Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита

Федоренко, Евгения Владимировна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Федоренко, Евгения Владимировна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита

003430530

На правах рукописи

ФЕДОРЕНКО ЕВГЕНИЯ ВЛАДИМИРОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ЯНЭ 2010

Москва-2010

003490530

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинский наук,

Лукина Галина Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Кузьмина Нина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Шостак Надежда Александровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 29 января 2010 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан « » декабря 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным си-новитом и частым системным поражением внутренних органов (В.А. Насонова, 1988). Это заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим течением и приводит к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни пациентов. Поэтому лечение РА является очень актуальной проблемой клинической медицины.

В настоящее время особое внимание уделяется терапии раннего РА, поскольку на данной стадии болезни еще не полностью сформировался аутоиммунный процесс, нет тяжелых нарушений функции суставов, костной деструкции, серьезных висцеральных поражений. В связи с этим за последние годы стала общепринятой концепция раннего и агрессивного лечения PA /Combe В. et al., 2006; Finckh A. et al., 2006/.

Отмечено, что назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в раннем периоде болезни не только приводит к выраженному клиническому эффекту и торможению деструкции суставов /Lard L.R. et al., 2001/, но и предупреждает увеличение смертности, свойственное больным РА /Peltomaa R. et al., 2002/. Теоретическое представление о начальном периоде РА как об "окне возможностей" для наиболее успешного лечения болезни подтверждается достоверно большей частотой ремиссий при раннем назначении терапии /Mottonen T. et al., 1999; Nell V. et al., 2004/.

При этом среди классических БПВП на первый план выходят метотрексат и лефлуномид, высокая эффективность которых была подтверждена в двойных слепых исследованиях /Strand V. et al., 1999; Emery P. et al., 2000/. В то же время ряд вопросов терапии раннего РА окончательно не решены. Прежде всего, остается неясной сравнительная эффективность метотрексата и лефлуномида у этих больных /Smolen J. et al., 1999/. Неясно, существуют ли патогенетически обоснованные предикторы эффективности БПВП и какова в этом отношении роль общего эпитопа (SE) антигенов гистосовместимости II класса. Нет окончательного мнения о целесообразности комбинирования глюкокортикоидов (ГК) с этими препаратами на ранних стадиях РА

/Hickling P. et al., 1998; Jarret S. et al., 2003/, хотя отдельные авторы указывают на более высокий результат такого сочетания /vari Everdinger W. et al., 2002; Jacobs W. et al., 2006/. Поэтому, несмотря на заметные успехи, достигнутые в лечении РА за последние годы, пока отсутствуют подробно разработанные рекомендации по лечению раннего ревматоидного артрита в клинической практике. В рекомендациях EULAR подчеркивается, что прямых доказательств преимущества метотрексата перед другими БПВП в терапии раннего РА нет, но в то же время лефлуномид считается его лучшей альтернативой (В. Combe et al., 2007). Аналогичным образом, не проводились прямые исследования системного назначения ГК у больных ранним РА.

Настоящая работа проводилась для поиска ответов на эти вопросы. Мы сравнили в контролируемом рандомизированном исследовании терапевтический потенциал метотрексата, лефлуномида и комбинации метотрексата и ГК у больных ранним РА. При этом в качестве отдельной задачи оценивалось влияние предварительного активного подавления воспаления высокой дозой метилпреднизолона на последующие результаты лечения. Данная работа проводилась в рамках программы "РАДИКАЛ".

Цель работы

Расширить возможности базисной противовоспалительной терапии раннего ревматоидного артрита.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и переносимость 4 схем терапии раннего РА: монотерапия метотрексатом (MTX) и лефлуно-мидом (ЛЕФ) и комбинация метотрексата с малыми дозами ГК, в том числе с начальным однократным введением высокой дозы метилпреднизолона.

2. Оценить антидеструктивный эффект используемых схем терапии при раннем РА.

3. Оценить влияние общего эпитопа SE на эффективность лечения и темпы прогрессирования деструкции суставов при монотерапии метотрексатом.

4. Сопоставить наличие аутоантител к циклическому цитруллини-рованному пептиду (АЦЦП) с темпами рентгенологического прогрес-сирования раннего РА.

5. На основании полученных результатов дать сравнительную оценку клинической эффективности, переносимости и антидеструктивного эффекта исследуемых схем терапии.

Научная новизна

Впервые в рандомизированном исследовании проведена прямая оценка сравнительной эффективности и переносимости 4 схем лечения раннего РА. Его результаты позволили не только сопоставить терапевтический эффект основных современных иммунодепрес-сивных антиметаболических препаратов, но также оценить целесообразность одновременного активного подавления воспаления благодаря включению в терапию раннего РА двух разных режимов назначения глюкокортикоидов.

Результаты назначения больным ранним РА метотрексата и лефлуномида, тормозящих синтез соответственно пуринов и пирими-динов, не обнаружили достоверных различий.

Установлено, что комбинированное назначение MTX и ГК по сравнению с монотерапией MTX и ЛЕФ приводит к более выраженному терапевтическому эффекту, в том числе к более частому развитию ремиссий РА. Этот эффект проявляется уже через 3 месяца после начала лечения и сохраняется до окончания 12-месячного исследования. Включение в лечебный комплекс пульс-терапии ГК улучшило результат только в течение первых 3 месяцев лечения.

Присоединение глюкокортикоидов к монотерапии MTX тормозит прогрессирование суставной деструкции. Позитивность по АЦЦП оказывается предиктором более выраженного рентгенологического прогрессирования при монотерапии ЛЕФ.

Наличие SE может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к большей лекарственной резистентности больных РА по отношению к MTX.

Практическая значимость

Установлено, что как монотерапия MTX и ЛЕФ, так и комбинирование MTX с малыми дозами ГК могут с успехом применяться у больных ранним РА. При этом не только наблюдается выраженный лечебный эффект с реальной возможностью достижения ремиссии уже к 3-му месяцу терапии, но также тормозится рентгенологическое прогрессирование более чем у 75% больных. У большинства больных достоверное улучшение сохраняется в течение всего 12-месячного периода наблюдения.

Показано, что сочетание MTX с малыми дозами ГК приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не увеличивает количество нежелательных явлений.

Переносимость всех использованных схем терапии вполне удовлетворительная; несколько чаще побочные эффекты встречались при назначении ЛЕФ.

Положения, выносимые на защиту

• Современные иммунодепрессанты-антиметаболиты MTX и ЛЕФ в качестве монотерапии обладают достоверным терапевтическим эффектом при раннем РА, приводя к существенному клиническому улучшению и торможению суставной деструкции.

• При включении в лечение раннего РА малых доз ГК, в том числе с начальным назначением высокой дозы метилпреднизолона, терапевтический эффект, торможение суставной деструкции и частота ремиссий оказываются достоверно выше, чем при монотерапии MTX и ЛЕФ.

• У больных ранним РА с наличием общего эпитопа лечебный эффект MTX оказался менее выраженным.

• Переносимость всех четырех исследуемых схем вполне удовлетворительная. Включение малых доз ГК в терапию раннего РА не привело к учащению нежелательных явлений.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику выбора тактики лечения больных.

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики терапии у пациентов с ранним РА, находящихся на лечении в Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 3 тезисов.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции НИИ ревматологии РАМН «Многообразие артритов: диагностика и лечение» в 2007г. и на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 3 ноября 2009 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Последняя содержит 165 литературных источников, в том числе 21 отечественный и 144 иностранных. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 22 диаграммами и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования Общая характеристика больных

Основу клинического материала для выполнения данной работы составил 141 пациент с ранним РА. Исследование проведено в рамках программы «Ранний артрит: диагностика, исход, критерии, активное лечение (РАДИКАЛ)»

Основными общими критериями включения больных в исследование были следующие:

1. Больные с достоверным диагнозом РА и длительностью заболевания до 2-х лет.

2. Мужчины и женщины в возрасте >18 и <75 лет.

3. Соответствие критериям Американской коллегии ревматологов 1987 года для диагноза РА.

4. Информированное согласие.

5. Отсутствие лечения БПВП и системной терапии ГК до включения в исследование, а внутрисуставными введениями ГК - за месяц до включения.

6. Пациенты с детородным потенциалом должны применять адекватные меры по контролю рождаемости в период лечения.

Критерии исключения:

1. Беременность или лактация.

2.Стандартные противопоказания к назначению БПВП и глюкокорти-коидов в эффективных терапевтических дозах: тяжелые активные инфекции (СПИД, туберкулез, активный вирусный гепатит и др.), тяжелые нарушения функции внутренних органов (почечная, печеночная, сердечная недостаточность, высокая неконтролируемая артериальная гипертензия, декомпенсированный сахарный диабет и др.), гематологические нарушения (гемоглобин менее 90 г/л, лейкоциты менее Зх 109/л, тромбоциты менее 100х109/л).

3. Любые имеющиеся злокачественные новообразования или предраковые состояния, либо злокачественные новообразования в анамнезе за 5 последних лет.

. 4. Алкогольная и наркотическая зависимость. 5. Невозможность наблюдения за больным на протяжении 2-х лет.

Общая клиническая характеристика всей когорты наших больных приведена в таблице 1.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика больных РА, включенных в исследование._

ПОКАЗАТЕЛИ ЗНАЧЕНИЯ

ПОЛ:

Мужчины 19

Женщины 122

Длительность болезни, недели 24 (12-44)

/медиана (25%-75%)/

Возраст, годы 51 (42-60)

/медиана (25%-75°/о)/

Рентгенологическая стадия

I 40 (28%)

НА 77 (55%)

ПБ 16(11,4%)

III 8 (5,6%)

Положительный РФ 90 (64%)

АЦЦП /медиана (ггип-тах)/ 59,45 (0,1-112,6)

ЭА828 /медиана (тт-тах)/ 5,93 (3,04-8,39)

Таким образом, среди включенных в исследование больных были 122 женщины и 19 мужчин, преимущественно среднего возраста, с длительностью заболевания от 6 до 96 недель. Серопозитивных по РФ было 90 больных, серонегативных 51. В связи с небольшой длительностью болезни преобладали 1 и 2 рентгенологические стадии РА

В соответствии с задачей работы пациенты были рандомизиро-ванно разделены на 4 группы. Включение больных в группы осуществлялось путем случайного распределения с использованием бумажных конвертов, в каждый из которых была вложена определенная схема лечения.

1-я группа - 35 пациентов получали монотерапию метотрекса-том (MTX)

2-я группа - 34 пациента принимали метотрексат в сочетании с малыми дозами ГК (эквивалентными 10мг преднизолона в сутки) per os (МТХ-ГК)

3-я группа - 35 пациентов получали MTX + малые дозы ГК (эквивалентные 10мг преднизолона в сутки) per os + однократное внутривенное капельное введение 1000 мг метилпреднизолона (МТХ-ГК-П)

4-я группа - 37 больных получали монотерапию ЛЕФ по 20 мг в сутки (ЛЕФ).

Пациенты в трех исследуемых группах с участием MTX, получали его в дозе до 20 мг в неделю (1 пациентка - 25 мг в неделю). Средняя суточная доза MTX в первой группе составила 14,1±3 мг, во 2-й группе -13,2±2,7 мг, в 3-й группе - 13,75±2,7 мг.

Больным разрешалось продолжать прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в прежних дозах. При необходимости проводилось внутрисуставное введение ГК, но не более 2 раз за 3 месяца с использованием не более 1 мл дипроспана на одно введение. У всех пациентов разрешалось применение наружных противовоспалительных средств, физиотерапевтических методов лечения, лечебной физкультуры и трудотерапии.

Всем больным при первичном обследовании (до начала лечения) и в процессе наблюдения проводилось унифицированное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Визиты пациентов проводились по плану (0,3,6 и 12 месяцев наблюдения), согласно расписанию, с допустимым интервалом 2 недели.

Стандартное лабораторное обследование включало клинический анализ крови, биохимический анализ крови и общий анализ мочи. Все вышеперечисленные анализы выполнялись до начала лечения, через 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. Эти исследования выполнялись в клинико-биохимической лаборатории НИИР РАМН (зав. -кандидат биологических наук JI.H. Кашникова). Иммунологическое обследование включало определение концентрации С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (IgM РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Определение СРБ в сыворотке проводилось с использованием иммунонефелометриче-ского метода (BN-100, Dade Behring, Германия; верхняя граница нормы составляет 5,0 мг/л). Определение IgM РФ проводилось методом иммунонефелометрии на автоматическом анализаторе BN-100 (Dade Behring; верхняя граница нормы 15 МЕ/л). Определение концентрации АЦЦП проводилось иммуноферментным методом с использованием коммерческого набора фирмы «Axis-Shield Diagnostic Limited» (Великобритания) согласно инструкции фирмы-производителя, верхняя граница нормы 5 Ед/мл. Данные исследования проводились в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний, руководитель лаборатории - д.м.н. E.H. Александрова).

Для базового низкоразрешающего генотипирования локуса HLA DRB1 на уровне групп аллелей использовался метод на основе классической методики сиквенс-специфических праймеров (Sequence Specific Primers, SSP), модифицированной для ПЦР в реальном времени. Полимеразную цепную реакцию, детекцию продуктов амплификации в режиме «реального времени» и интерпретацию полученных результатов проводили с помощью детектирующего амплифика-тора ДТ-96 (ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Россия). Для высокоразрешающего генотипирования аллелей HLA-DRB1 использовалось автоматическое секвенирование ДНК по Сэнгеру. К SE относили аллели *01,*0401,*0404,*0405,*0408,*10. В зависимости от наличия в генотипе одного или двух аллелей SE либо их отсутствия генотипы представляли как SE+/SE-, SE+/SE+, SE-/SE-. Данное исследование проводилось в лаборатории генетики ревматических заболеваний НИИР РАМН к.м.н. И.А.Гусевой (руководитель лаборатории - д.м.н., профессор В.А. Мякоткин).

Рентгенологическое исследование кистей и стоп, органов грудной клетки и при необходимости других суставов осуществлялось в

рентгенологическом отделении НИИР РАМН (рук. - д.м.н. А.В.Смирнов). Динамическая оценка состояния суставов проводилась по методу Sharp в модификации Van der Heijde.

Для оценки эффективности терапии применялись следующие показатели (Насонов ЕЛ. и соавт., 2001): число воспаленных суставов (ЧВС, 0-66), число болезненных суставов (ЧБС, 0-68), оценка боли пациентом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, от 0 до 100 мм), тяжесть болезни по оценке пациентом и врачом по ВАШ (0-100 мм), опросник состояния здоровья (HAQ); скорость оседания эритроцитов (СОЭ, мм/час по Вестергрену). Общая активность заболевания оценивалась по комбинированному индексу активности - DAS28 (Disease Activity Score), рекомендованному EULAR.

Для суммарной оценки активности РА и результатов лечения использовались критерии EULAR. Хороший эффект терапии соответствует снижению более чем на 1,2 балла при итоговом значении DAS28, не превышающем 3,2 балла. Эффект расценивался как удовлетворительный при снижении DAS 28 на 0,6-1,2 балла и итоговом DAS 28 от 3,2 до 5,1. При снижении DAS 28 на 0,6-1,2 балла и сохраняющейся высокой активности болезни (DAS28>5,1), пациент считался не ответившим на лечение.

Для оценки индивидуальных результатов также использовались критерии Американской коллегии ревматологов (АКР). Результат лечения рассматривался как улучшение, если у пациента не менее чем на 20% уменьшились числа болезненных и припухших суставов в сочетании с аналогичным уменьшением не менее трех из следующих 5 показателей:

• Оценка тяжести болезни пациентом по ВАШ (0-100 мм);

• Оценка тяжести болезни врачом по ВАШ (0-100 мм);

• Уровень боли, оцениваемый пациентом по ВАШ (0-100 мм);

• Уровень функциональной недостаточности пациента по опроснику HAQ (0-3 балла);

• Величины СОЭ или СРБ.

Кроме описанного 20-процентного улучшения (ACR 20, минимальный положительный эффект) можно выделить также более высокие индивидуальные результаты - ACR 50 и ACR 70, при которых описанные выше показатели улучшаются соответственно на 50% (хороший эффект) и 70% (очень хороший эффект).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0 (StatSoft. Inc., USA) с определением среднего арифметического значения величин рассматриваемых показателей (М) и среднего квад-ратического (стандартного) отклонения (а). Средние значения в работе представлялись как медиана (25%-75%) или М±а. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью t-критерия Стью-дента и критерия Уилкоксона (W-тест). Сопоставимость независимых четырех групп определялась с помощью метода ANOVA по Краске-лу-Уоллису (Н-тест), метода Пирсона и критерия х2. Взаимосвязь признаков рассчитывалась методом ранговой корреляции Спирмена. Уровнем статистической значимости считалось р<0,05.

Результаты исследования

В результате проведенной рандомизации больные ранним РА были в соответствии с предполагаемой терапией распределены на 4 группы, характеристика которых представлена в таблице 2.

Материалы данной таблицы свидетельствуют, что исследуемые группы были сопоставимы по всем показателям, статистически значимых различий между ними зарегистрировано не было.

Важно отметить, что в начале исследования подавляющее большинство пациентов в каждой из групп имели высокую степень активности (DAS28>5,1): группа MTX - 85,7%, МТХ-ГК - 82,4%, МТХ-ГК-П - 85,7%, ЛЕФ - 73%. Только 1 пациент (2,9%) в группе MTX имел низкую степень активности.

Запланированный 12-месячный курс лечения полностью завершили 125 больных (группа MTX -34, МТХ-ГК -30, МТХ-ГК-П -33 , ЛЕФ -28). 16 пациентов выбыли из исследования на различных сроках наблюдения: в связи с неблагоприятными реакциями 6 человек, в связи с неэффективностью 7, по другим причинам - 3.

Частота отмены терапии вследствие неэффективности (у большинства пациентов на 6 месяце наблюдения): группа MTX - 0, МТХ-ГК - 2 пациента, МТХ-ГК-П - 1, ЛЕФ - 4 пациента.

Таблица 2. Клиническая характеристика сопоставляемых групп пациентов, медиана (25%-75%)._

MTX МТХ-ГК МТХ-ГК-П ЛЕФ

(п=35) (п=34) (п=35) (п=37)

ПОЛ м/ж 4/31 4/30 8/27 3/34

Возраст (годы) 55 (44-66) 51 (41-59) 52 (41-61) 48 (42-59)

Давность болезни 28 (16-52) 24(12-48) 24 (12-36) 20 (12-36)

(недели)

чвс 12(6-15) 8,5 (5-13) 12(8-15) 8(4-12)

ЧБС 14(6-16) 11,5(7-14) 14(10-18) 10(5-14)

СОЭ, 31(18-57) 33(19-46) 42 (23-80) 30(18-44)

мм/час

БА828 6,2 (5,4-6,8) 5,9 (5,3-6,7) 6,4 (5,4-7,4) 5,7 (4,9-6,1)

НАС} 1,1 (0,8-2) 1,5(1-2) 2(1,1-2,13) 1,4(1,1-1,8)

Тяжесть 60 (40-80) 65 (50-80) 60 (40-80) 65 (45-75)

по оценке

пациента, ВАШ

Боль 65 (46,5-80) 65 (50-80) 67 (45-80) 65(44-75)

АЦЦП, 88,9 (3,8-100) 99 (25,2-100) 24,5 (2-72,8) 91,4(0,7-100)

Ш/т1

РФ, МЕ/мл 22,5 (9,5-7,2) 29(9,5-167,2) 17(9,5-45,5) 27,4 (9,5-1,2)

СРБ, мг/л 8,9 (3,1-15) 8,9 (27,5-1,7) 3,5 (1,4-15,2) 5,8 (1,6-9,1)

Через 12 месяцев наблюдения в группе пациентов, получавших MTX в сочетании с малыми дозами ГК, у 14 (41%) удалось полностью отменить ГК. 19 больных продолжали принимать метипред; 4 из них в дозе 8 мг в сутки, у остальных 15 человек средняя доза ГК была 4 мг в сутки - от 2 до 6 мг. В группе МТХ-ГК-П к 12-му месяцу наблюдения удалось отменить ГК у 16 человек (45,7%). 19 больных продолжали принимать метипред; из них 3 (15,8%) в дозе 8 мг в сутки, у остальных 16 человек средняя доза была 3,8 мг в сутки (от 2 до 6 мг).

Сравнительная оценка лечебного эффекта изучаемых схем терапии.

Все четыре исследуемые схемы продемонстрировали значительное положительное влияние на основные признаки активности РА. Уже к 3 месяцу обнаружено достоверное (р<0,01) снижение числа воспаленных и болезненных суставов во всех четырех группах. Данная тенденция сохранялась к 6 месяцу со стабилизацией положительной динамики к 12 месяцу наблюдения (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Динамика ЧВС и ЧБС на фоне лечения

Число воспаленных суставов

Число болезненных суставов

0 3 6

месяцы

При анализе динамики СОЭ уже к 3 месяцу наблюдается высоко достоверное (р<0,01) снижение ее уровня во всех четырех группах. К 6 месяцу наблюдения отмечается некоторое нарастание показателей СОЭ в группах 1, 3 и 4, а во второй группе (МТХ-ГК) -дальнейшее снижение. К 12 месяцу наблюдения данная тенденция несколько меняется - в двух группах (ЛЕФ и МТХ-ГК) отмечается нарастание уровня СОЭ, а в остальных двух группах стабилизация ее уровня (диаграмма 2).

Диаграмма 2. Динамика СОЭ на фоне лечения.

0-)-,-,-,-

О - 3 6 12

месяцы

-В-МТХ —О—МТХ-ГК

» мтх-гк-п - а - леф

Как видно на диаграмме 3, показатель НАР наиболее ярко снижается к 3 месяцу в группе МТХ-ГК-П, в дальнейшем (к 6 месяцу) в этой группе и группе ЛЕФ он увеличивается. К 12 месяцу наблюдения незначительное нарастание данного показателя наблюдается во всех группах, кроме четвертой (ЛЕФ). Тяжесть болезни по оценке пациентом (диаграмма 3) достоверно (р<0,01) снизилась во всех группах, наиболее ярко - в группе МТХ-ГК-П. К 6 месяцу наблюдения этот показатель в 3 группах несколько увеличился, но к 12 месяцу наблюдения вновь заметно снизился.

Диаграмма 3.Динамика НАС) и тяжести болезни по оценке пациентом

НАО Тяжесть болезни по оценке пациентом (ВАШ)

Интегративный индекс активности РА ОАБ28 через 3 месяца терапии снизился во всех группах (диаграмма 4) с высокой достоверностью (р<0,001). Этот результат сохранялся к 6 и 12 месяцам наблюдения без различий между группами.

Диаграмма 4. Динамика БАБ 28 на фоне лечения.

Изменение структуры активности РА под влиянием лечения с обращением особого внимания на достижение ремиссии является

наиболее демонстративным показателем терапевтического эффекта. Через 3 месяца лечения (диаграмма 5) максимальное количество больных, продемонстрировавших низкую активность заболевания через 3 месяца, было в группе МТХ-ГК - 21,2%. Наибольшее число больных с высокой активностью после 3 месяцев лечения оказалось среди получавших ЛЕФ (17,7%), тогда как в группе МТХ-ГК их было 9,1 %, а в группе МТХ-ГК-П - только 5,7 %. Максимальное число ремиссий отмечено в группе МТХ-ГК-П (28.6%), минимальное - в группе MTX (3,1%). К этому сроку наблюдения ремиссии РА развились достоверно чаще в группах с включением ГК по сравнению с монотерапией MTX и в группе МТХ-ГК-П по сравнению с монотерапией лефлуномидом (р<0,03).

Диаграмма 5. Активность РА в исследуемых группах через 3 месяца терапии.

низкая активность

умеренная активность

активность

индекс DAS28

□ МТХ(п=32) амтх-гк(п=33) 0МТХ-ГК-П(п=35) ■ЛЕФ{п=34)

Через 12 месяцев терапии (диаграмма 6) эта тенденция становится еще более выраженной. При этом наибольший процент ремиссий отмечался среди больных второй группы (МТХ-ГК) - 37,5%.

В 3 группе пациентов (МТХ-ГК-П) было максимальное число больных, у которых была достигнута низкая активность - 26,5%. Как и на прежних этапах наблюдения, в группе 4 (ЛЕФ) оставалось наибольшее количество пациентов с высокой активностью. По сравнению с монотерапией метотрексатом ремиссии РА зарегистрированы достоверно чаще в группах МТХ-ГК (р=0,006) и МТХ-ГК-П (р=0,03

Диаграмма 6. Активность РА в исследуемых группах через 12 месяцев терапии

■ ЛЕФ(П=37) 0МТХ-ГК-П(п=34)

□ МТХ-ГК(п=32)

□ МТХ(п=35)

акт1ШИ1)1.'гь умеренная ик"

индекс DAS28

По данным представленных диаграмм очевидна положительная динамика основных клинических и лабораторных показателей активности РА под влиянием всех вариантов исследуемой терапии. В каждой группе уже к третьему месяцу наблюдения отмечалось выраженное достоверное (р<0,01) уменьшение ЧВС и ЧБС, индекса HAQ, СОЭ и тяжести состояния по оценке пациента. Через 12 месяцев лечения РА отмечалась стабилизация достоверного улучшения большинства показателей по сравнению с исходными цифрами.

Этот результат свидетельствует о значительном лечебном эффекте как монотерапии MTX и ЛЕФ, так и комбинации MTX с ГК. Однако, на протяжении всего периода наблюдения в группах с включением в терапию ГК выявлена тенденция к наиболее выраженному уменьшению большинства клинико-лабораторных показателей и к развитию ремиссий по сравнению с остальными группами. Эта закономерность иллюстрируется диаграммой 7, на которой представлено развитие ремиссий РА в процессе терапии.

Диаграмма 7 демонстрирует существенно большую частоту ремиссий при включении ГК в терапию раннего РА. Через 3 месяца наблюдения наибольший процент ремиссий наблюдался в группе МТХ-ГК-П - 10 человек (28,6%), наименьший - в группе монотерапии ме-тотрексатом (1 человек, 3,1%). Через 12 месяцев терапии максимальный процент пациентов с выявленной ремиссией был в группе МТХ-ГК (37,5%), несколько меньше в группе МТХ-ГК-П (29,4%), в группе монотерапии лефлуномидом 6 человек (16,2%) и меньше всего в группе монотерапии метотрексатом - 4 человека (11,4%).

Диаграмма 7. Число ремиссий в исследуемых группах через 3,6 и 12 месяцев наблюдения.

Змее

6м ее

12мес

и мтх амтх-гк имтх-гк-п илеф

Заслуживает внимания, что при анализе корреляционных связей между основными клиническими и лабораторными показателями ревматоидного процесса в исследуемых группах на всех этапах терапии обнаруживались корреляции между показателями, отражающими воспаление (ЧВС, ЧБС, DAS28 и др.). В то же время при включении в терапию ГК были обнаружены прямые корреляционные связи не только между различными показателями, отражающими воспалительную активность, но также между этими показателями и аутоанти-телами - РФ и АЦЦП (группа МТХ+ГК: ЧВС-РФ, ЧБС-РФ, DAS28-РФ, СОЭ-РФ, СОЭ-АЦЦП; группа МТХ-ГК-П: СОЭ-РФ, АЦЦП-ЧБС, АЦЦП-СОЭ,АЦЦП-ОА828). Эти результаты позволяют предположить, что при лечении больных РА сочетанием MTX и ГК при РА оказывается положительное влияние не только на воспалительный процесс, но и на аутоиммунные нарушения.

Оценка индивидуальной эффективности изучаемых схем терапии раннего РА.

Оценка эффективности проводимой терапии проводилась, прежде всего, по критериям EULAR.

При оценке эффективности лечения РА по критериям EULAR через 3 месяца терапии (диаграмма 8) лучшие результаты были выявлены в группе МТХ-ГК-П - в этой группе не было пациентов, не ответивших на лечение. Наибольший процент больных (51,5%), у которых отмечен хороший эффект на лечение, был выявлен в группе МТХ-ГК. Максимальный процент пациентов, не ответивших на лечение, был среди получавших монотерапию лефлуномидом (29,4%).

Достоверно более высокий положительный результат к этому периоду терапии наблюдался в группах МТХ-ГК (р=0,004) и МТХ-ГК-П (р=0,01) по сравнению с монотерапией метотрексатом и в группе МТХ-ГК по сравнению с получавшими лефлуномид (р=0,05).

Диаграмма 8. Эффективность терапии по критериям ЕиЬАК (% больных) через 3 месяца

100% 80% 60% 40% 20% о%

МТХ(п=32) МТХ-ГК(п=33) МТХ-ГК-П{п-35) схемы лечении

9.4 3.1 |—а— 54,3

71,9 39,4 ¿14

38,2

№

щ ш щ

ЛЕФ(п=34)

0 нет эффекта □ умеренный Шхороший

При оценке эффективности лечения через 12 месяцев наблюдения (диаграмма 9) было выявлено, что наибольший процент пациентов с хорошим эффектом лечения отмечался в группе МТХ-ГК-П (52,9%). В этой же группе было выявлено наименьшее количество пациентов, не ответивших на лечение (один человек, или 3%). Наибольший процент больных, не ответивших на лечение, по-прежнему сохранялся в группе пациентов, получавших монотерапию лефлуно-мидом (37,8%). Хороший эффект чаще достигался при сочетании ГК с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом (в обеих группах р<0,05) и в группе МТХ-ГК-П по сравнению с лечением лефлуномидом (р=0,07).

Диаграмма 9.Динамика эффективности терапии четырех схем лечения через 12 месяцев по критериям ЕиЬАЛ (% больных).

МТХ(п-35) МТХ-ГК(л=32) МТХ-ГК-П(п=34)

ЛЕФ(п=37)

Ш нет эффекта □ умеренный ЕЭ хороший

схемы лечения

Критерии эффективности терапии РА, предложенные Американской коллегией ревматологов (АСЯ), столь же популярны, как критерии ЕиЬАЯ, но являются более строгими. Поэтому представляло интерес оценить индивидуальные результаты изучавшихся методов лечения также с помощью критериев АСК.

При индивидуальной оценке эффективности по критериям АСЯ к 3 месяцу наблюдения (диаграмма 10) пациентов, достигших 70% улучшения, было больше в группе МТХ-ГК-П - 11 человек (35,5%), меньше всего в группе монотерапии метотрексатом - 2 человека (7,1%). Наибольшее число пациентов с 50% улучшением к 3 месяцам отмечалось также в группе МТХ-ГК - 14 человек (45,2%). Более всего больных, не ответивших на лечение по критериям АС11, было среди получавших монотерапию лефлуномидом - 11 человек (42,3%).

Диаграмма 10. Эффективность терапии через 3 месяца наблюдения по критериям АС1120/50/70.

нет эффекта АСЯ20 АС|?50 АСР70

При индивидуальной оценке эффективности по критериям АСЯ через 12 месяцев (диаграмма 11) пациентов, достигших 70% улучшения, было больше в группе МТХ-ГК-П - 13 человек (41,9%), что незначительно превышает этот показатель в группе МТХ-ГК - 12 чело' век (40%). Наибольший процент пациентов, не ответивших на лече-I ние, по-прежнему сохранялся в группе монотерапии лефлуномидом -13 человек (46,4%).

Диаграмма 11. Эффективность терапии через 12 месяцев наблюдения по критериям АСЛ 20/50/70.

нет эффекта ACR20 ACR50 ACR70

Таким образом, индивидуальные результаты анализируемой терапии по критериям EULAR и ACR в принципе оказались тождественными, обнаружив наиболее высокий эффект в группах больных, получавших лечение с включением ГК.

Оценка переносимости терапии.

Особое внимание уделялось безопасности лечения. За период исследования переносимость всех четырех схем терапии была удовлетворительной. В каждой из исследуемых групп у равного количества пациентов (у 9) были выявлены неблагоприятные реакции. У 6 пациентов из общей когорты больных в связи с развитием побочных эффектов потребовалось отменить проводимую терапию. j

При монотерапии MTX неблагоприятные реакции зафиксированы у 9 из 35 больных (25,7%): диспептические явления - 1, однократное повышение АЛТ и ACT менее чем в 3 раза - 6, выпадение , волос - 1, демигментация кожи в области декольте - 1.У пациентки с развитием демигментации кожи препарат на 6 месяце его приема был отменен, что оказалось единственным случаем отмены метотрексата в связи с развитием побочного эффекта.

В группе МТХ-ГК (п=34) неблагоприятные реакции наблюдались у 9 из 34 человек (26,%): синдром Кушинга -1, выпадение волос - 1, анемия - 1, однократное повышение верхней границы нормы АЛТ и ACT менее чем в 3 раза - 4, артериальная гипертензия, потребовавшая назначения гипотензивных препаратов - 2.Отмены лечения эти неблагоприятные реакции не потребовали.

При использовании схемы МТХ-ГК-П неблагоприятные реакции выявлены у 9 из 35 пациентов (25,7%): выпадение волос - 1, аллергический дерматит, не потребовавший отмены (купирован однократным приемом антигистаминных препаратов) - 1, однократное повышение уровня AJIT и ACT менее чем в 3 раза- 5, синдром Ку-шинга - 1, стоматит - 1.Пациентка с развившимся стоматитом отменила метотрексат самостоятельно после 6 месяцев лечения.

При монотерапии лефлуномидом неблагоприятные реакции зарегистрированы у 9 из 37 больных (24,3%): панцитопения (через 1 месяц после начала приема), потребовавшая отмены препарата - 1, повышение уровня AJ1T и ACT менее чем в 3 раза - 5, крапивница - 3. У двух пациентов с возникшей крапивницей через 14 дней после начала лечения потребовались отмена препарата и назначение курса антигистаминных средств. Еще в одном случае в связи с тяжестью аллергического дерматита было необходимым внутривенное введение ГК.

Таким образом, частота развития побочных эффектов при всех схемах терапии оказалась одинаковой. В то же время наиболее серьезные нежелательные эффекты, потребовавшие отмены препарата, чаще всего встретились при лечении лефлуномидом. Из-за плохой переносимости он был отменен у 4 больных, тогда как в остальных группах отмена по этой причине потребовалась у двух пациентов: у 1 больной в группе MTX и у 1 больной в группе МТХ-ГК-П. Ни у одного пациента из группы МТХ-ГК не было отмены терапии в связи с плохой переносимостью.

Влияние исследуемых схем лечения на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при РА.

В начале исследования все четыре группы были сопоставимы по общему счету по Шарпу, числу эрозий и числу сужений (таблица 3). У большинства пациентов (более 75% в каждой группе) за 12 месяцев наблюдения не отмечалось рентгенологической динамики (таблица 10). Относительно более частое нарастание числа эрозий было выявлено у пациентов, получавших монотерапию метотрексатом в сравнении с больными, лечившимися комбинацией MTX и малых доз ГК (различие очень близко к статистически достоверному, р=0,08).

При оценке динамики числа сужений в четырех исследуемых группах заметное нарастание этого числа также было выявлено только в группе монотерапии метотрексатом в сравнении с группой больных, получавших метотрексат в сочетании с малыми дозами ГК (р=0,066).

Таблица 3. Исходная рентгенологическая характеристика включенных в исследование пациентов, М±а__

Рентгенол. показатель MTX (п=35) МТХ-ГК (п=34) МТХ-ГК-П (п=35) ЛЕФ (п=37)

Стадия: 1 2А 2Б 3 12 (34,3%) 14 (40%) 7 (20%) 2 (5,7%) 9 (26,4%) 19(56%) 3 (8,8%) 3 (8,8%) 9 (25,7%) 22 (63%) 3 (8,5%) 1 (2,8%) 10 (27%) 22 (59,5%) 3 (8,1%) 2 (5,4%)

Общий счет по Шарпу 20 ± 16,2 20 ±17,5 18 ± 14,5 16± 12

Число эрозий 0,9 ± 2,3 1,6 ±3,52 0,7 ± 1,4 0,74 ± 1,7

Число сужений 19± 15 18,7 ± 15 17 ± 13 15 ± 11,5

Таким образом, оказалось, что присоединение ГК к метотрекса-ту привело к уменьшению разрушения хряща и кости. Во всех остальных случаях динамика деструкции суставов в рассматриваемых группах не различалась.

Следует отметить также, что прирост числа сужений в суставах во всех группах был больше, чем прирост числа эрозий. Поскольку анализировались пациенты с ранним РА, то до начала лечения процент пациентов с эрозивным артритом был невелик во всех четырех исследуемых группах. Прирост числа эрозий был максимальным в группе монотерапии метотрексатом (в среднем на 35), минимальным - в группе МТХ-ГК (на 12). Прирост числа сужений также был максимальным в группе MTX (в среднем на 85) и минимальным в группе МТХ-ГК (на 20).

Оценка результатов терапии метотрексатом в зависимости от наличия у больных ранним РА общего эпитопа (SE)

Исследование на наличие SE было проведено у 26 больных. 11 из них оказались SE-негативны (SE-/SE-) и 15 - SE-позитивны (11 пациентов - SE+/SE-, 4 - SE+SE+).

Представляло интерес сопоставить наличие или отсутствие общего эпитопа с такими показателями аутоиммунных реакций и воспаления, как РФ, АЦЦП и СРБ (таблица 4).

При анализе уровня аутоантител у наших пациентов было выявлено, что РФ и АЦЦП наиболее редко обнаруживались у больных, не имеющих общего эпитопа. У трех из 4 человек с вариантом

8Е+/8Е+ выявлен высокий уровень АЦЦП (>100). В группе 8Е+/8Е-АЦЦП-позитивных пациентов было 7 человек (63,6%), а в группе АЦЦП-негативных-4 человека (36,4%).

Таблица 4. Частота обнаружения РФ, АЦЦП и повышенного уровня СРБ в зависимости от наличия 8Е, п (%). _

ЭЕ- 8Е+/8Е- 8Е+/8Е+

11(42,3%) 11(42,3%) 4(15,4%)

РФ+ 4(36,4%) 7(63,6%) 2(50%)

АЦЦП+ 5(45,5%) 7(63,6%) 3(75%)

СРБ+ 5(45,5%) 7(63,6%) 1(25%)

Таким образом, РФ и антицитруллиновые антитела чаще обнаруживались у 8Е-позитивных больных. В то же время различий в частоте повышения СРБ не было.

Нам представлялось важным оценить зависимость между эффектом терапии метотрексатом и наличием БЕ. Через 3 месяца наблюдения среди всех пациентов с хорошим эффектом по критериям ЕЦЪА11 50% оказались в группе БЕ-, 25% в группе БЕ^/БЕ- и 25% в группе 8Е+/8Е+. Обращает внимание, что хороший эффект лечения чаще встречался у 8Е-негативных пациентов, и среди них не было ни одного больного с отсутствием эффекта. В то же время все пациенты, не ответившие на лечение через 3 месяца, были в группе 8Е+/8Е-. Через 12 месяцев лечения соотношение хорошего эффекта и неэффективности по-прежнему было в пользу БЕ-негативных пациентов. Таким образом, анализ эффекта метотрексата на протяжении года лечения позволяет отметить тенденцию к достижению более высокого результата у больных с отсутствием общего эпитопа.

При анализе динамики рентгенологических изменений в зависимости от наличия БЕ оказалось, что нарастание эрозивных изменений и сужений суставных щелей у БЕ-позитивных и БЕ-негативных пациентов к 12 месяцу произошло с одинаковой частотой (около 21%). Поэтому в условиях настоящего наблюдения общий эпитоп не проявил себя как предиктор большей суставной деструкции, несмотря на то, что клиническая эффективность метотрексата оказалась выше у пациентов с отсутствием 8Е.

ВЫВОДЫ

1. Монотерапия метотрексатом и лефлуномидом и комбинированное назначение метотрексата и глюкокортикоидов обнаружили достоверное лечебное действие у больных ранним РА. Комбинированное назначение метотрексата и глюкокортикоидов по сравнению с монотерапией MTX и ЛЕФ привело к более выраженному терапевтическому эффекту уже через 3 месяца после начала терапии. Этот эффект сохранялся до 12 месяцев исследования.

2. При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR количество пациентов, достигших значительного (50% и 70%) улучшения, в течение всего года наблюдения было наибольшим в группах, получавших ГК. Частота хорошего эффекта по критериям EULAR при обоих вариантах комбинации MTX с ГК также была достоверно выше, чем при монотерапии MTX или ЛЕФ. Включение в лечебный комплекс пульс-терапии ГК улучшает результат в течение первых 3 месяцев лечения. Через 6 и 12 месяцев наблюдения наибольший процент больных с хорошим эффектом лечения по критериям EULAR был в группе МТХ-ГК (51,5%) и МТХ-ГК-П (52,9%) соответственно.

3. При включении в терапию раннего РА малых доз ГК в том числе с начальным назначением высокой дозы метилпреднизолона частота ремиссий (37,5% и 29,4% соответственно) была достоверно выше чем при монотерапии метотрексатом и лефлуномидом (11,4% и 16,2% соответственно)

4. Клиническая эффективность метотрексата оказалась выше у пациентов с отсутствием общего эпитопа. Этим больным было свойственно также более редкое обнаружение РФ и антицитруллиновых антител. Рентгенологическая динамика через 1 год наблюдения при монотерапии метотрексатом не обнаружила зависимости от наличия или отсутствия общего эпитопа. Таким образом, в условиях настоящего наблюдения (до года) общий эпитоп не проявил себя как предиктор большей суставной деструкции.

близко к статистически достоверному, р=0,08). При оценке динамики числа сужений суставной щели в четырех исследуемых группах заметное нарастание этого числа также было выявлено только в группе монотерапии MTX в сравнении с группой больных, получавших ме-тотрексат в сочетании с малыми дозами ГК (р=0,066).

6. Анализ двух групп больных (АЦЦП+ и АЦЦП-) не выявил достоверной разницы в динамике рентгенологического прогрессиро-вания при назначении метотрексата и его сочетания с глюкокорти-коидами. Среди больных, получавших монотерапию лефлуномидом, более выраженное прогрессирование отмечалось у АЦЦП-позитивных пациентов (р=0,06).

7. Переносимость всех четырех исследуемых схем была удовлетворительной. Наиболее серьезные нежелательные эффекты, потребовавшие отмены препарата, чаще всего встретились при лечении лефлуномидом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все исследованные варианты терапии раннего РА продемонстрировали выраженный терапевтический эффект и могут использоваться в ревматологической практике. В каждой из анализируемых групп уже к третьему месяцу наблюдения отмечалось выраженное достоверное (р<0,01) уменьшение числа воспаленных и болезненных суставов, индекса HAQ, СОЭ и тяжести состояния. Через 6 и 12 месяцев лечения сохранялось достоверное улучшение большинства показателей по сравнению с исходными цифрами.

2. Метотрексат и лефлуномид обладают выраженным и сопоставимым лечебным эффектом при раннем РА, тормозя рентгенологическое прогрессирование более чем у 75% больных. Побочные эффекты при назначении лефлуномида встречались чаще.

3. При недостаточном эффекте метотрексата у больных ранним РА целесообразно его сочетание с малыми дозами глюкокортикои-дов, что приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не ухудшает переносимость.

4. Назначение высокой дозы метилпреднизолона в начале лечения улучшает результат в течение первых 3 месяцев, но к 12 месяцам его эффект нивелируется.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных ранним артритом в рамках программы РАДИКАЛ) / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, Л.Н. Тюрина, Н.А. Чемерис, Е.Ю. Погожева, Г.В. Лукина, А.Ю. Потанин, Н.А. Шостак, К.М. Коган, Н.В. Демидова, К.А. Касумова, Е.С. Позднякова, Е.В. Федоренко, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, А.В. Смирнов, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2008. - т. 80. -№5. - С. 8-13.

2. Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита (предварительные результаты)/ Е.В.Федоренко, Г.В.Лукина, Я.А.Сигидин, Д.Е.Караеев, Е.Л.Насонов // Научно-практическая ревматология.- 2008.- №4,- С. 36-40.

Сравнительная эффективность четырех современных схем терапии раннего ревматоидного артрита/ Е.В.Федоренко, Г.В. Лукина, Я.А.Сигидин, Д.Е.Каратеев, Е.ЛЛучихина, ЕЛ.Насонов. Сборник материалов V съезда ревматологов России, Москва, 23-27 марта/№446, С. 116.

Comparative efficacy of four treatment regimens in early rheumatoid arthritis (RA) patients (pts)/ E.V.Fedorenko, G.V.Lukina, Y.A.Sigidin, D.E.Karateev, E.L.Luchikhina, E.L.Nasonov // EULAR Congress.- Paris/-2008.-THU 0194

5. Comparison of four treatment regimens in early rheumatoid arthritis (RA) patients (pts)/ E.V.Fedorenko, G.V.Lukina, Y.A.Sigidin, D.E.Karateev, E.L.Luchikhina, E.L.Nasonov // EULAR Congress.-Copenhagen /- 2009.- SAT 0135

ФЕДОРЕНКО Евгения Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.12.2009. Бумага «Буе1оСору». Ризография. Тираж 100 экз. Заказ 1045.

Отпечатано в СМТ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Федоренко, Евгения Владимировна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ И СОВРЕМЕННЫЕ АНТИМЕТАБОЛИТЫ МЕТОТРЕКСАТ И ЛЕФЛУНОМИД В ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Глюкокортикоиды в лечении ревматоидного артрита.

1.2. Метотрексат в лечении ревматоидного артрита.

1.3. Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнительная оценка лечебного эффекта четырех схем терапии.

3.1.1. Динамика основных клинико-лабораторных показателей

РА на фоне лечения четырьмя различными схемами.

3.1.2. Влияние анализируемой терапии на общую активность ревматоидного процесса.

3.2. Взаимосвязь клинических и лабораторных показателей активности раннего РА при использовании четырех современных схем терапии.

3.3. Оценка эффективности и переносимости четырех изучаемых схем терапии раннего РА.

3.3.1. Оценка эффективности проводимой терапии по критериям EULAR.

3.3.2. Оценка эффективности проводимой терапии по критериям ACR.

3.4. Оценка переносимости терапии.

3.5. Влияние исследуемых схем лечения на рентгенологическое прогрессировать деструкции суставов при раннем РА.

3.6. Оценка результатов терапии метотрексатом в зависимости от наличия у больных ранним РА общего эпитопа (SE).

Введение диссертации по теме "Ревматология", Федоренко, Евгения Владимировна, автореферат

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным синовитом и частым системным поражением внутренних органов [8]. Это заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим течением и приводит к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни пациентов. Поэтому лечение РА является очень актуальной проблемой клинической медицины.

Отмечено, что назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в раннем периоде болезни не только приводит к выраженному клиническому эффекту и торможению деструкции суставов [93], но и предупреждает увеличение смертности, свойственное больным РА [112]. Теоретическое представление о начальном периоде РА как об "окне возможностей" для наиболее успешного лечения болезни подтверждается достоверно большей частотой ремиссий при раннем назначении терапии [100].

При этом среди классических БПВП на первый план выходят метотрексат и лефлуномид, высокая эффективность которых была подтверждена в двойных слепых исследованиях [137]. В то же время ряд вопросов терапии раннего РА окончательно не решены. Прежде всего, остается неясной сравнительная эффективность метотрексата и лефлуномида у этих больных [136]. Неясно, существуют ли патогенетически обоснованные предикторы эффективности БПВП и какова в этом отношении роль общего эпитопа (SE) антигенов гистосовместимости II класса. Нет окончательного мнения о целесообразности комбинирования глюкокортикоидов (ГК) с этими препаратами на ранних стадиях РА [77], хотя отдельные авторы указывают на более высокий результат такого сочетания [149,80]. Поэтому, несмотря на заметные успехи, достигнутые в лечении РА за последние годы, пока отсутствуют подробно разработанные рекомендации по лечению раннего ревматоидного артрита в клинической практике. В рекомендациях EULAR подчеркивается, что прямых доказательств преимущества метотрексата перед другими БПВП в терапии раннего РА нет, но в то же время лефлуномид считается его лучшей альтернативой. Аналогичным образом, не проводились прямые исследования системного назначения ГК у больных ранним РА.

Цель работы

Расширить возможности базисной противовоспалительной терапии раннего ревматоидного артрита.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и переносимость 4 схем терапии раннего РА: монотерапия метотрексатом (МТХ) и лефлуномидом (ЛЕФ) и комбинация метотрексата с малыми дозами ГК, в том числе с начальным однократным введением высокой дозы метилпреднизолона.

2. Оценить антидеструктивный эффект используемых схем терапии при раннем РА.

4. Сопоставить наличие аутоангител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) с темпами рентгенологического прогрессирования раннего РА.

Научная новизна

Впервые в рандомизированном исследовании проведена прямая оценка сравнительной эффективности и переносимости 4 схем лечения раннего РА. Его результаты позволили не только сопоставить терапевтический эффект основных современных иммунодепрессивных антиметаболических препаратов, но также оценить целесообразность одновременного активного подавления воспаления благодаря включению в терапию раннего РА двух разных режимов назначения глюкокортикоидов.

Результаты назначения больным ранним РА метотрексата и лефлуномида, тормозящих синтез соответственно пуринов и пиримидинов, не обнаружили достоверных различий.

Установлено, что комбинированное назначение МТХ и ГК по сравнению с монотерапией МТХ и ЛЕФ приводит к более выраженному терапевтическому эффекту, в том числе к более частому развитию ремиссий РА. Этот эффект проявляется уже через 3 месяца после начала лечения и сохраняется до окончания 12-месячного исследования. Включение в лечебный комплекс пульс - терапии ГК улучшило результат только в течение первых 3 месяцев лечения.

Присоединение глюкокортикоидов к монотерапии МТХ тормозит прогрессирование суставной деструкции. Позитивность по АЦЦП оказывается предиктором более выраженного рентгенологического прогрессирования при монотерапии ЛЕФ.

Наличие SE может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к большей лекарственной резистентности больных РА по отношению к МТХ.

Практическая значимость

Установлено, что как монотерапия МТХ и ЛЕФ, так и комбинирование МТХ с малыми дозами ГК могут с успехом применяться у больных ранним РА. При этом не только наблюдается выраженный лечебный эффект с реальной возможностью достижения ремиссии уже к 3-му месяцу терапии, но также тормозится рентгенологическое прогрессирование более чем у 75% больных. У большинства больных достоверное улучшение сохраняется в течение всего 12-месячного периода наблюдения.

Показано, что сочетание МТХ с малыми дозами ГК приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не увеличивает количество нежелательных явлений.

Положения, выносимые на защиту

• Современные иммунодепрессанты - антиметаболиты МТХ и ЛЕФ в качестве монотерапии обладают достоверным терапевтическим эффектом при раннем РА, приводя к существенному клиническому улучшению и торможению суставной деструкции.

• У больных ранним РА с наличием общего эпитопа лечебный эффект МТХ оказался менее выраженным.

• Переносимость «всех четырех исследуемых -схем вполне удовлетворительная. Включение малых доз ГК в терапию раннего РА не привело к учащению нежелательных явлений.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Внедрение в практику

Публикации

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научно-практической "конференции НИИ ревматологии РАМН «Многообразие артритов: диагностика и лечение» в 2007г. и на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Последняя содержит 165 литературных источников, в том числе 21 отечественный и 144 иностранных. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 22 диаграммами и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита"

ВЫВОДЫ

1. Монотерапия метотрексатом и лефлуномидом и комбинированное назначение метотрексата и глюкокортикоидов обнаружили достоверное лечебное действие у больных ранним РА. Комбинированное назначение метотрексата и глюкокортикоидов по сравнению с монотерапией МТХ и ЛЕФ привело к более выраженному терапевтическому эффекту уже через 3 месяца после начала терапии. Этот эффект сохранялся до 12 месяцев исследования.

1 комбинации МТХ с ГК также была достоверно выше, чем при монотерапии

МТХ или ЛЕФ. Включение в лечебный комплекс пульс-терапии ГК улучшает результат в течение первых 3 месяцев лечения. Через 6 и 12 месяцев наблюдения наибольший процент больных с хорошим эффектом лечения по критериям EULAR был в группе МТХ-ГК (51,5%) и МТХ-ГК-П (52,9%) соответственно. i

3. При включении в терапию раннего РА малых доз ГК в том числе с начальным назначением высокой дозы метилпреднизолона частота ремиссий г

1 (37,5% и 29,4% соответственно) была достоверно выше чем при монотерапии метотрексатом и лефлуномидом (11,4% и 16,2% соответственно)

I общего эпитопа. Таким образом, в условиях настоящего наблюдения (до года) общий эпитоп не проявил себя как предиктор большей суставной деструкции.

5. У большинства пациентов (более 75% в каждой группе) за 12 месяцев наблюдения не отмечалось рентгенологической динамики. Относительно более частое нарастание числа эрозий было выявлено у пациентов, получавших монотерапию МТХ в сравнении с больными, лечившимися комбинацией МТХ и малых доз ГК (различие очень близко к статистически достоверному, р=0,08). При оценке динамики числа сужений суставной щели в четырех исследуемых группах заметное нарастание этого числа также было выявлено только в группе монотерапии МТХ в сравнении с группой больных, получавших метотрексат в сочетании с малыми дозами ГК (р=0,066).

6. Анализ двух групп больных (АЦЦП+ и АЦЦП-) не выявил достоверной разницы в динамике рентгенологического прогрессирования при назначении метотрексата pi его сочетания с глюкокортикоидами. Среди больных, получавших монотерапию лефлуномидом, более выраженное прогрессирование отмечалось у АЦЦП-позитивных пациентов (р=0,06).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все исследованные варианты терапии раннего РА продемонстрировали выраженный терапевтический эффект и могут использоваться в ревматологической практике. В каждой из анализируемых групп уже к третьему месяцу наблюдения отмечалось выраженное достоверное (р<0,01) уменьшение числа воспаленных и болезненных суставов, индекса HAQ, СОЭ и тяжести состояния. Через б и 12 месяцев лечения сохранялось достоверное улучшение большинства показателей по сравнению с исходными цифрами.

3. При недостаточном эффекте метотрексата у больных ранним РА целесообразно его сочетание с малыми дозами глюкокортикоидов, что приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не ухудшает переносимость.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Федоренко, Евгения Владимировна

1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн. «Ревматические болезни». Под ред.В.А. Насоновой, Н.В.Бунчука. М., Медицина. 1997,257-294

2. Виноградова Н.А. Влияние комбинированной терапии глюкокортикоидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2004, 134

3. Гусев Д.Е. О механизмах влияния глюкокортикоидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Сборник научно-практических работ врачей республики Марий Эл, Йошкар-Ола, 1993; 3: 174-179

4. Гусев Д.Е., Сигидин Я.А. К характеристике влияния кортикостероидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Клиническая ревматология, 1996; 1: 29-32

5. Гусев Д.Е. Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1997, 117

6. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневский М.З. и др. Вопросы ревматизма, 1981;3:11-15

7. Крель А.А. Ревматоидный артрит. Варианты течения и сравнительный анализ эффективности новых лекарственных средств. Автореферат доктора мед.наук. ММА им.И.М. Сеченова, Москва, 1992,57

8. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М., Медицина, 1985,47-58, 146-158

9. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. М., Медицина, 2001, 203-214

10. Насонов E.JI. Инфекция вирусом иммунодефицита человека, ревматическая патология и аутоиммунитет. Тер. Архив, 1990;5: 141-147

11. Насонов E.JLПротивовоспалительная терапия ревматических заболеваний, Москва, 1996

12. Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Тов Н.В. Селективные ингибиторы циклооксигеназы 2: перспективы применения для лечения заболеваний человека. Тер. Архив, 1998; 5: 8-14

13. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. М., 2001. 32с.

14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., «Медиа Сфера», 2003,66.

15. Саидов М.З., Насонова В.А., Османов А.О., Мамаев И.А., Раденска-Лоповок С.Г., Насонов Е.Л. Иммуногистохимическое изучение ангиогенеза при ревматоидных синовитах и оценка его патогенетического значения. Иммунология, 2002;2:93-96

16. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000, 70-83

17. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюкокортикоидов при ревматоидном артрите, клиническая фармакология и терапия, 2000, 9 (1): с. 55-57

18. СигидинЯ.А., ЛукинаГ.В. Ревматоидный артрит. Москва, 2001: 102-115

19. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии, 2 издание. Практическая медицина, Москва, 2009, 302 стр.

20. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2003, 134

21. Тареев Е.М., Насонова В.А. Место стероидных гормонов в комплексном лечении так называемых больших коллагенозов. Сов. мед., 1960,12,3

22. Acerblom T.W., Slater E.R., Beato М., Baxter J.D., Mellon P.L. Negative regulation by glucocorticoid thourgh interference with a cAMP responsive enhancer. Science, 1988; 241:530-533

23. Alarcon G.S., Tracy I.C., Strand G.M., Singh K., Macaluso M. et al. Survival and drug discontinuation analyses in a large cohort of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients. Ann. Rheum. Dis., 1995 Sep; 54 (9): 708-12.

24. Aletaha D., Stamm D., Kapral T. et al. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and sulfasalazine in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62:944-951.

25. Axelrod L. Glucocorticoids. In: Textbook of rheumatology. Ed.W.N. Kelley, E.D. Harris, S. Ruddy, C.B. Sledge. W.B. Saunders Company. Phyladelphia, London, Toronto. 1993; 779-796

26. Balakrishnan C., Fernando M., Kalke S.,Rae A.M., Dasgupta B. Serious pulmonary complications in patients treated with leflunomide. Rheumatology 2001; 40 (Suppl.l):83-84.

27. Barness A., Adcock L. Antiinflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. TIPS, 1993; 14: 436-441

28. Buttgereit F., Wehling M., Burmester G.R. New hypothesis of modular glucocorticoid action. Sterioid treatment of rheumatic deseases revisited. Arthr. Rheum., 1998;41:761-767

29. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates, Ann. Intern. Med., 1993, 119:1198-1208

30. Boyce B.F., Aufdemorte T.B., Garrett I.R. et al. Effects of interleukin-1 on bone turnover in normal moce. Endocrinology, 1989;125:1142-1150

31. Brinkman V., Kristofic C. Redulation of corticosteroids of Thl and Th 2 cytocine production in human CD4+ effector T cells generated from CD45Ro- and CD45Ro+subsets.J.Immunol., 1995;155:3322-3328

32. Bemsten C.A., Freyberg R.H. Rheumatoid arthritis after five or more years of corticosteroid treatment: A comparative analysis of 183 cases. Ann. Intern. Med., 1961;54:938-953

33. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate and sulphasalasine with sulphasalasine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-318

34. Boers M. The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis. Rheumatology, 1999;38:95-97

35. Bijlsma JW, Boers M, Saag KG, Furst DE. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheum Dis 2003; 62:1033-7.

36. Bijlsma J.W., van Everdingen A.A., Huisman M., De Nijs R.N., Jacobs J.W. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: effects on erosions and bone. Ann.N Y Acad. Sci., 2002, Jun.;966:82-90

37. Bernsten C.A., Freyberg R.H. Rheumatoid arthritis after five or more years of corticosteroid treatment: A comparative analysis of 183 cases. Ann. Intern. Med., 1961;54:938-953

38. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1999;26:717-719

39. Capell H. et al. Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results of a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2004 July; 63(7): 797-803.

40. Carloni A, Piciucchi S, Giannakakis K,Nori G, Zobel B.B, Poletti V. Diffuse alveolar hemorrhage after leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. J Thorac Imaging 2008 Feb;23 (l):57-9.

41. Cronstein B.N. Molecular therapeutic. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr. Rheum., 1996, 39, 1951-1960

42. Cuoto M, Sulli A, Ghiorzo P, Pizzorni C, Craviotto C, Villaggio B. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003 ;62: 297-302

43. Cohen S., Weaver A.,Schiff M., Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate. Arthritis rheum. 1999; 159:2542-50

44. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet, 2002, 6:11731177.

45. Dayer J.M., Cutolo M.Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol. 2005 May-June; 23(3):404-12.

46. Drosos A.A., Tsifetaki N., Tsiakou E.K.et al. Influence of methotrexate on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a sixty-month prospective study. Clin. Exp. Rheumatol., 1997,15(3), 263-267.

47. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M., Kaltwasser J.P., Dawes P.T., Gomor B, et al. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39:655-65

48. Emery P., Salmon M.Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission?Ann.Rlieum.Dis.,1995,54,944-947

49. Empire Rheumatism Council Sub-Commirree. Multicenter controlled trial comparing cortisone acetate and acetyl salicylic acid in the long-term treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1955;14:353-363

50. Empire Rheumatism Council. Multicentre controlled trial comparing cortisone acetate and acetylsalicylic acid in the long term treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1957;16:277-289

51. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. Et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Artlir. Rheum., 1993, v.36, p.729-740

52. Fu J-Y., Masferrer J.L., Seibert K., et al. The indaction and supression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxigenase) in human monocyte. J.Biol. Chem., 1990, 265: 16737-16740

53. Finckh A, Liang M.H., van Herckenrode C.M., de Pablo P. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Arthritis Rheum 2006;55: 864-72

54. Furst D.E. et al. Rational use of disease-modifying antirheumatic drugs. Drugs, 1990, 39: 19-37.

55. Fries J.F., Spitz P.W., Kraines R.G., et al. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum., 1980, v. 23, p.137-145.

56. Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the health assessment questionnaire, disability and pain scales. J. Rheumatol., 1982, v. 9, p. 780-793.

57. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:30-5

58. Garcia Rodrigues L.A., Jick H. Risk of appear gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-infflammatory drugs. Lancet, 1994; 343: 769-772

59. Goulding N.J., Godolphin J.L., Sharland P.R. et al. Antiinflammatory lipocotin 1 production by peripheral blood leukocytes in response to hydrocortisone. Lancet, 1990; 335:1416-1418

60. Gowen M., Wood D.D., Ihrie E.J. et al. An interleukin-l-like factor stimulates bone resorbtion in vitro. Nature (London), 1983; 306: 378-380

61. Goldstein I.M., Roos D., Weissman G. Et al. Influence of corticosteroids on human polymorphonuclear leukocyte function in vitro. Reduction of lysosomal enzyme release and superoxide production. Inflammation. 1976, 1, 305-315

62. Goekoop-Ruiterman Y.P. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomized, controlled trial. Arthr. Rheum., 2005, 52, 33813390

63. Gubner R., August S., Gunsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Amer. J. Med. Sci., 1951 Feb, v.221 (2), 176-82

64. Gudelines for the management of rheumatoid arthritis:2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46,2:328-346

65. Guqenberqer C, Donner P, Naami A., Berges W. Persistent diarrhea and loss of weight during therapy with leflunomide. Dtsch Med Wochenschr. 2008 Aug; 133 (34-35): 1730-2.

66. Hansen M, Podenphant J, Florescu A, et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann. Rheum Dis. 1999; 58: 713-718

67. Harris E., Emkey R., Nichels J. Et al. Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blinde study.J. Rheumatol., 1983;10:713-721

68. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993,341,283-286

69. Haraoui В., Pelletier J.P., Cloutier L.M. Synovial membrane histology and immunopathology in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In vivo effects of antirheumatic drugs. Arthr. Rheum., 1991, 34,153-163

70. Hassikou H. et al. Leflunomide-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2008, 75(15):597-9. Epub 2008 Sep 20.

71. Hench P.S., Kendall E.C., Slocumb C.H., Polley H.F. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions. Arch. Intern. Med., 1950 Apr; 85 (4): 546-566

72. Hickling P, Jacoby R.K., Kirwan J.R. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Br J Rheumatol 1998;37:930-6

73. Hirata S., Matsubara T.,Saura R. et al. Inhibition of in vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate. Arthr. Rheum., 1989,32,1065-1073

74. Ito S, Sumida T, Interstitial lung disease associated with leflunomide. Intern Med 2004; 43: 1103-4.

75. Jacobs J.W., van Everdingen A.A., Verstappen S.M., Bijlsma J.W.Follow up radiographic data on patients with rheumatoid arthritis who participated in a two-year trial of prednisone therapy or placebo. Arthritis Rheum 2006;54:1422-8

76. Jian X et al. Severe cutaneous adverse drug reaction to leflunomide: a report of two cases., Cutan Ocul Toxicol., 2008; 27(l):5-9.

77. Joint Committee of the Medical Reseach Council and Nuffield Foundation. A comparison of prednisolon with aspirin or other analgetics in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1959;18: 173-188

78. Joint Committee of the Medical Reseach Council and Nuffield Foundation. A comparison of prednisolon with aspirin or other analgetics in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1960;19: 331-337

79. Kamata Y, Nara H, Mamimura et al. Rheumatoid arthritis complicated with acute interstitial pneumonia induced by leflunomide as an adverse reaction. Intern Med 2004; 43: 1201-4.

80. Kirwan J.R. and the Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N.Engl. J.Med., 1995; 333(3): 142-146

81. Kirwan J.R., Lim K.K. Low-dose corticosteroids in early rheumatoid arthritis/ Can these drugs slow disease progression? Drugs Aging., 1996, Mar, 8 (3): 157-161

82. Kirwan J.R. Systemic low-dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin.North.Am., 2001, May;27(2):389-403

83. Kremer J.M. Methotrexate and emerging therapy. Rheum. Dis. Clin. North. Amer., 1998, 24, 651-658

84. Laborde F et al. Life-threating hypertriglyceridemia during leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.2004 Oct; 50(10):3398.

85. Landewe R.B., Boers M, Verhoeven A.C., et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis:long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-356

86. Lard LR, Visser, H, Speyer I et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: Comparison of two cohorts who received different treatment strategies AM J Med 2001; 111: 446-51

87. Larsen A, Dale К, Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol 1977; 18: 481-91.

88. Lernen U.H., Ohlin A. Tumor necrosis factor alpha and beta can stimulate bone resorbtion in cultured mouse calvariae by prosttoglandin-independ mechanism. J.Bone Miner.Res., 1993; 8:147-155

89. Luukkainen R, Kajander A, Isomaki H. Effect of gold on progression of erosions in rheumatoid arthritis: better results with early treatment. Scand J Rheumatol 1977;6: 189-92.

90. Million R., Poole P., Kellgren J. et al. Long-term study of management of rheumatoid arthritis. Lancet, 1984 ;1: 812-816

91. Morrison E, Capell HA. Corticosteroids in rheumatoid arthritis: the case against editorial. Rheumatology (Oxford) 1999; 38:98-100.

92. Moreland LW, O'Dell JR. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future? review. Arthritis Rheum 2002;46:2553-63.

93. Marchesoni A, Arreghini M, Battafarano N, Panni B, Tosi S. Factors associated with 2-year radiographic progression in patients with early rheumatoid arthritis abstract. Arthritis Rheum 2003;48 Suppl 9:S541.

94. Meyer F.A., Yaron I., Mashiah V., Yaron M. Methotrexate inhibits proliferation but not interleukin 1 stimulated secretory activities of cultured human synovial fibroblasts.J.Rheumatol.,1993, 20,238-242

95. Mladenovic V., Domljan Z.,Rozman B, et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum 1995;38:1595-630

96. McCurry J. Japan Deaths spark concerns over arthritis drug. Lancet 2004; 363:461.

97. Nguyen L., Dewhirst F.E., Hauschka P.V., Stashenko P. Interleukin-1 beta stimulates bone resorbtion and inhibit bone formation in vivo. Lymphokine Res., 1991; 10:15-21

98. Nordstrom D.M., West S.G., Andersen P.A. et al. Pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a controlled prospective rentgenographic study. Ann. Intern. Med., 1987, 107, 797-801

99. Nepom G.T. HLA- DR4 and rheumatoid arthritis. In: Wolfe F., Pincus T. (eds). Rheumatoid artritis. Marcel Dekker, Inc., New York-Basel-Hong Kong, 1994, p.l 15-129.

100. O'Banion M.K., Winn V.D., Young D.A. с DNA cloning and functional activity of a glucocorticoid-regulated inflammatory cyclooxygenase. PNAS,1992;89: 4888-4892

101. Oshima H. Mechanisms of the molecular action of glucocorticoids. Jap.J. Rheumatol., 1997; 7: 1-12

102. O'Dell J.R. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N.Engl J Med, 1996 May 16; 334(20): 1287-91.

103. Pfeilschifter J., Chenu C., Bird G.R. et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate the formation of human osteoclastlike cells in vitro. J.Bone Miner. Res., 1989;4: 113-118

104. Peltomaa R., Paimela L., Kautiainen M., Leirisalo-Repo M. Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis. Ann Rheum Dis 2002; 61(10); 889-94.

105. Paulus H.E, di Primeo D., Sanda M, et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis J Rheumatol 2000; 27: 1632-1637

106. Prakash A.,Jarvis B. Leflunomide- a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs, 1999, 58, 1137-1150

107. Pincus T.Callahan L.F.The "side effects" of rheumatoid arthritis: joint dectruction, disability, and early mortality. Dr. J.Rheumatol., 1993 ;32(Suppl. 1 ):P.28

108. Pincus D., Brooks R ., Kim Y . et al. Methotrexate continued over 5 years significantly longer than other second-line drugs in 536 private practice rheumatoid arthritis patients. Arthr.Rheum., 1990, 33, S9, 40.

109. Pinals R.S., Masi A.T., Larsen R.A. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1981, v.24, p.l308-1315.

110. Ramirez F.,Fowell D.J., Pukiavec M et al. Glucocorticoids promote a Th2 cytokine response by CD4+ T cells in vitro.J.Immunol., 1996

111. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatol. In Europe, 1994, 23,60-65

112. Rau R., Herborn G., Menninger H et al. Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate.Br.J. Rheumatol., 1998, 37(11), 1220-1226

113. Roussel H.M. Arava (leflunomide) prescribing information. Hoechst Marion Roussel Incorporated, Kansas City, USA. 1998

114. Richard BL, Spies J, MeGill N, Richards GW, Vaile J, Bleasel JF, Youssef PP. Effect of leflunomide on the peripheral nerves in rheumatoid arthritis. Intern Med J 2007 Feb; 37(2):101-7.

115. Solito E., Raugei G., Melli M., Parente L. Dexamethasone induces the expression of the mRNA of lipocoptin 1 and 5 in the differentiated, but not undifferentiated U-937 cells. FEBS lett. 1991;291:238-244

116. Stavy L., Cohen I.R., Feldman M. The effect of hydrocortisone on lymphocyte-mediated cytolysis. Cell Immunol., 1973, 7, 302-312

117. Stashenko P., Dewhirst F.E., Rooney L.A., et al. Interleukin-1 beta is a potent inhibitor of bone formation in vitro. J.Bone Miner. Res., 1987; 2:559-565

118. Snyder D.S., Unanue E. R. Corticosteroids inhibit murine macrophage la expression and interleukinl production. J.Immunol., 1982;129:1803-1805

119. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins J.C. et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1971;14:6:706-720

120. Sharp J.T., Young D.Y., Rluhm G.B., et al. How many joints in the hand and wrist need to be included in a score of radiologic abnormalities? Arthritis Rheum., 1985;28:1326-1335

121. Sanmarti R, Gomez A, Ercilla G, Gratacos J, Larrosa M, Suris X, et al. Radiological progression in early rheumatoid arthritis after DMARDS: a one-year follow-up study in a clinical setting. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1044-9.

122. Smolen J.S., Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis: fact or fiction? Arthritis Rheum 2005;52: 2975-83

123. Schanbel A., Gross W.L.Low-dose methotrexate in rheumatic disease-efficacy, side effects. Semin. Arthr. Rheum., 1994, 23,310-327

124. Salliot C., Bombardier C., D. van der Heijde. Long term safety of methotrexate in rheumatoid arthritis; a systematic literature review, 2008, vol.67, 204

125. Silva H.T. Jr, Morris R.E. Leflunomide and malononitroamides Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997 Jan; 6 (1): 51-64

126. Strand V., Cohen S., Shiff M., et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Inter Med 1999; 159:2542-50

127. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R., et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double-blind, placebo-controlled trial versus sulfasalasine. Ann Rheum Dis 2001;60:913-23

128. Saag K. et al. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of their moderate-term effectiveness. Arthritis Rheum., 1996, 39(11):1818-25.

129. Swierkot J., Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol. Reports, 2006, 58: 473-492.

130. Sawada Т. et al. Leflunomide-induced interstitial lung disease: prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis, Rheumatology 2009.

131. Sharp J.T. Radiologic assessment as an outcome measure in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1989 Feb; 32(2):221-9.

132. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis.JAMA, 1949, v. 140,p. 659-662.

133. Takeshi M, Akiyama Y, Akiba H, Adachi D, Hirano M, Mimura T. Leflunomide induced acute interstitial pneumonia. J Rheumatol 2005; 32: 1160-3.

134. Toyokawa Y. et al. Pancytopenia, including macrocytic anemia, associated with leflunomide in a rheumatoid arthritis patient. Japan college of rheumatology. Mod Rheumatol (2007) 17: 436-440.

135. Visser K., D.van der Heijde. Dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of literature, 2008, vol. 67, 206

136. Van der Heijde D.M.F.M., van 't Hof M.A., van Riel P.L.C.M. et al. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1992, 51, 177-181

137. Van Gestel A.M., Anderson J.J., van Riel P.L.C.M. et al. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials.J. Rheumatol., 1999,26, 705-711.

138. Van Gestel A.M., Prevoo M.L.L., van't Hof M.A. et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996, 39, 34-40.

139. Wassenberg S., Rau R., Zeidler H. Low dose prednisolone therapy (LDPT) retards radiographically detectable destruction in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;42:S 243 (abstract)

140. Wassenberg S, Rau R, Steinfeld P, Zeidler H. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Athritis Rheum 2005;52:3371-78.

141. Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D. et al. The effects of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results of a 36-week randomized trial comparing methotrexate and auronofin. Arthritis Rheum., 1993,36 (5), 613-619.

142. Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D. et al. The effects of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results of a 36-week randomized trial comparing methotrexate and auranofin. Arthritis Rheum., 1993, 36 (5), 613-619

143. Weyand C.M., Hicok K.C., Conn D.L. et al. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann.Int.Med., 1992, v. 117, p.801-806.

144. West H., Abstr. World Med. The relevance of clinical knowledge to research activities. 1967;41:401-417

145. Wright V., Amos R. Do drugs change the course of rheumatoid arthritis? Brit. Med. J., 1980 Apr 5; 280 (6219) :964-966

146. Yelin E.,Henke C.,Epstein W. The work dynamics of the person with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30:507-512

147. Zeidler H.K., Kvien Т.К., Hannonen P. Et al. Progression of joint damage in early active severe rheumatoid arthritis during 18 months of treatment: comparison of low-dose cyclosporine and parenteral gold. Br.J.Rheumatol., 1998;37:874-882

148. Zeidler H., Ran R., Steinfeld P., fort he LDPT-Study Group. Efficacy and safety of low dose prednisolone in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;42: S 271 (abstract)