Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Качество жизни, клиническая симптоматика и состояние слизистой оболочки желудка у пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

.. гл п

9 ДЗГГЛ На правах рукописи

НИКОНОВ ЕВГЕНИЙ ЛЕОНИДОВИЧ

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ, КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА И СОСТОЯНИЕ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА У ПАЦИЕНТОВ, ДЛИТЕЛЬНО ПРИНИМАЮЩИХ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск 2002

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии (заведующий - профессор С.А. Алексеенко) Дальневосточного государственного медицинского университета (ректор - профессор Б.М. Когут) и Дорожной клинической больнице станции Хабаровск-! ДВжд (гл. врач - Б.А. Меркешкин).

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор С.А. Алексеенко,

доктор медицинских наук, профессор С.С. Тимошин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

И.М. Давидович

доктор медицинских наук И.А. Шапиро

Ведущая организация: Санкт-Петербургская

медицинская академия постдипломного образования

Защита диссертации состоится «_» __2002 г. на

заседании диссертационного совета Д.084.11.01 по защите диссертаций при Дальневосточном государственном медицинском университете (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальне' восточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор _В.А. Добрых

JV- 2 D

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Согласно статистическим данным, диспепсия развивается у 30-75% больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гастродуоденальные язвы - у 20-25%, а эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - более чем у 50 % пациентов (Lipscomb. G.R. et al., 1997, А.А. Шептулин, 1988, 1999, ЕЛ. Насонов, 1998).

Механизмы развития диспепсии при длительном приеме НПВП недостаточно изучены. Данные литературы о характере секреторных и моторных нарушений при развитии диспепсии являются противоречивыми и недостаточно изученными (G. Bassotti et al., 1998; F. Sopeña et al., 1998).

В «защите» гастродуоденальной слизистой оболочки регенерация эпите-лиоцитов является важнейшим фактором (В.Х. Василенко, 1970). Пролифера-тивная активность эпителия является важным критерием оценки регенераторного потенциала слизистой оболочки желудка и, соответственно, состоятельности его адаптационных механизмов (Л.И. Аруин, 1981, В. Alderman et al., 2002). Вопросы, относящиеся к особенностям изменения пролиферации эпителия слизистой оболочки желудка при длительном применении НПВП, остаются мало изученными и дискуссионными,

Интегративным показателем, позволяющим оценить как эффективность лечения, так и безопасность использования препарата, является качество жизни пациента. На XI Всемирном Конгрессе гастроэнтерологов в Вене (1998) в качестве "золотого" стандарта был принят опросник качества жизни с названием SF-36 (J. Ware, 1996). В отечественной литературе сведений о влиянии длительного приема различных классов НПВП на показатели качества жизни по данным опросника SF-Зб нами не обнаружены. Это позволяет считать оценку качества жизни при использовании НПВП малоизученной проблемой клинической медицины.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в оптимизации лечения больных остеоартритом на основании разработки новых подходов к оценке эффективности и безопасности различных классов НПВП.

Исходя из этого, в исследовании решались следующие задачи:

1. Изучить показатели качества жизни у больных остеоартритом при длительном лечении НПВП различных классов (индометацин, диклофенак, нимесулид).

2. Оценить влияние диспепсии на качество жизни у больных остеоартритом при длительном лечении НПВП различных классов (индометацин, диклофенак, нимесулид).

3. Сопоставить клинические проявления нестероидной гастропатии в зависимости от класса используемого НПВП с эндоскопическими, морфологическими изменения слизистой оболочки желудка и показателями продолжительной рН-метрии.

4. Установить влияние длительного приема НПВП различных классов на про-лнферативную активность эпителиоцитов желудка в зависимости от наличия хеликобактерной инфекции.

Научная новизна работы.

Проведено сравнение показателей качества жизни пациентов с остеоартри-том при лечении препаратами различных классов НПВП и установлен характер влияния диспепсии на качество жизни пациентов, длительно принимающих НПВП.

Обнаружено, что нарушения моторики с увеличением частоты дуоденога-стральных рефлюксов играют существенную роль в механизмах развития диспепсии у пациентов, длительно принимающих НПВП и не имеющих эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка.

По изучаемым комплексным показателям выявили ранее неотмеченные особенности изменений слизистой оболочки желудка у больных, принимающих препараты различных классов НПВП, в зависимости от наличия хеликобактерной инфекции. Определен характер как изолированного влияния НПВП и хеликобактерной инфекции, так и сочетанного воздействия этих двух факторов на процессы клеточной пролиферации в слизистой оболочке желудка.

Практическая значимость работы.

Метод оценки качества жизни с использованием опросника вБ-Зб позволяет определить эффективность лечения и характер влияния НПВП на течение заболевания и может быть рекомендован для более широкого применения в клинической практике.

Влияние НПВП и хеликобактерной инфекции на клеточную пролиферацию в эпителии СОЖ позволяет обосновать необходимость проведения антихелико-бактерной терапии перед назначением НПВП с целью профилактики развития нестероидной гастропатии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Длительный прием НПВП различных классов приводит к развитию диспепсии у 1/3 больных остеоартритом и сопровождается ухудшением показателей качества жизни по данным опросника БР-Зб.

2. У пациентов, длительно принимающих НПВП различных классов (индоме-тацин, диклофенак, нимесулид), не наблюдается достоверных изменений показателей базального среднесуточного рН в желудке, в случаях развития диспепсии регистрируются нарушения антродуоденальной моторики, наиболее выраженные при приеме нндометацина.

3. Через 4 недели терапии НПВП у больных остеоартритом с эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки желудка наблюдается достоверное увеличение пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки желудка независимо от степени селективности препарата по отношению к цик-

лооксигеназе-2, при отсутствии эрозивно-язвенных поражений - изменений пролиферативной активности не происходит.

Реализация результатов работы. Лечение больных остеоартритом с учетом данных нами практических рекомендаций в Дорожной клинической больнице и лечебно-профилактических учреждений ДВжд, 301 Окружном клиническом военном госпитале. Результаты исследований и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии ДВГМУ: в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами и врачами - терапевтами, ревматологами и гастроэнтерологами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V, VI, VII Российских гастроэнтерологических неделях в Москве, VII и VIII российско-японских медицинских симпозиумах (Благовещенск, 2000, Канадзава, 2001), VII и VIII Европейских конгрессах ревматологов (Прага, 2001, Стокгольм, 2002), XII Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Бангкок, 2002), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе - 7 в центральной печати, 4 - за рубежом.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 375 литературных источников, в том числе 295 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных

Под нашим наблюдением находились пациенты, проходившие комплексное обследование и лечение в стационарных и амбулаторных условиях при клинике госпитальной терапии лечебного факультета ДВГМУ (кардиорев-матологическое и терапевтическое отделения Дорожной клинической больницы на ст. Хабаровск-I ДВжд). Основную группу наблюдения составили 178 больных, страдавших остеоартритом и получавших терапию НПВП и 24 больных остеоартритом, принимавших плацебо. Среди включенных в исследование больных мужчин было 72 и женщин 130. В зависимости от класса селективности НПВП по отношению к ЦОГ-2, больные методом случайной выборки были разделены на 3 группы. Режим приема препаратов был следующий: в I группе (п=42) - индометацин 25 мг 4 раза в сутки, во II группе - диклофенак (п=74) 50 мг 2 раза в день, в III группе (п=62) - нимесулид i 00 мг 2 раза в сутки. Указанные дозы являются среднетерапевтическими (VIDAL 2001) и широко используются в клинической практике (В.А. Насонова, 2000). НПВП были назначены больным впервые или после 5-6 дней периода «wash out» (без приема лекарств).

Пациенты, принявшие участие в исследовании, были рандомизированы по полу, возрасту, индексу массы тела, длительности заболевания, его выраженности и преимущественной локализации процесса. У обследованных пациентов до начала лечения не было выявлено достоверных различий по результатам оценки интенсивности болевого синдрома с помощью визуально-аналоговой шкалы и состояния здоровья с помощью шкалы Ликерта. В критерии рандомизации был включен тест на прохождение 15 метров. Наиболее значимыми в клиническом плане и для целей исследования сопутствующими патологиями были хронический хеликобактерный поверхностный гастрит (56,9 %), остеохондроз позвоночника (56,9 %) и артериальная гипертензия (27,2 %). У каждого десятого обследованного больного (11,4 %) было выявлено алиментарно-конституциональное ожирение П-Ш степеней, что подчеркивает значение данной патологии как фактора риска для развития остеоартрита.

Каждый пациент подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании. Дозировка препарата оставалась неизменной в течение 3-4 недель, далее при необходимости дозу препарата увеличивали для повышения клинической эффективности или отменяли, заменяя другим НПВП.

В исследование не включали больных, у которых по результатам клинического обследования были выявлены активные проявления поражений желудочно-кишечного тракта, почек, печени, системы гемостаза, онкологическая патология, а также эрозивно-язвенные повреждения верхнего отдела ЖКТ в течение 30 дней, предшествующих обследованию. Пациенты, перенесшие оперативные вмешательства на желудке и двенадцатиперстной кишке и имеющие гиперчувствительность к НПВП, сульфонамидам и аспирину, страдающие депрессивными состояниями в исследование не включались. Критериями исключения являлись.злоупотребление алкоголя, одновременный прием антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, аспирина, антисекреторных препаратов, нарушения выполнения предписаний лечащего врача. Пбказатели качества жизни больного с депрессией и без нее значительно отличаются. Больные с клиническими проявлениями депрессии были исключены из исследования. Для диагностики депрессии использовали Опросник Депрессивных Состояний (ОДС).

Всем больным с остеоартритом проводилось исследование контаминации НР слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, морфологического состояния слизистой оболочки антрального и фундального отделов желудка до лечения и через 4 недели терапии НПВП. Всем больным проводили эндоскопическое исследование в динамике - до начала лечения и через 4 недели терапии НПВП.

Для количественной оценки повреждений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки использовали критерии А. Еи1ег (1989). Эндоскопические критерии поражения слизистой оболочки желудка по А. Еи1ег (1989) представлены в таблице 1. •■•■;■

Таблица 1

Повреждение Выраженность Количество баллов

Отсутствие 0

Эритема Легкая 1

Умеренная/сильная 2

Отсутствие 0

Одна 1

Геморрагии 2-5 2

6-20 3

более 20 4

Отсутствие 0

Одна 2

Эрозии 2-5 4

6-20 6

более 20 8

Отсутствие 0

Язвы Каждая язва менее 3 мм 4

Каждая язва более 3 мм 10

Наличие видимого сосуда в кратере язвы 13

Для исследования кислотности желудка нами был использован метод суточного мониторирования интрагастрального pH. Во время исследования больные вели дневник самоконтроля, где фиксировали время нахождения в положении лежа и стоя, время приема пищи и препаратов, курения, физических нагрузок, а также время появления жалоб (С. Stendal, 1997). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатипёрстной кишки проводили не менее чем за 3 дня до исследования. Во время проведения pH-мониторинга больному назначалась диета №1 по Певзнеру. Прием пищи в 08—, 14—, 18—. Время начала исследования 10—- 12—.

Степень выраженности интрагастральной кислотности оценивали согласно критериям A.B. Яковенко (1993):

pH 0,9 - 1,2 - выраженная гиперацидность;

pH 1,3-1,5 - гиперацидность;

pH 1,6 - 2,2 - нормацидность;

pH 2,3 - 2,5 - умеренная гипоацидность;

pH 2,6 - 3,5 - гипоацидность;

pH 3,6 - 6,9 - выраженная гипоацидность;

pH 7,0 - 7,5 - анацидность.

Для оценки интрагастральной кислотности использовали аппарат Digitrapper Mk III ("Synectics Medical AB", Швеция), компьютерную программу "EsopHoGRAM" (GASTROSOFT Inc., version 5.70C2 for Windows'95) и компьютерную программу для статистической обработки полученных данных "Stat-pHacII/pharma" (GASTROSOFT Inc., version 2.31C2 for Windows'95) (C. Stendal, 1997).

Для выявления HP-инфекции использовано несколько методов в соответствии с рекомендациями Российской группы по диагностике и лечению НР-инфекции (1998). Мы применили гистологический методе полуколичественной

оценкой степени контаминации Helicobacter pylori инфекции (Л.И. Аруин, 1991). У всех больных была проведена диагностика хеликобактерной инфекции с помощью метода ПЦР к ДНК HP в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка.

У всех обследованных больных с остеоартритом осуществлялась фиб-рогастродуоденоскопия с прицельной биопсией гастродуоденальной слизистой оболочки. Биопсийный материал из фундального и антрального отделов желудка был подвергнут морфологическому исследованию. Анализ морфологических изменений в биоптатах гастродуоденальной слизистой оболочки осуществлялся в соответствии с Сиднейской классификацией (1990) и рекомендациями Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Л.И. Аруин, 1991). Для оценки пролиферативной активности проводили иммуногисто-химическое определение уровня экспрессии антигена Ki-67 (Dako, Glostrup, Denmark). Индекс Ki-67-позитивных клеток рассчитывался как процент позитивно-окрашенных эпителиоцитов после подсчёта в среднем 300 клеток. Био-птаты от больных (п=4), перенесших холецистэктомию, для изучения пролиферативной активности эпителия нами не использовались.

Для оценки болевого синдрома нами был использован метод визуально-аналоговой шкалы в модификации Grossi et al. (1991).

Для оценки качества жизни пациента использовали опросник SF-36 (QualityMetric Co., Tufts University, USA). Обработка полученных данных проводилась с использованием программы MAP-R 1.0 for Windows и SAS 6.12 for WindowsXP.

Автором настоящей диссертации лично были реализованы следующие компоненты фактической части работы:

1. Курирование обследованных больных.

2. Исследование кислотности верхних отделов желудочно-кишечного тракта и показателей моторики с обработкой полученных результатов.

3. Анкетирование с помощью опросника SF-36 и обработка полученных результатов в компьютерной программе MAP-R for Windows.

4. Иммуногистохимические исследования пролиферативной активности эпителия антрального отдела слизистой оболочки желудка (при техническом содействии с.н.с. ЦНИЛ ДВГМУ к.м.н. В.И. Цыганкова).

Методы статистической обработки результатов

При статической обработке результатов исследований мы использовали критерии Стьюдента, критерий согласия хи-квадрат, а также методы корреляционного анализа Спирмена и Пирсона (С. Гланц, 1998). Все статистические расчеты осуществлялись с помощью IBM совместимого компьютера по программе SPSS version 8,0. Статистически достоверными считались различия при р< 0,05.

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ, КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ 4-НЕДЕЛЬНОГО КУРСА ТЕРАПИИ НПВП РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ

В рамках нашего исследования у всех пациентов до начала лечения и через 4 недели терапии было проведено изучение функционального статуса и анкетирование с помощью опросника качества жизни БР-Зб. Регистрация побочных эффектов и отмена препарата не являлась основанием для отказа от исследования показателей качества жизни.

Исходные значения показателей времени прохождения 15 м, интенсивности боли по данным визуально-аналоговой шкалы и качества жизни у пациентов, принимавших индометацин, диклофенак, нимесулид и плацебо, не имели достоверных отличий. Таким образом, условия рандомизации групп по данным показателям были выполнены. Оценивая показатели качества жизни больных остеоартрозом до лечения, можно отметить, что более всего страдают показатели ролевого функционирования. Имеется выраженное снижение показателей физического функционирования и показателя болевой шкалы. Показатели социального функционирования и оценки психического здоровья являются лучшими в сравнении с остальными показателями качества жизни. Данные об изменениях этих показателей через 4 недели терапии НПВП различных классов приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Группа I II III IV Все больные

Количество больных 42 74 62 24 202

НПВП индомет ацнн диклофенак нимесулид р1асеЬо

1 2 3 4 5 6

Изменения показателей после лечения НПВП от исходных

Время прохождения 15 метров, с* -9,б| - и -8,0|

Визуально-аналоговая шкала интенсивности боли

Показатель визуально аналоговой шкалы, мм* -.14,4| - 20,8| - 15,9| -4,7 -17,6|

Шкала 8Г-36

Физическое функционирование б,4| •10,зт 9.9-1" 2,3 9,2|

Ролевое функционирование 12,91" 19,6"|" 18,6| 0,9 17,7|

Интенсивность боли 12,3*1" 15,5| 13,31" 3,2 14,01"

Общее состояние здоровья 2,3 3,41" 1,3 0,6 2,61"

Жизнеспособность -3,1 8,9| 7.4| -2,1 5,5|

Табл. 2, продолжение

1 2 3 4 5 6

Социальное функционирование 0,4 6,3t 7,0t 0,8 5,2t

Эмоционально ролевое функционирование 3,9 . 9,4 6,5 2,3 7,1

Оценка психического здоровья -1,1 3,3| 5,0| -1,0 4,2t

Общий показатель физического здоро-вья§ 2,3 5,4t 3,9| 1,4 4,2|

Общий показатель ментального здоровья § -1,0 l,7t 0,9 -1,2 0,7

11римечание:

« » » и «-» -увеличение или снижение времени прохождения 15 м и

показателя визуально- аналоговой шкалы интенсивности боли, улучшение или ухудшение показателей качества жизни (абс.), § - стандартизация со средним показателем 50 и 5/)=/ О, I - изменения достоверны при сравнении с показателями до лечения (р<0,05)

Изменения показателей визуально-аналоговой шкалы и функционального теста времени прохождения 15 м улучшились у всех больных, независимо от класса принимаемого НПВП. Наилучшие результаты были зарегистрированы у пациентов, принимавших диклофенак. Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на показатели теста времени прохождения 15 м, визуально-аналоговой шкалы и шкал опросника ББ-Зб.

При сравнении изменений показателей качества жизни по группам выявлено, что у пациентов, принимавших диклофенак и нимесулид, зарегистрировано достоверное улучшение показателей по всем шкалам оценки качества жизни за исключением шкалы эмоционально-ролевого функционирования в обеих группах и шкалы общего здоровья у больных, принимавших нимесулид. Терапия индометацином в течение 4 недель сопровождалась положительными изменениями показателей качества жизни только по шкалам физического и ролевого функционирования, а также по шкале боли. У больных, принимавших индометацин, изменения показателей шкал психического статуса не были достоверными и имели тенденцию к ухудшению. Кроме того, у этих пациентов показатели общего состояния здоровья достоверно не отличались от таковых до лечения.

Применение опросника качества жизни ББ-Зб позволило выявить достоверно значимые и важные в клиническом аспекте различия у пациентов, принимающих индометацин и диклофенак, в то время как использование визуально-аналоговой шкалы боли и теста на время прохождения 15 м не смогли помочь обнаружить достоверные различия.

Характеризуя в целом действие НПВП, необходимо отметить, что все они улучшают показатели качества жизни, однако исходно существовавшее

распределение показателей качества жизни по шкалам сохранялось и через 1 месяц терапии. Нами отмечено, что через месяц лечения наблюдается максимальный прирост значений шкал, коррелирующих с психологическим компонентом здоровья в сравнении с физическим компонентом.

У больных в процессе лечения отмечена различная степень снижения показателя интенсивности боли по данным визуально-аналоговой шкалы. В качестве критериев изменения интенсивности болевых ощущений нами выбраны следующие: уменьшение выраженности болевого синдрома до 30 мм и менее (при исходном показателе 90-100 мм), уменьшение на 50 мм по сравнению с исходными значениями независимо от первоначальной величины. Эти показатели мы расценивали как критерии положительной динамики. Снижение интенсивности боли на 30 мм от исходного показателя независимо от первоначальной величины рассматривалось как критерий слабоположительной динамики. Снижение интенсивности болевого синдрома до 30 мм и менее отмечено у 13,5% больных, на 50 мм от исходного показателя - у 20,8%. В целом выраженная положительная динамика отмечена у 34,3 % больных, слабоположительная - у 57,3 %, практически отсутствовала - у 8,4 %. Положительная динамика болевого синдрома отмечена у пациентов с менее выраженными органическими изменениями суставов. Введение критериев, позволяющих разграничить характер динамики снижения интенсивности боли, продемонстрировало благоприятную реакцию на применение диклофенака и нимесулида в сравнении с индоме-тацином, так как использование первых двух препаратов сопровождается положительной динамикой боли в 39,2 % и 37 % соответственно, в то время как при применении индометацина данный показатель составил 28,6%. Слабоположительная динамика наблюдалась у 83,3 % пациентов, принимавших плацебо. В группе плацебо случаев регистрации положительной динамики болевых ощущений зарегистрировано не было.

В процессе лечения у больных наблюдались качественные изменения характера боли и переносимости физических нагрузок. Под качественными изменениями мы подразумеваем клиническую ситуацию, когда до лечения интенсивность и частота возникновения боли расценивались пациентом как «умеренная», «выраженная», «сильная» и «очень сильная», а также если состояние здоровья сильно ограничивало пациента в выполнении ежедневных физических нагрузок, но после 4-недельного курса терапии НПВП различных классов произошло увеличение толерантности к боли до показателей «небольшая», «болей нет» и ежедневным физическим нагрузкам до показателей «немного ограничивает» и «ограничений для выполнения нагрузок нет». С учетом результатов, полученных по данным визуально-аналоговой шкалы боли и опросника БР-З!?, дальнейший анализ не сможет выявить достоверных изменений. Анализ качественных изменений толерантности к боли и физическим нагрузкам показывает, что лечение НПВП повышает толерантность и переносимость физических нагрузок независимо от класса используемого НПВП. Однако степень выраженности этих изменений варьирует. У пациентов, принимавших индометацин,

качественная динамика по показателям интенсивности боли и переносимости физических нагрузок наблюдалась соответственно у 21,4% (19,0-23,8) и 22,9% (0,0 -33,3), в то время как аналогичные изменения при приеме диклофенака и нимесулида оказались более выраженными. Лечение диклофенаком и нимесу-лидом качественно изменило толерантность к боли у 27,6 % (22,9-32,4) и 26,0 % (24,6-27,4), к физическим нагрузкам - у 27,3 % (5,4-39,4) и 27,6 % (4,8-42,9) соответственно.

При оценке побочных эффектов согласно классификации ВОЗ (199П были выделены легкие, умеренные и тяжелые побочные эффекты. В сравнении с индометацином диклофенак и нимесулид хорошо переносятся больными. У 85,7 %, 75,7 % и 69,3 % больных, принимавших, соответственно, индометацин, диклофенак и нимесулид, было зарегистрировано развитие как минимум одного побочного эффекта. Различия между нимесулидом и индометацином являются достоверными (р<0,05).

Группа тяжелых побочных эффектов включала язвенные дефекты слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и множественные эрозии (ИТП слизистой оболочки желудка более 15). Других тяжелых побочных эффектов (пневмония, рвота и т.д.) при проведении 4-недельного курса терапии НПВП зарегистрировано не было. Частота развития тяжелых побочных эффектов не имела статистически значимых различий у пациентов, принимавших индометацин (7,1 %), диклофенак (5,9 %) й нимесулид (1,6 %). При сравнении показателей частоты развития нетяжелых побочных эффектов выявлены достоверные различия между группой пациентов, принимавших индометацин, и группой пациентов, принимавших нимесулид. Достоверных различий в частоте развития нетяжелых побочных эффектов при приеме диклофенака и нимесулида не выявлено. Основной причиной для отмены препарата в группе плацебо являлось «неэффективное лечение» (83,3 %). По результатам контрольной ФГДС, проведенной через' 4 недели терапии НПВП различных классов, эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной слизистой оболочки были выявлены у 67 (37,6%) больных, принимавших НПВП. Случаев развития желудочно-кишечных кровотечений ни в одной группе не было зарегистрировано.

Анализ частоты и характера зарегистрированных побочных эффектов показал, что хеликобактерная инфекция не влияет на эти показатели. Достоверных отличий в частоте развития гастроинтестинальных побочных эффектов у больных остеоартритом с наличием или отсутствием НР-инфекции не выявлено (2,2-55,5 % и 2,3-51,1%, г=0,94). Частота развития побочных эффектов имела прямую зависимость от класса принимаемого НПВП.

Наиболее частым гастроинтестинапьным побочным эффектом была диспепсия. Частота развития диспепсии при приеме индометацина была достоверно выше, чем при приеме диклофенака и нимесулида (76,% и 56,7 %, 33,8 %, р<0,05, р<0,01). Диспепсия была наиболее частым побочным эффектом, зарегистрированным нами при лечении НПВП различных классов. Полученные различия между профилями качества жизни оказались достоверными (рис. 1) и

подтверждают обоснованность вывода о существенном вкладе диспепсии в нарушение качества жизни больных, принимающих НПВГГ.

ПЕ

4 ВР*

диспепсия(+) диспепсия (-)

ПОКАЗАТЕЛИ ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО РН ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ НПВП РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ

В нашем исследовании было проведено сопоставление показателей внутри-пищеводного и внутрижелудочного рН у больных до назначения и через 4 недели лечения НПВП различных классов. Обследовано 67 больных остеоартри-том (24 мужчины и 43 женщины), получавших в течение 4 недель индометацин, диклофенак или нимесулид. Из I группы в рН-метрических исследованиях принял участие 21 пациент (индометацин 100 мг в сутки), из II группы - 24 пациента (диклофенак 100 мг в сутки) и из III группы - 22 пациента (нимесулид в суточной дозе 200 мг). Группу сравнения составили 12 больных, принимавших плацебо. Результаты исследования показателей суточного мониторинга базального среднесуточного рН .в фундальном отделе желудка у больных, длительно принимающих НПВП различных классов представлены в таблице 3. Таблица 3.___

НПВП Хеликобактер-ная инфекция Количество больных Базальный среднесуточный рН фундального отдела желудка

До лечения НПВП Через 4 недели терапии НПВП

Индометацин (п=21) (+) 11 1,5±0,2 1,7±0,2*

(-) 10 1,6±0,3 1,4±0,3*

Диклофенак (п=24) (+) 12 1,5±0,2 1,4±0,2*

(-) 12 1,8±0,2 1,6±0,2*

Нимесулид 01=22) (+) 11 1,6±0,1 ' 1,8±0,2*

(-) 11 иб±0,2 1,7±0,1*

Группа сравнения (п=12) (-) 12 1,8±0,2 -

*-р>0,05 при сравнении с показателями до назначения терапии

Представленные данные свидетельствуют, что терапия НПВП в течение месяца достоверно не изменяет среднесуточные показатели базального рН в фундальном отделе желудке. Симптоматический индекс является важным

диагностическим критерием, так как позволяет выявить частоту возникновения клинически значимых рефлюксов (С. Stendal, 1998). Симптоматический индекс рассчитывается как соотношение количества зарегистрировпанных клинически значимых симптомов (диспепсия, изжога и т.п.) при pH < 4 (при проведении внутрипищеводного мониторирования pH), или при рН>8 (при проведении ин-трагастрального мониторинга pH) к общему количеству симптомов, умножен ное на 100. Нарушения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта с достоверным увеличением симптоматического индекса отмечены в I группе пациентов, принимающих индометавдн. У этих больных по данным рН-метрического исследования были выявлены патологические рефлюксы. Гистограммы суточного распределения показателей pH в соответствии с частотой регистрации, выраженной в процентах (рис. 2), видетельствуют, что при длительном приеме НПВП наблюдается достоверное увеличение времени регистрации показателей pH в антральном отделе выше 8,0 (р<0,05) и в нижней трети пищевода ниже 4,0 (р<0,05). Таким образом, по данным суточного мониторинга pH верхних отделов ЖКТ нарушения антродуоденальной моторики у пациентов, длительно принимающих НПВП, могут играть значимую роль в развитии диспепсии.

Рис- 2. Показатели суточного мониторинга pH (%)

до лечения и через 4 недели терапии НПВП

_До лечения

На 5 см -----------------------------

выше НПС

I _ JÜ

» I > 1 \ » 4 t I

Антральный отдел

f.JL_.......................

I ! I Ч I « I •

Клиническое обследование пациентов, имеющих моторные нарушения по данным суточного мониторирования pH, показало, что у всех пациентов регистрировались диспепсические жалобы. Нами был проведен анализ группы пациентов с диспепсией. Появление диспепсии у больного, длительно принимающего НПВП, в 55 % случаях указывает на наличие у него эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Нами было установлено, что при отсутствии эрозивно-язвенных поражений слизистой обо-

После лечения

лочки желудка в 60% случаев длительный прием индометацина сопровождается развитием симптомов диспепсии. Аналогичные показатели для диклофенака и нимесулида составили соответственно 41 % и 19%. Установить взаимосвязь диспепсии с наличием HP-инфекции нам не удалось. Было зарегистрировано всего 39 случаев развития диспепсии при приеме НПВП и отсутствии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка, из них хеликобактерная инфекция была выявлена у 25 (64 %). Показатель инфицированности НР-инфекцией достоверно не отличался от показателя инфицированности в основной группе (50,5 %) и группе пациентов с эрозивно-язвенными повреждениями (55,2%).

ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ЭПИТЕЛИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ НПВП РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ

Нами были исследованы биоптаты слизистой оболочки антрального отдела желудка от 59 пациентов (15 мужчин и 44 женщины, средний возраст 57 лет). Из основных трех групп исследование пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки желудка было проведено у 18 больных I группы (из них 9 с хеликобактериозом), 21 больного II группы (из них 12 с хеликобакте-риозом) и у 20 больных III группы (из них 10 с хеликобактериозом). Длительное применение НПВП сопровождалось развитием эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка у 67 из 178 пациентов (37,6%). У больных с эрозиями и язвами слизистой оболочки желудка средний возраст составил 64±3,4 года, что достоверно выше среднего возраста больных без эрозий и язв слизистой оболочки желудка (р<0,05). В таблице 4 приведены данные о хели-кобактерном статусе и наличии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка у пациентов, биоптаты которых были подвергнуты иммуноги-стохимическому исследованию пролиферативной активности эпителия слизи-

Таблица 4 Индекс экспрессии Кь67 позитивно окрашенных клеток эпителия слизистой оболочки антрального отдела желудка достоверно увеличился у больных остеоартритом при лечении НПВП различных классов с 22,1±0,8 до 25,7±1,0 (р=0,001). Повреждение эпителия, в контексте хронического гастрита, означает ускорение эксфолиации и гибели клетки. Эпителий слизистой оболочки желудка отвечает на действие повреждающего агента ускорением процессов репарации. Установлена сильная корреляционная связь между индексом экспрессии К¡-67 позитивно окрашенных клеток и активностью гастрита (г=0,74; р<0,001), а также обсемененностью слизистой оболочки желудка НР (г=0,68; р<0,001). Хеликобактерная инфекция

стон оболочки антрального отдела желудка.

Группа I II Ш Все больные

НПВП Индоме- Диклофе- Нимесу-

тацин нак лид

Кол-во больных 18 21 20 59

- НР-иифекаия + - + - + - 4 -

Кол-во больных 9 9 12 9 10 10 31 28

Кол-во больных с 4 4 4 4 3 2 и 10

эрозивно-язвенными

поражениями СОЖ

сопровождается развитием воспаления в слизистой оболочке желудка. Степень выраженности воспалительного ответа прямо и сильно коррелирует с обсеме-ненностью эпителия слизистой оболочки желудка НР и активностью клеточной пролиферации. Обнаруженная нами прямая и сильная корреляция межу плотностью обсеменения слизистой оболочки антрального отдела желудка и индексом экспрессии К1-67 позитивных клеток является еще одним подтверждением, что хеликобактерная инфекция усиливает клеточную пролиферацию.

В таблице 5 представлены сведения об изменениях показателя экспрессии К>67 позитивных клеток эпителия слизистой оболочки антрального отдела желудка до начала лечения и через 4 недели терапии индометацином, диклофе-наком и нимесулидом в зависимости от наличия НР-инфекции. .

Таблица 5.

Группа НР- п До лечения НПВП Через 4 недели Р

пациентов инфекция терапии НПВП

М ш М ш

НПВП Все 39 22,1 0,8 25,7 1,0 0,001

(+) 31 25,9 0,8 27,6 1,1 0,188

(-) 28 17,9 0,7 23,5 1,7 0,001

Индометацин Все 18 21,1 1,4 25,2 1,7 0,004

(+) 9 26,0 1,1 30,1 1,6 0,05

(-) 9 16,1 1,1 20,3 1,9 0,05

Диклофенак Все 21 22,3 1,0 24,9 1,9 0,227

(+) 12 25,3 0,9 24,7 2,0 0,807

(-) ' 9 18,4 0,8 25,1 3,6 0,086

Нимесулид Все 20 22,9 1,6 27,0 1,9 0,046

(+) 10 26,8 2,3 28,9 1,9 0,342

(-) 10 18,9 1,2 25,0 .3,2 0,09

Установлено, что до начала терапии у больных с хеликобактерной инфекции показатель пролиферативной активности был достоверно выше (25,9±0,8), чем у больных без инфекции (17,9±0,7, р<0,01 по критерию Стью-дента). К окончанию курса терапии НПВП данные различия значимо уменьшились, но сохранились: 27,6±1,1 по сравнению с 23,5±1,7 (р=0,04 по критерию Стьюдента). В целом у пациентов с хеликобактерной инфекцией изменения не имели достоверных различий (р=0,18). Применение в статистических расчетах парного критерия Стьюдента позволило установить достоверные изменения пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки желудка только у пациентов с хеликобактериозом, получавших индометацин: 26,0±1,1 и30,1±1,6 (р=0,05).

У пациентов без хеликобактерной инфекции наблюдалось достоверное увеличение показателей пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки желудка при применении индометацина в 1,25 раза (р=0,05), диклофена-ка — 1,36 (р<0,05) и нимесулида — 1,32 раза (р<0,05). У 21 больного с эрозив-но-язвенными поражениями слизистой оболочки желудка имело место достоверное увеличение показателей пролиферативной активности до 28,7±1,7 по сравнению с аналогичными показателями 22,7±1,1 у 38 пациентов без дефектов

слизистой оболочки (р<0,01). У больных без эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка изменения пролиферативной активности не имели достоверно значимых различий.

Таким образом, высокие показатели активности воспалительного процесса или, например, факт наличия дефектов слизистой оболочки являются существенными, если не определяющими для показателей пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки желудка.

ВЫВОДЫ

1. 4-недельный прием НПВП различных классов сопровождается развитием диспепсии у 1/3 больных остеоартритом.

2. Развитие диспепсии у больных остеоартритом чаще наблюдается при приеме неселективного НПВП'индометацина в сравнении с селективным ингибитором циклооксигеназы-2 нимесулидом.

3. Диспепсия у больных остеоартритом ухудшает показатели качества жизни пациентов по данным опросника 5Р-36.

4. У больных остеоартритом развитие диспепсии на фоне приема НПВП сопровождается нарушениями антродуоденальной моторики с увеличением частоты дуоденогастральных рефлюксов.

5. 4-недельный прием НПВП различных классов у больных остеоартритом не оказывает влияния на показатели базального среднесуточного рН в желудке.

6. Развитие эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка у больных остеоартритом на фоне приема НПВП сопровождается увеличением пролиферативной активности эпителиоцитов слизистой оболочки антрального отдела желудка.

7. При отсутствии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка у больных остеоартритом на фоне приема НПВП пролиферативная активность эпителиоцитов слизистой оболочки антрального отдела желудка не изменяется.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют преимущества по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ: при сопоставимых показателях качества жизни лечения, данные препараты обладают меньшим количеством побочных эффектов.

2. Метод оценки качества жизни с использованием опросника БР-Зб является интегративным показателем состояния здоровья, позволяет определить эффективность терапии и ее влияние на течение заболевания и может быть рекомендован для более широкого применения в клинической практике.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели суточного мониторинга интрагастрального рН и антродуоденальной моторики у пациентов, длительно принимающих НПВП (соавт. С.А. Алексеенко, В.Ф. Петренко, Е.В. Молочная). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-

гии и колопроктологии. - 1999, Т.9., прил. № 5. - с. 34.

2. Quality of life in osteoarthritis patients long-time receiving of NSAID (S.A. Alexeenko, S.N. Tyshko, A.I. Vorontsova). 8th Japan-Russian International Medical Symposiur.i, Blagoveshensk, 2000. - p. 15.

3. Quality of life in rheumatological patients (S.A. Alexeenko, A.G. Amatnyak). 8th Japan-Russian International Medical Symposium, Blagoveshensk, 2000. - p. 16.

4. Влияние терапии индометацином и нимесулидом в течение 1 месяца на показатели pH и моторику верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих остеоартрозом (соавт. С.А. Алексеенко, В.Ф. Петренко). Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине. Сб. трудов научно-практической конференции, посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы, Благовещенск, 2000. - с. 56.

5. Влияние диспепсии на качество жизни больных, длительно получающих НПВП (соавт. С.А. Алексеенко, A.A. Штука, М.В. Одегов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000, Т. 10, прил. № 5,- с. 14.

6. Влияние хеликобактерной инфекции на качество жизни больных, длительно принимающих НПВП (соавт. С.А. Алексеенко, О.С. Пашковская, З.У. Зайнуллина). Спорные и нерешенные вопросы современной гастроэнтерологии. - Сб. тезисов Первой научной сессии НИИ гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПб ГМА им. И.И. Мечникова и СПб ХФА, Санкт-Петербург, 2000. - с. 12-13.

7. Качество жизни, клиническая симптоматика и эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка у больных артериальной гипертензией, длительно принимающих НПВП (соавт. С.А. Алексеенко, А.Г. Аматняк, O.K. Камалова). ГАСТРО-БЮЛЛЕТЕНЬ. - 2000. - № 4, с. 243 (Материалы Всероссийской конференции «ГА-СТРО-2000»)

8. Пути преодоления побочных эффектов НПВП: успехи и неудачи (С.А. Алексеенко). Гастроэнтерология: вчера, сегодня, завтра... Материалы Дальневосточной научно-практической конференции, посвященной 70-летию проф. Л.И. Геллера, Хабаровск, с. 75-85.

. 9. Влияние Helicobacter pylori-инфекции и нестероидных противовоспалительных препаратов на гомеоморфоз эпителия слизистой оболочки желудка, (соавт. С.А. Алексеенко, С.С. Тимошин, В.И. Цыганков, А.Н. Евсеев). Гастроэнтерология: вчера, сегодня, завтра... Материалы Дальневосточной научно-практической конференции, посвященной 70-летию проф. Л.И. Геллера, Хабаровск, с. 17-27

10. Gastroprotective effect of lansoprasole in osteoarthritis patients long-time receiving diclo-phenac.(S.A. Alexeenko, A.G. Amathnyak).The Annals of the Rheumatic Diseases - The EULAR Journal (7th European Congress of Rheumatology, Praga), 2001, Al 43

11. Способ косвенной оценки эвакуаторной функции желудка по данным суточного pH-мониторинга (рац. предложение № 2066 от 12.04.01) (соавт. Е.И. Кропачева, С.А. Алексеенко, A.A. Рудик, М.В. Воробьев)

12. Влияние нестероидных противоспалительных препаратов на показатели пролифера-тивной активности эпителия слизистой оболочки желудка у больных остеоартритоы (соавг. С.А. Алексеенко, С.С. Тимошин, В.И. Цыганков, А.Н. Евсеев). Российски? журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2001. Т. К» 11, прил № 5. - с. 31.

13. Сравнительная характеристика изменения показателей качества жизни у больны) остеоартрозом при лечении Мидокалмом и диклофенаком. (соавт. С.А. Алексеенко

А.Г. Аматняк, А.И. Воронцова). Русский Медицинский Журнал, Том 9, № 23,2001. -с. 1058-1060.

14. Dyspepsia arid quality of life in osteoarthritis patients long time receiving NSAID (S. Alexeenko, A. Konekawa). Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2002, 17 (Suppl.) A438.

15. Sntragastral pH in osteoarthritis patients before and after 4-week nimesulide treatment. (S.A. AIexeenko).The Annals of the Rheumatic Diseases - The EULAR Journal (8'h European Congress of Rheumatology, Stockholm), 2002, A111

16. Proliferative activity of gastric epithelium in osteoarthritis patients before and after 4-week nimesulide treatment. (S.A. Alexeenko).The Annals of the Rheumatic Diseases -The EULAR Journal (8th European Congress of Rheumatology, Stockholm), 2002, A167

17. Показатели интрагастрального pH у больных остеоартритом до и после 4-недельного курса лечения нимесулидом (соавт. С.А. Алексеенко) Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, с. 17.

18. Показатели пролиферативкой активности эпителия слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных остеоартритом до и после 4-недельного курса лечения нимесулидом (соавт. С.А. Алексеенко, С.С. Тимошин, Н.П. Мельникова) Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, с. 17-18.

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

OA остеоартрит

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИТП индекс тяжести поражения

нпвп нестероидные противовоспалительные препараты

нпс нижний пищеводный сфинктер

ПЦР полимеразная цепная реакция

ФГДС фиброгастродуоденоскопия

HP Helicobacter pylori

Печатается согласно решения диссертационного совета 1ри Дальневосточном государственном медицинском /ниверситете от 08 мая 2002 года. Подписано к печати 08 мая 2002 года.

Отпечатано в Издательском центре ДВГМУ. >80000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35. Формат 60x84 '/|6. Бум. тип. № 3. Печать офсетная. /сл. печ. л. 1,00. Уч.-изд. л. 0,97. Тираж 100 экз. Заказ № 225.