Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная характеристика неинвазивной оценки состояния слизистой оболочки желудка у больных с синдромом диспепсии

На правах рукописи УДК: 616.33-008.3 Мельникова Екатерина Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕИНВАЗИВНОЙ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ДИСПЕПСИИ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 б янв гт

Москва-2012

005009474

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

Чл.-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Маев Игорь Вениаминович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Шептулин Аркадий Александрович

доктор медицинских наук Бурков Сергей Геннадьевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России»

Защита состоится р[1 2012 года в часов на

заседании диссертационного сйвета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

// 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Ющук Е. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Жалобы диспепсического характера встречаются у 20-40% больных гастроэнтерологического профиля и служат причиной 4-5% обращений к врачам общей практики (Старостин Б.Д., 2000). Согласно Римским критериям III пересмотра, синдром диспепсии определяется как ощущение боли или дискомфорта, локализованное в подложечной области ближе к срединной линии. При отсутствии данных об органической патологии, включая результаты, полученные при гастроскопии и морфологическом исследовании биоптатов желудка, говорят о функциональной диспепсии. Наличие у пациента жалоб, соответствующих критериям функциональной диспепсии, должно наблюдаться не менее 3-х месяцев за последние полгода до момента обращения к врачу (Пиманов С.И., Силивончик H.H., 2006).

Данные о влиянии инфекции H.pylori на развитие функциональной диспепсии противоречивы. Симптомы диспепсии могут являться как результатом воздействия на функцию и структуру желудка инфекции H.pylori, так и самостоятельным заболеванием, возникшим вне связи с ней (Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., 2002). Независимо от развития симптомов диспепсии, инфекция H.pylori является основной причиной развития хронического гастрита, при котором в слизистой оболочке желудка наряду с воспалительными изменениями, нарушаются процессы клеточного обновления (Аруин Л.И., 1994; Аруин Л.И. и соавт., 1998). Инфекция H.pylori запускает цепь реакций, приводящих к развитию атрофического гастрита, последовательное прогрессирование которого через этапы кишечной метаплазии и дисплазии приводит к развитию рака желудка у некоторых пациентов (Correa Р., 1984; 1992; 1995). Начальным звеном в цепи канцерогенеза рака желудка является хронический неатрофический хеликобактерный гастрит, прогрессирующий со временем в атрофический. Раннюю диагностику и лечение данных состояний слизистой оболочки желудка можно считать профилактикой рака желудка, а поиск новых,

малоинвазивных методов этой диагностики является перспективным и актуальным направлением современной гастроэнтерологии.

Таким новым методом скрининга пациентов с симптомами диспепсии, является серологическое исследование с определением уровней биологически активных веществ, вырабатываемых слизистой оболочкой желудка (пепсиногена I, гастрина-17) совместно с антителами к инфекции H.pylori. В европейских странах проведены многоцентровые исследования по изучению возможностей серологического метода в диагностике атрофического гастрита и получены достоверные данные, сопоставимые с результатами эндоскопического и морфологического исследований (Ваананен X. и соавт., 2003; Сиппонен П. и соавт., 2002; 2007). Работ по изучению возможностей серологического метода с целью скрининга российских пациентов с синдромом диспепсии в отечественной литературе недостаточно. Они посвящены, в основном, диагностике атрофического гастрита. Исследования, касающиеся диагностики функциональной диспепсии и, что особенно значимо, ранней диагностики рака желудка, в российской литературе немногочисленны. Так, у больных с раком желудка, не было выявлено каких-либо специфических изменений концентраций гастрина-17 и пепсиногена I по сравнению с пациентами с атрофическим гастритом и язвенной болезнью, что также требует проведения новых исследований (Котелевец С.М., 2007).

Было предложено множество схем стратегии ведения пациентов с симптомами диспепсии. Большинство из них основано на информации о наличии инфекции H.pylori, сведений о пациенте (возраст, прием НПВП, наличие симптомов «тревоги») (Malagelada J.R., 1999; Talley N., Vakil N., 2005; Di Mario F., 2008). Однако такой алгоритм не лишен недостатков. С одной стороны, неинвазивное определение инфекции H.pylori и последующая эрадикация (стратегия «test and treat») позволяет уменьшить количество необоснованных гастроскопий у лиц моложе порогового возраста. Пороговый возраст должен определяться индивидуально в каждой

популяции на основании эпидемиологических исследований, в России такие исследования не проводились. Учитывая высокую заболеваемость раком желудка в нашей стране, он находится в пределах 30-40 лет, поэтому, используя данную стратегию, увеличивается риск не диагностировать рак желудка на ранней стадии развития. С другой стороны, неинвазивная диагностика инфекции Н.ру1оп наиболее целесообразна в регионах с ее высокой распространенностью, к которым относится и Российская Федерация (по данным разных авторов от 60 до 90%), но у нас в стране она распространена далеко не везде.

Поэтому актуальным представляется использование неинвазивных методов диагностики состояния слизистой оболочки желудка, которые позволяют уже на первом этапе, независимо от возраста, выделить первоочередных больных для проведения эндоскопического исследования, а для других применить подход: «диагностируй Н.ру1оп, лечи и наблюдай». Точность таких методов диагностики должна быть сравнима с теми, которые базируются на изучении биоптатов слизистой оболочки желудка. Исследования, посвященные стратегии ведения пациентов с желудочной диспепсией с использованием неинвазивных методов, в литературе практически отсутствуют.

Таким образом, до настоящего времени нет однозначных данных о возможностях серологического метода для оценки состояния слизистой оболочки желудка при различных заболеваниях, в том числе раннем раке желудка. Также не определены стратегии ведения больных с синдромом желудочной диспепсии применительно к российской популяции. Окончательно не изучено влияние инфекции Н.ру1оп на секреторную функцию желудка. Постановка и решение этих вопросов представляется весьма актуальной.

Цель исследования

Изучение возможностей использования серологического метода для неинвазивной оценки состояния слизистой оболочки желудка у больных с синдромом диспепсии.

Задачи исследования

1. Определить состояние слизистой оболочки желудка у больных с хроническим поверхностным гастритом и хроническим атрофическим гастритом морфологическим и серологическим методами.

2. Оценить взаимосвязи гистологического и функционального состояния слизистой оболочки желудка у больных с ранним раком желудка.

3. Изучить влияние инфекции Н.pylori на формирование морфологических изменений и секреторную функцию желудка.

4. Обосновать целесообразность включения серологического скрининга в алгоритм обследования пациентов с симптомами диспепсии.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное исследование по оценке состояния слизистой оболочки желудка у больных с синдромом диспепсии с использованием серологического, эндоскопического и гистологического методов. В результате проведенного исследования выявлена четкая зависимость между количественными показателями секреторной активности желудка и морфологическим состоянием его слизистой оболочки. Кроме того, показана связь между степенью обсемененности инфекцией H.pylori и секреторной активностью слизистой оболочки, а также выраженностью атрофического процесса. Впервые определена взаимосвязь между морфологической картиной и желудочной секрецией у больных с мультифокальным атрофическим гастритом и ранним раком желудка. Предложен собственный алгоритм обследования пациентов с синдромом

желудочной диспепсии с использованием сывороточных маркеров желудочной секреции.

Практическая значимость

До недавнего времени единственным методом диагностики гастрита было гистологическое исследование биоптатов слизистой желудка. Использование серологических методов диагностики позволяет проводить неинвазивный скрининг поверхностного и атрофического гастрита, а также инфекции

H.ру1оп, которые являются ведущими факторами риска развития рака желудка. Результаты теста, указывающие на атрофический гастрит, могут стать основанием для немедленного проведения эндоскопии, в то время как показатели, свидетельствующие об отсутствии атрофии, могут оправдать подход: «диагностируй Н.ру1оп, лечи и наблюдай». Проведенное исследование показало, что серологическое исследование является неинвазивной альтернативой гастроскопии при первоначальном обследовании пациентов с синдромом желудочной диспепсии. Серологический скрининг предопухолевой патологии и раннего рака желудка является приоритетным у многих категорий больных в силу своей безопасности и быстроты и, кроме того, он позволяет обследовать широкие слои населения.

Основные положения, выносимые на защиту

I. У больных с мультифокальным атрофическим гастритом и ранним раком желудка выявлены наиболее низкие значения сывороточного пепсиногена I по сравнению с группами поверхностного и антрального атрофического гастритов.

2. Продукция гастрина-17, напротив, была максимальной у пациентов с мультифокальным атрофическим гастритом и ранним раком желудка по сравнению с больными, у которых был диагностирован поверхностный и антральный атрофический гастрит.

3. Инфекция Н.pylori оказывает влияние как на параметры воспаления в слизистой оболочке желудка (активность и выраженность), так и продукцию сывороточных маркеров: гастрина-17 и пепсиногена I.

4. Сывороточные концентрации пепсиногена I и гастрина-17 могут служить объектами достоверного скрининга в диагностике поверхностного, атрофического, в том числе мультифокального, гастритов.

Личный вклад автора

Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Мельниковой Е.В., получены ей самостоятельно. Диссертантом выполнено лично:

- определение цели, разработка задач работы и плана их выполнения;

- набор клинического материала - клиническое обследование 114 пациентов с желудочной диспепсией

- статистическая обработка материала исследования

- разработка алгоритма обследования пациентов с диспепсией, основанного на определении сывороточных маркеров.

Внедрение в практику

Разработанный алгоритм обследования пациентов с синдромом желудочной диспепсии рекомендован и используется в Медицинском центре диагностики и профилактики, г. Ярославль. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационного исследования доложены в виде докладов на 16-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (Австрия, Вена, 2008 г.), Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии и эндоскопии (Великобритания, Лондон, 2009 г.), 4-м Национальном

конгрессе терапевтов (Россия, Москва, 2009 г.). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры терапии, гериатрии и апитерапии ФПДО ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Печатные работы

По теме исследования опубликованы 8 печатных работ, в том числе 2 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 16 диаграммами, 5 схемами и 12 рисунками. Диссертационное исследование состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 44 отечественных и 89 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследовании принимали участие 114 пациентов с синдромом желудочной диспепсии, которые проходили обследование и лечение в ООО «Медицинском центр диагностики и профилактики", г. Ярославль, и ГУЗ -ЯО «Ярославская областная клиническая онкологическая больница» в период с мая 2004 года по июнь 2009 года. В группы исследуемых больных вошли 32 пациента с неатрофическим гастритом, 51 - с атрофическим гастритом и 31

- с ранним раком желудка. Группа пациентов с неатрофичееким гастритом (средний возраст 37±3,2 лет) состояла из 12 мужчин и 20 женщин (37,5% и 62,5%, соответственно), среди больных с атрофическим гастритом (средний возраст 47,7±1,8 лет) наблюдалось 17 мужчин и 34 женщины (33,3% и 66,7%, соответственно). Критерием включения пациентов в группу «Ранний рак желудка» (согласно классификации Японского общества гастроинтестинальной эндоскопии, 1962 г.) являлось: размеры опухоли, не превышающие 2,5 см, глубина инвазии опухоли - слизистый и подслизистый слои стенки желудка вне зависимости от наличия метастазов, характерная эндоскопическая картина раннего рака желудка, подтвержденная морфологическим исследованием. Соотношение мужчин и женщин в группе раннего рака желудка составило 64,5% и 35,5% (20 и 11 больных, соответственно), средний возраст 65,3±2,6 лет. Каждым больным было подписано информированное согласие на участие в исследовании, проведение которого было одобрено этическим комитетом Московского государственного медико-стоматологического университета.

Клиническое обследование включало в себя изучение медицинской документации, объективизацию анамнестических сведений и данных клинического осмотра. Инструментальный этап обследования пациентов проводился с использованием эндоскопов EVIS-Q140 и Exera 160Z фирмы «Olympus», Япония. Всем больным выполнялась

видеоэзофагогастродуоденоскопия с гистологическим исследованием биоптатов, которые были взяты по стандартной методике: 2 биоптата - из антрального отдела, 2 - из тела желудка и один из угла желудка. Гастробиоптаты обрабатывали по общепринятой методике, срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Характер изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) оценивали в соответствии с модифицированной Сиднейской системой (Хьюстонский пересмотр 1994 г.) В каждом гастробиоптате оценивались: выраженность и активность воспаления слизистой оболочки; наличие атрофии и оценка ее степени;

метаплазия (с определением типа), дисплазия (с определением степени) и степень обсеменения слизистой оболочки инфекцией H.pylori. Лабораторный этап обследования включал определение концентраций пепсиногена I (PGI), стимулированного гастрина-17 (G-17) и IgG к инфекции H.pylori методом иммуноферментного анализа (тест-система «Гастропанель», Биохит, Финляндия).

Статистическую обработку данных исследования произвели на IBM PC совместимом компьютере с помощью программ STATISTICA (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2008) версия 8.0 и MedCalk (Frank Shoonjans, 2007) версия 9.3.7.0 в среде WINDOWS. Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (М±ш). На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (п) высчитывали коэффициент Стьюдента - t, достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов - р. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Манна-Уитни и параметрическими методами с использованием t-критерия для относительных величин. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Анализ таблиц сопряженности проводился с использованием критерия Хи-квадрат. Выявление зависимостей между исследуемыми переменными проводилось путем вычисления значимых коэффициентов корреляции - r-Пирсона в случае линейной связи количественных признаков, либо R-Спирмена, когда это условие не соблюдалось.

Результаты исследований

В группе пациентов с атрофическим гастритом антральный атрофический гастрит диагностирован у 37 больных, мультифокальный - у 14 больных. Было установлено, что атрофия легкой и умеренной степени выраженности встречались у 21 (41%) и 22 (43%) пациентов, соответственно, при этом атрофические изменения тяжелой степени были обнаружены только у 8

больных (16%) атрофическим гастритом. Кишечная метаплазия, как маркер атрофического процесса слизистой оболочки, была выявлена только у 11 больных с хроническим атрофическим гастритом (22%). Сведения о типах кишечной метаплазии в слизистой оболочке желудка у больных хроническим атрофическим гастритом приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Типы кишечной метаплазии у больных с разной локализацией атрофии слизистой оболочки желудка

Локализация атрофии Тонкокишечная метаплазия Толстокишечная метаплазия Всего

Антрум 6 (60%) 1 (25%) 7 (50%)

Тело и антрум 4 (40%) 3 (75%) 7 (50%)

Всего 10(100%) 4(100%) 14 (100%)

В группе атрофического гастрита наблюдалась слабоположительная корреляционная связь между степенью атрофии слизистой оболочки желудка и наличием метаплазии (1^=0,29, р=0,04). В то же время, у больных с изолированной атрофией антрального отдела желудка эта связь была более выраженной (115=0,50, р=0,04). Дисплазия слизистой оболочки желудка была обнаружена только у 2 пациентов (3,9%) с хроническим атрофическим гастритом.

При анализе воспалительной реакции слизистой оболочки желудка у больных с хроническим гастритом мы получили следующие данные. У больных с поверхностным гастритом степень выраженности инфильтрации полиморфно-ядерными лейкоцитами (активность воспаления) была различной, как в теле, так и в антральном отделе желудка (диаграмма 1).

Распределение больных неатрофическим гастритом в зависимости от степени мононуклеарной инфильтрации (выраженность воспаления) в антральном отделе и теле желудка представлено на диаграмме 2.

Диаграмма 1. Распределение больных неатрофическим гастритом в зависимости от степени активности воспаления в антральном отделе и теле

желудка

Примечание: * - р=0,001 по сравнению с 1-й и 3-й степенями активности ** - р=0,001 по сравнению с 2-й и 3-й степенями активности

□ 1 степень В 2 степень 03 степень

Диаграмма 2. Распределение больных неатрофическим гастритом в зависимости от степени выраженности воспаления в антральном отделе и

теле желудка

Примечание: * -р=0,001 по сравнению с 1-й и 3-й степенями выраженности ** - р=0,001 по сравнению с 2-й и 3-й степенями выраженности

Анализ активности и выраженности воспаления слизистой оболочки желудка был также проведен у больных с атрофическим гастритом (табл. 2 и табл. 3).

Таблица 2.

Распределение больных атрофическим гастритом в зависимости от степени активности воспаления в антральном отделе и теле желудка

Локализация 1 степень 2 степень 3 степень Всего

активного п(%) п (%) п(%) (%)

воспаления

Антрум 7(13,8%) 22(43,1%) 22 (43,1%) 51 (100%)

Тело 23 (46%) 16(32%) 11 (22%) 50(100%)

Таблица 3.

Распределение больных атрофическим гастритом в зависимости от степени выраженности воспаления в антральном отделе и теле желудка

Локализация мононуклеарной инфильтрации 1 степень п(%) 2 степень п(%) 3 степень п(%) Всего (%)

Антрум 7(13,7%) 25 (49%) 19(37,3%) 51 (100%)

Тело 27 (54%) 12(24%) 11 (22%) 50 (100%)

В целом можно отметить, что преобладала минимальная степень активности диагностируемого воспаления слизистой оболочки в теле желудка у больных, как с отсутствием атрофии, так и при ее наличии. В антральном отделе желудка активность воспаления была более выраженной: при неатрофическом гастрите преобладала умеренная активность, при атрофическом - умеренная и выраженная. Выраженность хронического воспаления у больных неатрофическим и атрофическим гастритом была равнозначна, однако в теле желудка преобладала легкая степень, а в антральном отделе - умеренная степень выраженности.

Анализируя функциональное состояние слизистой оболочки желудка, мы установили, что снижение продукции пепсиногена I (Р01) было наиболее выраженным у пациентов с мультифокальным атрофическим гастритом. Продукция гастрина-17 (0-17) была низкой только у больных с антральным атрофическим гастритом, а при мультифокальной локализации атрофии снижение функциональной активности антрального отдела желудка не наступало (диаграмма 3).

Диаграмма 3. Сравнение уровней Рв1 и 0-17 у больных неатрофическим (НГ), антральным (ААГ) и мультифокальным атрофическими гастритами

(МАГ)

Примечание: * - р=0,005 по сравнению с МАГ ** - р=0,005 по сравнению с МАГ *** _ р=0,04 по сравнению с ААГ **** - р—0,03 по сравнению с ААГ

Проведенный нами дисперсионный анализ показал, что по мере прогрессирования атрофии в антральном отделе желудка, происходит уменьшение сывороточных концентраций гастрина-17, хотя достоверных различий выявить не удалось. Также не было получено достоверных различий в уровне пепсиногена I у больных с разной степенью атрофии тела желудка.

Группа наблюдений раннего рака желудка состояла из 31 случая, из них в антральном отделе опухоль определялась у 12 пациентов (38,7%) и в теле

желудка - у 19 больных (61,3%), р<0,05. Кишечный тип аденокарциномы желудка был обнаружен у 23 пациентов (74,2%), что значительно чаще встречаемости диффузного типа рака желудка - 8 пациентов (25,8%), р<0,05.

Снижение продукции пепсиногена I было наиболее выраженным у больных с ранним раком желудка - 59,17±8,23 мкг/л по сравнению с больными с неатрофическим гастритом - 114,01±8,01 мкг/л, р<0,05 и атрофическим гастритом: 83,76±6,62 мкг/л, хотя различия с последней группой больных не были статистически достоверны, р>0,05 (диаграмма 4).

| 90 1 ВС

Вох Р!от о! Пепсиноген дгоирес Ьу группа 1ззд 3\'"120е

РЖ АГ

группа

41

0

1 1......1......1

■о Меап О МеашЗЕ

Т Меап±0,95 Сот. 1п1егуа!

Диаграмма 4. Сравнение уровней РЯ у больных с ранним раком желудка (РЖ), атрофическим гастритом (АГ) и неатрофическим гастритом (НГ)

Анализ вариаций показал наличие достоверных различий по уровню гастрина-17 у пациентов с атрофическим гастритом и ранним раком желудка: 11,38±1,86 и 25,13±3,06 пмоль/л соответственно, р<0,05, и отсутствие различий данного маркера у больных атрофическим - 11,38±1,86 пмоль/л и неатрофическим - 15,67±2,04 пмоль/л гастритом, р>0,05. В тоже время, продукция гастрина-17 у пациентов с ранним раком желудка была достоверно выше, чем в каждой из двух других групп, р<0,05 (диаграмма 5).

Вох РЮ1 о1 Гастрин дгоирвО Ьу группа 1зад ЗУ"120С

Меап МваплЭЕ X Мвап±0,95 СопГ. (пбэгуа!

Диаграмма 5. Сравнение уровней 0-17 у больных с ранним раком желудка (РЖ), атрофическим гастритом (АГ) и неатрофическим гастритом (НГ)

Серологические показатели функциональной активности желудка у больных с кишечным и диффузным типом аденокарциномы, а также у пациентов с разной локализацией (тело, антральный отдел) раннего рака желудка, достоверно не различались.

В результате оценки инфицированности слизистой оболочки желудка Н.ру1оп, мы установили, что наличие данной инфекции не оказывает существенного влияния на активность и выраженность хронического воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка. В теле желудка мы получили следующие закономерности: при наличии атрофии степень полиморфно-ядерной и мононуклеарной инфильтрации была достоверно выше при наличии инфекции Н.ру!оп, у больных неатрофическим гастритом такой достоверной связи выявлено не было. Наблюдалась положительная корреляционная связь между выраженностью воспаления в антральном отделе желудка и степенью инфицированности Н.ру1огг. при поверхностном гастрите: г=0,34, р<0,005, при атрофическом гастрите г=0,44, р<0,005. Положительная корреляционная связь также получена между активностью воспаления в антральном отделе желудка и

обсемененностью инфекцией Н.руЬп: т=0,26, р<0,05 у больных поверхностным гастритом и г=0,42, р<0,005 у больных атрофическим гастритом. В теле желудка также наблюдалась положительная корреляционная связь между активностью воспаления и обсемененностью инфекцией Н.руЬп (г=0,46 для поверхностного гастрита, г=0,40 для атрофического гастрита), а также выраженностью воспаления и обсемененностью инфекцией Н.руЬп (г=0,41 для поверхностного гастрита, г=0,34 для атрофического гастрита). В целом по группе хронического атрофического гастрита установлена положительная корреляционная связь между степенью атрофии в антральном отделе желудка и степенью обсемененности инфекцией Н.руЬп: т=0,27, р=0,005, а также между степенью атрофии в теле желудка и степенью обсемененности инфекцией Н.ру1оп: т=0,19, р=0,05. В группе пациентов с мультифокальным атрофическим гастритом корреляционная связь между степенью атрофии, как в антральном отделе, так и в теле желудка, и степенью инфицированности Н.руЬп отсутствовала. Таким образом, инфекция Н.руЬп оказывала влияние на формирование атрофии на начальных этапах: при локализации атрофического процесса только в антральном отделе желудка. При распространении атрофии на слизистую оболочку тела желудка это влияние утрачивало свое значение. На этапе появления метаплазии слизистой оболочки желудка достоверная связь между ее наличием а также ее типом, и степенью обсемененности Н.руЬп, отсутствовала.

Инфекция Н.руЬп также оказывала воздействие на функциональное состояние слизистой оболочки желудка. В нашем исследовании у Н.руЬп-позитивных пациентов с поверхностным гастритом наблюдалось повышение уровней пепсиногена I. Однако нами не была получена достоверная корреляционная связь между уровнем пепсиногена I и степенью обсемененности Н.руЬп, а имела место только ее тенденция. Инфекция Н.ру1оН и воспаление также стимулируют секрецию гастрина на начальных

этапах, но при формировании атрофии в антральном отделе желудка его продукция начинает снижаться. Мы получили более высокие уровни гастрина-17 у пациентов, инфицированных H.pylori, как при наличии, так и в отсутствии признаков атрофии. Однако достоверная корреляция между степенью секреции гастрина-17 и инфицированностью H.pylori слизистой оболочки желудка, также отсутствовала.

Для определения диагностической точности серологического метода мы воспользовались процедурой ROC-анализа. Мы вычислили оптимальную точку разделения (cut-off value) чувствительности и специфичности отдельно для пепсиногена I и гастрина-17 при диагностике поверхностного гастрита (табл. 4).

Таблица 4.

Значения cut-off value PGI и G-17 при диагностике поверхностного

гастрита

Cut-off value Чувствительность 95% CI Специфичность 95% CI

G-17 >7,5 74,29 43,2 - 94,1 76,35 62,3 - 88,2

PGI > 102 82,67 54,2 - 98,1 66,82 52,1 - 79,1

Как метод сравнения ROC-кривых, использовалась оценка площади под кривыми - Area Under Curve (AUC). Численные показатели площади под каждой кривой проверялись на достоверность различий полученных значений. По диагностической точности мы не получили достоверных различий в AUC для гастрина-17 (0,768) и пепсиногена I (0,847), р=0,08, однако учитывая, что AUC для пепсиногена 1 была наибольшей, целесообразнее определять именно его для неинвазивной диагностики поверхностного гастрита. Далее мы определили оптимальные уровни cut-off value для пепсиногена I и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита (табл. 5).

Таблица 5.

Значения cut-off value PGI и G-17 при диагностике атрофического гастрита

Cut-off value Чувствительность 95% CI Специфичность 95% CI

G-17 <6,4 68,67 54,2 - 81,1 89,10 71,1 - 96,3

PGI <86 66,78 50,1 - 75,1 74,97 55,0- 86,7

По диагностической точности достоверных различий между AUC для гастрина-17 (0,773) и AUC для для пепсиногена I (0,740) получено не было, р=0,06, поэтому и тот, и другой маркер могут использоваться для диагностики атрофического гастрита.

У всех больных с ранним раком желудка был диагностирован мультифокальный атрофический гастрит, поэтому именно в этой группе была произведена оценка диагностической точности серологического метода. В качестве группы сравнения выступали больные с атрофическим гастритом. При уровне G-17>8,8 пмоль/л определялись оптимальные показатели чувствительности и специфичности: 70,29% и 74,55%, соответственно. Для уровня PGI<69 мкг/л чувствительность и специфичность составили: 80,57% и 62,78%, соответственно. Достоверных различий в AUC для гастрина-17 (0,737) и пепсиногена I (0,779) также получено не было, р=0,06.

На основании полученных результатов, мы предлагаем собственный алгоритм ведения пациентов с синдромом желудочной диспепсии. При получении значений G-17>7,5 пмоль/л и PGI>102 мкг/л можно с высокой диагностической точностью определить наличие поверхностного гастрита у конкретного пациента. При уровнях G-17< 6,4 пмоль/л и PGI<86 мкг/л в сыворотке крови, можно поставить предварительный диагноз атрофического гастрита. Серологический диагноз мультифокального гастрита можно предположить при значениях G-17>8,8 пмоль/л и PGI<69 мкг/л. Диагноз атрофического, в том числе мультифокального гастрита, полученный в результате серологического исследования, требует обязательного выполнения гастроскопии с гистологическим исследованием биоптатов для выявления

дальнейшей прогрессии предраковых изменений слизистой оболочки желудка с развитием кишечной метаплазии, дисплазии и раннего рака желудка. Все изученные нами случаи раннего рака желудка имели серологические показатели, характерные для мультифокальной атрофии желудка.

Качество предлагаемой нами диагностической модели с использованием серологических маркеров, учитывая экспертную шкалу для значений площади под кривой, оценивалось как хорошее и очень хорошее.

ВЫВОДЫ

1. При гистологическом стадировании атрофии слизистой оболочки желудка у большинства пациентов - 24 (47,1%) с атрофическим гастритом имела место II стадия атрофии. Кишечная метаплазия была обнаружена только у 11 (22%) больных с атрофическим гастритом.

2. Наиболее низкие значения сывороточного пепсиногена I наблюдались при мультифокальном атрофическом гастрите (46,25±26,36 мкг/л) и раннем раке желудка (59,17±45,82 мкг/л) по сравнению с больными атрофическим (83,76±47,28 мкг/л) и неатрофическим (114,01±45,29 мкг/л) гастритами.

3. Продукция гастрина-17 являлась максимально высокой у пациентов с мультифокальным гастритом (19,93±16,98 пмоль/л) и ранним раком желудка (25,13±17,02 пмоль/л). В группах больных атрофическим и неатрофическим гастритами концентрации гастрина-17 были достоверно ниже: 11,38±13,26 пмоль/л и 15,67±11,54 пмоль/л, соответственно.

4. Продукция сывороточных маркеров не зависит от локализации (тело, антральный отдел) и морфологического строения аденокарцином желудка у обследованных больных.

5. Выявлена положительная корреляционная связь между выраженностью и активностью воспаления в антральном отделе и теле желудка и степенью инфицированности Н.ру1оп. Также установлена положительная корреляционная связь между степенью атрофии в антральном отделе и теле

желудка и обсемененностью инфекцией Я. pylori (т=0,27, р<0,05, т=0,19, р<0,05, соответственно).

6. Средние значения пепсиногена I у H.pylori-позитивных пациентов с поверхностным гастритом (119,16 ± 45,42 мкг/л) были достоверно выше по сравнению с Я.ду/оп'-негативными больными этой же группы (74,60± 26,43 мкг/л).

7. Инфекция H.pylori стимулирует выработку гастрина, как у больных с поверхностным, так и атрофическим гастритом, но достоверной связи между уровнем гастрина-17 и степенью инфицированности Н. pylori установлено не было.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, впервые обратившимся на прием с симптомами диспепсии, рекомендуется проводить серологический скрининг путем определения маркеров слизистой оболочки желудка, таких как пепсиноген I, гастрин-17 и антител к инфекции H.pylori.

2. Для пациентов, у которых результаты серологического скрининга показали наличие поверхностного гастрита (G-17>7,5 пмоль/л и PGI>102 мкг/л), может быть приемлем подход: «диагностируй H.pylori, лечи и наблюдай».

3. Пациентам с выявленной атрофией слизистой оболочки желудка по результатам серологического скрининга (G-17<6,4 пмоль/л и PGK86 мкг/л), рекомендуется проведение гастроскопии с биопсией для диагностики наличия возможных пренеопластических процессов слизистой оболочки желудка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маев И.В., Мельникова Е.В., Кашин C.B., Надежин A.C., Крюкова Т.В. Серологический скрининг предопухолевой патологии и раннего рака желудка II Клиническая медицина - 2008. - №11. - С. 43-48.

2. E. Melnikova, I. Maev, S. Kashin, A. Nadezhin, T. Kryukova. Efficacy of serological gastric biopsy in diagnosis of atrophic gastritis, H.pylori and early gastric cancer (Эффективность серологической биопсии желудка в диагностике атрофического гастрита) // Gut. - 2008. - Vol. 57, suppl. 2.

- P. A40.

3. Маев И.В., Мельникова Е.В., Крюкова Т.В., Кашин C.B., Надежин A.C. Новые методы серологической и эндоскопической диагностики хронического атрофического гастрита и раннего рака желудка // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009.

- №6-С. 30-34.

4. Маев И.В., Мельникова Е.В., Крюкова Т.В., Кашин C.B. Предраковые изменения слизистой оболочки желудка: оценка серологического и гистологического методов диагностики // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Материалы XV Российской Гастроэнтерологической недели - 2009. - Приложение 34 - том XIX. -№ 5. - С. 32.

5. Маев И.В., Мельникова Е.В., Крюкова Т.В., Кашин C.B. Возможности серологического метода в диагностике предраковых изменений и раннего рака желудка // Материалы четвертого национального конгресса терапевтов. - М.: ООО «Издательский дом «Бионика» -2009.-С. 309-310.

6. Мельникова Е.В., Крюкова Т.В., Кашин C.B., Надежин A.C. Современные возможности неинвазивной диагностики атрофического гастрита и раннего рака желудка // Новости здравоохранения. - 2009. -№1. - С. 40-43.

7. Мельникова Е.В. Эффективость серологического метода в диагностике атрофического гастрита, инфекции H.pylori и раннего рака желудка // Сборник научных трудов ХХХХ научно-практ. конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС. - М.: Воентехиниздат МО РФ, 2009. - С. 313.

8. E. Melnikova, I. Maev, S. Kashin, A. Nadezhin, T. Kryukova, L. Shubin. Usefulness of non-invasive detection of H.pylori-associated gastric precancerous conditions and early gastric cancer (Эффективность неинвазивного определения Я./гу/оп'-ассоциированных предраковых изменений и раннего рака желудка) // Gut. - 2009. - Vol. 58, suppl. 2. -P. А109.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1063. Тираж 100 экз.