Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетания с внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного суста

4843035

на правах рукописи

Михлина Нина Михайловна

Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетанияс внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного сустава

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.22 -ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ' НПО ¿3,1

Москва-2011г.

4843035

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич доктор медицинских наук Меньшикова Ирина Вадимовна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ершов Владимир Игоревич доктор медицинских наук Алексеева Людмила Ивановна

Ведущая организация

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится « /Ц » РЬ 2011 г. в 13:00 на

заседании диссертационного совета Д208.040.05 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России: 117998, г.Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « /Д » Ол. 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность работы:

Распространенность остеоартроза (OA) в популяции коррелирует с возрастом и достигает максимальных показателей у лиц старше 45 лет. В некоторых крупных исследованиях по OA, проводимых в США, таких, как NHES -National Health Examination Survey с 1960г. но 1962г. (диагностика базировалась на рентгенологических признаках OA в суставах кистей и нижних конечностей), и NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey с 1971г. по 1975г. (коленные и тазобедренные суставы), было показано, что около трети лиц в возрасте от 25 до 74 лет имеют рентгенологические признаки OA по меньшей мере одной локализации. National Arthritis Data Work Group сделала заключение, что более 20 млн. взрослого населения США имеют клинические признаки остеоартрита. (Lawrence R.C. et al., 1998). По данным Framinghem Osteoarthritis Study, одна треть лиц имеют достоверные рентгенологические признаки OA коленного сустава (Felson D.T. et al., 1987). Недавний отчет ВОЗ по глобальной распространенности болезни показал, что OA коленного сустава (КС) находится на 4-ом месте у женщин и на 8-ом месте у мужчин среди основных причин нетрудоспособности (EULAR, 2003).В России, по данным академика Насоновой ВЛ. (2004г.) о заболеваемости взрослого населения по обращаемости в ЛПУ РФ в 1999г. по поводу OA за медицинской помощью обратились 1401 тыс. чел., в 2002г. - 1929,9 тыс. чел. Заболеваемость OA значительно возросла за последние несколько лет: манифестный OA среди взрослого населения имеет место почти у 1% от всех обратившихся за медицинской помощью, поэтому своевременно начатое и эффективное лечение имеет большое социальное и экономическое значение. Лечение OA по-прежнему представляет серьезную проблему, несмотря на то, что перечень применяемых препаратов в последнее время значительно пополнился. Прежде всего, это связано с тем, что большинство лекарственных средств, применяемых при OA, оказывают лишь

симптоматическое действие. Некоторые из традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов отрицательно влияют на суставной хрящ (Rashad S., Revell Р. Et al.,1989). Даже новейшие и, возможно, более безопасные НПВП, являющиеся селективными ингибиторами ЦОГ-2, не улучшают долгосрочное течение болезни в отношении структурных изменений сустава.Ранее не была доказана способность какого-либо препарата изменять течение OA у человека in vivo (Bland J.H., Cooper S.M., 1984; Atman R.D. et al., 1996; Brandt K.D., 2000), что во многом было связано с ограниченными возможностями биохимических и инструментальных методов доказать свойство лекарственных препаратов «модифицировать болезнь», хотя отдельными исследователями (Bland J.H., Cooper S.M., 1984) такая возможность была продемонстрирована для ряда биомеханических и фармакотерапевтнческих методов. В 2003г. в рекомендациях Европейской антиревматической лиги по лечению OA коленных суставов впервые было указано модифицирующее действие на суставной хрящ таких лекарственных средств, как глюкозамин и хондроитин сульфат. В нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях отмечено влияние этих препаратов на болевой синдром, позволяющее уменьшить потребность в НПВП (Uebelhart D., Knussel О., Theiler R., 1997; Rovati L. С., 1997), а также их стабилизирующее действие на ширину суставной щели (Pavelka К., 2002; Register J-Y., 2002). Альтернативой пероральному применению является внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты - естественного биополимера для введения в сустав, а также алфлутопа.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных остеоартрозом коленного сустава с помощью индивидуализированного выбора комплекса лечебных методов.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность монотерапии комбинированным препаратом хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (препарат Артра) у больных ОАКС;

2. Изучить эффективность комбинированной терапии пероральным хондропротектором (Артра) в сочетании с внутрисуставным введением парентерального хондропротектора (Алфлутопа) у больных ОА КС;

3. Изучить эффективность комбинированной терапии пероральным хондропротектором (Артра) в сочетании с внутрисуставным введением препарата гиалуроновой кислоты (Суплазина) у больных ОА КС;

4. Провести сравнительную оценку артрологического статуса при монотерапии пероральным хондропротектором и комбинированной терапии пероральным (Артра) и парентеральным хондропротектором (Алфлутопом) или препаратом гиалуроиовой кислоты (Суплазином).

Научная новизна:

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности монотерапии пероральным хондропротектором и ее сочетания с внутрисуставным введением одного из препаратов гиалуроновой кислоты и алфлутопа у больных ОА КС.

Впервые изучена выраженность и продолжительность симптом-модифицирующего эффекта внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты и алфлутопа на фоне приема перорального хондропротектора.

Убедительно доказано преимущество комбинированной терапии в виде сочетания перорального приема хондропротектора с внутрисуставным введением препарата гиалуроновой кислоты перед монотерапией пероральным хондропротектором и его комбинацией с внутрисуставным введением алфлутопа.

Практическая значимость:

Отмечена недостаточная эффективность монотерапии пероральным хондропротектором по влиянию на болевой синдром и функциональную

способность у больных ОА КС. Даны рекомендации по выбору препарата для внутрисуставного введения при ОА КС. Доказано потенцирование обезболивающего эффекта на фоне комбинированной терапии ОА КС. Выявлено отсутствие корреляции между рентгеновским и УЗ-методами оценки ширины суставной щели/ толщины хряща. Положения, выносимые на защиту:

1. Монотерапия препаратом Артра в течение полугода оказывает слабое влияние на болевой синдром и функциональное состояние КС при ОА КС, но способствует стабилизации заболевания.

2. Основным клиническим эффектом комбинации перорального (Артра) и парентерального (Алфлутоп) хондропротекторов является уменьшение болевого синдрома.

3. Для лечения ОА КС наиболее эффективной комбинацией является внутрисустазное введение препарата гиалуроновой кислоты (суплазина) на фоне перорального приема препарата Артра, на фоне чего отмечается не только уменьшение болевого синдрома, но и улучшение функционального состояния коленного сустава.

4. Комбинированное лечение, включающее в себя курс локальной внутрисуставной терапии и пероральный прием хондропротектора, является более эффективным, чем монотерапия пероральным хондропротектором (препаратом Артра) у пациентов с ОА КС.

Апробация работы проведена 10 июня 2010г. на совместном научном заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и кафедры ревматологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Внедрение результатов работы в практику: методические подходы к лечению остеоартроза коленного сустава используются в практике работы факультетской терапевтической клиники им. В. Н. Виноградова Первого

МГМУ им.И.М. Сеченова. Результаты доложены на V Съезде ревматологов России.

Публикации по теме диссертации опубликовано 4 работы, в т.ч. 2 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 116 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 196 источника, 67 из которых на русском языке. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 39 рисунками.

Характеристика и методы исследования пациентов:

Обследовано 110 человек с гонартрозом. Пациенты разделены на 3 группы -А, В и С. Пациентам из группы А (п= 37), на фоне терапии пероральным хопдропротектором, содержащим хондроитина сульфата 500 мг и глюкозамина гидрохлорида 500мг, выпускаемым фирмой UNIPHARM, Inc., США (препарат «Артра»), проводился курс внутрисуставных инъекций парентерального хондропротектора («Алфлутоп», BIOTEHNOS S.A., Румыния) в исследуемый коленный сустав №5, периодичность инъекций - 2 раза в неделю, всего 5 инъекций. Пациенты из группы В (п=35) - на фоне терапии пероральным хондропротектором Артра, получали курс внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты (суплазина, стерильного раствора натрия гиалуроната 20 мг/2 мл, Bioniche Тео., Со Galway, Ирландия) №3 1 инъекция 1 раз в неделю. 38 человек составили контрольную группу С и находились на стандартной терапии пероральным хондропротектором Артра (препарат назначался по общепринятой схеме 1т. 2 раза в день в течение 3 недель, далее по 1т. 1 раз в день в течение полугода).

Критерии включения в исследование:

• OA КС (по критериям Американской коллегии Ревматологии - ACR),

• Длительность заболевания - не менее 1 года,

• Уровень боли (ВАШ) не менее 30 баллов,

• Индекс тяжести гонартроза (индекс Лекена) не менее 4 баллов

• I-III рентгенологическая стадия гонартроза по классификации Kellgren и Lawrence.

Критерии исключения из исследования:

• Воспалительные заболевания суставов,

• Синовит сустава и поражение периартикулярных структур (бурсит «гусиной лапки»);

• Резко выраженные функциональные нарушения сустава (неспособность к самостоятельному передвижению и посещению клинического центра);

• Диффузные заболевания соединительной ткани;

• Острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего года;

• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

• Выраженное нарушение функции печени и почек;

« Тяжелые гематологические нарушения;

• Онкологические заболевания.

Всем пациентам до исследования измерялись антропометрические показатели - рост, вес, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ), определялся уровень боли в коленном суставе по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В соответствии с рекомендациями Европейской Ассоциации ревматологов (EULAR) по стандартам оценки артрологического статуса проводилась оценка изменений симптомов OA КС- пациенты заполняли следующие анкеты:

- индекс степени тяжести гонартоза (индекс Лекена),

- альгофункциональный индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index),

- анкета оценки здоровья (индекс HAQ - . (Health Assessment Questionnaire - «Стэнфордская анкета»).

Пациентам проводились следующие инструментальные исследования исходно и через 6 месяцев:

- Рентгенограммы коленных суставов в стандартных проекциях -прямой (переднезадней) в состоянии максимального разгибания коленных суставов и боковой, измерение суставной щели при помощи цифровой фотографии со стандартного расстояния камерой Kodak, с последующей компьютерной обработкой в программе Photoshop,

- УЗИ коленных суставов.

Табл. 1 Общая характеристика групп пациентов, принимавших участие в

исследовании

Показатели Группа А Группа В Группа С

Число больных, N 37 35 38

Возраст, лет 62,01±7,45 60,5±9,19 65,2±8,93

Мужчины, п (% от группы) 3 (8,1±4,46) 4 (11,4±5,29) 3 (7,89±4,40)

Длительность заболевания, лет 5,4±3,07 5,08±3,75 5,68±5,52

Пациенты с избыточным весом, п (% от группы) 30(81+6,45) 25 (71,43+7,67) 18(47,3±8,10)

РСЩ, М±БО, мм 2,75±0,37 2Д7±0,46 2,04±0,58

Толщина суставного хряща по данным УЗИ, М±80, мм 0,69±0,21 0,88±0.34 0,97±0,73

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Excel 7,0 и SPSS 15.0 for Windows. Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратичного отклонения (М±с) или в виде процента от анализируемой группы. Для оценки достоверности различий между группами до и после лечения парный и непарный критерии Стыодента. В случаях

ненормального распределения для оценки различий между незавимыми переменными использовался непараметрический критерий Крускалла-Уоллиса, а между зависимыми (до и после лечения) - критерий Вилшксона. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывался коэффициент корреляции Спирмэна, рассчитывался критерий Фишера. Различия считались достоверными при уровне значимости < 0,05, различия расценивались как «тенденция» при уровне значимости р<0,1.

Для оценки индивидуальной динамики отдельных артрологических симптомов по шкале - «хорошо» (хор), «удовлетворительно» (уд) и «неудовлетворительно» (н/у) приняты следующие критерии:

1) хороший результат - уменьшение числового индекса, характеризующего симптом на 40% и более;

2) удовлетворительный результат - уменьшение числового индекса, характеризующего симптом на 20 - 39%;

3) неудовлетворительный результач - отсутствие изменений числового значения индекса, характеризующего симптом, или увеличение его в сторону неблагоприятных значений или уменьшение индекса менее, чем на 20%.

Результаты исследования:

Достоверных различий по исходным показателям артрологическэго статуса у пациентов различных групп отмечено не было (Табл.2). Уровень боли по ВАШ во всех 3 группах оказался достаточно высоким, в среднем около 75 мм, индекс Лекена был в пределах от 9 до 12 баллов (в группе А - 11,3, в группе В 9,75, в группе С - 12,3), что соответствует выраженной и резко выраженной степени заболевания. Большинство больных с ОА КС имели выраженную (40% от общего числа) или резко выраженную (46,3% от общего числа) степень заболевания, количество

значительно меньше (14% от общего числа пациентов) - среднюю степень выраженности ОЛ.

Суммарный индекс WOMAC в среднем составил около 90 баллов, отмечались достаточно высокие уровни боли и нарушения функции по соответствующим подшкалам. По подшкале скованности показатель был невысоким, что отражает небольшую частоту встречаемости этих жалоб у пациентов с ОА КС, превалирующее значение имеет боль. При изучении исходных показателей по индексу НА() отмечено, что у большинства обследованных больных функциональная способность была сохранена. Табл.2 Исходные показатели артрологического статуса у больных ОА КС,

участвовавших в исследовании.

Показатели Группа А Группа В Группа С

Уровень боли по ВАШ, М±80, мм 71,6±14,29 77,95±12,42 80,14±10,18

Индекс Лекена, М±8Э, баллы 11,3±2,91 9,75±4,46 12,3 ±3,32

Индекс WOMAC суммарный, М±8Б, баллы 8б,62±14,23 90,25±15,56 92,61±11,69

Индекс \VOMAC подшкала боли, М±БО, баллы 22, ±10,75 20,75±12,17 24,48±14,32

Индекс \VOMAC подшкала скованности, \btSD, баллы 6,15±4,42 6,5±3,56 7,2±3,59

Индекс №ОМАС, подшкала функции, М±ЯВ, баллы 68,62±35,66 65,58±45,43 72,45±34,68

Индекс НАР, \iiSD, баллы 10,25±3,87 13,32±5,02 14,19±4,94

4.3 Анализ изменений по данным инструментальных методов у пациентов с ОА КС.

В группах А,В и С у пациентов выявлялась преимущественно II и III рентгенологическая стадия ОА. В группах А и С несколько больше

пациентов с OA КС III рентгенологической стадии (50 и 63% соответственно), в группе В - со И рентгенологической стадией (57%). По данным УЗИ в группе А преобладали больные с УЗ-толщиной хряща менее 1 мм (86,5%), в группах В и С соотношение было примерно одинаковым: у единичных больных толщина хряща составляла от 2 до 3 мм, примерно у 30% - от 1 до 2 мм, и у 70% - менее 1 мм. Отмечается некоторое несоответствие между рентгенологическими и ультразвуковыми результатами, в частности, в группе В, где преобладали пациенты с I! рентгенологической стадией OA, а при УЗИ толщина хряща составила менее 1 мм.

Таким образом, отмечалось некоторое несоответствие между клиническими данными, в первую очередь, интенсивностью болевого синдрома и степенью тяжести гонзртроза, и данными инструментальных методов. На несоответствие выраженности болевого синдрома и рентгенологических изменений имеется много указаний в литературе (Grassi \V, Filippucci Е et al., 2004; Dougados M., Gueguen A., 1992; Keen HI, Wakefield RJ et a!., 2008). Такой диссонанс может быть объяснен разнообразием патогенетических механизмов, участвующих в формировании и прогрессировании остеоартроза.

При сравнении исходных и итоговых показателей рентгеновской суставной щели и толщины хряща при УЗИ во всех 3 группах статистически достоверных отличий выявлено не было (табл.3).

Тем не менее, следует отметить отсутствие отрицательной динамики, что может отражать стабилизирующее действие проводимой терапии на ширину суставной щели, однако эти данные нуждаются в дальнейшем уточнении и наблюдении, учитывая небольшой срок и малую выборку пациентов. Стабилизирующее действие на ширину РСЩ, вероятно, оказывают пероральные хондропротекторы, поскольку структурно-модифицирующий эффект препаратов гиалуроновой кислоты полностью пока не доказан.

Табл. 3 Изменения рентгеновской и ультразвуковой суставной щели у

пациентов с ОА коленного сустава в группах А, В и С.

Показатели Группы больных

А В С

N = 37 N = 35 N=38

РСЩ до начала 2,75 ± 0,06 2,1710,09 2,0410,10

терапии, Мм

РСЩ через 6 месяцев 2,74 ± 0,06 2,1610,09 2,03 ± 0,10

после курса терапии, Мм

Р >0,5 >0,5 >0,5

УЗ-толщина хряща до 0,690±0,034 0,895Ю,068 0,974+0,12

начала терапии, мм

УЗ-толщина хряща 0,65910,034 0,877+0,070 0,83310,060

через 6 месяцев после

курса терапии, мм

Р >0,2 >0,5 >0,2

Большой интерес представляют данные об отсутствии корреляции между размерами РСЩ и УЗ- толщины хряща во всех группах больных. Очевидно, что измерение этих величин, особенно, толщины суставного хряща при помощи УЗИ, требует стандартизации. Необходимо накопление данных и дальнейшее изучение вопроса о сопоставимости результатов двух методов по оценке толщины суставного хряща. Тем не менее, выявлена обратно пропорциональная, слабая по силе, но достоверная корреляция длительности болезни как с показателями РСЩ, так и УЗ-толщины хряща. Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу боли ВАШ.

Уменьшение уровня боли по ВАШ в %% через 6 месяцев после окончания курса лечения относительно исходного уровня составило - в группе А 8,1% (Р < 0,001), в группе В 25,3%, в группе С 1,5% (Р < 0,001 относительно групп А и В).

В среднем уровень боли после курса внутрисуставных инъекций в группе А снизился на 20,4%, и сохранялся на 8% ниже исходного в течение полугода.

При этом хорошая и удовлетворительная динамика показателя непосредственно после курса лечения отмечена у 52,5% больных, и сохранялась в течение 6 месяцев у 24,3% больных.

В группе В в среднем уровень боли снизился сразу после окончания курса внутрисуставных инъекций на 35,3%, и сохранялся ниже исходного на 25% через 6 месяцев. При этом хорошая и удовлетворительная динамика этого показателя непосредственно после курса инъекций наблюдалась у 77,1% больных и сохранялась в течение полугода у 58,1%. Суммарно хорошая и удовлетворительная динамика через полгода достигнута у 61,3% больных. У пациентов с выраженным болевым синдромом (80-100 мм по ВАШ) в 77,8% случаев отмечена положительная динамика непосредственно после курса внутрисуставных инъекций. Рецидив болевого синдрома до исходных величин через полгода наблюдался у 12,9% больных с исходно высоким уровнем боли по ВАШ.

В группе С отмечается тенденция к снижению боли по ВАШ, удовлетворительный результат получен в 1 случае в течение 3 недель (2,6%). Табл.4 Динамика среднестатистических значений показателей ВАШ у больных ОА КС в зависимости ог методов лечения.

(Значений ВАШ: до начала лечения (ВАШ1), непосредственно после завершения курса терапии (ВАШ2) и через 6 месяцев после завершения курса лечения (ВАШЗ)). N - число наблюдений.

Группа наблюдений 00 Среднестатистические значения показателей ВАШ (в %% к ВАШ1) Р Критерий Фишера

ВАШ1 ВАШ2 ВАШЗ

Группа А N = 37 71,6 + 2,27 (100%) 57,0 + 2,35 (79,6±3,22%) 65,8 ±1,82 (91,9+4,74%) Р12 < 0,001 Р13 < 0,05 Р23 < 0,01

Группа В N = 35 79,0 ±2,4 (100%) 51,1 ±3,5 (64,7±4,46%) 59,0 + 2,7 (74,7±3,43%) Р12 < 0,001 Р13< 0,001 Р23 > 0,1

Группа С N = 38 80,1 ± 1,70 (100%) 79,6 ± 1,70 (99,4± 1,56%) 78,9 ± 1,67 (98,5±2,0%) Р12 > 0,5 Р13 > 03 Р23 > 0,5

Наиболее наглядно динамика этих изменений представлена на рис. 1.

100

20--------

0----

ВАШ1 ВАШ2 ВАШЗ

—♦—А 71,6 57 65,8

-*-В 79 51,1 59

-*-С 80,1 "I 79Д5 78,9

Рис. 1 Динамика уровня боли в процессе лечения по группам. Как видно из графика, лучшие итоговые результаты достигнуты в группе В, через 3 недели терапии уровень боли по ВАШ наиболее быстро и практически одинаково снижался в группах А и В, через 6 месяцев возрастал в обеих группах, не достигая исходного значения. В группе С уровень боли по ВАШ оставался практически неизменным. Таким образом, в сравниваемых группах наилучшее устойчивое купирование болевого синдрома достигнуто в группе больных, получавших внутрисуставное введение суплазина на фоне приема препарата Артра. Эффект действия на болевой синдром внутрисуставных инъекций Алфлутопа в сочетании с приемом препарата Артра несколько слабее. Монотерапия препаратом Артра практически не влияла на среднеарифметические значения ВАШ (отличия от аналогичных показателей в группах А и В достоверны; Р < 0,01). Следует отметить, что снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ через 6 месяцев отмечено у каждого четвертого пациента группы А и приблизительно у 2\3 пациентов всей группы В.

Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу \VOMAQ.

Через 6 месяцев после окончания курса лечения уменьшение показателя \VOMAQ в %% относительно 'МЭМА(21 составило в группе А6,7%, - в

группе В 11,1% (Р > 0,05), - в группе С 1,8% (Р < 0,01 относительно групп А и В).

В группе А в среднем снижение уровня боли по подшкале боли индекса \VOMAQ составило 18%, и сохранялось в течение полугода. Динамика скованности и функции незначительна. Хорошие и удовлетворительные результаты непосредственно поле курса лечения достигнуты у 2,7% больных, но нарастали с течением времени, и наблюдались у 10,8% пациентов через полгода. В группе А хорошие и удовлетворительные результаты через полгода по показателю '№ОМАС} наблюдались у каждого десятого больного. В группе В наиболее существенное улучшение было отмечено по показателю скованности: на 37,2% сразу по окончании курса внутрисуставных инъекций, через полгода - на 25%, по подшкале боли динамика следующая: улучшение сразу по окончании курса внутрисуставных инъекций - на 26,7% относительно исходного уровня, через полгода - на 20,9% также относительно исходного уровня. Динамика показателя функции незначительна — на 5% и 3,8% соответственно.

Хорошие и удовлетворительные результаты после курса инъекций достигнуты у 19,4% пациентов и сохраняются у 14,2% через 6 месяцев. В группе С отмечается тенденция к снижению индекса WOMAC по подшкале боли на 5% через 3 недели, и на 12,5% через 6 месяцев (Табл.5). На рис.2 отражена динамика этих показателей.

100 -*

во а

60 \ЛГОМАСИ \ЛЮМА02 \ZVOMAQ3

-•—А 86 81,2 80,2

-*—В 91,4 79,5 81,3

92.6 91,9 90,9

Рис.2 Динамика суммарного индекса "МОМАС по группам в ходе лечения..

'Габл.5 Динамика среднестатистических значений суммарных показателей №ОМА(} у больных ОА КС в зависимости от методов лечения. (Значения М'ОМАО»: до начала лечения ^ОМАр!), непосредственно после

завершения курса терапии (\VOMAQ2) и через 6 месяцев после завершения курса лечения (\VOMAQ3)).

Группа наблюдений (К) Среднестатистические значения показателей WOMAQ (в %% к WOMAQ1) Р Критерий Фишера

WOMAQ1 WQMAQ2 WOMAQ3

Группа А N = 37 86,0 ±2,25 (100%) 81,2 ±2,21 (94,4±3,44%) 80,2 ± 0,72 (93,3 ±2,50%) Р12 > ОД Р13 < 0,05 Р23 > 0.5

Группа В N = 35 91,4 ±3,0 (100%) 79,5 ± 2,66 (87,0±1,70%) 8),3 ±2,36 (88,9±1,65%) Р12 <0,01 Р13 < 0,05 Р23 > 0,2

Группа С N = 38 92,6 ±1,95 (100%) 91,9 ±2,00 (99,2±0,7%) 90,9 ±2,05 (98,2±1,2%) Р12 > 0,5 Р13 > 0,5 Р23 > Ор

Таким образом, в сравниваемых группах наибольшее устойчивое снижение

показателя 'М'ОМАС} достигнуто на фоне сочетания внутрисуставных инъекций Суплазина с приемом, препарата Артра - по принятым нами критериям удовлетворительный результат можно отметить у 45% пациентов. Внутрисуставные инъекции Алфлутопа в сочетании с приемом препарата Артра снизили значения \VOMAQ к концу периода наблюдения в меньшей степени (статистические различия снижения показателя в группе В относительно группы А малодостоверны из-за большого разброса данных). Изолированное применение препарата Артра почти не влияло на среднеарифметические значения \VOMAQ (отличия от аналогичных показателей в группах 1 и 2 достоверны; Р < 0,01).

Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу НА(2.

Трудно оценить влияние курса проведенного лечения на уровень НАР, так как во всех исследуемых группах средние арифметические показатели НАР до лечения, непосредственно после лечения и через 6 месяцев после курса

лечения находятся в области значений, соответствующих сохраненной функции КС.

В группе В исходное значение НЛ<3 > 20 отмечено у 14,3% пациентов. Из них снижение значения индекса НАР на 50% сразу по окончании курса внутрисуставных инъекций - у 1 больного, и на 20-30% - у 4 пациентов, т.е. у 62,5% этих пациентов достигнута хорошая и удовлетворительная динамика непосредственно после курса лечения. Это улучшение сохраняется у всех, кроме 1 больного, т. е. в 96,8% - улучшение устойчивое (Табл.6). Табл. 6 Динамика среднестатистических значений показателей НАС) у больных ОА КС в зависимости от методов лечения.

Значения НАР: до начала лечения (НАР1), непосредственно после завершения курса терапии (НАР2) и через 6 месяцев после завершения курса

лечения (НА(£$).

Группа наблюдений (Ы) Среднестатистические значения показателей НАР (в %% к НАР1) Р Критерий Фишера

HApi НАР2 НАрЗ

Группа А N = 37 8,3 ± 0,61 (100%) 7,8 ±0,50 (94,0±2,02%) 7,8 ± 0,55 (94,0±2,05%) Р12 < 0,05 Р13 > 0,2 Р23 > 0,2

Группа В N = 35 13,5 ±0,98 (100%) 10,8 ±0,83 (80,0±6,64%) 11,7 ±0,75 (86,7±3,06%) Р12 > 0,2 Р13 > 0,2 Р23 > 0,5

Группа С N = 38 14,2 ±0,82 (100%) 14,2 ±0,82 (100%) 13,7 ± 0,81 (96,5+1,80%) Р12 > 0,5 Р13 > 0,5 Р23 > 0,5

Как и в таблицах сравнения по средним показателям ВАШ и \VOMAQ, показатель НАС) наиболее чувствителен к курсу терапии у пациентов группы В (снижение НАР через 6 месяцев после лечения на 14,3% относительно исходных значений). В группах А и С снижение НАР через 6 месяцев в среднем относительно показателей до лечения приблизительно одинаково, и составляет около 5% (отличие от процента снижения в 1-й группе В

достоверно; Р < 0,05). На рис. 3 отражена динамика индекса в ходе исследования в разных группах.

Рис.3 Динамика уровня НА(2 по группам в ходе лечения.

16т 1412 10 86 42 0

НАС!1 I НА02 ! НАОЗ Среднестатистические значения показателя

-А

-В|

-с

ЧАО

Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу Лекена.

В исследуемых группах действие применяемых методов лечения на среднеарифметические значения индекса Лекена в абсолютном и процентном выражении малодостоверно.

По группам можно отметить следующее: в группе А улучшение состояния больных ОА КС по индексу Лекена незначительно - около 10%, снижение индекса Лекена недостоверно, и через полгода сохраняется в пределах 9% от исходного. Хорошая и удовлетворительная динамика индекса Лекена наблюдалась у 10,8 % к через полгода сохранялась у 8,1% больных, В группе В хорошая и удовлетворительная динамика сразу по окончании курса инъекций достигнута у 31,3% у больных с исходным значением индекса Лекена >10, через полгода улучшение сохранялось у 35% в этой группе. В группе С не отмечалось положительной динамики индекса Лекена, но не отмечалось и отрицательной (табл.7).

Табл. 7 Динамика среднестатистических значений индекса Лекена у больных ОА КС в зависимости от методов лечения.

Индекс Лекена: до начала лечения (Индекс Лскена1), непосредственно после завершения курса терапии (Индекс Лекена2) и через 6 месяцев после завершения курса лечения (Индекс ЛекенаЗ).

Группа наблюдений (Н) Среднестатистические значения индекса Лекена (в %% к Индексу Лекена!) Р Критерий Фишера

Индекс Лекена1 Индекс Лекена2 Индекс ЛекенаЗ

Группа А N = 37 11,3+0,46 (100%) 10,2 ±0,44 (90,3±4,52%) 10,3+0,35 (91,2±4,03%) Р12 >0,2 Р13 > 0,2 Р23 > 0,5

Группа В N = 35 10,5 ± 0,86 (100%) 9,0 ± 0.75 (85,7±6,05%) 10,5 ± 0,69 (100%) Р12 > 0,2 Р13 > 0,5 Р23 > 0,2

Группа С N = 38 12,3 ± 0,55 (100%) 12,3 ± 0,55 (100%) 11,9 ±0,55 (96,7+2,70%) Р12 > 0,5 Р13 > 0,5 Р23 > 0,5

Рис.5 отражает динамику индекса Лекена в ходе исследования по группам.

инд.Лекена 11 инд.Лекена 21 инд.Лекена 3

Рис.4 Динамика индекса Лекена по группам в ходе лечения. Сравнительная эффективность лечения больных ОА КС в группах А,В> иС.

В таблице 8 представлены суммарные данные по динамике показателей артрологического статуса.

Табл.8 Результаты лечения больных ОА КС с помощью внутрисуставного введения Алфлутопа или Суплазина в сочетании с применением препарата Артра (группы А и В) и изолированного приема препарата Артра (группа С).

Доля (в %% от N3 значимых показателей улучшения артрологических симптомов Группы больных по методам лечения

А N = 37 В N = 35 С N = 38

По показателям ВАШ 25,0±6,85% 58,1+8,86% 0

По \VOMAQ 15,0±5,65% 51,6+8,97% 0

По НАр 0 22,6+7,56% 0

По индексу Лекена 7,5 ±4,29% 22,6±7,56% 0

Сочетанное улучшение по двум н более показателям 0 48,4±8,0% 0

Значимое улучшение хотя бы по одному показателю 47,5±7,90% 83,9 + 6,58% 0*

У пациентов группы С по принятым критериям эффективности лечения З'довлетвсрительные и хорошие результаты не достигнуты. Имеется лишь слабая тенденция к улучшению части показателей через 6 месяцев после окончания курса лечения: по ВАШ у 5 пациентов, по '\УОМА(2 у 4 пациентов, по НАР у 4 пациентов, по индексу Лекена у 4 пациентов снижение показателя на 2 единицы, у 10 пациентов на единицу. Сочетанная тенденция к улучшению 2 и более показателей у 9-ти пациентов. Преобладание эффективности метода лечения в группе В очевидно -значимое улучшение хотя бы по одному показателю через 6 месяцев после завершения курса лечения достигнуто более, чем у 80% больных. В группе А этот показатель вдвое ниже. В группе С отмечается лишь тенденция к улучшению состояния больных по всем основным показателям артрологического статуса. Положительные результаты комбинированной терапии в отдаленные сроки можно объяснить потенцированием действия перорального хондропротектора внутрисуставным применением препаратов.

4.6 Анализ динамики общей потребности в НПВП у пациентов в группах А, В и С.

В группе А через 3 недели отмечается достоверное снижение потребности в приеме НПВП на 5,2%, через 6 месяцев - на 10,6% по сравнению с исходной.

В группе В через 3 недели отмечается достоверное снижение потребности в приеме НПВП на 17,1%, через 6 месяцев - на 11,4 % по сравнению с исходной.

В группе С через 3 недели не отмечается достоверной положительной динамики, напротив, потребность в приеме обезболивающих препаратов увеличилась на 2,6%, а через 6 месяцев уменьшилась на 2,7% по сравнению с исходной (рис.6).

100

и ш ]

II ■ ■ ■ 1 ! 1

В Исходно, % ■ Через 3 недели,% И Через 6 месяцев,0/"

Группа А Группа В Группа С

Рис. 5 Динамика общей потребности в приеме НПВП по группам в ходе исследования, %.

Следует отметить, что уменьшение потребности в НПВП во всех группах было менее выраженным, чем описывается в литературе (Чичасова Н.В. и др., 2003; Алексеева Л.И., 2009), что, вероятно, может быть связано с преобладанием больных с тяжелым течение ОА. В нашем исследовании учитывался лишь сам факт приема НПВП, независимо от дозы, действующего вещества, режима приема (регулярный или эпизодический), что может также объяснить расхождение собственных данных и данных литературы. Однако получены и такие результаты: пациентам удалось

снизить дозу применяемого препарата или заменить прием диклофенака на

прием мелоксикама - препарата более «мягкого» действия.

Выводы:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (комбинированный препарат хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида «Артра») у больных остеоартрозом коленного сустава не оказывает достоверного положительного влияния на показатели артрологического статуса в течение полугода - отмечена слабая тенденция к уменьшению боли у 13,9% больных, индекса Лекена у 38,9%, и индекса НАС} у 11,1% больных.

2. Внутрисуставное введение парентерального хондропотектора (препарата «Алфлутоп») на фоне приема комбинированного препарата хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (перорального хондропротектора «Артра») в течение полугода обладает умеренным обезболивающим эффектом: уменьшает болевой синдром в среднем на 20% у 24,3% больных остеоартрозом коленного сустава, улучшает показатель WOMAQ у 10,81%, и индекса Лекена у 10% больных.

3. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне приема перорального хондропротектора «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава приводит к значительному уменьшению болевого синдрома в среднем на 37% с сохранением этого эффекта в течение полугода. Функциональное состояние коленного сустава (по показателю НА<3) улучшается у 45,7% пациентов, и это улучшение сохраняется на протяжении полугода.

4. Комбинированное применение препарата «Артра» и внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты «Суплазина» оказывает более выраженное влияние на показатели боли, скованности, функции индекса \ЮМА(}, а также индекс Лекена у больных остеоартрозом коленного сустава в течение полугода по сравнению с монотерапией препаратом «Артра» или ее комбинацией с внутрисуставными введениями парентерального хондропротектора «Алфлутопа».

5. Суммарная положительная динамика показателей артрологического статуса в течение 6 месяцев отмечена у 83,9% больных остеоартрозом коленного сустава, получающих пероральный хондропротектор (препарат «Артра») в комбинации с внутрисуставным введением препаратов гиалуроновой кислоты («Суплазина») и у 51,3% больных, получающих пероральные хондропротекторы в комбинации с внутрисуставным введением парентерального хондропротектора («Алфлутопа»), Практические рекомендации:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (препарат «Артра») может назначаться у пациентов остеоартрозом коленного сустава для стабилизирующего влияния на течение болезни, однако существенно не влияет на боль и функциональную способность.

2. Применение трех еженедельных внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне перорального приема препарата «Артра» приводит к уменьшению боли, скованности и улучшению функции коленного сустава у больных остеоартрозом и может назначаться у пациентов с ОА КС с целью снижения выраженности болевого синдрома и для улучшения функционального состояния коленного сустава.

3. Внутрисуставное введение препарата «Алфлутоп» на фоне перорального приема препарата «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава показано для усиления обезболивающего действия.

4. Использование комбинированной терапии пероральным хондропротектором «Артра» и внутрисуставного введения как «Суплазина», так и «Алфлутопа», наиболее показано больным остеоартрозом коленного сустава II-III рентгенологической стадии с выраженным болевым синдромом.

lío теме диссертации опубликованы научные работы:

1. Михлина Н.М., Сулимов В.А., Меньшикова И.В.«Комбинированное применение препаратов Артра и Алфлутоп при остеоартрозе коленного сустава»// Фарматека - 2009 - №20 - С.82-85.

2. Михлина Н.М. «Комбинированная терапия остеоартроза коленного сустава - новые подходы к лечению боли» // Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин День», посвященной 250-летию Московской Медицинской Академии им.И.М. Сеченова. - 2009. - С.97-98.

3. Михлина Н.М., И.В. Меньшикова, В.А. Сулимов «Оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии пероральными хондропротекторами и внутрисуставными инъекциями нового препарата гиалуроновой кислоты - суплазина» // Сб. материалов V съезда ревматологов, Москва 23-27 марта. - 2009 г. - С.73.

4. Михлина Н.М., Сулимов В,Л., Меньшикова И.В. «Применение препаратов гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартрозом коленного сустава»// Врач - 2010 - №5 - С.61-64.

5. Михлина Н.М., Меньшикова И.В., Сулимов В.А. «Применение комбинированной терапии у больных остеоартрозом коленного сустава» // Сборник тезисов конгресса «Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни», Москва, 8-12декабря - 2010г. - стр.352.

Список сокращений:

ОА - остеоартроз

ЕЦЬАЛ - Европейской Ассоциации ревматологов

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

КС - коленный сустав

ИМТ - индекс массы тела

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

УЗИ - ультразвуковое исследование

РСЩ - рентгеновская суставная щель

Подписано в печать:

11.01.2011

Заказ № 4803 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 №Л\'\у. autoreferat.ru

сустава

14.01.04 «внутренние болезни» 14.01.22 «ревматология»

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: Проф., д.м.н. Сулимов В.А. Д.м.н. Меньшикова И.В.

Москва- 2011г.

Оглавление:

ВВЕДЕНИЕ.стр. 5

Актуальность темы.стр. 5

Цель и задачи исследования.стр.6

Научная новизна и практическая значимость.стр.7

Выводы:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (комбинированный препарат хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида «Артра») у больных остеоартрозом коленного сустава не оказывает достоверного положительного влияния на показатели артрологического статуса в течение полугода - отмечена слабая тенденция к уменьшению боли у 13,9% больных, индекса Лекена у 38,9%, и индекса НАР у 11,1% больных.

2. Внутрисуставное введение парентерального хондропотектора (препарата «Алфлутоп») на фоне приема комбинированного препарата хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (перорального хондропротектора «Артра») в течение полугода обладает умеренным обезболивающим эффектом: уменьшает болевой синдром в среднем на 20% у 24,3% больных остеоартрозом коленного сустава, улучшает показатель \VOMAQ у 10,81%, и индекса Лекена у 10% больных.

3. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне приема перорального хондропротектора «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава приводит к значительному уменьшению болевого синдрома в среднем на 37% с сохранением этого эффекта в течение полугода. Функциональное состояние коленного сустава (по показателю НАР) улучшается у 45,7% пациентов, и это улучшение сохраняется на протяжении полугода.

4. Комбинированное применение препарата «Артра» и внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты «Суплазина» оказывает более выраженное влияние на показатели боли, скованности, функции индекса \VOMAQ, а также индекс Лекена у больных остеоартрозом коленного сустава в течение полугода по сравнению с монотерапией препаратом «Артра» или ее комбинацией с внутрисуставными введениями парентерального хондропротектора «Алфлутопа».

5. Суммарная положительная динамика показателей артрологического статуса в течение 6 месяцев отмечена у 83,9% больных остеоартрозом коленного сустава, получающих пероральный хондропротектор (препарат «Артра») в комбинации с внутрисуставным введением препаратов гиалуроновой кислоты («Суплазина») и у 51,3% больных, получающих пероральные хондропротекторы в комбинации с внутрисуставным введением парентерального хондропротектора («Алфлутопа»).

Практические рекомендации:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (препарат «Артра») может назначаться у пациентов остеоартрозом коленного сустава для стабилизирующего влияния на течение болезни, однако существенно не влияет на боль и функциональную способность.

2. Применение трех еженедельных внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне перорального приема препарата «Артра» приводит к уменьшению боли, скованности и улучшению функции коленного сустава у больных остеоартрозом и может назначаться у пациентов с ОА КС с целью снижения выраженности болевого синдрома и для улучшения функционального состояния коленного сустава.

3. Внутрисуставное введение препарата «Алфлутоп» на фоне перорального приема препарата «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава показано для усиления обезболивающего действия.

4. Использование комбинированной терапии пероральным хондропротектором «Артра» и внутрисуставного введения как «Суплазина», так и «Алфлутопа», наиболее показано больным остеоартрозом коленного сустава II-III рентгенологической стадии с выраженным болевым синдромом.