Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Сравнительная характеристика взаимодействия альфа-фетопротеина и моноклональных антител к рецептору альфа-фетопротеина с опухолевыми клетками in vitro
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Ницветов, Михаил Борисович :: 2004 :: Москва
Список сокращений
Введение
Глава I. Обзор литературы
1. Введение
2. Система АФП - РеАФП
2. 1. Онкофетальный белок АФП
2.1.1. История открытия АФП
2.1.2. Структура АФП
2.1.3. Биология АФП
2.1.4. Свойства и функции АФП
2.1.5. Практический потенциал использования АФП 18 2.2. Рецептор АФП
2.2.1. Доказательства существования специфического рецептора АФП
2.2.2. Выделение и очистка РеАФП
2.2.3. МоАт к РеАФП и их использование для изучения РеАФП
3. Новые методы диагностики и лечения с помощью МоАт
3.1. Новые методы диагностики
3.2. Новые методы терапии
3.3. Перспективы использования МоАт в диагностике и лечении опухолей
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Ницветов, Михаил Борисович, автореферат
Актуальность проблемы. В настоящее время злокачественным новообразованиям принадлежит второе место в структуре заболеваний, приводящих к летальному исходу. Перспективы излечения данной патологии связаны с разработкой эффективных методов, ранней диагностики, иммунопрофилактики и терапии. В связи с этим, весьма актуальным является изучение специфических белков опухолевых клеток. С этой точки зрения наибольший интерес вызывают универсальные опухолеспецифические маркеры, которые экспрессируются на большей части типов опухолей, но отсутствуют на нормальных клетках. Одним из таких маркеров может оказаться рецептор онкофетального белка альфа-фетопротеина (РеАФП). АФП является основным белком сыворотки крови плода, главная функция которого заключается в транспорте жирных кислот внутрь пролиферирующей клетки. Известно несколько различных белков, способных связывать АФП. РеАФП — это АФП-связывающий белок (АФПсб), встроенный в поверхностную мембрану клеток. Впервые предположение о существовании специфического РеАФП было сделано R: Мого в 1981 году для объяснения поглощения АФП растущими клетками (Мого, R. et al., 1981). К настоящему времени известно, что: 1) РеАФП представляет собой трансмембранный гликопротеин (Suzuki Y. et al., 1992; Мого R. et al., 1993; Severin S.E., et al., 1994; Kanevsky V.Yu. et al., 1997); 2) РеАФП обеспечивает перенос АФП внутрь клетки по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза (РОЭ) (M.J.Villacampa et al., 1984); 3) В сыворотке крови больных раком достоверно повышен уровень антител к РеАФП по сравнению со здоровыми людьми (Астахов Д.В. и др., 1999). Исходя из того, что различные культивируемые in vitro опухолевые клетки и эмбриональные клетки, в отличие от нормальных, способны накапливать АФП (Uriel J. et al., 1979), было сформулировано представление о РеАФП как об универсальном онкофетальном белке и опухолевом маркере (Uriel J. et al., 1984; Мого R. et al., 1984). РеАФП был обнаружен на мембране некоторых культивируемых in vitro опухолевых клеток, моноцитах и стимулированных in vitro лимфоцитах периферической крови человека, причем уровень его экспрессии на опухолевых клетках был выше, чем на моноцитах и стимулированных лимфоцитах (Mizejewski G.J., 2001). Данные об уровне и характере экспрессии РеАФП в клетках опухолей человека в сравнении с экспрессией этого белка в нормальных тканях весьма ограничены и противоречивы (Moro R. et al., 1993; Laderoute М. et al., 1994; Маршутина H.B. и др., 2001). Необходимым инструментом для проведения таких исследований являются моноклональные антитела (МоАт). Кроме того, МоАт к РеАФП или их фрагменты, по-видимому, могут быть использованы в качестве векторных молекул для создания методов направленной терапии и новых методов диагностики опухолей.
В связи с этим целью работы явилась характеристика МоАт к РеАФП в сравнении с АФП по их взаимодействию с культивируемыми in vitro опухолевыми клетками и исследование экспрессии РеАФП в образцах солидных опухолей. человека с помощью охарактеризованного клона МоАт к РеАФП.
В соответствии с целью исследования были сформулированы следующие задачи:
1.) Количественная характеристика связывания МоАт к РеАФП в сравнении с АФП по их взаимодействию с культивируемыми in vitro опухолевыми и нормальными клетками человека.
2.) Количественная характеристика уровня эндоцитоза МоАт к РеАФП и АФП для культивируемых in vitro опухолевых клеток.
3.) Исследование влияния МоАт к РеАФП на выживаемость опухолевых клеток и на их чувствительность к действию цитотоксических лимфоцитов.
4.) Исследование экспрессии РеАФП опухолевыми клетками солидных опухолей человека с помощью МоАт к РеАФП.
Научная новизна работы. В данной работе впервые показано, что количество сайтов связывания для МоАт к РеАФП 4-х клонов и для АФП при взаимодействии этих лигандов с культивируемыми in vitro опухолевыми клетками примерно одинаково, при этом связывание МоАт к РеАФП отличается более высокой аффинностью, чем связывание АФП. В то же время, ни МоАт к РеАФП, ни АФП не взаимодействовали с нормальными свежевыделенными лимфоцитами периферической крови человека. Показано, что МоАт клона 2В8 связываются с АФП-узнающим сайтом РеАФП, поэтому этот клон МоАт был отобран для иммуногистохимических исследований.
Обнаружено, что количество рецепторов АФП на клетках аденокарциномы молочной железы линии MCF-7Adr и карциномы яичника SKVLB, характеризующихся множественной лекарственной устойчивостью, превышает количество таких рецепторов на чувствительных клетках аденокарциномы молочной железы линии МСР-7^ и карциномы яичника SKOV3, соответственно. Для резистентных опухолевых линий MCF-7Adr и SKVLB обнаружена также более высокая скорость рецептор-опосредованного эндоцитоза РеАФП, чем для чувствительных клеток МСР-7^ и SKOV3.
Впервые показано, что МоАт к РеАФП в концентрации 500 нМ способны повышать цитотоксическую активность цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) in vitro, а в более высокой концентрации - ее ингибировать.
С помощью МоАт к РеАФП клона 2В8 обнаружен высокий уровень экспрессии рецептора АФП на опухолевых клетках солидных опухолей и опухолевых клетках доброкачественной опухоли, имеющей эмбриональное происхождение и отсутствие его экспрессии на клетках нормальных тканей и доброкачественных опухолей.
Практическая значимость исследования. Обнаруженная высокая специфичность взаимодействия МоАт к РеАФП с опухолевыми клетками позволяет использовать эти антитела для иммуногистохимической диагностики злокачественных новообразований и делает возможным использование изученных МоАт для создания иммуносцинтиграфических методов диагностики онкологических заболеваний и создания на их основе противоопухолевых препаратов направленного действия.
Положения выносимые на защиту.
1.) МоАт к РеАФП человека клонов 5С6, 2В8 и 2Е1 специфически связываются с РеАФП на поверхности опухолевых клеток in vitro и интенсивно эндоцитируются опухолевыми клетками. МоАт клона 2В8 специфически связываются с АФП-узнающим участком РеАФП.
2.) МоАт к РеАФП клона 2В8 пригодны для иммуногистохимического исследования экспрессии РеАФП на срезах тканей как замороженных, так и залитых в парафин.
3.) МоАт к РеАФП способны индуцировать цитотоксическую активность лимфоцитов в отношении опухолевых клеток.
4.) МоАт к РеАФП способны выявлять опухолевые клетки злокачественных опухолей и опухолевые клетки доброкачественных опухолей эмбрионального происхождения на гистологических срезах тканей человека.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены на 2-м съезде иммунологов России (Сочи, сентябрь 1999), на 27-м Съезде международного общества по изучению онкофетальной биологии и медицины (ISOBM) (Киото, октябрь-ноябрь 1999), на Второй международной ассамблее Аптека 2000 "Новые медицинские технологии" (Москва, октябрь 2000), на 3-й конференции центральной Европы по опухолевым, маркерам человека, (Карловы Вары, февраль 2001), на II Российской конференции молодых ученых с международным участием (Москва, 24-27 апреля 2001), на 5-м Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, октябрь 2002), на конференции "Клиническая иммунология и клиническая медицина" (Москва, май 2003), на 3 научной конференции и школе-семинаре для' молодых ученых "Белки - маркеры патологических состояний" (Астрахань-Москва, сентябрь 2003).
Апробация работы состоялась на совместной научно-методической конференции кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории клеточной биохимии Московского НИИ медицинской экологии 3 ноября 2003 г.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная характеристика взаимодействия альфа-фетопротеина и моноклональных антител к рецептору альфа-фетопротеина с опухолевыми клетками in vitro"
Выводы.
1. МоАт к РеАФП человека специфически связываются с РеАФП на поверхности опухолевых клеток in vitro и не взаимодействуют с нормальными лимфоцитами периферической крови человека. МоАт клона 2В8 специфически связываются с АФП-узнающим участком РеАФП.
2. МоАт к РеАФП человека интенсивно эндоцитируются опухолевыми клетками и поэтому могут быть использованы в качестве вектора для доставки в опухолевые клетки биологически активных веществ.
3. Количество сайтов связывания АФП на опухолевых клетках различного происхождения, выявленное с помощью МоАт к РеАФП и АФП, совпадает и существенно различается для клеток различных типов (от 160 тысяч до 1 млн). При этом, обнаружено несколько типов сайтов связывания и АФП и МоАт к РеАФП, различающихся по величине Kd.
4. Количество рецепторов АФП на резистентных клетках аденокарциномы молочной железы линии MCF-7Adr и карциномы яичника SKVLB, характеризующихся высоким уровнем экспрессии mdr-1, превышает количество таких рецепторов на чувствительных клетках аденокарциномы молочной железы линии МСР-7м и карциномы яичника линии SKOV3.
5. Для резистентных опухолевых линий MCF-7Adr и SKVLB обнаружена более высокая скорость рецептор-опосредованного эндоцитоза РеАФП, чем для чувствительных клеток МСР-7м и SKOV3, что предопределяет эффективность использования направленного транспорта цитотоксических препаратов через РеАФП для обращения множественной лекарственной устойчивости.
6. МоАт к РеАФП клона 2В8 пригодны для иммуногистохимического исследования экспрессии РеАФП на срезах тканей как замороженных, так и залитых в парафин.
7. На злокачественных, интенсивно пролиферирующих опухолевых клетках обнаружен высокий уровень экспрессия РеАФП, в то время как на нормальных и доброкачественных опухолевых клетках экспрессия РеАФП отсутствует.
Заключение.
В результате проведенных исследований мы обнаружили, что МоАт к РеАФП связываются с культивируемыми in vitro опухолевыми клетками и не связываются с нормальными лимфоцитами человека. При этом связывание было специфичным (осуществлялось вариабельными участками иммуноглобулинов) — блокирование неспецифического взаимодействия МоАт через Fc-рецептор избытком иммуноглобулинов мыши снижало количество связавшихся молекул МоАт не более чем на 5%. При ингибировании связывания МоАт к РеАФП с опухолевыми клетками избытком АФП и растворимого препарата РеАФП было обнаружено, что из всех клонов МоАт к РеАФП только клон 2В8 связывается с АФП-узнающим сайтом рецептора. Его взаимодействие с РеАФП наиболее значимо ингибировалось избытком АФП и растворимой формой РеАФП. Менее специфичным в отношении АФП-узнающего домена было взаимодействие МоАт клона 5С6 — его связывание слабо ингибировалось избытком АФП и связывание этих МоАт лишь в незначительной степени ингибировалось растворимым РеАФП. Избыток АФП умеренно ингибировал связывание МоАт клона 2Е1, но на связывание этого клона не влиял растворимый препарат РеАФП. Взаимодействие МоАт клона 5Е1 с опухолевыми клетками человека не ингибировалось ни избытком АФП ни растворимым препаратом РеАФП. Эти результаты позволили нам для дальнейших исследований выбрать МоАт клона 2В8 как антитела, специфичные к АФП-узнающему сайту РеАФП. В то же время МоАт клона 2В8 и другие исследованные МоАт выявляли примерно одинаковое количество РеАФП, сравнимое с АФП, а константа их связывания по сравнению с АФП была в большинстве случаев более высокой. При этом по' количеству высокоаффинных сайтов связывания наиболее близки к АФП были МоАт клона 2В8, что также характеризует специфичность взаимодействия этого МоАт с АФП-узнающим сайтом рецептора. С учетом опубликованных данных по строению РеАФП [118], полученные при иммунизации МоАт могут иметь не только различное сродство к РеАФП, но и узнавать различные эпитопы АФПсб. Можно предположить, что если МоАт клонов 2В8 и 5С6 реагируют с различной авидностью с АФП-узнающим сайтом РеАФП, то МоАт клонов 5Е1 и 2Е1 реагируют с участком белка, который граничит с АФП-узнающим сайтом, но не входит в его состав. Такие эпитопы могут изменяться в процессе очистки белка и поэтому некоторые МоАт не могут реагировать с растворимым РеАФП. АФП, связываясь, со своим рецептором на клетках мыши, по-видимому, закрывает этот близкорасположенный к АФП-узнающему сайту участок, и таким образом происходит ингибирование связывания МоАт 5Е1. На клетках человека этот участок расположен иначе и взаимодействие АФП с РеАФП не мешает связыванию МоАт клона 5Е1. Эпитоп для МоАт 2Е1 и на опухолевых клетках мыши и на опухолевых клетках человека находится в непосредственной близости к АФП-связывающему участку и поэтому связывание АФП ингибирует взаимодействие МоАт клона 2Е1 и на клетках мыши и на клетках человека.
Показана способность РеАФП эндоцитировать не только АФП, но и МоАт к РеАФП. Эндоцитоз МоАт к РеАФП носит дозозависимый характер и его уровень превосходит уровень эндоцитоза АФП. Наиболее интенсивно эндоцитировались МоАт клона 2В8.
Способность МоАт к РеАФП индуцировать АЗКЦТА свидетельствует о возможности разработки методов иммунотерапии с использованием МоАт к РеАФП. Наиболее выражено индуцировали АЗКЦТА МоАт клона 2В8, что также свидетельствует об их наибольшей специфичности к РеАФП по сравнению с другими МоАт к РеАФП.
Продемонстрирована способность МоАт к РеаФП клона 2В8 выявлять опухолевые клетки злокачественной природы на замороженных и залитых в парафин гистологических срезах опухолей человека основных локализаций. Эти результаты подтверждают теорию об универсальности РеАФП и основные постулаты о нем, а именно: РеАФП по полученным нами данным представлен на большинстве опухолевых клеток злокачественной природы. Его экспрессия на опухолевых клетках доброкачественной миксомы связана с эмбриональным происхождением этой опухоли. Роль РеАФП состоит в, связывании транспортного белка АФП на мембране клетки, переносящего различные соединения, и в первую очередь, жирные кислоты, и эндоцитировании АФП внутрь клетки. Этим обеспечивается снабжение интенсивно делящейся клетки необходимыми для усиленного роста и пролиферации веществами. Более важным для осуществления этого процесса является скорее всего появление экспрессии РеАФП, а не увеличение концентрации уровня АФП в сыворотки крови. Как было отмечено выше, в одном из исследованных случаев не наблюдалось повышения уровня АФП в сыворотке крови пациента с ГЦР, но появлялась экспрессия РеАФП в опухолевых клетках. В этом случае, по-видимому, имеет место аутокринная секреция АФП опухолевыми клетками.
Показано, что РеАФП широко представлен на опухолевых клетках злокачественных опухолей различных типов и опухолей эмбрионального происхождения. Выявление его экспрессии при гистологических исследованиях позволит помочь в дифференцировке доброкачественного и злокачественного процесса при опухолевых заболеваниях. Выявление экспрессии РеАФП in vivo с помощью иммуносцинтиграфии и компьютерной томографии или ядерномагнитного резонанса поможет в определении места расположения опухолевого процесса, когда рутинные методы исследования неэффективны. При исследовании доброкачественных опухолей экспрессия РеАФП обнаружена только в случае миксомы. Эта опухоль рассматривается как доброкачественная, но имеющая эмбриональное происхождения. У больных с миксомой, кроме того, обнаружено повышение уровня АФП в сыворотке крови. Ни в одном из других типов доброкачественных опухолей и нормальных тканей экспрессии РеАФП не отмечено. Полученные результаты убедительно подтверждают представления о РеАФП как об универсальном опухолевом маркере. Совокупность представленных данных позволяет ожидать, что МоАт к РеАФП клона 2В8 могут быть использованы для ранней диагностики злокачественных новообразований с помощью иммунорадиологических методов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ницветов, Михаил Борисович
1. Старинский В.В., Петрова Г.В., Чиссов В.И. и др. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. Росс. Онкологический Журнал, 2002, № 3, с.32-37.
2. Харченко H.B., Старинский В.В., Петрова Г.В., Грецова О.П. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г. Росс. Онкологический Журнал, 2002, № 4, с.37-40.
3. Abelev G.I., Perova S., Khramkova N.I. et al. (1963). Transplant. Bull., N.l, p. 174-180.
4. Tatarinov Y. S. Detection of embriospecific alpha-globulin in the blood sera of patients with primari liver t umors.// Vopr. Med. Khim., 1964, V.10, p.90-91.
5. Uriel J., Retrodifferentiation and the fetal patterns of gene expression in cancer. Adv. Cancer Res., 1979, v.29, p.127-174.
6. Uriel J., Villacampa M.J., Moro R. et al. Uptake of radiolabeled AFP by mouse mammary carcinomas and its usefulness in tumor scintigraphy. Cancer Res., 1984, V.44, p.5314-5319.
7. Moro R, Heuguerot C., Vercelli-Retta J. et al. The use of radioiodinated AFP for. the scintigraphic detection of mouse mammary carcinomas. Nuclear Med. Comm., 1984, V.5, p.5-12.
8. Moro. R. Tamaoki Т., Wegmann T.G. et al. Monoclonal antibodies directed against a widespread oncofetal antigen: The Alpha-Fetoprotein Receptor. Tumor Biol., 1993, V.14, p.l 16-130.
9. Bergstrand G.G., Czar B. Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus. // Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1956, 8,174-179.
10. Абелев Г.И., Перова С.Д., Храмкова Н.И. и др. Эмбриональный сывороточный а-глобулин и его синтез перевиваемыми гепатомами мышей. // Биохимия. 1963. Т.28. N.4. с.625-634.
11. И. Deutsch H.F. Chemistry and biology of alpha-fetoprotein. // Adv Cancer Res., 1991; 56, p.253-312.
12. Mizejewski G.J. Alpha-fetoprotein as a biologic response modifier: relevance to domain and subdomain structure. // Proc Soc Exp Biol Med., 1997 Sep; 215(4), p.333-62.
13. Morinaga Т., Sakai M., Wegmann G., Tamaoki T. Primary structure of human alpha-fetoprotein and mRNA. // Proc. Natl. Acad. Sci., 1983, N.80, p.4604-4608.
14. Dudich I., Tokhtamysheva N., Semenkova L. et al. Isolation and structural and functional characterization of two stable peptic fragments of human alpha-fetoprotein. Biochemistry, 1999,38, 10406-10414.
15. Luft A.J., Lorscheider F.L. Structural analysis of human and bovine a-fetoprotein by electron microscopy, image processing, and circular dichromism. Biochemistry, 1983, N.22, p.5978-5981.
16. Song Y.H., Naumova A.K., Leibhaber S.A., Cooke N.E. (1999). Genome Res., N.9, p.581 587. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139- 158.
17. Cooke N.E., David E.V. (1985). J. Clin. Invest., 76, p.2420 2424. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С. 139 - 158.
18. Yang F., Brune G.L., Naylor S.L. et al. (1985). Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82, p.7994 7998. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139- 158.
19. Belanger L., Roy S., Allard D. (1994). J. Biol. Chem., 269, p.5481 5484. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139 - 158.
20. Ruoslahti Е. and Seppala М. Studies of carcino-fetal proteins: III. Development of a radioimmunoassay for AFP. Demonstration of AFP in serum of healthy human adults. Int. J. Cancer., 1971, 8, p.374-378.
21. Abelev G.I., Assecritova I.V., Kraevsky N.A. (1967). Int. J. Cancer., 2, p.551 -558. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139 — 158.
22. Abelev G.I., (1971). Adv. Cancer Res., 14, p.295 358. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139 — 158.
23. Schultz W.A., Crawford N., Locker J. (1988). Exp. Cell. Res., 174, p.433 447. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139 — 158.
24. Latchman D.S. Brzeski Н., Lovell-Badge R., Evans M.J. (1984). Biochim. Biophys. Acta., 783, p.130 136. Цитируется по: Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 2000, Т.65, №1, С.139-158.
25. M.J.Villacampa, R.Moro, J.Naval et al. Alpha-fetoprotein receptor in a human breast cancer cell line.// Biochemical and biophysical research communicatuions. 1984, Vol. 122, N. 3.- p.1322-1327.
26. Naval J., Villacampa M.J., Goguel AF. and Uriel J. Cell type specific receptors for AFP in a mouse T-lymphoma cell line. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1985, N.82, p.3301-3305.
27. Geuskens M., Naval J., Uriel J. 1986, J. Cell. Physiol. N.128, p.389 396.
28. Laborda J., J.Naval, M.Allouche et al. Specific uptake of alpha-fetoprotein by malignant human lymphoid cells.// Int. J. Cancer., 1987, N.40. p.314-318.
29. Esteban C., Geuskens M. and Uriel J. Activation of an Alpha-Fetoprotein (AFP) receptor autocrine loop in HT-29 human colo carcinoma cells. // Int. J. Cancer, 1991, N.49, p.425-430.
30. Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Activated human T lymphocytes express albumin binding proteins which cross-react with alpha-fetoprotein. // Eur J Cell Biol., 1992, Apr; 57(2) p.222-228.
31. Uriel J. Poupon M.F. and Geuskens M. AFP uptake by cloned cells lines derived from a nickel-induced rat rhabdomyosarcoma. // Br. J. Cancer, 1983, N.48, p.261-269.
32. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J. and Uriel J. The uptake of AFP by С1300 mouse neuroblastoma cells. // Br. J. Cancer, 1985, N.51, p.791-796.
33. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. The presence of fatty acids in human alpha-fetoprotein, // J. Biol. Chem., 1978, N.253, p.2114 2119.
34. Young J.L., Webb B.A. Two methods for the separation of human alpha-fetoprotein and albumin. (A) Affinity chromatografy using Blue Sepharose CL-6B and (B) ampholyte displacement chromatography. // Anal. Biochem., 1978, N.88, p.619-623.
35. Sittenfeld A., Moreno E. A sensetive blotting system for detection of alpha-fetoprotein variants with monoclonal and polyclonal antibodies. // J. Immunol. Methods., 1988, N. 106,p.l9-26.
36. Lester E.P., Miller J.B., Yachnin S. A postsynthetic modification of human alpha-fetoprotein controls its immunosupressive potency. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1977, N.73, p.4645 4648.
37. Wu J.T., Waterhouse W.J. Identification of AFP polymers: Artifacts of the isolation procedure. // Clin Chem Acta, 1982, N.125, p.9 -19.
38. Wu J.T., Knight G.A. In vitro stability of human alpha-fetoprotein. // Clin Chem., 1985, N.31, p. 1692 1697.
39. Goncharova O., Dudich E., Semenkova L. et al. Sinergy of alpha-fetoprotein and estradiol in suppression of tumour cell growth. // Tumour Biol., 1999, N.20, p.42 -52.
40. Gillespie J.R., Uversky V.N. Structure and function of a-fetoprotein: biophysical overview. // Biochim et Biophys Acta, 2000, N.1480, p.41 56.
41. Uriel J., de Nechaud В., Depiers M. Estrogen-binding properties of rat, mouse and man fetospecific serum proteins. Demonstration by immuno-radiographic methods. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1972, N.46, p.l 175 1180.
42. Nishi S., Matsue H., Yoshida H. et al. Localization of the estrogen-binding site of alpha-fetoprotein in the chimeric human-rat proteins. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991,N.88, p.3102-3105.
43. Hsia J. C., Er J.S., Tan C.T. et al. a-Fetoprotein binding specificity for arachidonate, bilirubin, docosahexaenoate, and palmitate. A spin label study. // J. Biol. Chem., 1980, V.255, p.4224 4227.
44. Ruoslahti E., Ester Т., Seppala M. Binding of bilirubin by bovine and human alpha-fetoprotein. // Biochim. Biophys. Acta., 1979, V.578 p.511 519.
45. Aoyagi Y., Ikenaka Т., Ichida F. Copper(II)-binding ability of human alpha-fetoprotein. // Cancer Res., V.38,1978, p.3483 3486.
46. Nishihira J, Koyama Y, Sakai M., Nishi S. The fatty acid binding site of human alpha-fetoprotein. // Biochem Biophys Res Commun., 1993 Nov 15, 196(3), p. 104957.
47. Torres JM, Anel A, Uriel J. Alpha-fetoprotein-mediated uptake of fatty acids by human T lymphocytes. // J Cell Physiol., 1992 Mar, 150 (3), p.456 62.
48. Uriel J, Torres JM, Anel A. Carrier-protein-mediated enhancement of fatty-acid binding and internalization in human T-lymphocytes. // Biochim Biophys Acta., 1994 Feb 17,1220(3), p.231-240.
49. Uriel J., Naval J., Laborda J. Alpha-fetoprotein mediated transfer of arachidonic acid into cultured cloned cells derivated from a rat rhabdomyosarcoma. II ,J. Biol. Chem., 1987, V.262, p.3579 3585.
50. Keel B.A., Eddy K.B., Cho S., May J.V. Human alpha-fetoprotein purified from amniotic fluid enhances growth factor-mediated cell proliferation in vitro. // Mol ReprodDev., 1991 Oct; 30(2), p.l 12-118.
51. Keel B.A., Eddy K.B., Cho S., May J.V. Synergistic action of purified alpha-fetoprotein and growth factors on the proliferation of porcine granulosa cells in monolayer culture.//Endocrinology, 1991 Jul; 129(1), p.217-25.
52. Khalyavrin A. Tissue-specific inhibitors and stimulators of proliferation: Chalones, immunoglobulins and alpha-fetoprotien. I I News of Georgia Acad of Sci., Biol Sect. 1, p.490-493, 1975.
53. Toder V., Bland M., Gold-Gefter 1., Nebel J. The effect of alpha-fetoprotien on the growth of placenta cells in vitro. // Placenta, 1983, N.4, p.79 86.
54. Leal J.A., May J.V., Keel B.A. Human alpha-fetoprotein enhances epidermal growth factor proliferation activity upon porcine granulosal cells in monolayer culture. // Endocrinology, 1980, V.126, p.669 671.
55. Mizejewski G.J., Warner A.S. Alpha-fetoprotein can regulate growth in the uterus of the immature and adult ovariectomized mouse. // J. Reprod Fertil., 1989, V.85, p.177-185.
56. Leal J.A., Gangrade B.K., Kiser J.L. et al. Human mammary tumor cell proliferation: primary role of platelet-derived growth factor and possible synergism with human alpha-fetoprotein. // Steroids, 1991 May; 56(5), p.247-251.
57. Jacobson H.I., Bennet J.A., Mizejewski G.J. Inhibition of estrogen-dependent brest cancer growth by a reaction product of alpa-fetoprotein and estradiol. // Cancer Res. 1990, V.50, p.415-420.
58. Crandall B.F. Alpha-fetoprotein: A review. // CRC Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 1981,N.15. p.127- 185.
59. Marring J. Alpha-fetoprotein: A warning. Scand. // J. Immunol, 1978, N.8. p.309 -313.
60. Norgaard-Pedersen В., Axelsen N.H., Alpha-fetoprotein-like activity in sera from patients with malignant disease and healthy individals. // Clin. Chem. Acta., 1976, V.71,p.343 —347.
61. Mizejewski G.J., Brown-Buddie M.M. Release of AFP from serine protease inhibitors in serum and tissue citosols. In: Mizejewski GJ., Jacobson H.I. Eds. Biological Activities of Alpha-fetoprotein. Vol II. Boca Raton. FL: CRC Press, p. 162 -179,1987.
62. Mizejewski G.J., Vonnegut M. Binding of human and rodent alpa-fetoprotein to trypsin-like serine proteases, (abstract). (Amer. Fed. Clin. Res.). // Clin. Res., 1984, V.32, p.419.
63. Sarcione E.J., Biddle W. Elevated serum alpa-fetoprotein levels in postmenopausial women with primary breast carcinoma. // Dis. Markers, 1987, N.5, p.75-79.
64. Nishi S., Fugiyama Y., Hirai H. A sensetive and simple determination of human alpa-fetoprotein by enzyme-electroimmunodifusion. // Scand. J. Immunol., 1978, N.8, p.305-308.
65. Naketa K., Muro Т., Furukawa R. et al. Presence of immunoglobulin-G in human sera binding to alpa-fetoprotein. // Oncodev. Biol. Med., 1983, N.4, p. 101 104.
66. Cathbert J.A., Lipsky P.E. Promotion of human T-limphocytes activation and proliferation by fatty acids in low density and high density lipoproteins. // J. Biol. Chem., 1986, V.261, p.3620 3627.
67. Trail K.N., Wick G. Lipids and limphocyte function. // Immunol. Today., 1984, N.5, p.70 76.
68. Goeken N.E., Thompson J.S. Conditions affecting the immunosupressive propertiesof human a-fetoprotein. // J. Immunol., 1977, 119, p.139 142.
69. Uversky V.N., Kirkitadze M.D., Narizhneva N.V. et al. Structural properties of a-fetoprotein from human cord serum the protein molecule at low pH possesses all the properties of the molten globule. FEBS Lett., 1995, 364, p. 165 167.
70. Simpson JL, Palomaki GE, Mercer B. Et al. Associations between adverse perinatal outcome and serially obtained second- and third-trimester maternal serum alpha-fetoprotein measurements. // Am J Obstet Gynecol., 1995, Dec; 173(6), p. 1742-1748.
71. Greenberg F, Faucett A, Rose E. et al. Congenital deficiency of alpha-fetoprotein. // Am J Obstet Gynecol., 1992 Aug; 167(2), p.509-511.
72. Malek A, Sager R, Schneider H. Transport of proteins across the human placenta. // Am J Reprod Immunol., 1998 Nov; 40(5), p.347-351.
73. Richardson B.E., Hulka B.S., Peck J.L. et al. Levels of maternal serum alpha-fetoprotein (AFP) in pregnant women and subsequent breast cancer risk. // Am J Epidemiol., 1998, Oct 15; 148(8), p.719-727.
74. Moskaleva E.Yu., Posypanova G.A, Shmyrev I.I. et al. Alpha-fetoprotein-mediated targeting—a new strategy to overcome multidrug resistance of tumour cells in vitro. // Cell Biol Int., 1997, Dec; 21(12), p.793-799.
75. Feldman N.B., Kiselev S.M., Gukasova N.V. et al. Antitumor activity of alpha-fetoprotein conjugate with doxorubicin in vitro and in vivo. // Biochemistry (Mosc). 2000 Aug; 65(8), p.967-971.
76. Severin S.E., Posypanova G.A., Katukov V.yu. et al. Antitumor activity of conjugates of the oncofetal protein alpha-fetoprotein and phthalocyanines in vitro. // BiochemMol Biol Int., 1997, Dec; 43(5), p.1081-1089.
77. Mizejewski G.J. Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to isoforms, epitopes, and conformational variants. // Exp Biol Med (Maywood)., 2001 May; 226(5), p.377-408. Review.
78. Semenkova L.N., Dudich E.I., Dudich I.V. Induction of apoptosis in human hepatoma cells by alpha-fetoprotein. // Tumour Biol., 1997; 18(5), p.261-273.
79. Bei R, Budillon A, Reale MG. et al. Cryptic epitopes on alpha-fetoprotein induce spontaneous immune responses in hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, and chronic hepatitis patients. // Cancer Res., 1999 Nov 1; 59(21), p.5471-4.
80. Bennett J.A., Zhu S., Pagano-Mirarchi A. et al. Alpha-fetoprotein derived from a human hepatoma prevents growth of estrogen-dependent human breast cancer xenografts. // Clin Cancer Res. 1998 Nov; 4(11), p.2877-84.
81. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R. et al. Alpha-fetoprotein derived synthetic peptides: assay of an estrogen-modifying regulatory segment. // Mol Cell Endocrinol., 1996 Apr 19; 118(1-2), p.15-23.
82. Mesfin F.B., Bennett J.A., Jacobson H.I. et al. Alpha-fetoprotein-derived antiestrotrophic octapeptide. // Biochim Biophys Acta. 2000 Apr 15; 1501(1), p.33-43.
83. Benno, R.H. and Williams, Т.Н. Evidence for intracellular localization of AFP in the developing rat brain. // Brain Res., 1978, 142, p. 182-186.
84. Trojan J. and Uriel J. Immunocytochemical localization of AFP in the developing rat brain. // Oncodevelop. Biol. Med., 1980, V.l, p. 107-111.
85. Dziegielewska K.M., Evans C.A.M., Lorscheider F.L. et al. Plasma proteins in fetal sheep brain: Blood-barrier and intracerebral distribution. // J. Physiol., 1981, 318, p.239-250.
86. Мою R. and Uriel J. Early localization of AFP in the developing nervous system of the chicken. // Oncodevelop. Biol. Med., 1981, V.2, p.391-398.
87. Uriel J., Trojan J. Dubouch P. and Pineiro A. Intracellular AFP and albumin in the developing nervous system of the baboon. // Path. Biol., 1982,30, p.79-83.
88. Mollgard K, Jacobsen M., Clausen O. P. and Saunders N.R. Immunohistochemical evidence for an intracellular localization of plasma proteins in human foetal choroid plexus and brain. // Neuroscience Letters, 1979,14, p.85-90.
89. Uriel J., Trojan J., Moro R. and Pineiro A. Intracellular uptake of AFP: A marker of neural differentiation. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1983,417, p.321-329.
90. Torand-Allerand C.D. Coexistence of AFP, albumin and transferrin immunoreactivity in neurons of the developing mouse brain. // Nature, 1980, 286, p.733-734.
91. Uriel J., Faivre-Bauman A., Trojan J. and Foiret D. Immunocytochemicat demonstration of AFP uptake by primary cultures of fetal hemisphere cells from mouse embryos. // Neurosci. Lett., 1981,27, p. 171.
92. Hajeri-Germond M., Trojan T, Uriel J. and Hauw J.J. In-vitro uptake of exogenous AFP by chicken dorsal root ganglia. // Dev. Neurosci., 1984,6, p. 111-117.
93. Villacampa M.J., Lampreave F., Calv, M. et al. Incorporation of radiolabeled AFP in the brain and other tissues of the developing rat. // Dev. Brain Res., 1984, 12, p.77-82.
94. Mora R., Fielitz W., Esteves A. et al. In-vivo uptake of heterologous AFP and serum albumin by ependymal cells of developing chicken embryos. // Int. J. Devi. Neuroscience, 2:143-148,1984.
95. Trojan, J. and Uriel, J. Immunocytochemical localization of AFP and serum albumin in ecto-, meso-, and endodermal tissue derivatives of the developing rat. // Oncodevelop. Biol. Med., 3: 13-22, 1982.
96. Fielitz, W., Esteves, A and Mora, R. Protein composition of the cerebrospinal fluid in the developing chick embryo. Dev. Brain Res. 13:111-115, 1984.
97. Uriel, J., Failly-Crepin, C. Villacampa, M.J. et al. Incorporation of AFP by the MCF-7 human breast carcinoma cell line. Tumor Biol. 5:41-51, 1984.
98. Calvo, M., Laborda, J., Naval, J. et al. Uptake of fluoresceinated AFP by human leukemic cells. Presented at the XIII Meeting of the ISOBM Paris 1985.
99. Uriel. J., Villacampa, M.J., Mora, R. et al. Accumulation d'AFP radiomarque'e dans des tumours mammaires spontane'es de la souris. C. R. Acad. Sci. Paris 297, p.589,1983.
100. M. Mirowski, J. Switalska, R. Wiercioch et al. Uptake of radiolabeled a-fetoprotein by experimental mammary adenocarcinoma and adenoma: in vivo and in vitro studies. Nuclear Medicine Communications, 2003, V. 24, P. 297 303.
101. Torres J.M., Laborda J., Naval J. et al. Expression of alpha-fetoprotein receptors by human T lymphocytes during blastic transformation. Mol. Immunol. 1989, V.26, N.9, p.851 857.
102. Suzuki. Y., Cart, Q.Y. and Alpert, E. Isolation and partial characterization of a specific AFP receptor in human monocytes. J. Clin. Invest., 90:1530-1536,1992.
103. Biddle, W and Sarcione, E.J. Cytoplasmic AFP receptors in MCF-7 human breast cancer cells and primary breast cancer tissue from postmenopausial women. In Biological activities of Alphal-Fetoprotein Vol. 11, CRC Press. Boca Raton, FL, p. 129-138,1989.
104. Atemezem A., Mbemba E., Marfaing R. et al. Human a-fetoprotein binds to primary macrophages. Biochem and Biophis Research Comm., 2002, V.296, p.507 -514.
105. Seddiki N., Rabehi L., Benjouad A. et al. Effect of mannosylated derivates on HIV-1 infection of macrofages and lymphocytes. Glycobiology, 1997, V.7, p. 1229 -1236.
106. Uriel. J., Bouillon D., Russel C., Dupiers M. AFP: The major high affinity estrogen binder in rat uterin cytosols. Proc. Nat. Acad. Ski. USA., 1976, 73, p. 1452 -1456.
107. Smalley, J.R. and Sarcione, E.J. Synthesis of AFP by immature rat uterus. Bioch. Biophys. Res. Comm. 92:1429-1434, 1980.
108. Sarcione, E.J., ZIoty, M., Delluomo, D.S. et al. Detection and measurement of AFP in human breast cancer cytosol after treatment with 0.4 M KCI. Cancer Res. 43: 3739-3741,1983.
109. Sarcione, E.J. and Hart, D. Biosynthesis of AFP by MCF-7 human breast cancer cells. Int. J. Cancer 35: 315-318,1985.
110. Esteban, C., Trojan, J., Macho, A. et al. Activation of an alpha-fetoprotein/receptor pathway in human normal and malignant peripheral blood mononuclear cells. Leukemia 7:1807-1816,1993.
111. Page, M. AFP: Purification on Sepharose linked Concanavalin-A. Can. J. Biochem. 51:1213-1215, 1973.
112. Villacampa, M.J., Alava, M.A., Uriel, J. and Pineiro, A. Characterization of a membrane-receptor for Alpha-fetoprotein in rat fetal tisssues. Presented at the XIII Meeting of the ISOBM, Paris, 1985.
113. Severin, S.E., Kanevski, V.Y., Sologub, V.K. et al. The purification of human atpha-fetoprotein receptor from fetal and cancerous tissues. Presented at the XXII Meeting of the ISOBM, Groningen, 1994.
114. Severin, E.S., Y.V, Kanevsky, Sologub, V.K. et al. The natural immunity against Alpha-Fetoprotein Receptor (AFPR). Presented at the XXIII Meeting of the ISOBM, Montreal, 1995.
115. Brown W.R.A., Barclay A.N., Sinderland C.A., Williams A.F. Identification of a glycophorin-like molecule at the cell surfase of rat thymocytes. Nature. 1981, 289, 456-460.
116. Brenner Т., Stuff-D-Costa Y., Sigsic C., Abramsky O. Inhibition by alpha-fetoprotein fractions of hemagglutination reactions between A and В antigens of human red blood cells and specific antisera. Clin. Immunol. Immunopathol. 1989, 34, 20-26.
117. Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Specific uptake of alpha-fetoprotein and albumin by rat Morris 7777 hepatoma cells. Tumour Biol. 1999 Jan-Feb; 20(l):52-64.
118. Kanevsky V.Yu., L.P.Pozdnyakova, O.A.Aksenova et al. Isolation and characterization of AFP-binding proteins from tumor and fetal human tisses. Biochem. And Mol. Biol. Int. V. 41, - N. 6, - 1997, p.l 143-1151.
119. Коваленко H.A., Астахов Д.В., Зимник O.B. и др. Определение антител к рецептору альфа-фетопротеина у больных ангиитами кожи. // Вопр. Биол. Мед. и фарм. Химии. 1998, №1, с.42-45.
120. Астахов Д.В., Коваленко Н.А., Сологуб В.К. и др. Определение антител к рецептору а-фетопротеина у онкологических больных. // Вопр. Биол. Мед. и фарм. Химии. 1999, №2, с.27-30.
121. Laderoute М., Willans D., Wegmann Т. and Longenecer М. The identification, Isolation and characerization of a 67 kilodalton, PNA-reactive autoantigen commonly expressed in human adenocarcinomas. Anticancer Research. 1994,14,1233 1246.
122. Song E.B., Shen G., Ни X. et al. Pan-tumoral recognition by an AFP receptor assay kit. Tumour Biology. Presented at the XXX Meeting of the ISOBM Boston 2002. P. 66.
123. Маршутина Н.В., Кирсанова В.А., Сергеева Н.С. и др. Экспрессия рецептора а-фетопротеина в некоторых нормальных и опухолевых тканях человека. Вопр. Биол. Мед. и фарм. Химии. 2001, №1, с. 14 17.
124. Dietel Manfred. Tumorpathologie. Humboldt-Spektrum. 1997.4, N 1, p. 4-8.
125. Abelev G.I., Sell S. // Semin. Cancer Biol. Tumor Markers. 1999. N9. P.61 66.
126. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. // Биохимия. 2000. Т.65. N.1. С. 127 138.
127. Славнов В.Н. Состояние и перспективы развития радиоиммунологии. Мед. радиол. И радиац. Безопас. 1999.44, N 3, с. 5-13.
128. Senekowitsch-Schmidtke R. Radiopharmazeutika fur die onkologische Diagnostik. Nuklearmediziner. 1996. 19, N 4, c.223-233.
129. Behr Th., Becker W. Immunszintigraphie CEA-experimierender Tumoren mit kompletten und fragmentierten monoklonalen Antikorpern: Indikationen, Moglichkeiten und Grenzen Nuklearmediziner. 1996. 19, N 4, p.265-279.
130. Moro, R. The AFP receptor: A widespread oncofetal antigen. In Biological activities of Alpha 1-Fetoprotein Vol. II, CRC Press, Boca Raton. FL, 119-127, 1989.
131. Robert Amato, E. Edmund Kim, Debra Prow et al. Radioimmunodetection of residual, recurrent or metastatic germ cell tumors using technetium-99 anti-(a-fetoprotein) Fab fragment. // J Cancer Res Clin Oncol (2000) 126:161±167.
132. Gregory P. Adams, Robert Schier. Generating improved single-chain Fv molecules for tumor targeting. // Journal of Immunological Methods 231, 1999, 249260.
133. Goldenberg D.M., Wegener W. Studies of breast cancer imaging with radiolabeled antibodies to carcinoembryonic antigen. // Acta med. Austr. 1997. 24, N 2, p.55-59.
134. Райхлин Н.Т., Петров С.В. Основные этапы иммуногистохимической диагностики опухолей человека: Докл. Съезда Рос. О-ва патологоанатомов, Москва, 21-24 янв., 1997. Арх. Патол. 1997. 59, N 4, с.14-19.
135. Heidenreich-A; Sesterhenn-IA; Mostofl-FK; Moul-JW. Immunohistochemical expression of monoclonal antibody 43-9F in testicular germ cell tumours. // Int-J-Androl. 1998 Oct; 21(5): 283-288.
136. McCluggage-WG; Maxwell-P; Patterson-A; Sloan-JM. Immunohistochemical staining of hepatocellular carcinoma with monoclonal antibody against inhibin. //' Histopathology. 1997 Jun; 30(6): 518-522.
137. Ogawa-A; Kanda-T; Sugihara-S et al. Correlation between serum level of, and tissue positivity for, alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma. // J-Med. 1996; 27(1-2): 33-40.
138. Saleh Husain, Khatib Ghada, Bober Paula. Value of Ki-67 immunostain in identification of malignancy in body fluids: Abstr. 45th Annu. Sci. Meet. Amer. Soc. Cytopathol., Boston, Mass., Nov. 4-8,1997. Acta cytol., 1997, V.41, N.5, p.1582.
139. Якубовская Р.И. Росс. Онкологический Журнал. 2000. N6. С.42-50.
140. Е.Ю. Москалева, С. Е. Северин. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использоыванием дендритных клеток человека. // Иммунология. 2002, №1, С.8-16.
141. Rosenberg Steven A. A new era of cancer immunoterapy: Converting teory to perfomance. // Cancer J. Clin. 1999. V.49. N.2. P.70-73.
142. Глик Б., Пастернак Д. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. 2002. Москва. "Мир". С.212.
143. Kohler, G., Milstein, С., 1975. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256, 495.
144. Waldman T.A. Monoclonal antibodies in diagnosis and therapy. // Science. 1991. N.252. P.1657-1662.
145. Winter G., Milstein C. Man-made antibodies. // Nature. 1991. N.349. P. 293299.
146. Bagti E. Diagnostic lymphoma immunohistochemistry: New antubodies effective on paraffin-embedded sections. // J. Cell. Pathol., 1998, V.3, N.2, P.71-78.
147. Goldenberg DM, Kim EE, DeLand F. et al. (1980) Clinical studies on the radioimmunodetection of tumors containing alpha-fetoprotein. Cancer 45:2500±2505.
148. Goldenberg DM, DeLand FH, Kim EE, Primus FJ (1980) Xenogenic antitumor antibodies in cancer radioimmunodetection. Transplant Proc 12:188±190.
149. Maloney, D.G., Grillo-Lopez, A.J., White, C.A. et al. 1997. IDEC-C2B8 Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 90, 2188.
150. Jandula B.M., Nomdedeu J., Marin P. et al. Rituximab can be useful as treatment for minimal residual disease in bcr-abl positive acute lymphoblastiic leukemia. // Bone marrow transplantation. 2001. - V.27. - N.2. - P.225-227.
151. Baselga, J., Tripathy, D., Mendelsohn, J. et al. 1996. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanised anti-pl85HER2 monoclonal antibody in patients with HER2rneu overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 14, 737.
152. Riethmueller, G., Holz, G., Schlimok, G. Et al. 1998. Monoclonal antibody therapy for resected Duke's С colorectal cancer: seven-year outcome of a randomised controlled trial. J. Clin. Oncol. 16, 1788.
153. A. Mayer, K.A. Chester, A.A. Flynn, R.H.J. Begent. Taking engineered anti-CEA antibodies to the clinic. // Journal of Immunological Methods 231 1999 261— 273.
154. Arakava F., Yamamoto Т., Kanda H. et al. cDNA sequnce analysis of monoclonal antibody FU-MK-1 specific for a transmembran carcinoma-associated antigen and construction of a mouse/human chimeric antibody. Hybridoma. 1999. V.19. N.2. P.131-138.
155. Kramer K., Gerald W.L., Kushner B.H. et al. Disialoganglioside Gp2 loss following monoclonal antibody therapy is rare in neuroblastoma. // Med. And Pedat. Oncol. -2001. V.36. -N.l. -P.194-196.
156. Chaudbry A., Carrasquillo J.A., Avis Ingallil L. et al. Phase I and imaging traial of a monoclonal antibody directed against gastrin-releasing peptide in patients with lung cancer. // Clin. Cancer Res. 1999. - V. 5. - N.l 1. - P.3385-3393.
157. Кармакова T.A., Немцова E.P., Безбородова О.А. и др. Имутеран новый препарат для иммунотерапии рака. \\ Биотерапия рака. I Всероссийская научно-практическая конференция. 2002. С.33-35.
158. C.Halin, S.Rondini, F.Nilsson et al. Enhancement of the anti-tumor activity of interleukin-12 by targeted delivery to neo-vasculature. // Natyre biothechnol. 2002. N.20. P.264 -269. Tumor Biology. 2002. N.23. S.l. P.
159. B.Carnemolia, L.Borsi, E.Balza et al. Enhancement of the anti-tumor properties of interleukin-2 by its targeted delivery to the tumor blood vessels extracellular matrix. // Blood. 2002. N.99. P.1659 1665.
160. А.Ю.Барышников. Моноклональные антитела в биотерапии рака. \\ Биотерапия рака. I Всероссийская научно-практическая конференция. 2002. С.15-17.
161. Barbas C.F., Burton D.R. 1996. Selection and evolution of high-affinity human anti-viral antibodies. Trends Biotechnol. 14: 230-234.
162. Burton D.R. 1991. Human and mouse monoclonal antibodies by repertoire cloning. Trends Biotechnol. 9169-9175.
163. Chester K.A., Hawkins R.E. 1995. Clinilal issues in antibody disign. Trends Biotechnol. 13:294-300.
164. Harris W.J. 1994. Humanizing monoclonal antibodies for in vivo use. Animal Cell Biotechnol. 6: 259-279.
165. Huennekens F.M. 1994. Tumour targeting: activation of prodrugs by enzymemonoclonal antibody conjugates. Trends Biotechnol. 12: 234-239.
166. Pastan Ira. Recombinant immunotoxin therapy of cancer. // Cancer invest. 1999. S.17.N. 1.P.22.
167. Hitchins R, Begent R, Green AJ. et al. (1989) Clinical value of imaging using antibody to alpha fetoprotein in germ cell tumor. Nucl Med 28:29±33.
168. Dresel S, Kirsch CM, Tatsch K. et al. (1997) Detection of hepatocellular carcinoma with a new alpha-fetoprotein antibody imaging kit. J Clin Oncol 15:2683±2690.
169. Goldenberg DM, Goldenberg H, Ford EH. et al. (1987) Imaging of primary and metastatic liver cancer with I monoclonal and polyclonal antibodies against alpha-fetoprotein. J Clin Oncol 5:1827±1835.
170. Kalevi J. A. Kairemo, Harry Lindahl, Jussi Merenmies et al. Anti-alpha-fetoprotein imaging is useful for staging hepatoblastoma. Transplant. 2002, V.73, N.7, P.1151 -1154.
171. Jadadpour N (1992) Current status of tumor markers in testicular cancer. Eur Urol 21(S1):34±36.
172. Kim EE, DeLand FH, Nelson MO. et al. (1980) Radioimmunodetection of cancer with radiolabeled antibodies to a-fetoprotein. Cancer Res 40:3008±3012.
173. Richie J, Garnick M, Finberg H (1982) Computerized tomography: How accurate for abdominal staging of testis tumors? J Urol 127:715±717.
174. Fuchs J, Gratz KF, Habild G. et al. Immunoscintigraphy of xenotransplanted hepatoblastoma with iodine 131-labeled anti-alpha-fetoprotein monoclonal antibody. J Pediatr Surg. 1999 Sep;34(9): 1378-84.
175. Shouval D, Adler R, Wands J. et al. (1988) Doxorubicin conjugates of monoclonal antibodies to hepatoma-associated antigens. Proc Natl Acad Sci USA 8:8276±8280.
176. Konno H, Suzuki H, Tadakuma T. et al (1987) Antitumor efect of adriamycin entrapped in liposomes conjugated with anti-human a-fetoprotein monoclonal antibody. Cancer Res 47:4471±4477.
177. Severin S.E., E.Yu. Moskaleva, G.A. Posypanova et al. In vivo antitumor activity of cytotoxic drugs conjugated with human a-fetoprotein. // Tumor Targeting. 1996. -N.2. - P. 299-306.
178. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970. - 227. - 680-685.
179. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Scand J. Lab. // Clin. Invest, 1968. - N.21. - Suppl. 97. - P.9-18
180. Bouteiller Ph.P.Le., Z.Mishal, F.A.Lemonnier, F.M.Kourilsky. Quantification by flow cytofluorimetry of HLA class I molecules at the surface of murine cells transformed by cloned HLA genes.// Journ. of immunological methods. 1983.- 61. -P. 301-315.
181. Берзофски Д. А., Берковер А. Дж. // "Взаимодействие антиген-антитело" в кн. "Иммунология" под ред. Пол У. Москва "Мир", 1989г. ТЗ. - С. 12-19.
182. Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Meth.-1983.-65.-P. 55-63.
183. G.J.Mizejewski. The phylogeny of alpha-phetoprotein in vertebrates: survey of biochemical and phisiological data.// Critical reviews in eukaryotic gene expression. -1995. No.5 (3 & 4). - P.281-316.
184. Bosmann H.B. Mechanism of cellular drug resistance. // Nature 1971, - N.233, - P.566-569.
185. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-giycoprotein-mediated multidrug resistance. // Annu Rev Biochem. 1989. - V.58. - P.137-171.
186. FitzGcrald D. J„ Willingham M. C., Cardarelli С. O. et al. A monoclonal antibody Pseudomonas toxin conjugate that specifically kills multidrug-resistant cells // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1987, - V.84, - P.4288-4292.
187. Germann U.A., Harding M.W. Chemosensitizers to overcome and prevent multidrug resistance. // J Natl Cancer Inst. 1995, - N.87, - P.1573-1575.