Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная эффективность современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae
На правах рукописи
Корнюшин Роман Алексеевич
Сравнительная эффективность современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроарганизмами семейства Chlamydiaceae
14.00.09 — педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА 2004
Работа выполнена на кафедре детских болезней медицинского факультета Россиского университета дружбы народов.
Научный руководитель Официальные оппоненты
Ведущая организация
доктор медицинских наук, профессор, Л.Г. Кузьменко
член-корр. РАМН,заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.И. Балаболкин
доктор медицинских наук, профессор В.Х. Сосюра
Российский государственный медицинский университет
Защита диссертации состоится 2004 года
в /9" часов на заседании диссертационного совета К 212.203.14 в Российскомуниверситете дружбы народов по адресу: 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).
Автореферат разослан
2004
года.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
Л.В. Пушко
Актуальность проблемы. Болезни органов дыхания' в детском возрасте до настоящего времени продолжают занимать одно из первых мест, и одним из самых распространенных заболеваний является бронхиальная астма, частота встречаемости которой в России в детской популяции колеблется от 3 до 12% (Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение, профилактика», 2004).
Согласно современным представлениям генетической основой бронхиальной астмы является комбинация генети чески независимых составляющих болезни атопии, продукции IgE-антител определенной специфичности и гиперреактивности бронхов (Международный консенсус по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 1995, 2002).
К числу факторов риска развития бронхиальной астмы, как известно, относятся как внутренние (генетическая предрасположенность, атопия, гиперреактивность бронхов, пол, расовая/этническая принадлежность), так и внешние факторы (аллергены, курение, воздушные поллютанты, респираторные инфекции, паразитарные инвазии, диета, лекарственные препараты и др.). Провоцировать обострение болезни могут разнообразные аллергены, поллютанты, респираторные инфекции, гипервентиляция, физическая нагрузка, изменение погодных условий и другие факторы.
Из инфекционных факторов, выполняющих преимущественно роль триггеров, наибольшую роль в развитии обострения отводят респираторным вирусам. Тем не менее в последние годы появились работы, в которых показано отрицательное воздействие на организм детей, больных бронхиальной астмой, некоторых внутриклеточных и мембранных патогенов (микробов семейства Chlaraydiaceae и Mycoplasma pneumoniae) и отмечено значительное улучшение качества жизни этих детей после проведения специфической антимикробной терапии (Кузьменко Л. Г. и со-/ авт., 1999; Кузьменко Л.Г., 2002; Зайцева О.В., 2001; Брилькова Т.В., 2001 и др.)
Проблема терапевтической тактики, направленной на предупреждение развития приступов бронхиальной астмы у детей, инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, относится к числу малоразработанных.
Наблюдения немногочисленных исследователей (Брилько-ва Т.В., 2001; Зайцева О.В., 2001 и др.), основаны на относительно небольшом материале и нуждаются в уточнении.
В. связи с этим, целью данного исследования,явилась оценка эффективности современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae.
Задачи исследования.
1. Определить удельный вес каждого патогена у детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae..
2..Изучить в комплексном лечении детей, больных бронхиальной астмой, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и/или микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, эффективность разных препаратов и разных схем лечения:
а) пульс-терапии азитромицином;
б) пульс-терапии азитромицином в сочетании с вифероном;
в) лечение комплексным иммуноглобулиновым препаратом;
г) 14-дневный курс лечения мидекамицином.
3. Сравнить клиническую эффективность и динамику титров специфических антими-коплазменных и антихлами-дийных антител после проведения указанной терапии.
4. Оценить отдаленные результаты проведенного лечения.
Научная новизна. Впервые у детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, выявлено доминирование инфицированности Mycoplasma pneumoniae (у 95% пациентов); инфицирован-ность Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae выявлена у 34% и 27% пациентов соответственно. У 51% пациентов имела место микст-инфекция, у 49% — моноинфекция Mycoplasma pneumoniae.
Впервые у детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis' и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae в комплексе лечения послеприступного периода бронхиальной астмы с успехом использована «пульс-терапия» азитромицином и азитромицином в сочетании с вифероном.
Впервые доказана высокая эффективность лечения «пульс-терапией» азитромицином и азитромицином в сочетании с вифероном детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, по отдаленным результатам лечения.
Практическая значимость У детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, включение в комплекс лечения разработанных и апробированных схем позволит значительно улучшить качество жизни указанного контингента детей.
Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику 5 отделения Морозовской детской городской клинической больницы и используются в учебном процессе на кафедре детских болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, в структуре инфицированности доминировала Mycoplasma pneumoniae, которая у половины пациентов выявлялась в виде микст-инфекции с Mycoplasma hominis и/или микроорганизмами семейства Chlamydiaceae.
2. Предложенный и апробированный нами метод «пульс-терапии» азитромицином, использованный изолированно или в сочетании с вифероном, значительно улучшил качество жизни детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae. У детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma hominis, из антибактериальных средств препаратом выбора является мидекамицин.
3. При отсутствии в комплексе лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных указанными внутриклеточными патогенами, антибактериальных средств, улучшение качества жизни пациентов отсутствует.
Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждались на 1-й Всероссийской конференции по детской аллергологии (Москва, 2001), 9-м Национальном конг-
рессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), 1-м Конгрессе педиатров — инфекционистов (Москва, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материаль1 и методы исследования», 3 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего & источников на русском и на иностранных языках.
Работа иллюстрирована 5У таблицами, Z- рисунками, выписками из историй болезни.
Содержание диссертации
Объект исследования. В период с 2001 по 2004 гг. на базе Морозовской детской городской' клинической больницы г. Москвы (главный врач — заслуженный врач РФ, академик РАЕН, профессор М. А. Корнюшин) под нашим наблюдением находилось 130 детей (девочек — 83, мальчиков — 47) 2-14 лет, страдавших'бронхиальной астмой и инфицированных одним или несколькими внутриклеточными патогенами: Mycoplasma pneumoniae (M.p.), Mycoplasma hominis (M.h.), микроорганизмами семейства Chlamydiaceae(ChL). По тяжести заболевания дети распределились следующим образом: легкая интерметтирующая бронхиальная астма наблюдалась у 2 детей, среднетяжелая - у 118, тяжелая — у 10 детей. Все пациенты были включены в группу наблюдения методом-непреднамеренного отбора при наличии сопутствующего приступу бронхиальной астмы ОРЗ. Верификация диагноза заболевания и его тяжести проводилась в соответствии с критериями Национальной программы по бронхиальной астме у детей (1997, 2004).
По возрасту наблюдавшиеся дети распределились следующим образом: 2-3 года - 9 детей, 4-6 лет — 68,7-11 лет — 45, 12-14 лет —8 детей. Таким образом, 113 из 130 детей (87%) были в возрасте 4-11 лет.
Критерием для формирования группы наблюдения, помимо нозологической формы, послужило подтверждение
инфицированное детей внутриклеточными патогенами (M.pneumoniae, M.hominis, микроорганизмами семейства CЫamydiaceae).
Все дети поступали под наше наблюдение во время приступа бронхиальной астмы с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания (ОРЗ). Приступ бронхиальной астмыу 109 из 130 детей (84%) развился на 2-3 день от начала ОРЗ. Из 130 наблюдавшихся детей 44 (34%) поступили под наблюдение с дебютом бронхиальной астмы.
Все наблюдавшиеся нами пациенты с бронхиальной астмой, у которых диагноз был установлен до настоящей госпитализации (80 детей), получали .базисную противовоспалительную терапию, включавшую препараты кромонового ряда; 7 детей получали противорецидивную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами. Тем не менее, не-смотря'н'а на регулярно проводимую терапию указанными препаратами, бронхиальная астма контролировалась недостаточно эффективно, и увсех детей приступы возникали повторно. Провоцирующими моментами в таких случаях, как правило, являлись ОРЗ.
Методы исследования. В число использованных при проведении данной работы методов включались как общеклинические, так и специальные.
В число общеклинических методов входили: сбор анамнеза; объективное исследование; исследование периферической крови с определением концентрации гемоглобина, количества лейкоцитов, "лейкоцитарной формулы, СОЭ; биохимический анализ крови с определением-в сыворотке концентрации общего белка, серомукоида, С-реактивного белка, электролитов (К^а^Са"1-1"), активности ферментов — лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (АсТ), аланинаминотрансферазы (АлТ), щелочной фосфа-тазы (ЩФ); рентгенография грудной клетки в прямой и (по показаниям) в боковой проекции; электрокардиография. У всех пациентов проводилось исследование мочи (общий анализ) и кала (на выявление яиц гельминтов).
У детей 7-14 лет оценивалась функция внешнего дыхания по кривой «поток — объем», полученной на приборе «Пневмоскрин» (Германия).
В число специальных методов исследования входило выявление мембранных и внутриклеточных патогенов
(Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hommis, микроорганизмов семейства Chlamydiaceae), исследование иммунного статуса с определением субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов основных классов и IgE, фагоцитоза, аллергенспецифических^Б-антител, интерферонового статуса
Инфицированность детей внутриклеточными патогенами косвенно верифицировалась методом гетерогенного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) по наличию специфических антител классов М и G в крови. Забор крови для исследования проводился на 2-3 день после госпитализации.
Специфические антитела к М.р. определены у 96 детей с помощью тест-системы «МикопневмоСкрин» («Ниармедик+», Москва, Россия), у 34 - с помощью тест-системы «Savyon» (Франция). Антитела к M.h. определялись у 88 детей с помощью тест-системы «МикогомоСкрин» («Ниармедик+», Москва, Россия) Антитела к Chi. определены у 108 детей с помощью тест-системы «ХламиБест-стрип» (Вектор-Бест», Кольцово, Россия). У 22 детей, у которых антихламидий-Ные антитела в указанной'тест-системе не выявлялись, проведено повторное определение антител к Chi. в той же порции сыворотки.крови в тест-системе «Medac» (Германия)
Минимальными диагностическими титрами были:
— для М p. IgM 1.800, IgG 1:200 (в тест-системе «МикопневмоСкрин»); в тест-системе «Savyon» - до 10 Ед/мл — отрицательный результат, 10-20 Ед/мл — сомнительный результат, более 20 Ед/мл — диагностический уровень антител к М.р;
— для M.h. — IgM 1.400, IgG 1:200 (в тест-системе «Ми-когомоСкрин»),
— для Chi. в тест-системе «ХламиБест-стрип» IgM 1 100, IgG 140, в тест-системе «Medac» — IgM > 1,1, IgG > 1,1, IgA > 1,1; при определении формы хламидийной инфекции обнаружение IgG-антител в тест-системе «ХламиБест-стрип» выше 1:160 расценивалось как свидетельство острой хламидийной инфекции.
У 28 наблюдавшихся детей проведено исследование иммунного статуса с определением общего количества лимфоцитов и их субпопуляций с фенотипом CD3+, CD4+rCD8+, CD19+, CD16+, методом моноклональных антител к указанным мембранным маркерам лимфоцитов на люминесцент-
ном микроскопе с использованием набора «Сорбент LTD» (Москва, Россия). У 73 детей были определены иммуноглобулины основных классов (А, М и G); у 48 детей — IgE методом радиальной иммунной диффузии по G. Mancini (1965) и у 31 ребенка определялись аллергенспецифичес-кие антитела к бытовым, пыльцевым, пищевым, бактериальным и грибковым аллергенам. У 44 детей определялась фагоцитарная активность нейтрофилов, которая оценивалась путем определения процента фагоцитирующих нейт-рофилов, числа поглощенных микробов (среднее на клетку), индекса завершенности фагоцитоза, абсолютного количества фагоцитов в 1 мм3 крови. Исследование интер-феронового статуса включало определение в реакции лейкоцитов спонтанной реакции, уровня а и интерферона и у-интерферона в сыворотке крови.
У всех детей после лечения проводилось повторное определение титров антител к выявленным ранее возбудителям, а так же повторное исследование иммунного, интер-феронового статусов, состояния фагоцитоза, IgE.
Тактика лечения. Всем наблюдавшимся больным в периоде приступа бронхиальной астмы проводилось купирование приступа удушья согласно общепринятым установкам.
Подтверждение инфицированности детей с бронхиальной астмой мембранными и внутриклеточными патогенами (М.р, M.h. и Chi.) послужило основанием для включения в комплекс лечения антибактериальных препаратов макролидного ряда (азитромицин, мидекамицин) и имму-нокорректоров (комплексный иммуноглобулиновый препарат — КИП, виферон), изолированно и сочетано.
В связи с наличием у азитромицина уникального свойства проникать и накапливаться в пораженных возбудителем клетках и тканях и сохранять в них терапевтическую концентрацию до 7. дней мы решили при лечении детей с бронхиальной астмой, инфицированных М.р., M.h. и. Chi., назначать азитромицин 1 раз в неделю в разовой дозе 18 — 20 мг/кг (через 2 часа после приема пищи и не ранее, чем за час до еды) и вводить трижды с интервалом в 7 дней между приемами. Такой метод введения мы назвали «пульс — терапией».
Мидекамицин в виде суспензии или таблетированной формы назначался в суточной дозе 30 — 50 мг/кг в 2 — 3 приема в течение 14 дней.
Виферон назначался по 2 свечи в сутки ежедневно в течение 10 дней (детям до 7 лет по 150 000 МЕ в 1 свече, детям старше 7 лег— по 250 000 ME).
КИП назначался по 1 таблетке 2 раза в сутки под язык до полного рассасывания в течение 5 дней.
В зависимости от проводимой терапии наблюдавшиеся дети были разделены на 6 групп: 1-я группа включала 35 пациентов, в комплексе лечения которых использовалась «пульс-терапия» азитромицином; 2-я группа состояла из 34 детей, получавших «пульс-терапию» азитромицином в сочетании с вифероном (1-я доза виферона вводилась одновременно с 1-й дозой азитромицина); в 3-ю группу были включены 17 детей, получавших КИП; 4-я группа состояла из 18 детей, получавших мидекамицин; 5-я группа состояла из 16 детей, имевших пограничные титры специфических антител к указанным внутриклеточным и мембранным патогенам, в комплексном лечении которых использовался ампиокс, вводимый внутримышечно в средних возрастных дозах; б-я группа состояла из 10 детей, имевших также пограничные титры специфических антител к исследованным нами патогенам, не получавших никакой антибактериальной терапии. 1-4 группы детей были основными, 5-я и б-я — группами сравнения.
Эффективность действия указанных препаратов и схем их применения оценивались по обратной динамике клинических симптомов в послеприступном периоде заболевания (нормализация температуры тела, исчезновение одышки, хрипов, кашля). Оценка безопасности использования данных препаратов осуществлялась как с помощью объективных (появление тошноты, рвоты, болей в животе, расстройства стула, желтушного окрашивания кожи и склер, увеличения печени), так и лабораторных методов исследования (уровень в сыворотке крови аланинаминотрансфера-зы, аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы). У всех детей, через 2—3 недели после приема последней дозы лекарственного препарата (в зависимости от схемы лечения), контролировалась динамика титра специфических антител к вышеуказанным возбудителям.
Все дети в течение последующих 1,5—2 лет наблюдались нами в амбулаторных условиях. У наблюдавшихся детей учитывались такие показатели как частота возникновения
и тяжесть приступов удушья в сравнении с периодом до проведения указанного лечения, необходимость и длительность базисной противовоспалительной терапии.
Оценка отдаленных результатов лечения. Отдаленные результаты лечения оценивались нами по четырехбальной шкале и обозначались как «отличные», «хорошие», «удовлетворительные» и «неудовлетворительные».
Под «отличным» результатом понималось состояние ребенка, если у него в течение срока диспансерного наблюдения (1—1,5 года), при отсутствии проведения поддерживающей противовоспалительной терапии, не было ни одного приступа бронхиальной астмы.
Под «хорошим» результатом понималось то же состояние, но в условиях проведения поддерживающей противовоспалительной терапии.
Под «удовлетворительным» результатом понималось состояние ребенка, если у него после окончания срока лечения уменьшилось количество и/или тяжесть приступов бронхиальной астмы в условиях проведения базисной противовоспалительной терапии.
«Неудовлетворительным» мы считали результат, если после проведенной нами терапии у больных не наблюдалось никакой положительной динамики.
Данные критерии были положены в основу сравнения эффективности проведенных нами методов лечения, а также сопоставления результатов лечения азитромицином по методу «пульс — терапии» с эффективностью схемы 10-дневного курса лечения азитромицином в сочетании с им-муно-корректорами или двух 10-дневных курсов лечения азитромицином с перерывом между ними в 10 дней, проводимыми в нашей клинике ранее в 2000-2002 г.г. Мы сочли возможным провести сравнение эффективности лечения азитромицином методом «пульс терапии» и методом пролонгированного лечения, поскольку у наблюдавшихся пациентов в период 2000-2002 гг. и 2001-2004 гг., за исключением метода введения азитромицина, все остальное лечение было идентичным.
Отбор больных для исследования, лечение их в острый период заболевания, диспансерное наблюдение проводились мною лично. Исследование иммунного и интерферо-нового статуса, фагоцитоза, определение уровня специфи-
ческих антител к М.рм M.h. и Chi. проводились в МНИИЭиМ имени Г.Н. Габричевского МЗ РФ (директор—д.б.н., профессор В.А. Алешкин);<определение общего IgE и аллергенспеци-фических IgE-антител — в Центральном научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (директор — академик РАМН Б. Ф. Семенов); все остальные исследования — в подразделениях Морозовской детской городской клинической больницы (главный врач — заслуженный врач РФ, академик РАЕН, профессор МА Кор-нюшин).
Статистическая обработка результатов- исследования.
Обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с определением средней арифметической, стандартного отклонения, ошибки средней, критерия Стьюдента с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 2003. Различия считались достоверными при р < 0,05. Отдельные показатели рассчитывались непараметрическими методами. С учетом малого количества детей в каждой из выборок, частота признака рассчитывалась не только в процентах, но и по коэффициенту q, который обозначал частоту признака в выборке, принятой за 1,0.
Результаты исследованиями их обсуждение. Общая характеристика наблюдавшихся пациентов основывалась на данных анамнеза, клинико-рентгенологических данных, результатах исследования систем-биологической защиты.
52% наблюдавшихся детей родились от первой беременности, 48% — от повторных. У 2/3 наблюдавшихся детей антенатальный период протекал в неблагоприятных условиях (у матерей этих детей имели место токсикоз 1 половины беременности, гестозы, угроза прерывания беременности, сосудистая дистония, острые и обострения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний). 10 детей (8%) родились на 35-37 неделях гестации, еще 12 (9%) родились на 38-40-й неделях гестации, но с проявлениями внутриутробной гипотрофии. У 21 из 130 детей (16%) наблюдались нарушения состояния здоровья в неонатальный период: гнойный омфалит, гнойный конъюнктивит, пневмония, ОРЗ, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, кефалогема-тома, аллергические сыпи.
В последующем до момента поступления под наше наблюдение у 54 детей (41%) были указания на перенесенную пневмонию, 74 ребенка (57%) относились к группе часто болеющих детей, у которых ОРЗ осложнялись обструктив-ным бронхитом. В целом до момента верификации диагноза бронхиальная астма 116 детей (89%) перенесли острый или рецидивирующий обструктивный бронхит. Наряду с этим у 59 детей (45%) были указания на имевший место в анамнезе атопический дерматит, еще у 41 ребенка (37%) периодически возникали аллергические реакции немедленного типа,
У 49 из 130 детей (38%) диагноз бронхиальной астмы был поставлен до 3-х лет, у 59 (45%) — в возрасте 4-6 лет и у 22 (17%) — в 7 лет и более. К моменту поступления под наше наблюдение продолжительность заболевания менее 1 года была у 37 (29%) детей, 1 —3 года - у 49 (38%) детей, 4 — 5 лет у 33 (25%) детей и у 11 детей (8%) «стаж» страдания бронхиальной астмой был 6 лет и более. Таким образом, 82% наблюдавшихся детей страдали бронхиальной астмой не более 3 лет.
Все дети поступали под наше наблюдение в приступном периоде бронхиальной астмы, и у всех этих пациентов были типичные клинико-рентгенологические проявления заболевания.
Как было указано, исследование иммунного статуса проведено у 28 детей 2—14 лет ( 24 ребенка в возрасте до 7 лет и 4 — 7—14 лет). Было установлено, что показатели иммунного статуса отличались гетерогенностью: у части детей (преимущественно у детей в возрасте 6-14 лет) они были в пределах возрастной нормы, у другой части - наблюдалось снижение уровня CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 (NK) При проведении индивидуального анализа, было установлено, что все дети, у которых исследованные показатели были ниже нижней границы нормы, относились к группе часто болеющих детей.
При исследовании интерферонового статуса, проведенного у 25 пациентов 2-14 лет; было установлено, что у.4 детей (16%) уровень лейкоцитарного а — интерферона достигал нижней границы нормы. Снижение уровня лейкоцитарного у — интерферона выявлено у 16 из 25 детей (64%): у 12 из 16(75%)детей 2 — 6лет и у 4 из 9(44%)детей7- 14 лет.
Проведенное исследование концентрации иммуноглобулинов основных классов у 72 детей 2-14 лет выявило, что более чем у 3/4 детей отклонений в содержании IgA, IgM и IgG не наблюдалось, снижение концентрации IgM выявлено только у одного ребенка, а у 23% обследованных детей выявлено снижение концентрации IgA. Что касается уровня маркера атопии IgE, то при исследовании его концентрации в сыворотке крови у 48 наблюдавшихся пациентов было выявлено повышение уровня данного иммуноглобулина в 2-10 и более раз по сравнению с нормой у 43 детей (90%).
На первой неделе от начала заболевания у 22 наблюдавшихся детей определялась фагоцитарная активность нейтрофилов. Процент фагоцитирующих клеток, число поглощенных микроорганизмов и индекс завершенности фагоцитоза у всех обследованных были в пределах нормы, и только у 3 детей выявлено снижение абсолютного количества фагоцитирующих нейтрофилов (за счет более низкого лейкоцитоза). Таким образом, наибольшие нарушения активности иммунологической защиты у наблюдавшихся пациентов выявлялись в виде снижения количества Т—лимфоцитов с фенотипом CD4, CD8, зрелых В—лимфоцитов, NK клеток, снижения концентрации лейкоцитарного у — интерферона и, в меньшей степени, снижения концентрации IgA в сыворотке крови.
В целом, характеризуя группу наблюдавшихся нами пациентов, следует подчеркнуть, что они по данным анамнеза, клинико-рентгенологической картине, показателям иммунного и интерферонового статусов и фагоцитоза ничем не отличались от детей с бронхиальной астмой. Особенностью детей данной группы было развитие приступа бронхиальной астмы на фоне острого респираторного заболевания.
При проведении серологического исследования у 130 детей с бронхиальной астмой были выявлены специфические IgM—антитела к М.р. у 124 детей (95%), специфические IgM-антитела к M.h. у 44 детей (34%), специфические IgM-антитела к микроорганизмам семейства Chlamydiaceae у 35 детей (27%). У 64 детей (49%) имела место моноинфекция М.р., у остальных 66 (51%)— микст-инфекция. Из группы детей с микст-инфекцией 31 ребенок (24%) был инфицирован М.р. и M.h., 20 детей (15%) — М.р. и Chi., 8 детей (6%) - М.р., M.h. и Chi., 7 детей (5%) - M.h. и Chi.
Оценка эффективности применяемых нами схем лечения детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных М.р., M.h. и Chi., проводилась по двум критериям: по клинической эффективности и динамике специфических антител к указанным патогенам.
Результаты исследования показали отсутствие достоверного различия (р > 0,05) в сроках исчезновения основных клинических проявлений у детей с бронхиальной астмой, инфицированных только М.р. и М.р. в ассоциации с M.h. и/или Chi., хотя у детей с микст-инфекцией прослеживалась тенденция к удлинению сроков обратной динамики одышки, кашля, хрипов в легких.
При исследовании обратной динамики клинических проявлений бронхиальной астмы у детей, инфицированных М.р., получивших «пульс-терапию» азитромицином, в сопоставлении с эффектом лечения антибиотиком пенициллинового ряда, а также в сопоставлении с группой детей, не получавших антибактериальной терапии (рис. 1, 2), выявлено достоверно (р < 0,001) более быстрое исчезновение клинических проявлений у детей, получивших «пульс-терапию» азитромицином. В то же время, у детей с бронхиальной астмой и микст-инфекцией внутриклеточными патогенами обратная динамика одышки и хрипов в легких происходила практически в те же сроки, что и в группе детей, не получавших антибактериальной терапии
Можно полагать, что тенденция к более длительному обратному развитию симптомов послеприступного периода бронхиальной астмы у детей с микст-инфекцией, выявленная нами при сравнении обратной динамики клинических проявлений послеприступного периода, существует объективно и доказывается различием эффекта лечения азитромицином в однократной дозе 18—20 мг/кг.
Динамическое наблюдение за уровнем специфических антител к указанным внутриклеточным-патогенам показало, что у 69% детей после лечения азитромицином исчезли специфические IgM-антитела к М.р.; после проведения курса лечения «пульс-терапией» азитромицином в сочетании с вифероном специфические IgM-антитела к М.р. исчезли у 63% пациентов.
температуры тела
Клинические симптомы
• ОДети, получавшие "пульс-тералию" азитромицином ПДети, получавшие ампиокс
>' ' Рис. 1. Средние показатели обратной динамики клинических симптомов в послеприступном периоде . бронхиальной астмы у детей, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, получавших в комплексе'лечения . .«пульс-терапию» азитромицином и ампиокс:.
Рис. 2. Средние показатели обратной динамики клинических симптомов в послеприступном периоде . бронхиальной астмы у детей, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, получавших в комплексе лечения «пульс-терапию» азитромицииом и не получавших антибактериальную терапию.
В то же время, после окончания лечения КИП количество серопозитивных детей и титры специфических антител к внутриклеточным и мембранным патогенам остались на прежнем уровне. Лечение мидекамицином приводило к полному исчезновению ^М-антител к М.И. (рис. 3); подобного эффекта при лечении азитромицином нами не наблюдалось.
Азитромицин
Рис. 3. Сравнительная динамика специфических 1§М-антител у детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, получавших лечение разными препаратами.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о достаточно высокой чувствительности М.р. к азитромицину, азитромицину с вифероном и миде-камицину, поскольку элиминация IgM-антител наблюдалась соответственно у 0,69 (69%), 0,63 (63%) и 0,55 (55%) пациентов. Эффективность указанных препаретов по отношению к микробам рода хламидий была значительно ниже, а по отношению к IM.li. единственным эффективным препаратом оказался мидекамицин.
Эффективность азитромицина и азитромицина в сочетании с вифероном по отношению ко всем указанным патогенам оказалась равнозначной. КИП не оказывал влияния на уровень ^М-антител к М.р. и М.1 Лечение мидеками-цином наиболее эффективным было по отношению к IM.li.
Специфические ^С-антитела к М.р. и М.1 исходно до начала лечения определялись у единичных больных. После окончания лечения динамика этих антител существенно не изменилась: появление антител этого класса на фоне исчезновения диагностически значимого титра ^М-антител после курса лечения азитромицином произошло только у 3 детей. Динамика специфических ^С-антител к микроорганизмам семейства СЫатуШасеае у наблюдавшихся детей отсутствовала.
112 из 130 детей (86%) прослежены в катамнезе от 6 месяцев до 2 лет. Отдаленные результаты лечения представлены в нижеприведенной таблице.
Сравнительные результаты разных схем лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточнымипатогенами
Препараты Продолжительность ремиссии Количество наблюдавшихся детей в катамнезе Количество пациентов (я)с результатами
отл хор. уд неуд.
Азигромшин 1 — 1,5 года 34 0,5 0,09 0,23 0,18
Азитроми-цин с вифероном 6 мес 22 0,46 0,54 0 0
1 год 10 0,3 0,7 0 0
кип 1-1,5 года 17 0 0,18 0,35 0,47
Мидеками цин 1 — 1,5 года 13 0,23 0,31 0,31 0,08
Ампиокс 1 — 2 года 16 0 0 0,Ь 0,5
Результаты исследования, приведенные в указанной таблице, убеждают, что наилучшие результаты получены при использовании в комплексе лечения «пульс-терапии» азит-ромицином, «пульс-терапии» азитромицином в сочетании с вифероном и мидекамицином. Эффективность лечения ам-пиоксом оказалась идентичной лечению комплексным им-муноглобулиновым препаратом и не имела различий с группой детей, не получавших антибактериальной терапии.
При сравнении эффективности лечения азитромицином и азитромицином с вифероном, установлено,-что отличные результаты при использовании этих схем лечения статистически не различались (р > 0,05), хорошие результаты достоверно чаще встречались в группе детей, получивших лечение азитромицином с вифероном (р < 0,001). В целом хорошие и отличные результаты суммарно достоверно чаще были в группе детей, получавших «пульс-терапию» азитро-мицином в сочетании с вифероном (р < 0,001).
При сравнении отличных и хороших результатов в группе детей, получавших «пульс-терапию» азитромицином и получавших мидекамицин, различия не выявлено (q соответственно равно 0,59 и 0,54). Вместе с тем, при сравнении отличных результатов у детей, получавших в комплексе лечения азитромицин, наблюдалась отчетливая тенденция к лучшему эффекту (t = 1,81), в то время как тенденция к достижению хороших результатов была у детей, получивших мидекамицин (t = 1,57).
Обращает на себя внимание несоответствие клинического отдаленного результата лечения мидекамицином и очень высокой эффективностью мидекамицина по отношению к M.h. С нашей точки зрения это обусловлено менее выраженным эффектом действия мидекамицина на М.р. и Chi. В то же время, М.р. и Chi. более чувствительны к. азитро-мицину. В связи с этим, в настоящее время вероятнее всего дети, инфицированные M.h. и М.р. и/или Chi., нуждаются в назначении двух препаратов макролидного ряда: азитро-мицина и мидекамицина. Схемы лечения этими препаратами требуют специальной разработки.
Наши наблюдения указывают на неэффективность препаратов пенициллинового ряда при лечении детей с бронхиальной астмой, инфицированных М.р., M.h. и Chi. и крайне слабую эффективность комплексного иммуноглобулиново-го препарата в лечении указанной группы детей.
Побочных эффектов при проведении «пульс-терапии» азитромицином в повышенных разовой и курсовой дозах ни в момент проведения указанного лечения ни в период катамнестического наблюдения не наблюдалось.
Выводы
1. У детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, инфицированность Мусор^та рпеитогиае выявлена у 95% детей, Mycoplasma hominis — у 34%, микроорганизмами
• семейства Chlamydiaceae - у 27%. У 49% детей выявлена моноинфекция Mycoplasma pneumoniae, у 51% - микст-инфекция.
2. «Пульс-терапия» азитромицином в разовой дозе 18-20 мг/кг трехкратно с интервалом между приемами в 7 дней, «пульс-терапия» азитромицином по той же схеме в сочетании с 10-дневным курсом лечения вифероном в возрастных дозах/комплексным иммуноглобулиновым препаратом и мидекамицином в возрастных дозах переносились без побочных эффектов.
3. «Пульс-терапия» азитромицином, «пульс-терапия» азитромицином в сочетании с вифероном и лечение миде-камицином приводили к исчезновению диагностического титра антител к Mycoplasma pneumoniae,- Mycoplasma hominis и микроорганизмам семейства Chlamydiaceae, что при отсутствии синтеза специфических IgG-антител косвенно может указывать на элиминацию из организма детей с бронхиальной астмой Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмов семейства Chlamydiaceae.
4. Отсутствие у ряда детей обострений бронхиальной астмы в течение 1,5-2 лет без проведения базисной противовоспалительной терапии, у которых исчезли указанные выше .антитела после лечения азитромицином, азитромицином в сочетании с вифероном, мидекамицином, может явиться дополнительным подтверждением возможности элиминации из организма указанных патогенов.
5. При сравнении эффективности использованных схем лечения у детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных микоплазмами и хламидиями, наилучшие отдаленные результаты получены при применении в комплексе лечения «пульс-терапии» азитромицином в сочетании с вифероном..
Практические рекомендации
1. В целях адекватного лечения и предупреждения инва-лидизации детей с бронхиальной астмой эта группа пациентов нуждается в проведении динамического обследования, включающего выявление инфицированности Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasmahominis и микроорганизмами семейства Chfamydiaceae и определение показателей иммунного статуса, что позволит назначать антибактериальную и иммунокорригирующую терапию направленного действия.
2. При возможности выявления только инфицированности Mycoplasma pneumoniae (и с учетом встречаемости у половины таких детей инфицированности Mycoplasma hominis и/или микроорганизмами семейства Chlamydiaceae) на современном этапе можно рекомендовать следующую схему лечения, направленную на элиминацию из организма возбудителей:
— первоначальное проведение 14—дневного курса лечения мидекамицином в сочетании с иммунокорректором;'
—при возникновении обострения'бронхиальной астмы на фоне респираторной инфекции показана «пульс-терапия» азитромицином (возможно в сочетании с иммунокор-ректором).
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Mycoplasma pneumoniae и хламидийная инфекция у детей, больных бронхиальной астмой // Материалы 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопичес-ких заболеваний у детей». - М., 2001. С. 106 (Соавт.: Кузь-менко Л.Г., Меркулова В.Ю., Прибытков А.И., Овсянников Д.Ю., Капустин И.В.).
2. Сравнительная эффективность лечения препаратами макролидного ряда детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae // 9-й Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М., 2002. С. 243 (Соавт.: Кузьменко Л.Г., Брилькова Т.В., Киселева Н.М., Овсянников Д.Ю.).
3. Отдаленные результаты лечения макролидами детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae // 9-й Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. — М 2002. С. 243 (Соавт.: Кузьменко Л.Г.1 Брилькова Т.В., Киселева ИМ., Овсянников Д.Ю.).
4. Микоплазменная инфекция и бронхообструктивный синдром у детей //Материалы 8-го съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М 2002 (Соавт.: Кузьменко Л.Г., Петрук Н.И., Назарова Т.Н., Меркулова В.Ю., Прибытков А.И., Овсянников Д.Ю., Капустин И.В., Алешкин В.А.).
5. Особенности бронхиальной астмы у детей, ассоциированной с. микоплазменной и хламидииной инфекциями //. Первый Конгресс педиатров-инфекционистов России. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Материалы.- М.; 2002. С. 141-142 (Соавт.: Кузьменко Л.Г., Пет.-рук Н.И., Назарова Т.Н., Овсянников Д.Ю., Меркулова В.Ю.).
6. Бронхиальная астма у детей, ассоциированная с ми-коплазменной и хламидииной инфекцией // Пульмонология. Приложение., 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. — М.,. 2003. С 96 (Соавт.: Кузьменко Л.Г., Петрук Н.И., Назарова Т,ИМ Овсянников Д.Ю., Меркулова В.Ю.).
7. Бронхиальная астма у детей, инфицированных микоп-лазмами и хламидиями // Тезисы 2-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. -М.: Медпрактика, 2003. С. 150-151 (Соавт.: Кузьменко Л.Г., Петрук Н.И., Назарова Т.Н., Павлов СА., Овсянников Д.Ю., Меркулова В.Ю.).
8» Пульс-терапия азитромицином в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, ассоциированной ми-коплазменной инфекцией // Вестник РУДН. Серия «Медицина». 2003, № 5. С. 127-128 (Соавт.: Кузьменко Л.Г., Газарян Ж.Р., Киселева Н.М.).
Список сокращений
АлТ — аланинаминотрансфераза АсТ — аспартатаминотрансфераза КИП — комплексный иммуноглобулиновый препарат ЛДГ — лактатдегидрогеназа ОРЗ — острое респираторное заболевание СОЭ — скорость оседания эритроцитов Chi. — микроорганизмы семейства Chlamydiaceae ELISA — гетерогенный твердофазный иммунофермент-ный анализ
Ig — иммуноглобулин
М.р. — Mycoplasma pneumoniae
M.h. — Mycoplasma hominis
Сравнительная эффективность современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae
Наблюдались 130 детей 2-14 лет, страдавших бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae. Серологическким методом (ELISA) инфи-цированность Mycoplasma pneumoniae выявлена у 95% детей, Mycoplasma hominis — у 34%, микроорганизмами семейства Chlamydiaceae - у 27%. Доказана высокая эффективность лечения «пульс-терапией» азитромицином и азитромицином в сочетании с вифероном детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами. Предложена схема лечения, направленная на элиминацию из организма Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмов семейства Chlamydiaceae.
Kornjushin Roman Alekseevich
Comparative efficacy of the modern treatment methods of children with bronchial asthma, infected with Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Chlamydia
130 children with bronchial asthma, infected with Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Chlamydia, aged from 2 to 14 years, were observed. High degree of infection caused by Mycoplasma pneumoniae (95%), Mycoplasma hominis (34%), Chlamydia (27%) was determined by method of ELISA. High efficacy of the treatment method, named «puls-therapy» of azitromycin and azitromycin with viferon of the children with bronchial asthma, infected with intracellular and membranous pathogens was proved. The scheme of the treatment for elimination of Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Chlamydia from organism was observed.
Оглавление диссертации Корнюшин, Роман Алексеевич :: 2004 :: Москва
Список сокращений
Введение
Глава 1. Современные принципы комплексной терапии бронхиальной астмы у детей (обзор литературы)
1.1. Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей
1.2. Современный подход к терапии бронхиальной астмы у детей
1.2.1. Превентивная терапия бронхиальной астмы
1.2.2. Медикаментозная терапия при приступе бронхиальной астмы
1.3. Препараты макролидного ряда в лечении детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными патогенами
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Объект исследования
2.2. Методы исследования
2.3. Тактика лечения наблюдавшихся детей с бронхиальной астмой, инфицированных микоплазмами и хламидиями
2.4. Оценка отдаленных результатов лечения
2.5. Статистическая обработка результатов исследования
Глава 3. Общая характеристика наблюдавшихся детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с внутриклеточными и мембранными патогенами
3.1. Семейный анамнез наблюдавшихся детей
3.2. Особенности анте- и интранатального периодов у наблюдавшихся детей
3.3. Особенности наблюдавшихся детей в неонатальный период
3.4. Заболевания, перенесенные наблюдавшимися детьми до момента диагностики бронхиальной астмы
3.5. Клинико-рентгенологическая характеристика детей с бронхиальной астмой к моменту начала наблюдения
3.6. Иммунный статус наблюдавшихся детей в ранний послеприступный период
3.7. Инфицированность наблюдавшихся детей внутриклеточными патогенами
Глава 4. Сравнительная эффективность разных схем лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными патогенами
4.1. Эффективность пульс-терапии азитромицином
4.2. Эффективность пульс-терапии азитромицином в сочетании с вифероном
4.3. Эффективность применения комплексного иммуноглобулинового препарата
4.4. Эффективность мидекамицина в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными патогенами
Глава 5. Сравнительные результаты разных схем лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Корнюшин, Роман Алексеевич, автореферат
Актуальность проблемы. Болезни органов дыхания в детском возрасте до настоящего времени продолжают занимать одно из первых мест, и одним из самых распространенных заболеваний является бронхиальная астма, частота встречаемости которой в России в детской популяции колеблется от 3 до 12% (Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение, профилактика», 2004).
Согласно современным представлениям, генетической основой бронхиальной астмы является комбинация генетически независимых составляющих болезни - атопии, продукции IgE-антител определенной специфичности и гиперреактивности бронхов (Международный консенсус по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 1995, 2002).
К числу факторов риска развития бронхиальной астмы, как известно, относятся как внутренние (генетическая предрасположенность, атопия, гиперреактивность бронхов, пол, расовая/этническая принадлежность), так и внешние факторы (аллергены, курение, воздушные поллютанты, респираторные инфекции, паразитарные инвазии, диета, лекарственные препараты и др.). Провоцировать обострение болезни могут разнообразные аллергены, поллютанты, респираторные инфекции, гипервентиляция, физическая нагрузка, изменение погодных условий и другие факторы.
Из инфекционных факторов, выполняющих преимущественно роль триггеров, наибольшую роль в развитии обострения отводят респираторным вирусам. Тем не менее в последние годы появились работы, в которых показано отрицательное воздействие на организм детей, больных бронхиальной астмой, некоторых внутриклеточных и мембранных патогенов (микробов семейства Chlamydiaceae и Mycoplasma pneumoniae) и отмечено значительное улучшение качества жизни этих детей после проведения специфической антимикробной терапии (Кузьменко Л.Г. и соавт., 1999, 2002; Зайцева О.В., 2001; Брилькова Т.В., 2001 и др.).
Проблема терапевтической тактики, направленной на предупреждение развития приступов бронхиальной астмы у детей, инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, относится к числу малоразработанных. Наблюдения немногочисленных исследователей (Брилькова Т.В., 2001; Зайцева О.В., 2001 и др.), основаны на относительно небольшом материале и нуждаются в уточнении.
В связи с этим, целью данного исследования явилась оценка эффективности современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae.
Задачи исследования.
1. Определить удельный вес каждого патогена у детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae.
2. Изучить в комплексном лечении детей, больных бронхиальной астмой, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и/или микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, эффективность разных препаратов и разных схем лечения: а) пульс-терапии азитромицином; б) пульс-терапии азитромицином в сочетании с вифероном; в) лечение комплексным иммуноглобулиновым препаратом; г) 14-дневный курс лечения мидекамицином.
3. Сравнить клиническую эффективность и динамику титров специфических антимикоплазменных и антихламидийных антител после проведения указанной терапии.
4. Оценить отдаленные результаты проведенного лечения.
Научная новизна. Впервые у детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, выявлено доминирование инфицированности Mycoplasma pneumoniae (у 95% пациентов); инфицированность Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae выявлена у 34% и 27% пациентов соответственно. У 51% пациентов имела место микст-инфекция, у 49% - моноинфекция Mycoplasma pneumoniae.
Впервые у детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae в комплексе лечения послеприступного периода бронхиальной астмы с успехом использована «пульс-терапия» азитромицином и азитромицином в сочетании с вифероном.
Впервые доказана высокая эффективность лечения «пульс-терапией» азитромицином и азитромицином в сочетании с вифероном детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, по отдаленным результатам лечения.
Практическая значимость. У детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, включение в комплекс лечения разработанных и апробированных схем позволит значительно улучшить качество жизни указанного контингента детей.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику 5 отделения Морозовской детской городской клинической больницы и используются в учебном процессе на кафедре детских болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae, в структуре инфицированности доминировала Mycoplasma pneumoniae, которая у половины пациентов выявлялась в виде микст-инфекции с Mycoplasma hominis и/или микроорганизмами семейства Chlamydiaceae.
2. Предложенный и апробированный нами метод пульс-терапии азитромицином, использованный изолированно или в сочетании с вифероном, значительно улучшил качество жизни детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae. У детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma hominis, из антибактериальных средств препаратом выбора является мидекамицин.
3. При отсутствии в комплексе лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных указанными внутриклеточными патогенами, антибактериальных средств, улучшение качества жизни пациентов отсутствует.
Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждались на 1-й Всероссийской конференции по детской аллергологии (Москва, 2001), 9-м Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), 1-м Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae"
114 Выводы
1. У детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных внутриклеточными и мембранными патогенами, инфицированность Mycoplasma pneumoniae выявлена у 95% детей, Mycoplasma hominis - у 34%, микроорганизмами семейства Chlamydiaceae - у 27%. У 49% детей выявлена моноинфекция Mycoplasma pneumoniae, у 51% - микст-инфекция.
2. «Пульс-терапия» азитромицином в разовой дозе 18-20 мг/кг трехкратно с интервалом между приемами в 7 дней, «пульс-терапия» азитромицином по той же схеме в сочетании с 10-дневным курсом лечения вифероном в возрастных дозах, комплексным иммуноглобулиновым препаратом и мидекамицином в возрастных дозах переносились без побочных эффектов.
3. «Пульс-терапия» азитромицином, «пульс-терапия» азитромицином в сочетании с вифероном и лечение мидекамицином приводили к исчезновению диагностического титра антител к Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмам семейства Chlamydiaceae, что при отсутствии синтеза специфических IgG-антител косвенно может указывать на элиминацию из организма детей с бронхиальной астмой Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмов семейства Chlamydiaceae.
4. Отсутствие у ряда детей обострений бронхиальной астмы в течение 1,5-2 лет без проведения базисной противовоспалительной терапии, у которых исчезли указанные выше антитела после лечения азитромицином, азитромицином в сочетании с вифероном, мидекамицином, может явиться дополнительным подтверждением возможности элиминации из организма указанных патогенов.
5. При сравнении эффективности использованных схем лечения у детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных микоплазмами и хламидиями, наилучшие отдаленные результаты получены при применении в комплексе лечения «пульс-терапии» азитромицином в сочетании с вифероном.
Практические рекомендации
1. В целях адекватного лечения и предупреждения инвалидизации детей с бронхиальной астмой эта группа пациентов нуждается в проведении динамического обследования, включающего выявление инфицированности Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства Chlamydiaceae и определение показателей иммунного статуса, что позволит назначать антибактериальную и иммунокорригирующую терапию направленного действия.
2. При возможности выявления только инфицированности Mycoplasma pneumoniae (и с учетом встречаемости у половины таких детей инфицированности Mycoplasma hominis и/или микроорганизмами семейства Chlamydiaceae) на современном этапе можно рекомендовать следующую схему лечения, направленную на элиминацию из организма возбудителей: первоначальное проведение 14-дневного курса лечения мидекамицином в сочетании с иммунокорректором;
- при возникновении обострения бронхиальной астмы на фоне респираторной инфекции показана «пульс-терапия» азитромицином (возможно в сочетании с иммунокорректором).
116
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Корнюшин, Роман Алексеевич
1. Абдылдаев Т.Т. Бронхиальная астма у детей с клещевой сенсибилизацией. Автореф. дисс.к.м.н. - М.,1990. - С.25
2. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких.// Consilium Medicum. 2001. - Том 3, №3. - С. 121 - 127.
3. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. Пролонгированные /32 агонисты: место в терапии обструктивных болезнях легких.// Consilium Medicum. - 2001. -Том 3, №3. - С.114 - 121.
4. Алексеева Т.А., Лукманова Ф.Ф. Об иммунологических взаимоотношениях вируса гриппа и пыльцы амброзии.// Иммунология. -1980, №2. С.80 - 82.
5. Аматуни В.Г., Малаян К.Л., Захарян А.Н. Влияние однократного приема нифедепина, интала и эссенциале на содержание в крови Са, гидроперикесей и простогландинов у больных астмой.// Тер. архив. 1992, №3.-С.61 -64.
6. Байжомартов М.С., Прозоровский С.В., Царевский Л.П. Этиопатогенез и ускоренная лабораторная диагностика микоплазменной пневмонии. Алма - Ата, Казахстан, 1988. - С. 164.
7. Балаболкин И.И. Современные подходы к фармакотерапии аллергических заболеваний у детей.// Клин. фарм. и терапия. 1996, №5. -С.84- 86.
8. Балаболкин И.И., Лукина О.Ф., Гончарова Н.В., Кривцова С.А. Применение аколата у детей с атопической бронхиальной астмой.// Педиатрия. 2000, №2. - С. 14 - 16.
9. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 1985.-С.176.
10. Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Аглиулина Ф.Г. и др. Внутриклеточная инфекцмя в развитии детской астмы.// Пульмонология. -1999. Приложение. 9 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. резюме. - С.89.
11. Вишнякова Л.А. Роль различных микроорганизмов м инфекционных процессов в возникновении и течении бронхиальной астмы.// Тер. архив. 1990, №11.- С.59 - 62.
12. Геппе Н.А. Бронхиальная астма у детей: комплексный подход к терапии.// Consilium Medicum. 2001. - Том 3, №3. - С.133 - 138.
13. Гранитов В.М. Хламидиозы. М.:Медицинская книга. Н.Новгород: НГМА, 2000. - С.192.
14. Дудина О.В., Пань Лю Лан. О некоторых терапевтических возможностях интала.// Пульмонология. 1997, №3. - С.53 - 57.
15. Дуранте Т.О., Алекса В.И. Интал в лечении бронхиальной астмы.// Сов. медицина. 1980, №6. - С.60 - 64.
16. Евсюкова И.И.// Педиатрия. 1997, №3. - С.77 - 80.
17. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей.// Автореф. дисс.д.м.н. М.,2001.-С.27.
18. Зайцева О.В., Левшин И.Б., Лаврентьев А.В. и др. Частота встречаемости и особенности течения бронхиальной астмы у детей. Ассоциированной с Chlamidia pneumoniae.// Педиатрия. 1999, №1. — С.29 -33.
19. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Самсыгина Г.А. Микоплазменная инфекция у детей с бронхиальной астмой.// Материалы научно -практической конференции педиатров России «Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика». М.,1999. - С.20.
20. Запруднов A.M., Съемщиков Ю.А., Бадяева С.А., Рудинцева Н.В. Особенности хламидийной инфекции у детей с нефрологической, урологической и гинекологической патологией.// Педиатрия. 1999, №1. -С.23-26.
21. Захрауи С. Некоторые внутриклеточные патогены и бронхиальная астма у детей.// Автореф. дисс.к.м.н. М.,1999. - С.24.
22. Козлик О.В., Балаболкин И.И., Реутова B.C. Ближайшие и отдаленные результаты длительной терапии ИГС детей с бронхиальной астмой.// Педиатрия. 2000. №2. - С.34 - 41.
23. Кузьменко Л.Г. Тимомегалия у детей первых 3 лет жизни. Дисс. д. м. н. (14.00.09). М., 1988. - С. 304.
24. Кузьменко Л.Г. Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронических бронхолегочных заболеваний.// Детские инфекции. 2003, №1. - С.54 - 57.
25. Кузьменко Л.Г., Соколов А.Л., Капустин И.В. и др. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза и хламидиоза.// Педиатрия. -1999, №1. С.15 - 20.
26. Кузьменко Л.Г., Захрауи С., Брилькова Т.В. и др. Опыт применения сумамеда в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой.// Вестник РУДН: Серия «Медицина». 1999, №2. - С.93 - 97.
27. Кузьменко Л.Г., Тюрин Н.А., Брилькова Т.В. и др. Макролиды в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae.// .// Вестник РУДН: Серия «Медицина». 2002, №4.-С.6- 11.
28. Лисин В.В., Кореняко И.Е. Респираторный микоплазмоз: научный обзор.// Обзорная информация ВНИИМИ «Медицина и здравоохранение», серия «Эпидемиология, вирусология и инфекционные заболевания». -М.,1988, вып.1. С.31.
29. Медицинская микробиология.// Под. ред. В.И. Покровского. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. - С.1183.
30. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма у детей раннего возраста.// Бронхиальная астма у детей. Под. ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999. - С. 199 - 211.
31. Нисевич Л.Л. Особенности противовирусного иммунитета у детей, больных бронхиальной астмой.// Детский доктор. 2000, №3. - С. 19 - 22.
32. Нисевич Л. Л., Романова Л. А. и др. Значение острых респираторных вирусных заболеваний в развитии и течении атопической бронхиальной астмы.// Вопросы охраны материнства и детства. 1988, №8. - С.23 - 26.
33. Овсянников Д.Ю. Бронхообструктивный синдром у детей, ассоциированный с микоплазменной, хламидийной и пневмоцистной инфекцией.// Автореф. дисс.к.м.н. М.,2002. - С.24.
34. Погодин O.K. Хламидийная инфекция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Петрозаводск: Изд. ПТУ, 1997. - С.70.
35. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. М.: Медицина, 1995. - С.285.
36. Пронина Е.В., Игнатьева С.М. Кандидоз бронхов как осложнение горионотерапии бронхиальной астмы у детей.// 7 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. Сб. резюме. М.,1997. - С.81.
37. Регистр лекарственных средств в России. Ежегодный сборник. -Выпуск 10.-2003.-С.786.
38. Роль фармакокинетических характеристик ингаляционных глюкокортикостероидов в выборе противовоспалительной терапии бронхиальной астмы (анализ литературы).// Моск. мед. журнал. 1997. -№9. - С.44 - 47.
39. Романова Л. А. Респираторные вирусные инфекции и аллергические (атопические) болезни органов дыхания у детей.// Автореф. дисс. .к.м.н. — М., 1982.-С.20.
40. Рылеева И.В. Бронхиальная астма у детей с бытовой сенсибилизацией.// Автореф. дисс.к.м.н. М., 1992. - С.20.
41. Садовникова Н.В. Особенности хламидийной инфекции у детей. Эпидемиология, клиника, диагностика и лечение.// Автореф. дисс.к.м.н. -М., 2001.-С.23.
42. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М., 1987. - С.91 - 92.
43. Смоленов И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией.// Consilium Medicum. 2001. - Приложение. «Бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит». Клинические рекомендации под ред. А.Г.Чучалина. - С. 9 - 14.
44. Соколов А.Л., Копанев Ю.А., Алешкин В.А. и др. Комплексный иммуноглобулиновый препарат в педиатрической практике.// Вестник РУДН: серия «Медицина». 1999, №2. - С.35 - 39.
45. Солдатов Д.Г. Вирусиндуцированная бронхиальная астма.// Бронхиальная астма. Под ред. А.Г. Чучалина. Т.2. - М.: Агар. - С.118 -125.
46. Сопхал Мунг. Роль цитомегаловирусной инфекции в развитии бронхиальной астмы.// Автореф. дисс.к.м.н. М., 1996.
47. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., Авдеева Т.Т. и др. Первое в России контролируемое сравнительное исследование антибиотиков у детей: макропен vs эритромицин.// Педиатрия. 1995, №4. - С. 123 - 128.
48. Стрельцов И.М. Клинические аспекты респираторного микоплазмоза у детей.// Актуальные проблемы пульмонологии детского возраста. Тезисы докл. М., 1985. - С.64 - 65.
49. Студеникин М.Я., Соколова Т.С. и др. Аллергические болезни у детей. М.: Медицина, 1986. - С.288.
50. Тайлед в педиатрии.// Медицинский курьер. 1997. - С.39 - 40.
51. Терлецкая Р.Н. Значение пищевой аллергии при бронхиальной астме у детей раннего возраста.// Автореф. дисс.к.м.н. М., 1982.
52. Тищенко М.С., Серебряков М.Ю., Чайка Н.А. Хламидийная инфекция.// Рекоменд. для врачей. С. - Пб., 1996. - С.З - 24.
53. Тюрин Н.А. Бронхиальная астма у детей.// Вестник РУДН: серия «Медицина». 1999, №2. - С.61 - 64.
54. Тюрин Н.А., Сопхал Мунг, Батюнина Н.Ф. и др. Бронхиальная патология при цитомегаловирусной инфекции у детей.// Сборник резюме 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996.-С.144.
55. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, формулярная система, выпуск 2. М., 2002. -С.561.
56. Федосеев Г.Б., Вишнякова А.В, Соболев А.В. Инфекционная зависимость у больных бронхиальной астмой.// Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б. Федосеева. С - Пб.: Медицинское информационное агентство, 1996.-С.147-160.
57. Филин В.А., Рудинцева Н.В., Ситкина J1.H. Инфекция, вызванная Chlamidia trachomatis у детей: частота выявления, диагностика и лечение.// Педиатрия. 1999, №1. - С.20 - 22.
58. Хусаинов Х.А., Мавзютов А.Г., Гашимов Д.Т. и др. «Актуальные проблемы детской и подростковой гинекологии и эндокринологии». Материалы 2 Республиканской научно практической конференции. -Уфа, 1996. - С.ЗЗ - 35.
59. Цинзерлинг А.В., Вуду Г.А. Внутриутробный микоплазмоз. -Кишинев, 1986.-С. 190.
60. Чусов А.В. Кромолин в лечении бронхиальной астмы.// Клин, фармаколог, и терапия. 1995, №4. - С.92.
61. Чучалин А.Г., Калманова Е.Н. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.// Consilium Mtdicum. 2001. - Том 3, №3. - С. 127 - 133.
62. Шмидт Е.И., Тец В.В. Роль бактерий в аллергии.// Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева. С. - Пб.: «Нордмед - Издат», 2001.-С.51 -78.
63. Allegra L, Blasi F et al.// Eur. Resp. J. 1994. - Vol.7, №12. - P.2165 -2168.
64. Allegra L. // Chlamydia pneumoniae and respiratory disease. Berlin, 1997.-P.5.
65. Agostoni C., Giovannini M., Fraschini F. et al. Comparison of miocamycin versus amoxycillin in lower respiratory tract infections in children.// J. Int. Med. Resp. 1988. - №16 - P.305 - 311.
66. Bel E.H. et al. The long term effects of nedocromil sodium and beclometasone dipropionat on bronchial responsiveness to metacholine in nonatopic asthmatic subjects.// Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. - Vol. 141. - P.21 -28.
67. Black P.N., Scicchitano R., Jeakins C.R., et al. Serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae is related to the severity of asthma.// Eur. Resp. J. 2000. - Vol.15. - P.254 - 259.
68. Blotta M.N. et al. Corticosteroids inhibit IL -2 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL 4 syntesis in CD4+ lymphocytes. //J. Immunol. - 1997. - Vol 158. -№12. - P.889-895.
69. Boehm U., Klamp Т., Croot M., Howard J.C. Cellular responses to interferongamma. // Amm. Rev. Immunology. 1997. -Vol.l5.-P.749-759.
70. Boscheto P. et al. Effect of antiasthma drugs on microvascular leakage in guenia pig airways.// Am. Rev. Respir. Dis. - 1989. - 139(2). - P.416 -421.
71. Brugman S.M., Larsen G.L. Asthma in infants and small children.// Clin. Chest. Med. 1995. - Vol. 16, №4. - P.637 - 656.
72. Brunette M.G., Lands L.Thibodeau L.P. Childhood asthma prevention of attacks with short term corticosteroid treatment of upper respiratory tract infection.// Pediatrics.-1988-Vol.81 -P.624-629.
73. Busse W.W. The precipitation of asthma by upper respiratory infections.// Chest. 1985. - Vol.87, №1. - Suppl. - P.44 - 48.
74. Busse W.W., Orr. N.S. et al. International symposium on nedocromil sodium, Paris, 1988.// Proceedings. Drags. -1989.-Vol.37(suppl.l). P.l - 137.
75. Carlsen K.F., Orsfavik I., Leegeard J., Hoeg H. Respiratory virus infection and aeroallergenes in acute bronchial asthma.// Arch.Dis.Child. 1984. -Vol. 59, №4.-P. 310-315.
76. Carlone S. et al. Effects of fenoterol on oxygen transport in patients with chronic airflow obstruction.// Chest, 1988, 93 (4), 790—794.
77. Carstairs J. et al. Autoradiografic visualization of beta-adrenoreceptors subtypes in human lung.// Am. Rev. Respir. Dis., 1985, 132, 541—547.
78. Chapman K., Smith D., Rebuck A. et al. Hemodynamic effects of an inhaled ft- agonists.// Clin. Pharmacol. Therp., 1984, 35 (6), 762-767.
79. Chapman K., Smith D., Rebuck A., Leenen F. Hemodynamic effects of inhaled apratropium bromide alone and combined with an inhaled /32- agonist.// Am. Rev. Respir. Dis., 1985, 132 (4), 845-847.
80. Chandler D. K. F., Grabowski A.W., Rabson A. S. et al.// Isr. J. Med. Sci.— 1987.—Vol.23.—P. 580—584.
81. Chung K., Dent G., Barnes P. Effect of salbutamol on bronchoconstriction, bronchial hyperresponsiveness and leucocyte responses induced by platelet activating factor in man.// Thorax, 1989, 44 (2), 102-107.
82. Chung F., Fabbri L.M. et al. Asthma.// Eur. Respir. Monograph, 2003. -Vol. 8.-P.283.
83. Clark T.J.// Eur.J.Respir.Dis. 1982 - Suppl.122. - P.235 - 242.
84. Chmiak R.M. et al. A dou ble blind multicentr - group comparative study of the efficacy and savety of nedocromil sodium in the management of asthma North American Nivade Study Group.// Chest. -I990.-Vol. 97.-P 12991306.
85. Cochrane G. Bronchial asthma and the role of (32 agonists.// Lung, 1990, 168 (suppl.), 66-70.
86. Coleman A, Leary W., Asmal A. Cardiovascular effects of fenoterol.// S. Afr. Med. J., 1973, 47 (14), 618-620.
87. Cooc P.J. Honeybourne D. // Presse Med. 1995. - Vol. 24 № 5. - P. 278 - 282.
88. Corne J.L. Viruses and asthma.// Clin.Asthma Rev.-1997.-Vol. 1,№5.-P.71-76.
89. Cunningham A.F., Johnston S.L., Julious S.A., Lampe F.C., Chronic chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children.// Eur. -Respir. J. -1998 Feb.,№(2) P.345.
90. Dames P.J. Advances inhaled steroids therapy.// Eur.Respir. Rev.-1994.-Vol.4. -№21. P.295-300.
91. De Jongste J.C. Anti inflammatory treatment of childhood asthma: cromoglycate and nedocromil as non - steroidal alternatives ?// Introduction. Mediators Inflamm. - 1994. - 3(suppl.l). - S.5.
92. Deal. E.G., Mc Fadden E.R., Ingram R.H. et al. Role of respiratory heat exchange in production of exercise indused asthma.// J.Appl.Physio. 1979 -Vol.4.-P.467-475.
93. Demoly P., Jaffuel D. et al.// Presse. Med. 1996. - Vol.25(40). -P.2025 -2030.
94. Demoly P. et al. Le ou les genes de T'asthme allergique?// Presse. Med. 1993,-Vol. 22.-P.817-821.
95. Djokic S., Kobrehel G., Lazarevski G. Antibacterial in vitro evaluation of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythromycin A: synthesis and structure activity relationship of its acyl derivatives.// J. Antibiot., 1987,40 P.l 006-1015.
96. Eigen H. et al. Evalvation of the addition of cromolyn sodium to bronchodilatator maintenance therapy in the long term management of asthma.// J. Allergy Clin Emmanuel. 1987. - Vol.80.-P. 612-621.
97. Emre U., Roblin P. M., Gelling M. et al. The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children.// Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994. - Vol. 148, №7. - P. 727-732.
98. Emre U., Sokolovskaya N., Roblin P. M. et al. Detection of anti-Chlamydia pneumoniae IgE in cyildren with reactive airway disease.// J. Infect. Dis. 1995. -Vol. 172, №1.-P. 265-267.
99. Endres P. Acuter Asthmanfall und status Asthmaticus. // Med. Welt. -1982. -Bd. 33, №21.-S. 772-774.
100. Esposito S., Principi N. Asthma in children: are chlamydia or mycoplasma involved? // Pediatr. Drags. 2001. - Vol. 33. - P. 159-168.
101. Fass R. Erythromycin, clarithromycin, and azithromycin: use of frequency distribution curves, scattergrams, and regression analyses to compare in vitro activities and describe cross-resistance.// Antimicrob. Agents Chemother., 1993. 37. - P.2080-2086.
102. Fernald G. W., Clyde W.A. Mycoplasmas of Man, Animals, Plants and Insects. Paris. — 1974. — Congr. Int. Bordeaux. — Vol. 33. — P. 421— 428.
103. Foucard T. The wheezy child.// Acta Paediatr. Scand. 1985. - Vol. 74, №2. -P. 172-178.
104. Foulds G., Shepard R., Johnson R. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues.// J. Antimicrob. Chemother., 1990. -25. P.73-82.
105. Frick O.L. Role of viral infections in asthma and allergy.//N Y.: Elsevier Science Publ., 1983.
106. Galar A., Chroszy Krd. Moraawska Z.// Pol. Tyg. Lee. - 1992. - Vol. 47, №31-33,-P. 683-685.
107. Garland L.G. Pharmacology of prophylactic anti-asthma drugs.//C.C. Page, P.l.
108. Girard A.E., Cimochowski C.R., Faiella J.A. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection.// J. Antimicrob. Chemother., 1996, 37 (suppl. С). P.9-19.
109. Gladue R., Bright G., Issacson R. et al. In vitro and vivo uptake of azithromycin by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob. Agents Chemother, 1989, 33. P.277-282.
110. Hahn D. Chlamydia pneumoniae and asthma.// Chlamydia pneumoniae and respiratory dusease. Berlin, 1997. - P. 7.
111. Hahn D. L., Dodge R., Golubjatnikov R. Association of Chlamydia pneumoniae (strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis and adult-onset asthma.// JAMA. 1991. - Vol. 266. - P. 225-230.
112. Hahn D. L., Golubjatnikov R. Asthma and chlamydyal infection: a case series.// J. Fam. Pract. 1994. - Vol. 38, №6. - P. 589-595.
113. Hahn D. L. Chlamydia pneumoniae infection. Ed. Allegra L., Blasi F. Milan, Shpringer-Verlag, 1995. - P. 65-75.
114. Hahn D. L.// Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1995. - Vol. 149, №2. - P. 219-221.
115. Hahn D. L. Chlamydia pneumoniae and respiratory disease.-Berlin,1997 -P.7.
116. Jado T. et al. Assosiation of Mycoplasma pneumoniae antigen with inicial oncet of bronchial asthma.// Am.M.J. «Respir.Crit.Med.». 1994. -Vol.149, №5.-P.1348- 1353.
117. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. Community study of the role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children.// BMJ. 1995. - N 310(6989). -P. 1225-1229.
118. Kay A.B. et al. Disodium cromoglicate inhibitis activation of human inflammatory cells in vitro.// J. Allergy Clin. Immunol. -1997.-Vol.80.-P.l-8.
119. Kenny G.E., Cartwright F.D. Effect of pH on killing of Mycoplasma pneumoniae by azithromycin.// The 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996: abstr. E69.
120. Kraft M., Cassel G. H., Aerni M. et al. Mycoplasma pneumoniae as a cofactor in the pathogenesis of chronic asthma.// Eur. Resp. Society. Annual Congress. -Berlin, 1997.-A. P2097.
121. Lagerfort A., Pedersen S. Effects of long term treatment with an inhalled corticosteroids growth and pulmonary function in asthmatic children.// Respiratory Medicins. -1994. Vol.88.-P.373-381.
122. Lalak N.J., Morris D.L. Azithromycin clinical pharmacokinetics.// Clin. Pharmacokinet., 1993, 25 P.370-374.
123. Leung K.B. Effects of the addition of sodium cromoglycate and nedocromil sodium of histamine secretion from human lung mast cells.// Thorax. 1988. Vol. 43.-P.756-761.
124. Li J.T.C., Connel E.J. //Ann Allergy-1987, Vol.59. P.321-333.
125. Lin C.-Y., Kuo Y.C., Lin W.T., Lin C.C. Immununomodulation of influensa virus infection in the precipitating asthma attack.//Chest. 1988. - Vol. 93,№6.-P. 1234-1238.
126. Lode H., Boechk M., Schaberg T. et al. Pharmacology of the new macrolides, azalides and streptogramins.// 1 st Int. Conf. on Macrolides, Azalides and Streptogramins, 1992 14.
127. Mackenzie C.A., Wales J.R.H. Growth in asthmatic children.// Brit. Med. J. -1991 Vol.303 .-P.416.
128. Mellis S. Review of the cellular basis of intra- and extracellular activity of azithromycin.// 2nd Int. Conf. on Macrolides, Azalides and Streptogramins, 1994-44.
129. Moore L., Summers P., Humbert J., et al. Synergism between azithromycin and TNF-primed PMNs in cidal activity against Chlamidia.// The 30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Atlanta, 1990: abstr. 157.
130. Nelson H.S.// Curr.Pulm.Med. 1996. - Vol.2,№1. - P.35 - 39.
131. Neu H.C. Bacterial resistance to other agents.// Antibiotics in Laboratory Medicine. Lorian V. (Ed.). 3rd ed. Baltimore etc., 1991. P.714-722.
132. Olsen K.M., San Pedro G.S., Gann L.P., et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses.// The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Strep-togramins. Lisbon, 1996: abstr. 4.09.
133. Panteix G., Guillaumond В., Harf R. et al. In vitro concentration of azithromycin in human phagocytic cells.// J. Antimicrob. Chemother., 1993. -31 -P. 1-4.
134. Pedersen S. Safety aspects of corticosteroids in children.// Eur.Respir.Rev. 1994. - Vol.4(17). - P.33 - 43.
135. Perrin-Fayolle M., Pacheco J., Biot N. Asthma and Bacterial infections.// Rev. Inst. Pasteur. 1982. - T. 15, №1. -P. 61-67.
136. Periti P., Mazzei Т., Mini E., et al. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics. Effects of age and various pathphysiological states (part I).//Clin. Pharmacokinet., 1989, 16. P.193-214.
137. Petersen W., Karup Pedersen F. et al.// Allergy. - 1996. -Vol.51,№12. - P.870 - 875.
138. Petty T.L., Rolens D.R. et al. Cromolin sodium is effective in adult chronic asthmatics.//Am. Rev. Respir. Dis.-1989.-Vol. 139,№3.-P.694-701.
139. Price J.F. Corticosteroids and other antiinflammatory agents in the treatment of children.// Eur.Respir.Rev. 1994. - №4(17). - P.27 - 32.
140. Romian Pauwels. SRS A to leukotrienes. The dauning of a new treatment.// Eds.S.Holgate, Sven - Erik Dahlen. - Toronto, 1996. - P.321 - 324.
141. Rosenbush J. et al.// Abstr. 7th. Congr.Im. Baden, Austria, 1988.1. P.32.
142. Rossi О. V., Kinnula V. L., Tuokko H., Huhti E. Respiratory viral and Myco-plasma infections in patients hospitalized for acute asthma. // Monaldi. Arch. Chest Dis. 1994. - Vol. 49, №2. - P. 107-111.
143. Sacoi H., Shimada Т., Fujiwara Т., Matsuse H. High-dose inhalation therapy of sodium cromoglicate is effective in steroiddepended asthma patient.// Allergy Clin.Immunol.news.-1994.-Suppl.2.-H.S383.
144. Sakamoto H., Ida S. , Takishima T. Effect of influensa virus infection on allergic sensibilisation to aeroslised ovalbumin in mice.// J. Immunol. 1984. -Vol. 132, №5.-P. 2614-2617.
145. Salome C, Schoeffel R, Yan K. et al. Effect of aerosol fenoterol on the severity of bronchial hyperreactivity in the patients with asthma.// Thorax, 1983, 38 (11) P.854-858.
146. Seggev J. S., Lis I., Simantov R. et al. Mycoplasma pneumonia is a frequent cause of exacebration of bronchial asthma in adults.// Ann. Allergy. -1986. -Vol. 57, №4.-P. 263-265.
147. Sharp J., Workshop No. 2: bronchodilatator therapy and arterial blood gases.// Chest, 1978, 73 (6, suppl.) P.980.
148. Shelley M. et al.// Brit.Med.J. 1996. - Vol.313,№2. - P. 1124 - 1126.
149. Shemez-Avni Y., Lieberman D. Chlamydia pneumonial born with ciliostasis in ciliated bronchial epitelial cells. // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 171. -P. 1274-1278.
150. Sifrim D., Janssens J., Vantrappen G. Effect of midecamycin acetate on gastrointestinal motility in humans.// Int. J. Clin. Pharm., 1992, 12 P.71-79.
151. Tarani L., Teggi A., Bruni L., et al. Studio preliminare sulla far-macocinetica della miocamicina nell'eta pediatrica.// Riv. Inf. Ped., 1989, 4. -P.251-255.
152. Tipirneni P., More B. S., Hyde G. S. et al. IgE antibodies to Mycoplasma pneumoniae in asthma and other atopic diseases. // Ann. Allergy. -1980.-Vol. 45, №1.-P. 1-7.
153. Tomazic J., Kotnic V., Wraber B. et al. In vivo effect of azitrhmycin on human leucocyte bactericidal functions.// 6th Europ. Congr. Clin. Microbiol. Inf. Dis., 1993, 122.
154. Toogood J.H. Complications of topical steroid therapy for asthma.// Am.Rev. Respir.Dis.-1990-Vol. 141 .- P.89-96.
155. Van Ganse E. et al. Effects of antihistamines in adult asthma: a metaanalysis of clinical trials.// Eur.Respir.J. 1997. - 10. - P.2216 - 2224.
156. Von Hertzen L., Isoaho R., Leinonen M. et al. Clamydia pneumoniae antibody in chronical obstructive lung disease. 1996. - Int. J. Epidemiol. - Vol 25, №3.-P. 658-664.
157. Wanner A. The ideal bronchodilatator.// Arch.Intern.Med. 1979. -Vol.139(4). - P.399 - 400.
158. Welliver R.C. RSV and chonic asthma.// Lancet. 1995. -№346(8978) - P 789-790.
159. Williams I., Phipps R. et al. Sympathomimetic agonists stimulate mucus secretion into human bronchi.// Thorax, 1981, 36 (3). P.231.
160. Wise R., Andrews J.M., Honeybourne D., et al. The penetration of azalides and macrolides into the respiratory tract.// The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 193.
161. Wolther O., Pedersen S. A controlled study of linear growth in asthmatic children during treatment with inhaled glucocorticosteroids.// Pediatrics. -1992. -Vol 89. -P.839-842.
162. Wolther O., Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide.// Brit. Med.J. -1991-Vol.303.-P.163-165.
163. Wolther 0., Pedersen S. Short term growth during treatment with inhaled fluticasone dipropionate and beclometasone dipropionate.// Arch.Dis.Child. 1993. - Vol.68.-P.673-676.
164. Zuwallack R.L. et al.// Allergy Clin.Immunol. 1997. - Vol.99, №3. -P.279 - 285.
165. Корнюшин Роман Алексеевич Сравнительная эффективность современных методов лечения детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis и микроорганизмами семейства1. Chlamydiaceae