Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнительная клинико-инструментальная характеристика ранних стадий ревматоидного и псориатического артритов

На правах рукописи

Магай Марина Павловна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАННИХ СТАДИЙ РЕВМАТОИДНОГО И ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТОВ

14.00.39 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Шостак Надежда Александровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Балабанова Римма Михайловна

доктор медицинских наук, Бадокин Владимир Васильевич

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится 01 июля 2005 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д.001.018.01 при ГУ Института ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Института ревматологии РАМН

Автореферат разослан « » мая 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

з

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПА) относятся к заболеваниям с высокой медико-социальной значимостью, обусловленной их значительной распространенностью и прогрессирующим характером течения, приводящим к нетрудоспособности и ранней инвалидизации больных (Насонов Е.Л., 1997, Hulsemann J.L., 1999, Kroiss M, 2002). В последнее время появились работы, посвященные описанию новых клинических форм при РА и ПА (Ruzicka Т., 1996, Savarani С, 1997, Маг W.W., 2001). Это создает трудности в диагностике ранних стадий заболеваний. В то же время многие поражения суставов в начальной стадии не имеют достаточно характерных клинических и рентгенологических признаков, которые могут быть использованы в качестве диагностических критериев. В ряде случаев распознавание заболеваний суставов резко затрудняется при атипичном течении, особенно при моно-, олигоартритах (Harrison Berley J., 1997, Sack К., 1997, Балабанова P.M., 2001).

Вместе с тем стало известно, что именно первые годы течения РА и ПА являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса (Emery P., 1997, Symmons D.P., 1998, Насонов Е.Л., 2002). Установлено, что ранняя фаза РА и ПА морфологически существенно отличается от поздних стадий болезни (Бурдейный А.П.,1997, Насонов Е.Л.,2002). Поэтому ремиссии заболеваний гораздо чаще отмечаются в начальный период РА и ПА (Насонова В.А., 1996). Это может быть использовано для более раннего назначения агрессивной базисной терапии, когда возможно более быстро и стабильно подавить активный иммуно-воспалительньгй процесс и тем самым предотвратить необратимую деструкцию суставов (Сигидин Я.А., 2000, Насонов Е.Л., 2002, Samers O'Dell, 2002).

Однако такой подход к терапии возможен лишь при условии раннего распознавания РА и ПА. Тем не менее, вопрос о ранней диагностике, особенно

РА, по-прежнему остается нерешенной проблемой, одной из актуальных в современной ревматологии.

Исследователи и практические врачи используют для диагностики РА критерии АРА (1987), которые, по мнению ряда авторов, характеризуются высокой чувствительностью (91 - 94% ) и специфичностью (89%) (Levin R.W., 1996, Балабанова P.M., 1997). Однако, в последнее время высказывается мнение об их несостоятельности на ранней стадии РА (Еров Н.К., 1996, Berthelot J.M., 2001, Salvador G., 2001). Что же касается ПА, то до настоящего времени не существует единых критериев диагностики и классификации ПА (Бадокин В.В., 1995, Gladman D.D., 1995, Berthelot J.M., 2003,). Это создает сложности при постановке диагноза на ранней стадии, особенно при неочевидных псориатических изменениях кожи.

РА и ПА рассматриваются как заболевания, в патогенезе которых важное место отводится иммунологическим нарушениям (Самцов А.В., 1998, Menard Н.А., 1998, Neumuller J., 2001). Однако данные о количественной и качественной характеристике отдельных показателей иммунной системы и их значение в развитии РА и ПА противоречивы (Arinbjamarson S., 1997, Fitgerald О., 1997, Costello P., 1999, Потемкина Е.Е., 1999). Поэтому остается актуальным вопрос значимости иммунологических нарушений в диагностике данных патологий.

Известно, что сосудистые изменения составляют важную часть морфологической картины поражения синовиальной оболочки (Насонова В.А., 1995, Саидов М.З., 2002). Некоторые авторы отмечают зависимость клинических проявлений РА и ПА от сосудистой патологии (Коршунов Н.И., 1994, Борисенко Е.А., 1996). Поэтому выявление сосудистых изменений на ранней стадии РА и ПА может представлять практическую и научную ценность и является актуальным до настоящего времени.

В последнее время проблеме остеопороза (ОП) уделяется повышенное внимание. Это объясняется широкой распространенностью как первичного, так

и вторичного ОП, который выявляется при РА и ПА и является одним из диагностических критериев РА (АРА, 1987). Современным методом диагностики остеопороза является остеоденситометрия позволяющая выявить остеопороз (ОП) уже на начальных стадиях РА и ПА (Насонова Е.Л., 1997). Но среди ученых нет единого мнения в определении достоверности развития ОП в зависимости от срока длительности РА и ПА (Насонова В А., 2001, Raflayova К, 2000, Fгediani В., 2001, Sohen S., 2001). Это подтверждает актуальность выявления данного признака на ранней стадии РА и ПА.

Таким образом, полиморфизм клинических форм РА и ПА, отсутствие надежных диагностических критериев и методов создают трудности в распознавании ранних стадий РА и ПА. Вопросы своевременной диагностики РА и ПА тесно связаны с ранним назначением агрессивной терапии для достижения стойких ремиссий и предупреждения ранней инвалидизации больных. Это обуславливает актуальность проблемы совершенствования диагностики РА и ПА на ранних стадиях заболеваний.

Цель исследования. Совершенствование ранней диагностики ревматоидного и псориатического артритов на основе комплексного клинико-лабораторного, иммунологического, инструментального и математического методов исследований.

Задачи исследования:

1. Определить чувствительность критериев РА (АРА, 1987) и диагностических критериев ПА (Институт Ревматологии РАМН, 1989) при постановке диагноза на ранних стадиях заболеваний;

2. Изучить особенности клинических проявлений ранних стадий РА и ПА;

3. Выявить особенности иммунного статуса больных на ранних стадиях РА и ПА;

4. Исследовать показатели регионарной гемодинамики у больных ранним РА и ПА с помощью метода тетраполярной реовазографии;

5. Исследовать минеральную плотность костной ткани методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в различных участках скелета на ранней стадии РА и ПА ;

6. Разработать математическую модель раннего РА и ПА на основе математического анализа результатов клинико-лабораторного, иммунологического и инструментального методов обследования.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ ранних стадий РА и ПА с использованием современных клинико-инструментальных, иммунологических и математических методов. Описана артралгическая стадия донозологического периода раннего РА и ПА, которая определяется у 69,1% больных РА и 38,2% больных ПА, опережая стойкие клинические проявления артрита.

Впервые проведено комплексное иммунологическое обследование больных на ранней стадии РА и ПА и проведен сравнительный анализ выявленных иммунологических нарушений, показавший сходство иммунологических изменений при данных заболеваниях.

Впервые проведен сравнительный анализ показателей реовазографии (РВГ) при РА и ПА и минеральной плотности костной ткани у больных на ранней стадии РА и ПА, который в сочетании с данными иммунного статуса показал, что РА и ПА на ранних стадиях являются достаточно близкими по патогенезу заболеваниями.

На основании всего комплекса полученных данных дополнена модель раннего РА и разработана модель раннего ПА, которые позволяют оптимизировать диагностику заболеваний.

Практическая значимость работы

Выявленные особенности начальных проявлений ПА показали, что появление синдрома болей в нижней части спины у больных с кожным псориазом может указывать на развитие сакроилеита, как проявления серонегативной спондилопатии.

Остеоденситометрия на ранней стадии РА и ПА может служить дополнительным тестом для уточнения стратегии и оптимизации лечения.

Дополненная математическая модель раннего РА и созданная математическая модель раннего ПА, проста в обращении и может применяться в широкой врачебной практике.

Положения, выносимые на защиту Трудности диагностики раннего РА и ПА обусловлены недостаточной чувствительностью диагностических критериев АРА (1987) для РА и диагностических критериев ПА (Институт Ревматологии РАМН, 1989), частота встречаемости которых составила до 3 мес. от начала заболевания 41,3% и 23%; к бмес. - 55,9% и 30,2%, к 12 мес. - 61,8% и 32,4% соответственно.

Стойкие артралгии встречаются в донозологическом периоде у 69,1% больных РА и 38,2% больных ПА, длительность артралгической стадии при РА продолжительнее таковой при ПА

Комплексное изучение больных ранним РА и ПА в сравнительном аспекте показало, что нарушения в иммунном статусе, регионарном кровообращении и показателей МПКТ у больных РА и ПА на ранней стадии имеют общие черты, а значит РА и ПА на ранних стадиях, являются достаточно близкими по патогенезу заболеваниями.

Для оптимизации диагностики РА и ПА на ранней стадии дополнена математическая модель РА и разработана математическая модель ПА.

Апробация работы и внедрение в практику Материалы диссертации доложены и обсуждены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова РГМУ (Москва, 1999), на Российской научно-технической конференции «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Геленджик, 2000г.), на III Всероссийском съезде ревматологов (Рязань, 2001г.), на научно-парктической конференции кафедры факультетской

терапии им. акад.А.И..Нестерова РГМУ совместно с МГРЦ, 1 ГКБ им. Н.И.Пирогова и 55 ГКБ (Москва, 2001).

Результаты исследования внедрены в практику ревматологического отделения 1 ГКБ им. Н.И.Пирогова, Московского городского ревматологического центра и кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова РГМУ. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 13 рисунками, 5 клиническими примерами, имеет 3 приложения.

Список литературы включает 117 отечественных и 141 иностранных источников.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнялась на протяжении 1999 - 2001 гг на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, в ревматологическом отделении Городской клинической больнице №1 им. Н.И.Пирогова, в дерматологическом отделении Городской клинической больнице № 52, в Московском городском ревматологическом центре.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 110 больных, из них: 55 больных с РА (I группа) и 55 больных ПА (II группа). Достоверность диагноза РА установлена с использованием критериев АРА (1987), ПА с использованием критериев, разработанных в Институте ревматологии РАМН (1989).

Возраст больных к началу наблюдения колебался от 17 до 64 лет (в среднем 42,69 ± 1,09 лет). Женщины составили 82 (74,5%), мужчины 28 (25,5%).

Давность заболевания к моменту наблюдения составила: с длительностью заболевания менее года (в среднем 5,91 ± 0,38 месяца) - 85 (77,3%) больных, от 1,1 года до 3 лет (в среднем 26,33 ± 2,84 месяца) - 3 (2,7%) и со стажем болезни более 3 лет (в среднем 157,5 ± 18,43 месяца) - 22 (20%) больных. Клиническая характеристика больных РА и ПА представлена в табл.1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА и ПА

РА ПА

Показатели Число больных Число больных

Абс. % Абс. %

1 2 3 4 5

Возраст: от 17 лет до 20 лет 1 1,8 2 3,6

от 21 до 30 7 12,7 7 12,7

от 31 до 50 33 60 34 61,8

от 51 до 60 10 18,2 10 18,2

старше 60 лет 4 7,3 2 3,6

Пол: женский 45 81,8 37 67,3

мужской 10 18,2 18 32,7

Давность заболевания:

от 2 недель до 1 года 55 100 30 54,5

от 1,1 года до 3 лет - - 3 5,5

более 3 лет - - 22 40

Суставная форма:

Моноартрит 4 7,3 19 34,5

Олигоартрит 9 16,4 19 34,5

Полиартрит 28 50,9 17 30,9

С системными проявлениями 14 25,5 - -

Степень активности:

0 - - 11 20

I 15 27,3 28 50,9

II 29 52,7 13 23,6

Ш 11 20 3 5,5

1 2 3 4 5

Функциональная недостаточность

суставов (ФН): 0 - - 10 18,2

I 27 49,1 30 54,5

II 26 47,3 15 27,3

Ш 2 3,6 - -

Рентгенологическая стадия:

0 20 36,4 17 30,9

I 27 49,1 22 40

II 8 14,5 16 29,1

Ш - - - -

Серологические реакции (РФ):

позитивные 44 80 10 18,2

негативные 11 20 45 81,8

Как видно из таблицы, в 1 группе возраст больных РА на момент наблюдения колебался от 20 лет до 64 лет (в среднем 44,02 ± 1,56года). Среди обследованных больных преобладали женщины 45 (81,8%). Стойкий симметричный полиартрит мелких суставов кистей и стоп имели 28 (50,9%) больных, серопозитивный вариант РА 44 (80%), П степень активности 29 (52,7%). Внесуставные проявления выявлены у 14 (25,5%) больных: ревматоидные узелки встречались у 4 (7,3%) больных, гипотрофия мышц кистей у 8 (14,5%), потеря веса у 14 (25,5%) больных. У 47 больных наблюдалось медленно прогрессирующее течение, у 8 больных быстропрогрессирующее.

Во П группе возраст больных ПА колебался от 17 лет до 64 лет (в среднем 41,56 ± 1,45 года). Женщины составили 37 (67,3%), мужчины 18 (32,7%). Полиартрит встречался в 17 (30,9%) случаев, моно- олигоартрит в 39 (69,1%). Преобладала 1 степень активности 28 (50,9%) больных, серонегативный вариант 45 (81,8%). Дерматоз у всех больных был представлен в виде клиники вульгарного псориаза (psoriasis vulgaris).

В этой группе прогрессирующая стадия псориаза диагностирована у 33 (60%) больных, у 22 (40%) наблюдалась стационарная стадия псориаза. У 20 (36,3%) больных были выявлены трофические изменения ногтей в виде

пунктиформной дистрофии, продольной исчерченности, подногтевых псориатических папул, подногтевого гиперкератоза, онихолизиса. Наличие псориаза у ближайших родственников прослеживалась у 13 (23,6%) больных.

Кожные проявления предшествовали артриту у 44 (80%) больных, артрит предшествовал кожным проявлениям у 7 (12,7%) и оба процесса развивались одновременно у 4 (7,3%) больных. В тех случаях, когда дерматоз предшествовал суставному синдрому, сроки возникновения артрита были различными: от нескольких месяцев до десятков лет. Сроки возникновения поражения суставов у больных псориазом представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Продолжительность суставного синдрома у больных ПА к моменту

обследования в зависимости от наличия или отсутствия кожных изменений

Продолжительность суставного синдрома Число больных %

Кожные изменения предшествовали

появлению артрита 44 80

Из них: от начала кожных высыпаний

через 1-5 лет 16 36,4

через5- Шлет 8 18,2

через 10-20 лет 14 31,8

более 20 лет 6 13,6

Артрит предшествовал кожным 7 12,7

изменениям

Одновременное появление кожных

изменений и артрита 4 7,3

ВСЕГО 55 100

Оценивалась чувствительность диагностических критериев РА (АРА, 1987) и диагностических критериев ПА (Институт ревматологии РАМН, 1989) на ранних стадиях заболеваний. Чувствительность каждого

диагностического критерия определяли как % больных, у которых выявляли данный симптом.

При изучении клиники заболеваний тщательно выявлялся анамнез, обращалось внимание на давность, характер и локализацию кожного заболевания у больных ПА, связь между кожными и суставными синдромами, наличие псориаза и РА у родственников.

Особенно тщательно изучался суставной синдром: локализация, выраженность и характер воспалительных изменений, цвет кожных покровов над пораженными суставами, функциональное состояние с учетом индекса Lee, продолжительность утренней скованности (минуты, баллы), оценивались суставной индекс Ричи (баллы), количество воспаленных суставов (единицы), интенсивность боли по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (мм).

Степень активности для обеих групп, характер течения, степень функциональной недостаточности оценивались согласно рабочей классификации РА (1980). Рентгенологическая стадия определялась по классификации Steinbroker путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. В группе больных ПА рентгенологическому исследованию также подвергались крестцово-подвздошные сочленения и позвоночник. Рентгенологическая стадия сакроилеита оценивалась по Келлгрену.

Для выявления висцеральных поражений проводились рентгенологическое исследование грудной клетки, ЭКГ при необходимости проводилось УЗИ внутренних органов, ЭхоКГ.

Для подтверждения природы дерматоза всех больных ПА осматривал дерматолог.

Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее, клиническое исследование крови, мочи, биохимических показателей (общий белок, СРБ, мочевина, креатинин, билирубин, общий холестерин и т.д.).

Иммунологическое исследование проводилось в иммунологической лаборатории (зав. лабораторией - С.В.Попова) Московского городского ревматологического центра (зав.МГРЦ К.М.Коган) и кафедре факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова РГМУ под руководством в.н.с. д.м.н. В.Т.Тимофеева. В исследование входило определение РФ методом латекс-агглютинации, уровня ЦИК, методом преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ-тест), концентрации иммуноглобулинов основных классов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. С целью уточнения состояния рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток периферической крови на ранней стадии РА и ПА проводилась оценка экспрессии ряда антигенов, характеризующих дифференцировку и активацию лимфоцитов (CD- антигенов).

Популяции лимфоцитов и субпопуляции Т-лимфоцитов определяли с помощью моноклональных антител методом иммунофлюоресцентной микроскопии (Г.Фримель, 1987). Оценивалась экспрессия антигена CD3+ -общего Т-клеточного маркера, характеризующего способность Т-лимфоцитов к антигензависимой активации, CD19+ - маркера В-лимфоцитов, CD4+ -рецептора, тропного к антигенам HLA-DR и характеризующего Т-клетки с функцией хелперов, CD8+, экспрессирующегося на супрессорах/киллерах, CD 16+, являющегося частью Fc-y рецептора лимфоцитов и характеризующего NK- клетки.

Исследование регионарной гемодинамики проводилось при помощи тетраполярной реовазографии на аппарате Реограф-4РГ-2М (НПО «Экран» ВНИИИИМТ, Россия) с компьютерной системой для ввода, записи и анализа периферической гемодинамики «АРМ-РЕО» на кафедре валеологии (зав. кафедрой - профессор д.м.н. Г.И.Семикин ) МГТУ им. Н.Э.Баумана (ректор -академик РАЕН проф. И.Б.Фёдоров ). Было обследовано 30 больных РА (25 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 22 лет до 52 лет, средний возраст 39,2 ± 1,89 лет. 30 больных ПА (21 женщина и 9 мужчин) в возрасте от 17 лет до 55 лет,

средний возраст 40,7 ± 1,9 лет. Группа контроля 30 человек (10 женщин и 20 мужчин) в возрасте от 17 лет до 44 лет, средний возраст 26,5 ± 1,4 лет.

Периферическое кровообращение изучалось в симметричных зонах кистей и стоп. Реовазограммы записывались в положении больного лежа на спине. На проксимальные и дистальные участки кистей и стоп накладывались циркулярные электроды. Анализ реовазограмм включал качественную (визуальную) характеристику и оценку количественных параметров. При качественном анализе учитывалось регулярность волн, их идентичность на протяжении исследования. Особое внимание уделялось конфигурации волн: форме вершин, выраженности дикротического зубца и инцезуры, наличию дополнительных волн. При оценке количественных параметров реовазограмм учитывались следующие показатели: 1) амплитуда (Ом) - характеризует интенсивность и скорость систолического прироста крови; 2) дикротический индекс (ДКИ) - отражает тонус мелких артерий, артериол; 3) диастолический индекс (ДСИ) - отражает тонус мелких вен, венул; 4) реографический коэффициент (РК) - соотношение интенсивности кровотока к базисному сопротивлению, отражает эластичность и тонус сосудов.

Исследование состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в различных участках скелета проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) в рентгенологическом отделении (руководитель - в.н.с, д.м.н. А.В.Смирнов) Института Ревматологии РАМН (директор - член корр.РАМН д.м.н., проф. ЕЛ.Насонов). Изучение МПКТ в различных участках скелета проводилась у 30 больных РА (30 женщин) в возрасте от 23 до 53 лет, средний возраст 38,3 ± 1,92 лет, с длительностью заболевания до 1 года. 30 больных ПА (21 женщина и 9 мужчин) в возрасте от 17 до 55 лет, средний возраст 39,2 ±1,91 лет, из них 20 больных с длительностью заболевания до 1 года и 10 больных с длительностью болезни более года. Плотность поясничного сегмента позвоночника - L4), проксимального отдела бедра с избирательной оценкой

костной плотности в отдельных зонах (шейка бедра, большой вертел, межвертельная область, область Варда), дистального отдела предплечья измерялась на денситометре QDR 1000 plus фирмы Hologic (США). С помощью специального программного обеспечения результаты исследования сравнивались с референсной базой данных, представленной фирмой-производителем. Полученные значения МПКТ выражались в г/см3 . Изменения МПКТ оценивались по Т-индексу (сравнение с пиковыми значениями МПКТ у здоровых лиц от 20 до 40 лет). Для характеристики нарушений МПКТ использовались рекомендации ВОЗ, согласно которым снижение МПКТ по Т-индексу более чем на 1 стандартное отклонение (SD) рассматривается как остеопения, а более 2,5 SD - как остеопороз.

Статистическая обработка полученных данных включала в себя вычисление средней арифметической М, стандартного отклонения и стандартной ошибки средней (т). Достоверность распределения данных и различий между группами определялись с помощью критериев Стьюдента, рангового коэффициента корреляции Спирмена. Различия считались статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5% (р < 0,05). Статистическая обработка результатов проводилась в пакете программ Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

I. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАННЕГО РА и ПА.

Изучение чувствительности диагностических критериев АРА(1987) проведено у 55 больных РА (таблица 3). Как видно из таблицы 3, наиболее часто на ранней стадии РА встречается такие клинические признаки, как артрит суставов кистей, артрит Зсуставов и более, симметричный артрит и утренняя скованность более 1 часа. Чувствительность критериев 5,6 и 7 была меньшей. В целом чувствительность критериев АРА (1987) на ранней стадии РА составила: до 3 месяцев - 41,3%, до 6 мес. - 55,9%, до 12 мес. - 61,8%. Таким образом, можно говорить о недостаточной чувствительности критериев АРА на ранней

стадии заболевания. Это дает основание считать их недостаточно надежными для ранней диагностики РА.

Таблица 3.

Чувствительность диагностических критериев РА (АРА, 1987) в течение первого года заболевания в 1 группе больных.

Критерий Частота выявления, %

З мес. 6 мес. 12мес.

1 - утренняя скованность более 1 часа 42,6 69,1 74,5

2 - артрит 3 суставов и более 63,5 75,5 82,3

3 - артрит суставов кистей 65,3 77,3 83,9

4 - симметричный артрит 64,7 74,5 81,5

5 - ревматоидные узелки 1,8 11,5 —

6 - ревматоидный фактор 31,8 47,3 55,7

7 - рентгенологические изменения 19,5 36,4 54,5

Изучение чувствительности диагностических критериев ПА (Институт

Ревматологии РАМН, 1989) проводилось у 30 больных с ранним ПА. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Чувствительность диагностических критериев ПА (Институт ревмато-

логии РАМН, 1989) в течение первого года заболевания у больных ПА

Критерий Частота выявления, %

3 мес. 6 мес. 12 мес.

1 - наличие псориаза 88,8 100 86,7

2 - артрит ДМФС пальцев кистей 11,1 0 20

3 - осевое поражение пальцев кистей 11,1 0 0

4 - разнонаправленные подвывихи паль- 0 0 0

цев рук

5 - асимметричный хронический артрит 22,2 66,7 46,7

6 - багрово-синюшное окрашивание кожи над пораженными суставами 0 16,7 20

7 - сосискообразная дефигурация пальцев стоп 33,3 0 20

8 - параллелизм течения кожного и суставного синдромов 22,2 66,7 33,3

9 - боль и утренняя скованность в любом отделе позвоночника, сохраняющаяся не менее 3 мес. 11,1 33,3 46,7

10 - серонегативность по РФ 88,9 83,3 86,7

11 - акральный остеолиз 0 0 0

12 - анкилоз ДМФС кистей и/или плюс-нефалагновых суставов 0 0 0

13 - рентгенологические признаки сакро-илеита 33,3 55,6 86,7

14 - сиднесмофиты или паравертебраль-ные оссификаты 0 0 6,7

Наиболее чувствительными критериями на ранней стадии ПА оказались такие клинические признаки, как кожные проявления псориаза, асимметричный артрит, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп, наличие

рентгенологических признаков сакроилеита и серонегативность по РФ. Меньшей чувствительностью обладали критерии 2,3,6 и 9. А критерии 4,11,12,14 не имели диагностической значимости на ранней стадии ПА. В целом чувствительность данных критериев ПА составила: 23% при длительности ПА до 3 мес, 30,2% - до бмес, 32,4%. - до 12 мес. Это позволяет сделать вывод о недостаточной чувствительности в целом критериев ПА (Институт ревматологии РАМН, 1989) для диагностики ПА на ранней стадии.

Полученные данные отражают трудности раннего распознавания РА и ПА и обуславливают необходимость дальнейшего изучения начальных проявлений РА и ПА и совершенствования объективных методов исследования.

В нашем исследовании наиболее частыми симптомами в донозологическом периоде, т.е. стадии хронологически предшествующей развитию стойкого суставного синдрома (Н.Ф.Сорока,1991) в обеих группах, являлись артралгии (РА - 69,1%, ПА - 38,2%), повышение температуры тела (РА - 36,4%, ПА - 29,1%), снижение массы тела (РА - 25,5%, ПА - 5,5%). Снижение массы тела достоверно чаще встречалось у больных РА (р<0,05), что может косвенно свидетельствовать о более системном характере воспалительного процесса при РА.

Артралгии были самым частым симптомом, предшествующим стойкому суставному синдрому при ПА и РА, однако, в группе больных РА боль в суставах встречается достоверно чаще чем в группе ПА (р<0,05). При этом в группе больных с РА боль чаще локализовалась в суставах верхних конечностей и чаще всего в плечевык (38,2%). В группе больных ПА самой частой локализацией боли были суставы нижних конечностей, при этом на первом месте по частоте встречаемости были коленные суставы (25,5%). Боль в КПС встречалась только во II группе больных, они были одной из причин болей в нижней части спины (синдром БНС у 9,5% больных). Талалгия была выделена отдельным пунктом, она достоверно чаще (р<0,05) встречалась в группе больных ПА (25,5%), чем при РА (5,5%).

Продолжительность периода артралгии в группах больных была различной. В группе больных РА период артралгии был достоверно короче, и в среднем его продолжительность составила 4,62 ± 0,76 мес. В группе больных ПА он был длиннее, его продолжительность в среднем была 10,91 ± 2,21 мес. (р<0,05).

С целью выявления клинических особенностей ранней стадии РА и ПА нами был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости симптомов в 2 группах больных. Боль присутствовала у всех больных в обеих группах и являлась ведущей жалобой больных. При сравнении боли по интенсивности,

она была более выраженной в группе больных РА (р<0,05), где составила в среднем по оценке ВАШ 6,9 ± 0,18 см, а при ПА - 4,82 ± 0,25 см.

Симптом утренней скованности встречался у всех больных с ранним РА, и в среднем её продолжительность составила 210 ± 27,7 мин, что было достоверно выше (р<0,05) чем у больных ПА. При раннем ПА данный симптом встречался у 45% больных и составил в среднем 63,2 ± 15,4 мин.

Различия встречаются в локализации боли и скованности в позвоночнике. В группе больных с ранним РА чаще поражался шейный отдел (38,2%), в группе с ранним ПА - пояснично-крестцрвый (36,4%). Такие симптомы, как талалгия (18,2%), «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп (12,7%), багрово-синюшное окрашивание кожи над пораженными суставами (16,4%) достоверно преобладали во 2 группе (р<0,05). А ревматоидные узелки (7,3%), гипотрофия межкостных мышц кистей(14,5%), лимфаденит (7,3%), потеря веса в течение 6 месяцев (25,5%) в 1 группе (р<0,05). Выявленные отличия согласуются с данными ряда авторов [С.8а1уагат, 1997, Р.М.Балабанова 1998,1. Ще, 2001].

Таблица 5

Характеристика суставного синдрома у лиц женского и мужского

пола в начале развития РА и ПА

Характер суставного Всего Мужчины Женщины

Синдрома Абс. % Абс. % Абс. %

< Си Моноартрит 4 7,3 1 1,8 3 5,5

Олигоартрит 9 16,4 2 3,6 7 12,7

Полиартрит 42 76,4 8 14,5 34 61,8

Моноартрит 16 29,1 7 12,7 9 16,4

< Олигоартрит 19 34,5 6 10,9 13 23,6

и Полиартрит 15 27,3 3 5,5 12 21,8

Осевое поражение 5 9,1 2 3,6 3 5,5

Анализ начальных проявлений суставного синдрома в 2 группах больных, сопоставление их у лиц женского и мужского пола, выявил характерные особенности суставного синдрома в начале заболевания (таблица 5).

Как видно из таблицы 5, в группе больных ПА преобладал моно-олигоартриттический вариант начала ПА - 63,6%, поражались, в основном, суставы нижних конечностей (коленные (27,3%), голеностопные (21,8%), суставы стоп (38,2%)), артрит крупных суставов носил асимметричный характер. Он диагностировался у женщин (40%) и мужчин (23,6%).Часто поражались ПМФС кистей (34,5%), их поражение было симметричным. При этом осевое поражение в этой группе больных наблюдалось в 9,1%, что не встречалось в группе обследованных с РА.

Дебют РА в большинстве случаев в нашем исследовании имел классический вариант, у больных РА преобладало поражение суставов по типу полиартрита -76,4%, что чаще выявлялось у женщин (61,8%). Заболевание начиналось с поражения суставов кистей - лучезапястных (41,8%), ПФС (47,3%) и ПМФС (58,2%), поражение было симметричным. Часто в процесс вовлекались коленные (34,5%) и голеностопные суставы (25,5%), и их поражение было асимметричным у 24,2% больных. Однако, у 23,6% больных РА начинался атипично с моно-олигоартрита, и эти случаи представляли наибольшие трудности при постановке диагноза, но данная форма была не статична и трансформировалась в течение болезни в полиартрит.

На первом году заболевания в группе больных РА показатели количества воспаленных суставов (10,4 ± 0,8), суставного индекса Ричи (11,05 ± 0,69) и функционального теста Lee (11,8 ± 0,82) достоверно выше (р<0,05) чем в группе больных ПА (2,88 ±0,36, 6,71 ± 0,82, 7,16 ± 0,86 соответственно), особенно они, различаются по количеству воспаленных суставов. Однако с течением времени и по мере прогрессирования ПА эти показатели становятся близкими по значению и клиническая картина приобретает черты РА.

Статистически значимые различия в группах больных ранним РА и ПА выявлены между показателями гемоглобина (113,6 ± 1,8 г/л, 120,6 ± 2,5 г/л), СОЭ (34,9 ± 2,1 мм/ч, 22,0 ± 2,4 мм/ч) РФ(2,46 ± 0,07 и 1,56 ± 0,09) и ЦИК (88,6 ± 5,2 и 68,3 ± 6,1 ед.опт.пл). В группе больных ПА с длительностью заболевания более 3 лет показатели СОЭ, РФ и ЦИК возрастают и приближаются к значениям при раннем РА.

2. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ НА РАННЕЙ СТАДИИ РА и ПА

Статистический анализ иммунологических показателей выявил достоверные различия (р<0,05) в содержании IgG(20,09±0,09 и 14,35± 1,2) у больных ранним РА и больных с ранним ПА, что коррелирует с повышенным содержанием РФ и частотой его встречаемости у больных с РА.

В группе больных с ранним РА достоверно выше содержание клеток, несущих СВ16+ - рецептор к Fc-фрагменту IgG, что коррелирует с повышенным содержанием IgG в этой группе по сравнению с группой больных ранним ПА. Это повышение закономерно, так как в группе больных с ранним РА РФ выявляется чаще. Однако, в группе больных ПА с длительностью заболевания более 3 лет это различие исчезает, что по-видимому связано с тем, что в данной группе больных частота выявления РФ повышается.

Уровень клеток С029+ (ГМ) при раннем РА оказался также достоверно выше, чем при раннем ПА, что, возможно, объясняется большей активностью и большей системностью аутоиммунных реакций гуморального иммунитета. Уровень процентного содержания у больных РА и ПА

отмечался выше нормы, хотя их абсолютные значения были нормальными, что возможно из-за большого разброса уровня лейкоцитов и лимфоцитов таблица 6.

Таблица 6

Количественные показатели субпопуляций Т-лимфоцитов, участвующих в аутоиммунных реакциях у больных РА и ПА с различной

длительностью заболевания

Показатели и их нормальные значения Длительность заболевания

<1года (I) >Злет(11)

РА (п=55) ПА (п=30) ПА (п=25)

СБ38+ % (23 ± 6) 31,3 ±1,0 29,8 ±2,1 39,6 ±2,7

Абс (300-600) 544,1 ±34,3 444,0 ± 43,7 545,3 ± 60,2

СБ45+ (ТЫ) % (25 ±±5) 31,3 ±1,8 34,4 ± 2,9 34,4 ±3,9

Абс (500 - 700) 483,0 ±45,4 504,3 ± 63,2 487,2 ± 79,8

СБ29+ (Ш) % (24 ±6) 24,8 ±2,1 17,4 ±3,2* 25,7 ± 5,6

Абс (400-600) 391,8 ±39,6 239,6 ±52,1 336,6 ±67,1

СБ 16+ % (12±6) 26,2 ±1,5 22,0 ±1,3* 29,5 ±1,8

Абс (200-300) 447,2 ±37,7 358,1 ±42,0* 416,4 ±36,2

СБ11+ % (21 ±6) 30,2 ±1,7 29,9 ±1,9 33,9 ±3,4

Абс (300-600) 475,0 ±38,7 404,3 ±41,2 515,5 ±77,8

Примечание: * - р1-п < 0,05

Однако, в остальном между ранним РА и ПА картина иммунологических показателей проявляет больше сходства, чем различий. Во всех группах отмечалось снижение уровня клеток СБ3+ (РА - 58,3 ± 1,3% и 57,3 ± 1,9% ПА). Показатели уровня СБ8+ у больных РА и ПА определялись на верхней границе нормы (23,9 ± 1,7% и 26,4 ± 1,9%). Процентное содержание клеток СБ 19+ (21,6 ± 1,5% РА, 20,8 ± 1,2% ПА) и СБ4+ (50,9 ± 1,8% РА, 48,3 ± 2,2% ПА) при том и другом заболевании было повышено по сравнению с нормой. Однако абсолютные значения СБ19+ (355,0 ± 32,8 РА, 311,4 ± 26,4 ПА) и СБ4+ (833,5

± 53,7 РА, 695,2 ± 64,7 ПА) близки к нормальным показателям. При увеличении длительности заболевания ПА воспалительные и иммунологические показатели по абсолютным и процентным значениям приближаются к таковым при РА.

3. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕГИОНАРНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ С РАННИМРАиПА

Анализ показателей РВГ (таблица 7) показал, что они достаточно сильно отличаются от нормативных значений в обеих группах. Значения ДКИ и ДСИ в группах РА и ПА достоверно выше (р<0,05) чем в группе контроля, что говорит о снижение артериального и венозного сосудистого тонуса кистей и стоп, нарушении венозного опока в данных группах. В группе больных РА показатели ДСИ кистей, характеризующий тонус мелких вен и венул, были даже несколько выше аналогичных в группе больных ПА. Возможно, это связано с тем, что у больных РА чаще поражались суставы кистей. В группе больных ПА значение РК были выше, чем в группе больных РА, что характеризует некоторое снижение эластичности сосудистой стенки артерий. Но достоверных отличий показателей РВГ между группами больных РА и ПА выявлено не было, что свидетельствует о том, что эти нарушения развиваются в рамках стереотипического ответа организма на иммунное воспаление.

Таблица 7

Показатели РВГ (М ± т) у больных РА и ПА

Показатели РВГ Исходные параметры Показатели при функциональной пробе с нагрузкой

РА ПА Нормативные РА ПА Нормативные

ДКИ(%) 53,2±15,3 52,7±20,0 39,5±18,2 45,9±12,2 42,4±13,1 32,1±17,0

дси(%) 71,3±16,6 70,6±18,7 61,6±19,3 59,0±12,4 57,2±13,1 51,9+23,3

РК (%) 14,9±4,1 16,3±4,2 13,7±5,8 14,5±3,7 16,4±4,0 13,6±5,0

Изменение параметров РВГ у больных РА и ПА представлено на рисунке 1.

Рис.1 Некоторые показатели периферической гемодинамики у больных РА и ПА. на ранней стадии заболеваний.

Как видно из рис.1 изменение значений ДКИ встречались одинаково часто в обеих группах (67% больных) Количество больных с повышенными значениями ДСИ и РК больше регистрировалось в группе больных с ПА (87% и 90% соответственно), чем в группе больных РА (67% и 73% соответственно). Однако достоверных отличий по частоте встречаемости измененных параметров РВГ между группами не отмечалось (р>0,05)

Выявленные нарушения не позволяют трактовать их как проявления иммунокомплексного васкулита, учитывая невысокий уровень ЦИК в обеих группах. Проведенный корреляционный анализ между иммунологическими показателями и показателями РВГ показал достоверную связь между который принадлежит к семейству интегринов и является регулятором взаимодействия между иммунной системой и сосудистым эндотелием, и показателями ДКИ И ДСИ (г=0,25 И Г=0,37) Это дает основание предположить возможную зависимость нарушений регионарной гемодинамики от дисфункции эндотелия Это положение нуждается в дальнейшей разработке.

Исследование МПКТ на ранней стадии РА и ПА показало, что частота обнаружения остеопении в дебюте заболеваний одинаковая 30% и 31,6% соответственно (рисунок 2). Остеопороз в группах с ранним РА и ПА выявлен не был.

РА __ПА

□Остеопения ■Норма

Рис.2. Частота встречаемости остеопении у больных РА и ПА на ранней стадии В группе больных ПА с длительностью заболевания более 3 лет частота остеопении возрастает (45,5% больных) и у 9,1% больных определяется остеопороз (рисунок 3).

Рис.3. Частота встречаемости остеопении и остеопороза у больных ПА с длительностью заболевания более 3 лет

Анализ показателей МГЖТ показал, что снижение МПКТ было неравномерным в различных участках скелета Чаще всего у больных ранним РА и ПА остеопения выявлялась в поясничном отделе позвоночника и дистальном отделе предплечья 20% -23,3 % и 31,6% - 15,8% соответственно. Кроме того, у больных с ранним РА остеопения определялась в области треугольника Варда 13,3%. При этом показатели МПКТ по Т-индексу в дистальном отделе предплечья были выше у больных РА (-1,91 ± 0,39) ПА (-1,83 ± 0,06) в обеих группах это были женщины средний возраст которых составил 38,7 ±4,21 и 36,2 ± 4,37 лет соответственно, а поясничном отделе позвоночника у больных ПА - мужчин (-1,95 ± 0,15) средний возраст которых составил 33,8 ± 5,2 лет, в то время как в группе РА это были женщины Снижение МПКТ в области Варда встречается только у больных РА (-2,18 ± 0,19), женщин, средний возраст которых составил 34,4 ± 4,94 лет. Диаграмма частоты остеопении в различных участках скелета представлены на рисунке 4.

Рис.4 Частота встречаемости остеопении в различных участках скелета у больных ранним РА и ПА

Нами было проведено изучение значений МПКТ в различных участках скелета у больных ранним РА и ПА в зависимости от таких клинических

показателей, как длительность заболевания (до 6 месяцев, от 6 до 12 месяцев и более 3 лет), степень активности воспалительного процесса и ФНС.

Анализ данных показал, что хотя достоверных отличий зависимости значений МПКТ и клинических показателей у больных РА и ПА выявлено не было, прослеживалась следующая закономерность - снижение МПКТ в зависимости от активности воспалительного процесса и длительности заболевания в обеих группах. Значения МПКТ по Т-индексу у больных ранним РА и ПА выше со II - III степенью активности заболевания и более длительным течением болезни по сравнению с больными, имеющими 0 и I степень воспалительной активности и коротким сроком заболевания. Показатели МПКТ у больных ранним РА были выше, чем в группе больных с ранним ПА. Функциональная недостаточность суставов не влияла на показатели МПКТ в обеих группах.

Данную закономерность подтверждает проведенный корреляционный анализ между показателями МПКТ и некоторыми иммунологическими показателями у больных ранним РА и ПА. Выявились достоверные связи между CD38+, а2-глобулинами и значениями МПКТ поясничного отдела позвоночника (r=0,27, r=0,39) показателями CD19+, ЦИК и МПКТ дистального отдела предплечья (r = 23, r=0,17) Степень корреляции была несколько выше в группе больных с ранним РА. Корреляционный анализ выявил зависимость значений МПКТ от активности воспалительного процесса.

Таким образом, проведенное исследование МПКТ методом ДРА у больных ранним РА и ПА, позволяет говорить о снижении костной массы, проявляющейся в виде остеопении уже на ранней стадии заболеваний. При этом снижение МПКТ неравномерно в различных участках скелета и коррелирует с активностью воспалительного процесса.

4. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РАННЕГО РА И ПА.

На основе полученных результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований с помощью методов многомерного статистического анализа, нами, совместно с кафедрой прикладной математики (зав. кафедрой - профессор О.С.Нарайкин) МГТУ им. Н.Э.Баумана (ректор - академик РАЕН проф. И.Б.Фёдоров), разработаны математические модели ПА и РА.

Для решения этой задачи были использованы результаты исследования 2 групп больных с РА и ПА. Полученные клинические, лабораторные, иммунологические и инструментальные данные оценивались по трёхбалльной шкале в соответствии с выраженностью симптомов (Приложение 1,2). Показатели иммуноглобулинов и популяций лимфоцитов оценивались по двухбалльной шкале (Приложение 3). Далее проводилась оценка диагностической ценности каждого признака и наибольшая их информативность (таблица8).

Таблица 8

Математическое ожидание и среднее квадратичное отклонение показателей в группе больных РА

П.н. Показатели М I

1. Клинические показатели

1.1 Температура 0,42 0,57

12 Снижение массы тела 0,78 1,13

1.3 Боль в суставах 2,26 0,56

1.4 Утренняя скованность 1,68 0,73

1.5 Характер суставных поражений 2,26 0,56

1.6 Суставной индекс, баллы 1,54 0,64

1.7 Число воспаленных суставов 2,34 0,59

1.8 Сжатие кистей в кулак 0,74 0,96

1.9 ФН 1,5 0,67

1.10 Тест Lee, баллы 1,56 0,70

1.11 Рентгенологические признаки 1,1 0,67

2. Лабораторные показатели

2.1 Ускорение СОЭ (мм/ч) 2,02 0,93

2.2 Снижение НВ 0,78 0,64

2.3 а2- глобулины 0,90 0,61

2.4 у - глобулины 1,24 0,88

2.5 Серомукоид 0,75 0,83

2.6 СРБ (мм) 0,90 1,15

3. Иммунологические показатели

3.1 РФ (латекс-тест) 1,92 1,04

3.2 ЦИК 1,60 0,91

3.3.1 1ЕА(г/л) 0,39 0,78

3.3.2 1ЕМ 1,43 0,90

3.3.3 ДО 1,14 0,95

3.4 Лимфоциты 0,29 0,45

3.4.1 СОЗ+ 1,14 0,40

3.4.2 С019+ 1,13 0,67

3.4.3 СЭ4+ 1,29 0,49

3.4.4 С08+ 1,31 0,46

3.4.5 Индекс СЭ4/С08+ 0,88 0,77

3.4.6 СР16+ 1,76 0,42

Наибольшей информативностью среди клинических показателей при раннем РА обладали: боль в суставах, характер суставных поражений и числа воспаленных суставов. Все лабораторные показатели обладали малой информативностью, ввиду невысоких средних индексов и высокой разбросанности данных. Среди иммунологических данных показатели РФ, обладали наибольшей информативностью. Далее рассчитывались индексы - клинический (фк), лабораторный (фл) и иммунологический (фи) по следующим формулам:

где а, Ь, с - коэффициент информативности показателей, S - клинические показатели, С - лабораторные показатели, D- иммунологические показатели.

В результате клинический индекс соответствовал промежутку от 1,26 до 2,60; лабораторный - от 0,11 до 2,24; иммунологический - от 0,85 до 1,68. При условии, если у больного клинический, лабораторный и иммунологический индексы попадают в вышеуказанные промежутки, то можно с большой степенью вероятности говорить, что у него РА.

В нашей группе из 55 больных РА у 89% больных клинический, лабораторный и иммунологический индексы, рассчитанные по предлагаемым в модели формулам, попали в интервал наибольшей вероятности заболевания, что показывает довольно высокую достоверность модели. Три раннее введенных индекса были дополнены еще одним - инструментальным, который находился как взвешенное среднее 60 инструментальных показателей, каждый из которых был известен для 30 больных из 55. Введение инструментального индекса является развитием ранее разработанной модели РА. Инструментальный индекс вычислялся по формуле:

где - инструментальный показатель с номером п,

СКО (А„) - среднеквадратичное отклонение показателя, если СКО = 0, то показатель незначимый и он не учитывался.

Интервал наибольшей вероятности заболевания РА для инструментального индекса заключен в промежутке между 0,82 и 2,21, что соответствует математическому ожиданию - 1,52, увеличенному и уменьшенному на СКО - 0,69. Для всех четырех индексов были построены гистограммы распределения.

Модель ПА была разработана по методике акад. Г.И.Марчука (1985) . Формулы для клинического, лабораторного и иммунологического индексов были найдены методом наименьших квадратов на основании субъективной оценки тяжести заболевания врачом по трёхбалльной шкале, аналогичной при РА (Приложения 1,2)

п

и

6

Ф,=1Ь,СИ

1-1

1=1

где Б, - клинические показатели, С,- лабораторные показатели, О,

иммунологические показатели, а^Ь^С, - неизвестные коэффициенты,

подлежащие определению.

Коэффициенты а^Ь^С, находились из условия наилучшего (в смысле

среднего квадратичного отклонения) совпадения субъективной оценки

тяжести заболевания устанавливаемой врачом с комбинацией

показателей в приведенных выше формулах. Например, коэффициенты а,

находились из условия

В результате были получены формулы:

<р„ = 0,36781 - 0,13082 + 0,07383 + 0,12184 + 0,03885 + 0,15586 + 0,01487 + 0,122Б8 + 0,3 2789 + 0,266810 - 0,026811 - 0,151812

ср., = 0.409С 1 + 0,211С2 + 0.162СЗ + 0Д42С4 -0.012С5 + 0,246С6

Ф„ = 0,49801 + 0,40502 + 0,10603 + 0,183Е>4 + 0,29305 - 0,16606-

Определенные по этим формулам значения индексов в большинстве случаев совпадали с субъективной оценкой врача. Интервал значений для клинического индекса соответствовал от 0,58 до 1,84, для лабораторного -0,63 - 1,93, для иммунологического - 0,63 - 1,66, что соответствует математическому ожиданию, увеличенному и уменьшенному на СКО.

0,09607 - 0,01308 + 0,14809 + 0,043010-0,106011 + 0,099012

Инструментальный индекс для ПА определялся по той же методике, что и для РА, как взвешенное среднее

Интервал наибольшей вероятности заболевания ПА для инструментального индекса заключен между 0,54 и 1,86. Для всех индексов ПА построены гистограммы распределения.

Из 55 больных ПА у 95% больных клинический, лабораторный, иммунологический и инструментальный индексы попали в интервал наибольшей вероятности заболевания, что говорит о довольно высокой достоверности модели.

Для проверки эффективности созданных математических моделей ПА и РА мы конвертировали результаты исследований больных РА (клинические, лабораторные, иммунологические и инструментальные) в математическую модель ПА и наоборот, результаты больных ПА в математическую модель РА. Результаты приведены в таблице 9.

Таблица 9

Корреляция значений индексов в группах больных ПА и РА, конвертируемых в математическую модель РА и ПА соответственно

Группа больных Фд Фи Объединенный И3фк. ф,.ф„ фин

Конвертация % 62 64 16 8 95

РА в ПА Абс. 31 32 8 4 28

Конвертация % 60 12 58 5 77

ПА в РА Абс. 33 32 23

Как видно из таблицы 9 меньше совпадений было по лабораторному и иммунологическому индексам 12% и 16% соответственно. Больше значений совпало по клиническому индексу 62% и 60%. Процент совпадений по инструментальному индексу был наибольший 95% и 77%. Однако,

объединенный индекс - совокупность клинического, лабораторного и иммунологического индексов, показали наименьший результат совпадений 8% и 5%. Это говорит о довольно высокой достоверности моделей ПА и РА.

ВЫВОДЫ

1. Исследование чувствительности диагностических критериев РА (АРА, 1987) и ПА (Институт ревматологии РАМН, 1989) показало их недостаточную надежность для выявления ранних стадий, составив для раннего РА - 41,3% (к 3 мес), 55,9% (к 6 мес), к 12 мес. - 61,8%, для раннего ПА - 23%, - 30,2%, - 32,4% соответственно.

2. Артралгии явились самыми частыми из ранних симптомов РА и ПА, которые встречались ещё в донозологическом периоде заболеваний у 69,1% и 38,2% больных соответственно. Артралгическая стадия ПА была достоверно продолжительнее, чем при РА, составив при РА 4,62 ± 0,03 мес, при ПА - 10,91 ± 2,21 мес.(р<0,05).

3. Болевой синдром по интенсивности более выражен в группе больных ранним РА составил в среднем по оценке ВАШ 6,9 ± 0,18 см, а при ПА -4,82 ± 0,25 см (р<0,05). Симптом утренней скованности встречался у 100% больных с ранним РА, у 45% больных ранним ПА и был достоверно продолжительнее при РА 210 ± 27,7 мин, чем у больных ПА 63,2 ±15,4 мин (р<0,05).

4. Показатели количества воспаленных суставов в течение первого года при раннем РА (10,4 ± 0,8), суставного индекса Ричи (11,05 ± 0,69) и функционального теста Lee (11,8 = 0,82) достоверно выше (р<0,05) чем в группе больных ПА (2,88 ± 0,36, 6,71 ± 0,82, 7,16 ± 0,86 соответственно). С течением времени по мере прогрессирования ПА эти показатели становятся близкими по значению и клиническая картина приобретает черты РА.

5. Нарушения иммунного статуса на ранних стадиях РА и ПА неспецифичны и характеризуются повышением содержания CD 16+ (26,2 ± 1,5) и CD29+ (24,8 ± 2,1) при РА, что достоверно выше показателей при ПА CD 16+ (22,0 ± 1,3) и CD29+ (17,4 ± 3,2) (р<0,05).

6. Нарушения периферического кровообращения у больных ранним РА и ПА и проявлялись в виде снижение артериального (у 67% больных в обеих группах) и венозного сосудистого тонуса (у 67% и 87% больных соответственно).

7. Признаки остеопении в виде снижения МПКТ выявлены у 30% больных РА и 31% больных ПА на ранних стадиях болезней, в дистальном отделе предплечья - у 23,3% больных РА и 15,8% больных ПА, в поясничном отделе позвоночника у 20% и 31,6% больных соответственно, в области Варда - только у 13,3% больных РА.

8. Разработана математическая модель РА и ПА которая служит дополнительным способом диагностики раннего РА и ПА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стойкие артралгии в сроки более 4 месяцев могут явиться проявлением ранней стадии хронических артритов, в частности РА и ПА, что требует тщательного клинико-лабораторного обследования и наблюдения за больными с синдромом стойких артралгии.

2. При комплексном обследовании больных в случае выявления синдрома боли в нижней части спины необходимо исключить ранние проявления псориатического сакроилеита, который определяется у 9,5% больных с явлениями кожного псориаза.

3. Выявленная остеопения у 1/3 больных с ранним РА и ПА диктует необходимость динамического изучения показателей костного метаболизма при обоих заболеваниях.

4. Отмечены достоверные нарушения иммунного статуса больных на ранних стадиях РА и ПА. Эти данные свидетельствуют о большом вкладе иммунопатологических нарушений уже в самом начале РА и ПА, что подтверждает целесообразность своевременного назначения средств, модифицирующих заболевание.

5. Математическая модель раннего РА и ПА проста в обращении и может использоваться в широкой врачебной практике, в качестве вспомогательного метода, позволяющего оптимизировать диагностику указанных заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Рецепторный аппарат лимфоцитов периферической крови у больных ранним ревматоидным артритом.// Вестник РГМУ - 1999 - №5 - с.21 - 24 (в соавт. В.Т.Тимофеев, Г.В.Порядин, М.В.Головизин, Т.К.Логинова).

2. Использование метода тетраполярной реовазографии в диагностике РА и ПА. //Российская научно-практическая конференция: «Медико-технические технологии на страже здоровья 2000г.». Тезисы докладов - Геленджик 2000 -с. 16 (в соавт. Н.А..Шостак, Т.К.Логинова, Г.И.Семикин, А.Ю.Кастров).

3. Типы болей в нижней части спины у больных псориатической артропатией.// Вестник РГМУ - 2000 - №5 - с.11 - 14 (в соавт. Н.А.Шостак).

4. Особенности суставного синдрома на ранней стадии псориатического артрита.//Научно-практическая ревматология. Тезисы III Съезда ревматологов России - Рязань 2001 - с.64 (соавт. Н.А.Шостак. Т.К.Логинова).

5. Особенности нарушения регионарной гемодинамики на ранней стадии ревматоидного и псориатического артритов.//Ш Научно-практическая конференция:«Медико-технические технологии на страже здоровья 2001г.». Тезисы докладов - Турция, Анталия 2001 - с. 19 (в соавт. Н.А.Шостак, Т.К.Логинова, Г.И.Семикин)

6. Разработка математической модели ревматоидного и псориатического артритов для диагностики на ранней стадии.//Ш Научно-практическая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья 2001г.». Тезисы докладов - Турция, Анталия 2001 - с. 103 (в соавт. Н.А.Шостак, Т.К.Логинова, О.С.Нарайкин)

7. Минеральная плотность костной ткани у больных на ранней стадии РА.// Научно-практическая ревматология РФ - №2 - 2003 - с.438 (в соавт. Н.А.Шостак, Т.К.Логинова, А.А.Муродянц, А.В.Смирнов).

8. Исследование регионарной гемодинамики больных ревматоидным и псориатическим артритом на ранней стадииУ/Научно-практическая конферениция:«Медико-технические технологии на страже здоровья 2003». Тезисы докладов - Египет, Шарим Эль Шейх - с.22 (в соавт. Н.А.Шостак, Т.К.Логинова, Г.И.Семикин, А.Ю.Кастров, Г.А.Мысина).

9. Ранний ревматоидный артрит: вопросы дифференциальной диагностики.// Врач - 2004 - №4 - с.37-39 (в соавт. Н.А.Шостак, Т.К.Логинова, А.А.Муродянц).

Приложение 1

Клинические показатели_

1.1 Температура Нет 0

37,0-37,5 1

37,6-38,0 2

>38,0 3

12 Снижение массы тела Нет 0

3-4 кг 1

4 -7кг 2

>7кг 3

13 Боль в суставах Нет 0

Слабая 1

Умеренная 2

Сильная 3

1.4 Утренняя скованность Нет 0

До 1 часа 1

До полудня 2

В течении всего дня 3

15 Характер суставных поражений Нет 0

Моно-олигоартрит 1

Полиартрит 2

С внесуставными проявлениями 3

1.6 Суставной индекс, баллы 0 0

1-10 1

11-20 2

>20 3

1.7 Число воспаленных суставов 0 0

1-3 1

3-10 2

>10

1.8 Сжатие кистей в кулак 100% 0

75% 1

50% 2

25% 3

1.9 ФН 0 0

I 1

[I 2

[II 3

1.10 Рентгенологические признаки Нет 0

Остеопороз, сужение суставной 1

щели

Эрозии 2

Анкилозы 3

Приложение 2

Лабораторные показатели

2.1 Ускорение СОЭ, мм/ч Нет 0

До 20 1

21-40 2

>40 3

2.2 Снижение гемоглобина, г/л 120 и более 0

100-119 1

80-99 2

<80 3

2.3 Альфа 2 - глобулины, % До 10 0

10,1-15 1

15,1-20 2

>20 3

2.4 Гамма глобулины, % До 20 0

20,1-24 1

24,1-26 2

>26 3

2.5 Серомукоид <0,28 0

0.29 - 0,50 1

0,51-1 2

>1 3

2.6 СРБ,мм 0 0

1 1

2 2

3 и более 3

Приложение 3

Иммунологические показатели

3.1 РФ (латекс-тест) <1:20 0

1:40-1:80 I

1:160- 1:320 2

1:640 и более

3.2 ЦИК До 50 0

51-80 1

81-100 2

>100 3

3.3 Иммуноглобулины, г/л 0,7-5 0

1вА <0,7 1

3.3.1 >2 2

3.3.2 т 0,5-2 0

<0,5 1

>2 2

3.3.3 ДО 7 -20 0

<7 1

>20 2

3.4 Лимфоциты 1200-3000 0

<1200 1

>3000 2

3.4.1 • СБЗ+ 1400- 1600 0

<1400 1

>1600 2

3.4.2 С019+ 200-300 0

<200 1

>300 2

3.4.3 ССМ+ 600 - 800 0

<600 1

>800 2

3.4.4 С08+ 300-400 0

<300 1

>400 2

3.4.5 СБ 16+ 200-300 0

<200 1

>300 2

3.4.6 Индекс С04+/С08+ 2-4 0

<2 1

>4 2

Подписано в печать 23.05.2005 г. зак. 46. тир.ЮО. объем 1,5 п.л. Москва, Нахимовский проспект,32.

У**. »

f-.O/í ¡Tj3 ■ î.'^qrffr ;

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПА) относятся к заболеваниям с высокой медико-социальной значимостью, обусловленной их значительной распространенностью и прогрессирующим характером течения, приводящим к нетрудоспособности и ранней инвалидизации больных [40,75,137,178,183,187,191,240]. Их высокая распространенность способствовала появлению большого количества работ, посвященных этиологии, патогенезу, клиническим особенностям и лечению этих заболеваний. В последнее время появились работы, посвященные описанию новых клинических форм при РА и ПА [205,225,228]. Так, при серопозитивном РА описан сакроилеит [205], при ПА - пустулезный ладонно-подошвенный остеоартрит, грудино-ключичный и онихо-пахидермопериостит [134,186,225,228]. Это создает трудности в диагностике ранних стадий заболеваний. В то же время многие поражения суставов в начальной стадии не имеют достаточно характерных клинических и рентгенологических признаков, которые могут быть использованы в качестве диагностических критериев. В ряде случаев распознавание заболеваний суставов резко затрудняется при атипичном течении, особенно при моно-, олигоартритах [10,164,169,226].

Вместе с тем стало известно, что именно первые годы течения РА и ПА являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса [77,152,246]. Установлено, что ранняя фаза РА и ПА морфологически существенно отличается от поздних стадий болезни [21,48,77,81]. Поэтому ремиссии заболеваний гораздо чаще отмечаются в начальный период РА и ПА [81,257]. Это может быть использовано для более раннего назначения агрессивной базисной терапии, когда возможно более быстро и стабильно подавить активный иммуно-воспалительный процесс и тем самым предотвратить необратимую деструкцию суставов [77,95,133,180.247].

Однако такой подход к терапии возможен лишь при условии раннего распознавания РА и ПА. Тем не менее, вопрос о ранней диагностике, особенно РА, по-прежнему остается нерешенной проблемой, одной из актуальных в современной ревматологии.

Исследователи и практические врачи используют для диагностики РА критерии АРА (1987), которые, по мнению ряда авторов, характеризуются высокой чувствительностью (91 - 94% ) и специфичностью (89%) [9,125,195]. Однако, в последнее время высказывается мнение об их несостоятельности на ранней стадии РА [37,38,130,169,227]. Что же касается ПА, то до настоящего времени не существует единых критериев диагностики и классификации ПА [4,131,164,172]. Это создает сложности при постановке диагноза на ранней стадии, особенно при неочевидных псориатических изменениях кожи. '

РА и ПА рассматриваются как заболевания, в патогенезе которых важное место отводится иммунологическим нарушениям [60,91,158,201,208]. Однако .; данные о количественной и качественной характеристике отдельных показателей иммунной системы и их значение в развитии РА и ПА противоречивы j [42,60,86,123,139,157]. Поэтому остается актуальным вопрос значимости имму- ! нологических нарушений в диагностике данных патологий.

Известно, что сосудистые изменения составляют важную часть морфоло- j гической картины поражения синовиальной оболочки [80,90]. Однако нет единого мнения в оценке развития патологии в микроциркуляторном русле при PA | и ПА [49,203], которая определяет периферическое кровообращение в суставах. ' Некоторые авторы отмечают зависимость клинических проявлений РА и ПА от i сосудистой патологии [17,18,50,113]. Поэтому выявление сосудистых измене- | ний на ранней стадии РА и ПА может представлять практическую и научную ценность и является актуальным до настоящего времени. |

В последнее время проблеме остеопороза (ОП) уделяется повышенное внимание. Это объясняется широкой распространенностью как первичного, так и вторичного ОП, который выявляется при РА и ПА и является одним из диаг- f ностических критериев РА (АРА, 1987). Традиционный метод определения ОП по рентгенограмме зависит от квалификации рентгенолога, его субъективной оценки. Современным методом диагностики остеопороза является остеоденси-тометрия позволяющая выявить остеопороз (ОП) уже на начальных стадиях РА и ПА [74]. Но среди ученых нет единого мнения в определении достоверности развития ОП в зависимости от срока длительности РА и ПА [83,159,189,219,230,241]. Это подтверждает актуальность выявления данного признака на ранней стадии РА и ПА.

Таким образом, полиморфизм клинических форм РА и ПА, отсутствие надежных диагностических критериев и методов создают трудности в распознавании ранних стадий РА и ПА. Вопросы своевременной диагностики РА и ПА тесно связаны с ранним назначением агрессивной терапии для достижения стойких ремиссий и предупреждения ранней инвалидизации больных. Это обуславливает актуальность проблемы совершенствования диагностики РА и ПА на ранних стадиях заболеваний.

Цель исследования. Совершенствование ранней диагностики ревматоидного и псориатического артритов на основе комплексного клинико-лабораторного, иммунологического, инструментального и математического методов исследований.

Задачи исследования:

1. Определить чувствительность критериев РА (АРА, 1987) и диагностических критериев ПА (Институт Ревматологии РАМН, 1989) при постановке диагноза на ранних стадиях заболеваний;

2. Изучить особенности клинических проявлений ранних стадий РА и ПА;

3. Выявить особенности иммунного статуса больных на ранних стадиях РА и ПА;

4. Исследовать показатели регионарной гемодинамики у больных ранним РА и ПА с помощью метода тетраполярной реовазографии;

5. Исследовать минеральную плотность костной ткани методом двухэнер-гетической рентгеновской абсорбциометрии в различных участках скелета на ранней стадии РА и ПА ;

6. Разработать математическую модель раннего РА и ПА на основе математического анализа результатов клинико-лабораторного, иммунологического и инструментального методов обследования.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ ранних стадий РА и ПА с использованием современных клинико-инструментальных, иммунологических и математических методов. Описана артралгическая стадия донозологического периода раннего РА и ПА, которая определяется у 69,1% больных РА и 38,2% больных ПА, опережая стойкие клинические проявления артрита.

Впервые проведено комплексное иммунологическое обследование больных на ранней стадии РА и ПА и проведен сравнительный анализ выявленных иммунологических нарушений, показавший сходство иммунологических изменений при данных заболеваниях.

Впервые проведен сравнительный анализ показателей реовазографии (РВГ) при РА и ПА и минеральной плотности костной ткани у больных на ранней стадии РА и ПА, который в сочетании с данными иммунного статуса показал, что РА и ПА на ранних стадиях являются достаточно близкими по патогенезу заболеваниями.

На основании всего комплекса полученных данных дополнена модель раннего РА и разработана модель раннего ПА, которые позволяют оптимизировать диагностику заболеваний.

Практическая значимость работы

Выявленные особенности начальных проявлений ПА показали, что появление синдрома болей в нижней части спины у больных с кожным псориазом мо s жет указывать на развитие сакроилеита, как проявления серонегативной спон-дилопатии.

Стойкие артралгии в сроки более 4 месяцев в донозологическом периоде f необходимо учитывать при диагностике раннего РА и ПА, что требует динамического наблюдения за данной категорией больных.

Остеоденситометрия на ранней стадии РА и ПА может служить дополнительным тестом для уточнения стратегии и оптимизации лечения.

Дополненная математическая модель раннего РА и созданная математическая модель раннего ПА, проста в обращении и может применяться в широкой врачебной практике.

Положения, выносимые на защиту

Трудности диагностики раннего РА и ПА обусловлены недостаточной чувствительностью диагностических критериев АРА (1987) для РА и диагностических критериев ПА (Институт Ревматологии РАМН, 1989), частота встречаемости которых составила до 3 мес. от начала заболевания 41,3% и 23%; к бмес. -55,9% и 30,2%, к 12 мес. - 61,8% и 32,4% соответственно.

Стойкие артралгии встречаются в донозологическом периоде у 69,1% больных РА и 38,2% больных ПА , длительность артралгической стадии при РА продолжительнее таковой при ПА

Комплексное изучение больных ранним РА и ПА в сравнительном аспекте показало, что нарушения в иммунном статусе, регионарном кровообращении и показателей МПКТ у больных РА и ПА на ранней стадии имеют общие черты, а значит РА и ПА на ранних стадиях, являются достаточно близкими по патогенезу заболеваниями.

Для оптимизации диагностики РА и ПА на ранней стадии дополнена математическая модель РА и разработана математическая модель ПА.

Апробация работы и внедрение в практику

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова РГМУ (Москва, 1999), на Российской научно-технической конференции «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Геленджик, 2000г.), на III Всероссийском съезде ревматологов (Рязань, 2001г.), на научно-парктической конференции кафедры факультетской терапии им. акад.А.И. .Нестерова РГМУ совместно с МГРЦ, 1 ГКБ им. Н.И.Пирогова и 55 ГКБ (Москва, 2001).

Результаты исследования внедрены в практику ревматологического отделения 1 ГКБ им. Н.И.Пирогова, Московского городского ревматологического центра и кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова РГМУ. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.

ВЫВОДЫ

1. Исследование чувствительности диагностических критериев РА (АРА, 1987) и ПА (Институт ревматологии РАМН, 1989) показало их недостаточную надежность для' выявления ранних стадий, составив для раннего РА - 41,3% (к 3 мес.), 55,9% (к 6 мес.), к 12 мес. - 61,8%, для раннего ПА - 23%, - 30,2%, - 32,4% соответственно.

2. Артралгии явились самыми частыми из ранних симптомов РА и ПА, которые встречались ещё в донозологическом периоде заболеваний у 69,1% и 38,2% больных соответственно. Артралгическая стадия ПА была достоверно продолжительнее, чем при РА, составив при РА 4,62 ± 0,03 мес., при ПА - 10,91 ± 2,21 мес.(р<0,05).

3. Болевой синдром по интенсивности более выражен в группе больных ранним РА составил в среднем по оценке ВАШ 6,9 ±0,18 см, а при ПА -4,82 ± 0,25 см (р<0,05). Симптом утренней скованности встречался у 100% больных с ранним РА, у 45% больных ранним ПА и был достоверно продолжительнее при РА 210 ± 27,7 мин, чем у больных ПА 63,2 ± 15,4 мин (р<0,05).>

4. Показатели количества воспаленных суставов в течение первого года при раннем РА (10,4 ± 0,8), суставного индекса Ричи (11,05 ± 0,69) и функционального теста Lee (11,8 ± 0,82) достоверно выше (р<0,05) чем в группе больных ПА (2,88 ± 0,36, 6,71 ± 0,82, 7,16 ± 0,86 соответственно). С течением времени по мере прогрессирования ПА эти показатели становятся близкими по значению и клиническая картина приобретает черты РА.

5. Нарушения иммунного статуса на ранних стадиях РА и ПА неспецифичны и характеризуются повышением содержания CD 16+ (26,2 ± 1,5) и CD29+ (24,8 ±2,1) при РА, что достоверно выше показателей при ПА CD 16+ (22,0 ± 1,3) и CD29+ (17,4 ± 3,2) (р<0,05).

6. Нарушения периферического кровообращения у больных ранним РА и ПА и проявлялись в виде снижение артериального (у 67%больных в обеих группах) и венозного сосудистого тонуса (у 67% и 87% больных соответственно).

7. Признаки остеопении в виде снижения МПКТ выявлены у 30% больных РА и 31% больных ПА на ранних стадиях болезней, при этом в дистальном отделе предплечья - у 23,3% больных РА и 15,8% больных ПА, в поясничном отделе позвоночника у 20% и 31,6% больных соответственно, в области Варда - только у 13,3% больных РА.

8. Разработана математическая модель РА и ПА которая служит дополнительным способом диагностики раннего РА и ПА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стойкие артралгии в сроки более 4 месяцев могут явиться проявлением ранней стадии хронических артритов, в частности РА и ПА, что требует тщательного клинико-лабораторного обследования и наблюдения за больными с синдромом стойких артралгий.

2. При комплексном обследовании больных в случае выявления синдрома боли в нижней части спины необходимо исключить ранние проявления псориатического сакроилеита, который определяется у 9,5% больных с явлениями кожного псориаза.

3. Выявленная остеопения у 1/3 больных с ранним РА и ПА диктует необходимость изучения показателей костного метаболизма при обоих заболеваниях.

4. Отмечены достоверные нарушения иммунного статуса больных на ранних стадиях РА и ПА. Эти данные свидетельствуют о большом вкладе иммунопатологических нарушений уже в самом начале РА и ПА, что подтверждает целесообразность своевременного назначения средств, модифицирующих заболевание.

5. Математическая модель раннего РА и ПА проста в обращении и может использоваться в широкой врачебной практике, в качестве вспомогательного метода, позволяющего оптимизировать диагностику указанных заболеваний.