. У детей с ХГС обнаруживаются сниженные показатели интерфероновой реакциии лейкоцитов, особенно в периоде обострения болезни. Однако при переходе в стадию ремисии при ХАГС и ХАГ,Ц наблюдается тенденция к усилению интерферонообразования. хотя ни один из изученных показателей не приближается к нормальным значениям.

9. Назначение виферона в свечах при ХГС было эффективным у 8 из 20 больных. В процессе лечения и после завершения терапии побочных явлений от виферона не отмечалось. Влияние от интерферонотерапии опосредовано через стимуляцию интерфероногенеза и макрофагальной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оценки прогноза развития HCV - инфекции на этапе выявления заболевания рекомендуется исследовать иммунный статус. Обнаружение значительного и стойкого иммунодефицита Тлимфоцитов с хелперной и супрессорной недостаточностью указывает на первично-хронический гепатит С.

2. При морфологическом исследовании ткани печени, полученной с помощью чрескожной биопсии (при обязательном выявлении антител к HCV), значительную вероятность предположить гепатит С дает обнаружение ХАТ высокой активности с начальными признаками или переходом в цирроз, холестатических поражений по типу пролиферации билиарного эпителия, формирования мшсроаденом внутри желчных протоков, новообразования мелких протоков и эктазии мездольковых протоков, а также выявление гнгантоклеточной реакция гепатоцитов.

3. У больных ХГС целесообразно включение в терапию виферона в свечах. Учитывая длительный характер обострений при ХГС. целесообразно назначение 3-х месячных и более продолжительных курсов виферона в возрастной дозировке. Лечение больных ХГС препаратами человеческого лейкоцитарного интерферона рекомендуется начинать в условиях стационара с исследования иммунологического и биохимического статусов. В связи с длительным курсом лечения реаферона, отсутствием побочных явлений от его применения в рекомендуемых дозировках.

продолжать лечение необходимо в амбулаторных условиях.

4. Всех больных с хронической патологией печени необходимо обследовать на антитела к вирусу гепатита С. в том числе и тех, у кого первоначально документируется другая природа заболевания печени. При установлении диагноза вирусного гепатита "ни А, ни В. ни С" в последующем необходимы повторные исследования на антитела к HCV в связи с поздним их появлением в сыворотке крови больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-иммунологические сопоставления затяжного и циклического течения среднетяжелой формы вирусного гепатита В у детей.//Детские инфекции. Сборник научных трудов НИИ детских инфекций.-Ленинград, 1989.- С.133-137.

2. О диспансеризации жеящин-реконвалесцентов после перенесенного вирусного гепатита. //Казанский мед. журнал, 1989.- Н2,- С. 136 - 137 (В соавт. с А.С.Ванесян, И.А.Ушаковой. Н.А.Барковской и др.).

3. Принципы немедикаментозной терапии реконвалесцентов вирусных гепатитов.//Природные и немедикаментозные факторы в укреплении здоровья населения и профилактики заболеваний (Сб.тезисов респ.конф.). - Уфа. - 1989. (Соавт.: Борковская М.А.. Петрова Е.Б., Ушакова И.А.).

4. Лечение детей, страдающих хроническим гепатитом в амбулаторных условиях.//нетрадиционные методы лечения и профилактики заболеваний (Сб.тезисов). - Уфа 1990.- С.107 - 108. (Соавт.: Егоров В.Б.. Гользанд И.В.).

5. Течение и исход острой НВ-вирусной инфекции у детей.//Детские инфекции (Сб.научн.трудов). Ленинград.. 1990 Вып. 2.- С.142-148. (Соавт.: Ушакова H.A.. Егоров В.Б.).

6. Организация неотложной помощи и интенсивной терапии детям с инфекционными заболеваниями.//Сб.трудов под ред.проф.Беляева С.Е.Уфа. 1990.- С.26-30. (Соавт.: Ушакова И.А.. Аюпова Н.Г. и др.).

7. НВ-вирусная инфекция у детей.//Учебно-методическое пособие ИЗ РСФСР для студентов, врачей-педиатров.

врачей-инфекционистов.- Ленинград, 1990.-36 с. (в соавторстве с И.В.Гользанд, В.0.Волковым, В.Б.Егоровым).

8. Гетерогенность хронического персистирующего гепатита у детей.//Вопросы охраны материнства и детства.-1990. - N. 12 - С. 29 - 34 (в соавторстве с В.Б.Егоровым, И.В.Гользанд).

9. Оссобености иммунного статуса при хронических гепатитах у детей.// Вопросы теорет. и практ.медицины. (Сб.тезисов). Уфа.- 1991. С.36-37. (Соавт.: Егоров В.Б.. Ларшутин С.А.).

10. Применение тимогена в терапии детей с ациклическим течением вирусного гепатита В.//Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. Тез.докладов Всеросийской конф..- Москва. 1991. - С.576-578.(Соавт.: Ушакова И.А.. Егоров В. Б., Яновский СЛ.).

11. Клинико-иммунологическая характеристика острой НВ-вирусной инфекции у детей в г. Уфе.//Детские инфекции. (Сб.трудов Санкт-Петербург. 1991.- Вып.З.- С.132-135. (Соавт.: Ушакова И.А., Егоров В.Б.. Пашкова И.О.).

12. Диспансерной наблюдение за реконвалесцентами вирусных гепатитов.//Методические указания.- 1991.- Уфа.С.27. (Соавт.:Ушакова И.А., Борковская м.А.).

13. Клиническая классификация детских инфекционных болезней//Методические указания.- 1991.- Уфа.С.27. (Соавт.: Ушакова И. А.. Тенишева Р.Х. Борковская М.А. и др.).

14. Характеристика иммуносупрессии при остром вирусном гепатите В у детей, проживащих в городе с развитой нефтехимической промышленностью. // Сьезд врачей инфекционистов в г.Суздале. М.-Кемерово, 1992. Т.1.. С85-88. (Соавт.: Егоров В.Б., Ушакова И.А.).

15. Extrahepatic minifestations in chrinic hepatitis С in children. //9th International Congress of Liver Diseases "Extrahepatic manifestations in Liver Diseases" (Basel, Switzerland, October 15-17, 1992) p.164. (Соавт.: V. A. Ustkachkincev, S. 0. Vj'asov).

16. The prevalence of HCV infection in children in Moscow.// 9 th International Congress of Liver Diseases "Extrahepatic manifestations in Liver Diseases" (Basel, Switzerland, October 15-17. 1992). p. 165. (Соавт.:V.A.Ustkachkincev.

B.S.Kaganov).

17. Autoantibodies in chronic viral hepatitis in children.// "Immunology and Liver" (Basel, Switzerland, October 18-20, 1992) p.101. (Соавт.:B.S. Kaganov, V.A.Ustkachkincev).

18. The outcome of viral hepatitis type С in children.// "Immunology and Liver" (Basel, Switzerland, October 18-20, 1992) p.109. (Соавг.:V.F.Uchaikin, V.A.Ustkachkincev).

19. HCV infection in etiological structure of acute and chronic hepatitis in children. // "Immunology and Liver" (Basel, Switzerland, October 18-20, 1992) p.113. (Соавт.: V.A.Ustkachkincev).

20. Clinical and immunologic Characteristics of Chronic Viral Hepatitis С in Children.//Abstracts (T-418) of the 28th annual meeting of the European association for the study of the liver. 1-4 September 1993. Paris, France. Journal of Hepatology. Vol.18, Suppl.l, (1993) (Соавт.: V.F.Uchaikin, V.A. Ustkachkintcev, T.V.Cherednichenko,

A.A.Usuf-Zade, A. V.Smirnov).

21. Hepatitis С in Children.//Abstracts (T-477) of the 28th annual meeting of the European association for the study of the liver. 1-4 September 1993, Paris, France. Journal of Hepatology. Vol.18, Suppl.l, (1993) (Соавт.: V.F.Uchaikin, V.A. Ustkachkintcev. A. V.Smirnov).

22. Клинико-ыорфологическая картина и исхода хронического гепатита С у детей.// "Российский вестник педиатрии и перинаталогии".- 1993.- N 5. - С. И - 16. (Соавт.:

B.Ф.Учайкин, В.А.Устькачкинцев, Б.С.Каганов).

23. Роль гепатита С в этиологической структуре хронических гепатитов у детей.// "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии". Материалы 2-й научной конференции. - Вятка.- 1993.- С.170-171. (Соавт.:

B. Ф.Учайхин, В.А.Устькачкинцев).

24. Гепатит С в этиологической структуре острых вирусных гепатитов у детей.// Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Материалы 2-й научной конференции. - Вятка. - 1993.- С.169-170.(Соавт.: Б.

C.Каганов. В.А.Устькачкинцев. В.Ф.Учайкин).

25. Частота выявления HCV-инфекции у госпитализированных детей./

/ Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Материалы 2-й научной конференции.- Вятка. -1993.-С. 149-150. (Соавг. : А.В.Смирнов, В.А.Устькачкинцев).

26. Морфологическая картина хронического гепатита С у детей.// Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Материалы 2-й научной конференции. - Вятка. -

1993. - С.140. (Соавт.: В.А.Устькачкинцев, В.С.Каганов).

27. Состояние клеточного иммунитета при хроническом гепатите С у детей.// Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Материалы 2-й научной конференции. - Вятка. - 1993.- С. (Соавт.: Т. В.Чередниченко, А.А.Юсуф-Заде, В.А.Устькачкинцев).

28. Клинихо-иммунологическая характеристика хронического вирусного гепатита С у детей.// Материалы Российской конференции "Заболевания органов пищеварения у детей".- г. Саратов. 22 - 23 сентября 1993 г.- С. 131. (Соавт.: В.А.Устькачкшщев, В.Ф. Учайкин. Т.В.Чередниченко,

A.А.Юсуф-Заде).

29. Гепатит С у госпитализированных детей. //Материалы Российской конференции "Заболевания органов пищеварения у детей". - г.Саратов. - 22-23 сентября 1993 г. - С. 130. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, В.А.Устькачкинцев. А.В.Смирнов).

30. Histologic features of chronic hepatitis С in children.// Abstracts for poster session of Falk Symposium H 79 "Portal hypertension" /Session 2/. - Freiburg/Breisgau (Germany) - 1994. 17 - 19 June. - H 13. (Соавт. .-V.A.Ustkachkincev, V.F.Uchaikin, B.S.Kaganov. A. P. Milovanov, O.B. Kovalev).

31. The frequency of liver cirrosis in children with chronic hepatitis В and chronic hepatitis delta// Abstracts for poster session of Falk Symposium N 79 "Portal hypertension" /Session 2/ - Freiburg/Breisgau (Germany) -

1994. 17 - 19 June. - H 14. (Соавт.: V.F.Uchaikin,

B.S.Kaganov, C.V.Chaplygina, T.V.Syrieva, M.E.Grishina).

32. Importance of morphometry under liver cirrosis and chronic hepatitis С in children.// Abstracts for poster session of Falk Symposium H 79 "Portal hypertension" /Session 2/ -Freiburg/Breisgau (Germany) - 1994. 17 - 19 June. - И 15.

- 36 -

(Соавт.: V.F.Uchaikin, А. P. Milovanov,

T.V.Cherednichenko).

33. Pulmonalis chenges under chronic hepatitis В and Delta in children.//Abstracts for poster session of Falk Symposium H 79 "Portal hypertension" /Session 4/ - Freiburg/Breisgau (Germany) - 1994. 17 - 19 June. - H 22. (Соавт.: V.F.Uchaikin, A.P. Milovanov, T.V.Cherednichenko).

34. Частота выявления HCV-инфекции у детей с соматическими заболеваниями.// Статья депонирована в архив ЦНМБ г.Москва. - 1994. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, В.А.Устькачкинцев,

A.В.Смирнов).

35. Вирусный гепатит С у детей.//Методические указания.- М.-1995.- с.30. (Соавт.:Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В.).

36. Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов у детей.// Методические указания.- М.- 1995.- с.28. (Соавт.:

B.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко).

37. Prevalence of hepatitis С virus in children with auto-immune hepatitis.// аПи-ш^.с hepatite *;. Abstracts for poster session of 31st annual meeting of Japan Society Hepatology. - Fukuoka. Japan. - 1995. July 21 - 22. - Press in "International Hepatology Communication" (Соавт.: V.F.Uchaikin, T.V.Cherednichenko).

38. Способ диагностики хронического гепатита у детей. Изобретение. Удостоверение N 3046163 от 8 октября 1993 г. (Соавт.: Ф.С.Харламова, В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко. Т. М.Калашьяи).

41. Клинико-морфологические особенности вирусного гепатита С у детей.//Материалы российской конференции. Принято в печать. (Соавт.: В.Ф. Учайкин, А.П.Нилованов, И.Э.Гришина, А.Г.Писарев, Б. С. Каганов).

Рационализаторские предложения:

1. Способ ранней диагностики хронического гепатита у детей.// Удостоверение N 1293 от 16.03.90. выданное Башкирским государственным медицинским институтом (в соавт. с И.А.Ушаковой, В.Б.Егоровым).

2. Способ ранней диагностики затяжного острого вирусного гепатита у детей.// Удостоверение N 1292 от 16.03. 90. выданное Башкирским государственным медицинским институтом (в соавт. с В.Б.Егоровым).