Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетания с внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного суста

ДИССЕРТАЦИЯ
Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетания с внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного суста - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетания с внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного суста - тема автореферата по медицине
Михлина, Нина Михайловна Москва 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетания с внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного суста

4843035

на правах рукописи

Михлина Нина Михайловна

Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетанияс внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного сустава

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.22 -ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ' НПО ¿3,1

Москва-2011г.

4843035

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич доктор медицинских наук Меньшикова Ирина Вадимовна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ершов Владимир Игоревич доктор медицинских наук Алексеева Людмила Ивановна

Ведущая организация

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится « /Ц » РЬ 2011 г. в 13:00 на

заседании диссертационного совета Д208.040.05 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России: 117998, г.Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « /Д » Ол. 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность работы:

Распространенность остеоартроза (OA) в популяции коррелирует с возрастом и достигает максимальных показателей у лиц старше 45 лет. В некоторых крупных исследованиях по OA, проводимых в США, таких, как NHES -National Health Examination Survey с 1960г. но 1962г. (диагностика базировалась на рентгенологических признаках OA в суставах кистей и нижних конечностей), и NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey с 1971г. по 1975г. (коленные и тазобедренные суставы), было показано, что около трети лиц в возрасте от 25 до 74 лет имеют рентгенологические признаки OA по меньшей мере одной локализации. National Arthritis Data Work Group сделала заключение, что более 20 млн. взрослого населения США имеют клинические признаки остеоартрита. (Lawrence R.C. et al., 1998). По данным Framinghem Osteoarthritis Study, одна треть лиц имеют достоверные рентгенологические признаки OA коленного сустава (Felson D.T. et al., 1987). Недавний отчет ВОЗ по глобальной распространенности болезни показал, что OA коленного сустава (КС) находится на 4-ом месте у женщин и на 8-ом месте у мужчин среди основных причин нетрудоспособности (EULAR, 2003).В России, по данным академика Насоновой ВЛ. (2004г.) о заболеваемости взрослого населения по обращаемости в ЛПУ РФ в 1999г. по поводу OA за медицинской помощью обратились 1401 тыс. чел., в 2002г. - 1929,9 тыс. чел. Заболеваемость OA значительно возросла за последние несколько лет: манифестный OA среди взрослого населения имеет место почти у 1% от всех обратившихся за медицинской помощью, поэтому своевременно начатое и эффективное лечение имеет большое социальное и экономическое значение. Лечение OA по-прежнему представляет серьезную проблему, несмотря на то, что перечень применяемых препаратов в последнее время значительно пополнился. Прежде всего, это связано с тем, что большинство лекарственных средств, применяемых при OA, оказывают лишь

симптоматическое действие. Некоторые из традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов отрицательно влияют на суставной хрящ (Rashad S., Revell Р. Et al.,1989). Даже новейшие и, возможно, более безопасные НПВП, являющиеся селективными ингибиторами ЦОГ-2, не улучшают долгосрочное течение болезни в отношении структурных изменений сустава.Ранее не была доказана способность какого-либо препарата изменять течение OA у человека in vivo (Bland J.H., Cooper S.M., 1984; Atman R.D. et al., 1996; Brandt K.D., 2000), что во многом было связано с ограниченными возможностями биохимических и инструментальных методов доказать свойство лекарственных препаратов «модифицировать болезнь», хотя отдельными исследователями (Bland J.H., Cooper S.M., 1984) такая возможность была продемонстрирована для ряда биомеханических и фармакотерапевтнческих методов. В 2003г. в рекомендациях Европейской антиревматической лиги по лечению OA коленных суставов впервые было указано модифицирующее действие на суставной хрящ таких лекарственных средств, как глюкозамин и хондроитин сульфат. В нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях отмечено влияние этих препаратов на болевой синдром, позволяющее уменьшить потребность в НПВП (Uebelhart D., Knussel О., Theiler R., 1997; Rovati L. С., 1997), а также их стабилизирующее действие на ширину суставной щели (Pavelka К., 2002; Register J-Y., 2002). Альтернативой пероральному применению является внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты - естественного биополимера для введения в сустав, а также алфлутопа.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных остеоартрозом коленного сустава с помощью индивидуализированного выбора комплекса лечебных методов.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность монотерапии комбинированным препаратом хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (препарат Артра) у больных ОАКС;

2. Изучить эффективность комбинированной терапии пероральным хондропротектором (Артра) в сочетании с внутрисуставным введением парентерального хондропротектора (Алфлутопа) у больных ОА КС;

3. Изучить эффективность комбинированной терапии пероральным хондропротектором (Артра) в сочетании с внутрисуставным введением препарата гиалуроновой кислоты (Суплазина) у больных ОА КС;

4. Провести сравнительную оценку артрологического статуса при монотерапии пероральным хондропротектором и комбинированной терапии пероральным (Артра) и парентеральным хондропротектором (Алфлутопом) или препаратом гиалуроиовой кислоты (Суплазином).

Научная новизна:

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности монотерапии пероральным хондропротектором и ее сочетания с внутрисуставным введением одного из препаратов гиалуроновой кислоты и алфлутопа у больных ОА КС.

Впервые изучена выраженность и продолжительность симптом-модифицирующего эффекта внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты и алфлутопа на фоне приема перорального хондропротектора.

Убедительно доказано преимущество комбинированной терапии в виде сочетания перорального приема хондропротектора с внутрисуставным введением препарата гиалуроновой кислоты перед монотерапией пероральным хондропротектором и его комбинацией с внутрисуставным введением алфлутопа.

Практическая значимость:

Отмечена недостаточная эффективность монотерапии пероральным хондропротектором по влиянию на болевой синдром и функциональную

способность у больных ОА КС. Даны рекомендации по выбору препарата для внутрисуставного введения при ОА КС. Доказано потенцирование обезболивающего эффекта на фоне комбинированной терапии ОА КС. Выявлено отсутствие корреляции между рентгеновским и УЗ-методами оценки ширины суставной щели/ толщины хряща. Положения, выносимые на защиту:

1. Монотерапия препаратом Артра в течение полугода оказывает слабое влияние на болевой синдром и функциональное состояние КС при ОА КС, но способствует стабилизации заболевания.

2. Основным клиническим эффектом комбинации перорального (Артра) и парентерального (Алфлутоп) хондропротекторов является уменьшение болевого синдрома.

3. Для лечения ОА КС наиболее эффективной комбинацией является внутрисустазное введение препарата гиалуроновой кислоты (суплазина) на фоне перорального приема препарата Артра, на фоне чего отмечается не только уменьшение болевого синдрома, но и улучшение функционального состояния коленного сустава.

4. Комбинированное лечение, включающее в себя курс локальной внутрисуставной терапии и пероральный прием хондропротектора, является более эффективным, чем монотерапия пероральным хондропротектором (препаратом Артра) у пациентов с ОА КС.

Апробация работы проведена 10 июня 2010г. на совместном научном заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и кафедры ревматологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Внедрение результатов работы в практику: методические подходы к лечению остеоартроза коленного сустава используются в практике работы факультетской терапевтической клиники им. В. Н. Виноградова Первого

МГМУ им.И.М. Сеченова. Результаты доложены на V Съезде ревматологов России.

Публикации по теме диссертации опубликовано 4 работы, в т.ч. 2 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 116 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 196 источника, 67 из которых на русском языке. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 39 рисунками.

Характеристика и методы исследования пациентов:

Обследовано 110 человек с гонартрозом. Пациенты разделены на 3 группы -А, В и С. Пациентам из группы А (п= 37), на фоне терапии пероральным хопдропротектором, содержащим хондроитина сульфата 500 мг и глюкозамина гидрохлорида 500мг, выпускаемым фирмой UNIPHARM, Inc., США (препарат «Артра»), проводился курс внутрисуставных инъекций парентерального хондропротектора («Алфлутоп», BIOTEHNOS S.A., Румыния) в исследуемый коленный сустав №5, периодичность инъекций - 2 раза в неделю, всего 5 инъекций. Пациенты из группы В (п=35) - на фоне терапии пероральным хондропротектором Артра, получали курс внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты (суплазина, стерильного раствора натрия гиалуроната 20 мг/2 мл, Bioniche Тео., Со Galway, Ирландия) №3 1 инъекция 1 раз в неделю. 38 человек составили контрольную группу С и находились на стандартной терапии пероральным хондропротектором Артра (препарат назначался по общепринятой схеме 1т. 2 раза в день в течение 3 недель, далее по 1т. 1 раз в день в течение полугода).

Критерии включения в исследование:

• OA КС (по критериям Американской коллегии Ревматологии - ACR),

• Длительность заболевания - не менее 1 года,

• Уровень боли (ВАШ) не менее 30 баллов,

• Индекс тяжести гонартроза (индекс Лекена) не менее 4 баллов

• I-III рентгенологическая стадия гонартроза по классификации Kellgren и Lawrence.

Критерии исключения из исследования:

• Воспалительные заболевания суставов,

• Синовит сустава и поражение периартикулярных структур (бурсит «гусиной лапки»);

• Резко выраженные функциональные нарушения сустава (неспособность к самостоятельному передвижению и посещению клинического центра);

• Диффузные заболевания соединительной ткани;

• Острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего года;

• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

• Выраженное нарушение функции печени и почек;

« Тяжелые гематологические нарушения;

• Онкологические заболевания.

Всем пациентам до исследования измерялись антропометрические показатели - рост, вес, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ), определялся уровень боли в коленном суставе по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В соответствии с рекомендациями Европейской Ассоциации ревматологов (EULAR) по стандартам оценки артрологического статуса проводилась оценка изменений симптомов OA КС- пациенты заполняли следующие анкеты:

- индекс степени тяжести гонартоза (индекс Лекена),

- альгофункциональный индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index),

- анкета оценки здоровья (индекс HAQ - . (Health Assessment Questionnaire - «Стэнфордская анкета»).

Пациентам проводились следующие инструментальные исследования исходно и через 6 месяцев:

- Рентгенограммы коленных суставов в стандартных проекциях -прямой (переднезадней) в состоянии максимального разгибания коленных суставов и боковой, измерение суставной щели при помощи цифровой фотографии со стандартного расстояния камерой Kodak, с последующей компьютерной обработкой в программе Photoshop,

- УЗИ коленных суставов.

Табл. 1 Общая характеристика групп пациентов, принимавших участие в

исследовании

Показатели Группа А Группа В Группа С

Число больных, N 37 35 38

Возраст, лет 62,01±7,45 60,5±9,19 65,2±8,93

Мужчины, п (% от группы) 3 (8,1±4,46) 4 (11,4±5,29) 3 (7,89±4,40)

Длительность заболевания, лет 5,4±3,07 5,08±3,75 5,68±5,52

Пациенты с избыточным весом, п (% от группы) 30(81+6,45) 25 (71,43+7,67) 18(47,3±8,10)

РСЩ, М±БО, мм 2,75±0,37 2Д7±0,46 2,04±0,58

Толщина суставного хряща по данным УЗИ, М±80, мм 0,69±0,21 0,88±0.34 0,97±0,73

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Excel 7,0 и SPSS 15.0 for Windows. Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратичного отклонения (М±с) или в виде процента от анализируемой группы. Для оценки достоверности различий между группами до и после лечения парный и непарный критерии Стыодента. В случаях

ненормального распределения для оценки различий между незавимыми переменными использовался непараметрический критерий Крускалла-Уоллиса, а между зависимыми (до и после лечения) - критерий Вилшксона. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывался коэффициент корреляции Спирмэна, рассчитывался критерий Фишера. Различия считались достоверными при уровне значимости < 0,05, различия расценивались как «тенденция» при уровне значимости р<0,1.

Для оценки индивидуальной динамики отдельных артрологических симптомов по шкале - «хорошо» (хор), «удовлетворительно» (уд) и «неудовлетворительно» (н/у) приняты следующие критерии:

1) хороший результат - уменьшение числового индекса, характеризующего симптом на 40% и более;

2) удовлетворительный результат - уменьшение числового индекса, характеризующего симптом на 20 - 39%;

3) неудовлетворительный результач - отсутствие изменений числового значения индекса, характеризующего симптом, или увеличение его в сторону неблагоприятных значений или уменьшение индекса менее, чем на 20%.

Результаты исследования:

Достоверных различий по исходным показателям артрологическэго статуса у пациентов различных групп отмечено не было (Табл.2). Уровень боли по ВАШ во всех 3 группах оказался достаточно высоким, в среднем около 75 мм, индекс Лекена был в пределах от 9 до 12 баллов (в группе А - 11,3, в группе В 9,75, в группе С - 12,3), что соответствует выраженной и резко выраженной степени заболевания. Большинство больных с ОА КС имели выраженную (40% от общего числа) или резко выраженную (46,3% от общего числа) степень заболевания, количество

значительно меньше (14% от общего числа пациентов) - среднюю степень выраженности ОЛ.

Суммарный индекс WOMAC в среднем составил около 90 баллов, отмечались достаточно высокие уровни боли и нарушения функции по соответствующим подшкалам. По подшкале скованности показатель был невысоким, что отражает небольшую частоту встречаемости этих жалоб у пациентов с ОА КС, превалирующее значение имеет боль. При изучении исходных показателей по индексу НА() отмечено, что у большинства обследованных больных функциональная способность была сохранена. Табл.2 Исходные показатели артрологического статуса у больных ОА КС,

участвовавших в исследовании.

Показатели Группа А Группа В Группа С

Уровень боли по ВАШ, М±80, мм 71,6±14,29 77,95±12,42 80,14±10,18

Индекс Лекена, М±8Э, баллы 11,3±2,91 9,75±4,46 12,3 ±3,32

Индекс WOMAC суммарный, М±8Б, баллы 8б,62±14,23 90,25±15,56 92,61±11,69

Индекс \VOMAC подшкала боли, М±БО, баллы 22, ±10,75 20,75±12,17 24,48±14,32

Индекс \VOMAC подшкала скованности, \btSD, баллы 6,15±4,42 6,5±3,56 7,2±3,59

Индекс №ОМАС, подшкала функции, М±ЯВ, баллы 68,62±35,66 65,58±45,43 72,45±34,68

Индекс НАР, \iiSD, баллы 10,25±3,87 13,32±5,02 14,19±4,94

4.3 Анализ изменений по данным инструментальных методов у пациентов с ОА КС.

В группах А,В и С у пациентов выявлялась преимущественно II и III рентгенологическая стадия ОА. В группах А и С несколько больше

пациентов с OA КС III рентгенологической стадии (50 и 63% соответственно), в группе В - со И рентгенологической стадией (57%). По данным УЗИ в группе А преобладали больные с УЗ-толщиной хряща менее 1 мм (86,5%), в группах В и С соотношение было примерно одинаковым: у единичных больных толщина хряща составляла от 2 до 3 мм, примерно у 30% - от 1 до 2 мм, и у 70% - менее 1 мм. Отмечается некоторое несоответствие между рентгенологическими и ультразвуковыми результатами, в частности, в группе В, где преобладали пациенты с I! рентгенологической стадией OA, а при УЗИ толщина хряща составила менее 1 мм.

Таким образом, отмечалось некоторое несоответствие между клиническими данными, в первую очередь, интенсивностью болевого синдрома и степенью тяжести гонзртроза, и данными инструментальных методов. На несоответствие выраженности болевого синдрома и рентгенологических изменений имеется много указаний в литературе (Grassi \V, Filippucci Е et al., 2004; Dougados M., Gueguen A., 1992; Keen HI, Wakefield RJ et a!., 2008). Такой диссонанс может быть объяснен разнообразием патогенетических механизмов, участвующих в формировании и прогрессировании остеоартроза.

При сравнении исходных и итоговых показателей рентгеновской суставной щели и толщины хряща при УЗИ во всех 3 группах статистически достоверных отличий выявлено не было (табл.3).

Тем не менее, следует отметить отсутствие отрицательной динамики, что может отражать стабилизирующее действие проводимой терапии на ширину суставной щели, однако эти данные нуждаются в дальнейшем уточнении и наблюдении, учитывая небольшой срок и малую выборку пациентов. Стабилизирующее действие на ширину РСЩ, вероятно, оказывают пероральные хондропротекторы, поскольку структурно-модифицирующий эффект препаратов гиалуроновой кислоты полностью пока не доказан.

Табл. 3 Изменения рентгеновской и ультразвуковой суставной щели у

пациентов с ОА коленного сустава в группах А, В и С.

Показатели Группы больных

А В С

N = 37 N = 35 N=38

РСЩ до начала 2,75 ± 0,06 2,1710,09 2,0410,10

терапии, Мм

РСЩ через 6 месяцев 2,74 ± 0,06 2,1610,09 2,03 ± 0,10

после курса терапии, Мм

Р >0,5 >0,5 >0,5

УЗ-толщина хряща до 0,690±0,034 0,895Ю,068 0,974+0,12

начала терапии, мм

УЗ-толщина хряща 0,65910,034 0,877+0,070 0,83310,060

через 6 месяцев после

курса терапии, мм

Р >0,2 >0,5 >0,2

Большой интерес представляют данные об отсутствии корреляции между размерами РСЩ и УЗ- толщины хряща во всех группах больных. Очевидно, что измерение этих величин, особенно, толщины суставного хряща при помощи УЗИ, требует стандартизации. Необходимо накопление данных и дальнейшее изучение вопроса о сопоставимости результатов двух методов по оценке толщины суставного хряща. Тем не менее, выявлена обратно пропорциональная, слабая по силе, но достоверная корреляция длительности болезни как с показателями РСЩ, так и УЗ-толщины хряща. Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу боли ВАШ.

Уменьшение уровня боли по ВАШ в %% через 6 месяцев после окончания курса лечения относительно исходного уровня составило - в группе А 8,1% (Р < 0,001), в группе В 25,3%, в группе С 1,5% (Р < 0,001 относительно групп А и В).

В среднем уровень боли после курса внутрисуставных инъекций в группе А снизился на 20,4%, и сохранялся на 8% ниже исходного в течение полугода.

При этом хорошая и удовлетворительная динамика показателя непосредственно после курса лечения отмечена у 52,5% больных, и сохранялась в течение 6 месяцев у 24,3% больных.

В группе В в среднем уровень боли снизился сразу после окончания курса внутрисуставных инъекций на 35,3%, и сохранялся ниже исходного на 25% через 6 месяцев. При этом хорошая и удовлетворительная динамика этого показателя непосредственно после курса инъекций наблюдалась у 77,1% больных и сохранялась в течение полугода у 58,1%. Суммарно хорошая и удовлетворительная динамика через полгода достигнута у 61,3% больных. У пациентов с выраженным болевым синдромом (80-100 мм по ВАШ) в 77,8% случаев отмечена положительная динамика непосредственно после курса внутрисуставных инъекций. Рецидив болевого синдрома до исходных величин через полгода наблюдался у 12,9% больных с исходно высоким уровнем боли по ВАШ.

В группе С отмечается тенденция к снижению боли по ВАШ, удовлетворительный результат получен в 1 случае в течение 3 недель (2,6%). Табл.4 Динамика среднестатистических значений показателей ВАШ у больных ОА КС в зависимости ог методов лечения.

(Значений ВАШ: до начала лечения (ВАШ1), непосредственно после завершения курса терапии (ВАШ2) и через 6 месяцев после завершения курса лечения (ВАШЗ)). N - число наблюдений.

Группа наблюдений 00 Среднестатистические значения показателей ВАШ (в %% к ВАШ1) Р Критерий Фишера

ВАШ1 ВАШ2 ВАШЗ

Группа А N = 37 71,6 + 2,27 (100%) 57,0 + 2,35 (79,6±3,22%) 65,8 ±1,82 (91,9+4,74%) Р12 < 0,001 Р13 < 0,05 Р23 < 0,01

Группа В N = 35 79,0 ±2,4 (100%) 51,1 ±3,5 (64,7±4,46%) 59,0 + 2,7 (74,7±3,43%) Р12 < 0,001 Р13< 0,001 Р23 > 0,1

Группа С N = 38 80,1 ± 1,70 (100%) 79,6 ± 1,70 (99,4± 1,56%) 78,9 ± 1,67 (98,5±2,0%) Р12 > 0,5 Р13 > 03 Р23 > 0,5

Наиболее наглядно динамика этих изменений представлена на рис. 1.

100

20--------

0----

ВАШ1 ВАШ2 ВАШЗ

—♦—А 71,6 57 65,8

-*-В 79 51,1 59

-*-С 80,1 "I 79Д5 78,9

Рис. 1 Динамика уровня боли в процессе лечения по группам. Как видно из графика, лучшие итоговые результаты достигнуты в группе В, через 3 недели терапии уровень боли по ВАШ наиболее быстро и практически одинаково снижался в группах А и В, через 6 месяцев возрастал в обеих группах, не достигая исходного значения. В группе С уровень боли по ВАШ оставался практически неизменным. Таким образом, в сравниваемых группах наилучшее устойчивое купирование болевого синдрома достигнуто в группе больных, получавших внутрисуставное введение суплазина на фоне приема препарата Артра. Эффект действия на болевой синдром внутрисуставных инъекций Алфлутопа в сочетании с приемом препарата Артра несколько слабее. Монотерапия препаратом Артра практически не влияла на среднеарифметические значения ВАШ (отличия от аналогичных показателей в группах А и В достоверны; Р < 0,01). Следует отметить, что снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ через 6 месяцев отмечено у каждого четвертого пациента группы А и приблизительно у 2\3 пациентов всей группы В.

Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу \VOMAQ.

Через 6 месяцев после окончания курса лечения уменьшение показателя \VOMAQ в %% относительно 'МЭМА(21 составило в группе А6,7%, - в

группе В 11,1% (Р > 0,05), - в группе С 1,8% (Р < 0,01 относительно групп А и В).

В группе А в среднем снижение уровня боли по подшкале боли индекса \VOMAQ составило 18%, и сохранялось в течение полугода. Динамика скованности и функции незначительна. Хорошие и удовлетворительные результаты непосредственно поле курса лечения достигнуты у 2,7% больных, но нарастали с течением времени, и наблюдались у 10,8% пациентов через полгода. В группе А хорошие и удовлетворительные результаты через полгода по показателю '№ОМАС} наблюдались у каждого десятого больного. В группе В наиболее существенное улучшение было отмечено по показателю скованности: на 37,2% сразу по окончании курса внутрисуставных инъекций, через полгода - на 25%, по подшкале боли динамика следующая: улучшение сразу по окончании курса внутрисуставных инъекций - на 26,7% относительно исходного уровня, через полгода - на 20,9% также относительно исходного уровня. Динамика показателя функции незначительна — на 5% и 3,8% соответственно.

Хорошие и удовлетворительные результаты после курса инъекций достигнуты у 19,4% пациентов и сохраняются у 14,2% через 6 месяцев. В группе С отмечается тенденция к снижению индекса WOMAC по подшкале боли на 5% через 3 недели, и на 12,5% через 6 месяцев (Табл.5). На рис.2 отражена динамика этих показателей.

100 -*

во а

60 \ЛГОМАСИ \ЛЮМА02 \ZVOMAQ3

-•—А 86 81,2 80,2

-*—В 91,4 79,5 81,3

92.6 91,9 90,9

Рис.2 Динамика суммарного индекса "МОМАС по группам в ходе лечения..

'Габл.5 Динамика среднестатистических значений суммарных показателей №ОМА(} у больных ОА КС в зависимости от методов лечения. (Значения М'ОМАО»: до начала лечения ^ОМАр!), непосредственно после

завершения курса терапии (\VOMAQ2) и через 6 месяцев после завершения курса лечения (\VOMAQ3)).

Группа наблюдений (К) Среднестатистические значения показателей WOMAQ (в %% к WOMAQ1) Р Критерий Фишера

WOMAQ1 WQMAQ2 WOMAQ3

Группа А N = 37 86,0 ±2,25 (100%) 81,2 ±2,21 (94,4±3,44%) 80,2 ± 0,72 (93,3 ±2,50%) Р12 > ОД Р13 < 0,05 Р23 > 0.5

Группа В N = 35 91,4 ±3,0 (100%) 79,5 ± 2,66 (87,0±1,70%) 8),3 ±2,36 (88,9±1,65%) Р12 <0,01 Р13 < 0,05 Р23 > 0,2

Группа С N = 38 92,6 ±1,95 (100%) 91,9 ±2,00 (99,2±0,7%) 90,9 ±2,05 (98,2±1,2%) Р12 > 0,5 Р13 > 0,5 Р23 > Ор

Таким образом, в сравниваемых группах наибольшее устойчивое снижение

показателя 'М'ОМАС} достигнуто на фоне сочетания внутрисуставных инъекций Суплазина с приемом, препарата Артра - по принятым нами критериям удовлетворительный результат можно отметить у 45% пациентов. Внутрисуставные инъекции Алфлутопа в сочетании с приемом препарата Артра снизили значения \VOMAQ к концу периода наблюдения в меньшей степени (статистические различия снижения показателя в группе В относительно группы А малодостоверны из-за большого разброса данных). Изолированное применение препарата Артра почти не влияло на среднеарифметические значения \VOMAQ (отличия от аналогичных показателей в группах 1 и 2 достоверны; Р < 0,01).

Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу НА(2.

Трудно оценить влияние курса проведенного лечения на уровень НАР, так как во всех исследуемых группах средние арифметические показатели НАР до лечения, непосредственно после лечения и через 6 месяцев после курса

лечения находятся в области значений, соответствующих сохраненной функции КС.

В группе В исходное значение НЛ<3 > 20 отмечено у 14,3% пациентов. Из них снижение значения индекса НАР на 50% сразу по окончании курса внутрисуставных инъекций - у 1 больного, и на 20-30% - у 4 пациентов, т.е. у 62,5% этих пациентов достигнута хорошая и удовлетворительная динамика непосредственно после курса лечения. Это улучшение сохраняется у всех, кроме 1 больного, т. е. в 96,8% - улучшение устойчивое (Табл.6). Табл. 6 Динамика среднестатистических значений показателей НАС) у больных ОА КС в зависимости от методов лечения.

Значения НАР: до начала лечения (НАР1), непосредственно после завершения курса терапии (НАР2) и через 6 месяцев после завершения курса

лечения (НА(£$).

Группа наблюдений (Ы) Среднестатистические значения показателей НАР (в %% к НАР1) Р Критерий Фишера

HApi НАР2 НАрЗ

Группа А N = 37 8,3 ± 0,61 (100%) 7,8 ±0,50 (94,0±2,02%) 7,8 ± 0,55 (94,0±2,05%) Р12 < 0,05 Р13 > 0,2 Р23 > 0,2

Группа В N = 35 13,5 ±0,98 (100%) 10,8 ±0,83 (80,0±6,64%) 11,7 ±0,75 (86,7±3,06%) Р12 > 0,2 Р13 > 0,2 Р23 > 0,5

Группа С N = 38 14,2 ±0,82 (100%) 14,2 ±0,82 (100%) 13,7 ± 0,81 (96,5+1,80%) Р12 > 0,5 Р13 > 0,5 Р23 > 0,5

Как и в таблицах сравнения по средним показателям ВАШ и \VOMAQ, показатель НАС) наиболее чувствителен к курсу терапии у пациентов группы В (снижение НАР через 6 месяцев после лечения на 14,3% относительно исходных значений). В группах А и С снижение НАР через 6 месяцев в среднем относительно показателей до лечения приблизительно одинаково, и составляет около 5% (отличие от процента снижения в 1-й группе В

достоверно; Р < 0,05). На рис. 3 отражена динамика индекса в ходе исследования в разных группах.

Рис.3 Динамика уровня НА(2 по группам в ходе лечения.

16т 1412 10 86 42 0

НАС!1 I НА02 ! НАОЗ Среднестатистические значения показателя

-В|

ЧАО

Сравнение результатов эффективности лечения в различных группах больных ОА КС по индексу Лекена.

В исследуемых группах действие применяемых методов лечения на среднеарифметические значения индекса Лекена в абсолютном и процентном выражении малодостоверно.

По группам можно отметить следующее: в группе А улучшение состояния больных ОА КС по индексу Лекена незначительно - около 10%, снижение индекса Лекена недостоверно, и через полгода сохраняется в пределах 9% от исходного. Хорошая и удовлетворительная динамика индекса Лекена наблюдалась у 10,8 % к через полгода сохранялась у 8,1% больных, В группе В хорошая и удовлетворительная динамика сразу по окончании курса инъекций достигнута у 31,3% у больных с исходным значением индекса Лекена >10, через полгода улучшение сохранялось у 35% в этой группе. В группе С не отмечалось положительной динамики индекса Лекена, но не отмечалось и отрицательной (табл.7).

Табл. 7 Динамика среднестатистических значений индекса Лекена у больных ОА КС в зависимости от методов лечения.

Индекс Лекена: до начала лечения (Индекс Лскена1), непосредственно после завершения курса терапии (Индекс Лекена2) и через 6 месяцев после завершения курса лечения (Индекс ЛекенаЗ).

Группа наблюдений (Н) Среднестатистические значения индекса Лекена (в %% к Индексу Лекена!) Р Критерий Фишера

Индекс Лекена1 Индекс Лекена2 Индекс ЛекенаЗ

Группа А N = 37 11,3+0,46 (100%) 10,2 ±0,44 (90,3±4,52%) 10,3+0,35 (91,2±4,03%) Р12 >0,2 Р13 > 0,2 Р23 > 0,5

Группа В N = 35 10,5 ± 0,86 (100%) 9,0 ± 0.75 (85,7±6,05%) 10,5 ± 0,69 (100%) Р12 > 0,2 Р13 > 0,5 Р23 > 0,2

Группа С N = 38 12,3 ± 0,55 (100%) 12,3 ± 0,55 (100%) 11,9 ±0,55 (96,7+2,70%) Р12 > 0,5 Р13 > 0,5 Р23 > 0,5

Рис.5 отражает динамику индекса Лекена в ходе исследования по группам.

инд.Лекена 11 инд.Лекена 21 инд.Лекена 3

Рис.4 Динамика индекса Лекена по группам в ходе лечения. Сравнительная эффективность лечения больных ОА КС в группах А,В> иС.

В таблице 8 представлены суммарные данные по динамике показателей артрологического статуса.

Табл.8 Результаты лечения больных ОА КС с помощью внутрисуставного введения Алфлутопа или Суплазина в сочетании с применением препарата Артра (группы А и В) и изолированного приема препарата Артра (группа С).

Доля (в %% от N3 значимых показателей улучшения артрологических симптомов Группы больных по методам лечения

А N = 37 В N = 35 С N = 38

По показателям ВАШ 25,0±6,85% 58,1+8,86% 0

По \VOMAQ 15,0±5,65% 51,6+8,97% 0

По НАр 0 22,6+7,56% 0

По индексу Лекена 7,5 ±4,29% 22,6±7,56% 0

Сочетанное улучшение по двум н более показателям 0 48,4±8,0% 0

Значимое улучшение хотя бы по одному показателю 47,5±7,90% 83,9 + 6,58% 0*

У пациентов группы С по принятым критериям эффективности лечения З'довлетвсрительные и хорошие результаты не достигнуты. Имеется лишь слабая тенденция к улучшению части показателей через 6 месяцев после окончания курса лечения: по ВАШ у 5 пациентов, по '\УОМА(2 у 4 пациентов, по НАР у 4 пациентов, по индексу Лекена у 4 пациентов снижение показателя на 2 единицы, у 10 пациентов на единицу. Сочетанная тенденция к улучшению 2 и более показателей у 9-ти пациентов. Преобладание эффективности метода лечения в группе В очевидно -значимое улучшение хотя бы по одному показателю через 6 месяцев после завершения курса лечения достигнуто более, чем у 80% больных. В группе А этот показатель вдвое ниже. В группе С отмечается лишь тенденция к улучшению состояния больных по всем основным показателям артрологического статуса. Положительные результаты комбинированной терапии в отдаленные сроки можно объяснить потенцированием действия перорального хондропротектора внутрисуставным применением препаратов.

4.6 Анализ динамики общей потребности в НПВП у пациентов в группах А, В и С.

В группе А через 3 недели отмечается достоверное снижение потребности в приеме НПВП на 5,2%, через 6 месяцев - на 10,6% по сравнению с исходной.

В группе В через 3 недели отмечается достоверное снижение потребности в приеме НПВП на 17,1%, через 6 месяцев - на 11,4 % по сравнению с исходной.

В группе С через 3 недели не отмечается достоверной положительной динамики, напротив, потребность в приеме обезболивающих препаратов увеличилась на 2,6%, а через 6 месяцев уменьшилась на 2,7% по сравнению с исходной (рис.6).

100

и ш ]

II ■ ■ ■ 1 ! 1

В Исходно, % ■ Через 3 недели,% И Через 6 месяцев,0/"

Группа А Группа В Группа С

Рис. 5 Динамика общей потребности в приеме НПВП по группам в ходе исследования, %.

Следует отметить, что уменьшение потребности в НПВП во всех группах было менее выраженным, чем описывается в литературе (Чичасова Н.В. и др., 2003; Алексеева Л.И., 2009), что, вероятно, может быть связано с преобладанием больных с тяжелым течение ОА. В нашем исследовании учитывался лишь сам факт приема НПВП, независимо от дозы, действующего вещества, режима приема (регулярный или эпизодический), что может также объяснить расхождение собственных данных и данных литературы. Однако получены и такие результаты: пациентам удалось

снизить дозу применяемого препарата или заменить прием диклофенака на

прием мелоксикама - препарата более «мягкого» действия.

Выводы:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (комбинированный препарат хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида «Артра») у больных остеоартрозом коленного сустава не оказывает достоверного положительного влияния на показатели артрологического статуса в течение полугода - отмечена слабая тенденция к уменьшению боли у 13,9% больных, индекса Лекена у 38,9%, и индекса НАС} у 11,1% больных.

2. Внутрисуставное введение парентерального хондропотектора (препарата «Алфлутоп») на фоне приема комбинированного препарата хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (перорального хондропротектора «Артра») в течение полугода обладает умеренным обезболивающим эффектом: уменьшает болевой синдром в среднем на 20% у 24,3% больных остеоартрозом коленного сустава, улучшает показатель WOMAQ у 10,81%, и индекса Лекена у 10% больных.

3. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне приема перорального хондропротектора «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава приводит к значительному уменьшению болевого синдрома в среднем на 37% с сохранением этого эффекта в течение полугода. Функциональное состояние коленного сустава (по показателю НА<3) улучшается у 45,7% пациентов, и это улучшение сохраняется на протяжении полугода.

4. Комбинированное применение препарата «Артра» и внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты «Суплазина» оказывает более выраженное влияние на показатели боли, скованности, функции индекса \ЮМА(}, а также индекс Лекена у больных остеоартрозом коленного сустава в течение полугода по сравнению с монотерапией препаратом «Артра» или ее комбинацией с внутрисуставными введениями парентерального хондропротектора «Алфлутопа».

5. Суммарная положительная динамика показателей артрологического статуса в течение 6 месяцев отмечена у 83,9% больных остеоартрозом коленного сустава, получающих пероральный хондропротектор (препарат «Артра») в комбинации с внутрисуставным введением препаратов гиалуроновой кислоты («Суплазина») и у 51,3% больных, получающих пероральные хондропротекторы в комбинации с внутрисуставным введением парентерального хондропротектора («Алфлутопа»), Практические рекомендации:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (препарат «Артра») может назначаться у пациентов остеоартрозом коленного сустава для стабилизирующего влияния на течение болезни, однако существенно не влияет на боль и функциональную способность.

2. Применение трех еженедельных внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне перорального приема препарата «Артра» приводит к уменьшению боли, скованности и улучшению функции коленного сустава у больных остеоартрозом и может назначаться у пациентов с ОА КС с целью снижения выраженности болевого синдрома и для улучшения функционального состояния коленного сустава.

3. Внутрисуставное введение препарата «Алфлутоп» на фоне перорального приема препарата «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава показано для усиления обезболивающего действия.

4. Использование комбинированной терапии пероральным хондропротектором «Артра» и внутрисуставного введения как «Суплазина», так и «Алфлутопа», наиболее показано больным остеоартрозом коленного сустава II-III рентгенологической стадии с выраженным болевым синдромом.

lío теме диссертации опубликованы научные работы:

1. Михлина Н.М., Сулимов В.А., Меньшикова И.В.«Комбинированное применение препаратов Артра и Алфлутоп при остеоартрозе коленного сустава»// Фарматека - 2009 - №20 - С.82-85.

2. Михлина Н.М. «Комбинированная терапия остеоартроза коленного сустава - новые подходы к лечению боли» // Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин День», посвященной 250-летию Московской Медицинской Академии им.И.М. Сеченова. - 2009. - С.97-98.

3. Михлина Н.М., И.В. Меньшикова, В.А. Сулимов «Оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии пероральными хондропротекторами и внутрисуставными инъекциями нового препарата гиалуроновой кислоты - суплазина» // Сб. материалов V съезда ревматологов, Москва 23-27 марта. - 2009 г. - С.73.

4. Михлина Н.М., Сулимов В,Л., Меньшикова И.В. «Применение препаратов гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартрозом коленного сустава»// Врач - 2010 - №5 - С.61-64.

5. Михлина Н.М., Меньшикова И.В., Сулимов В.А. «Применение комбинированной терапии у больных остеоартрозом коленного сустава» // Сборник тезисов конгресса «Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни», Москва, 8-12декабря - 2010г. - стр.352.

Список сокращений:

ОА - остеоартроз

ЕЦЬАЛ - Европейской Ассоциации ревматологов

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

КС - коленный сустав

ИМТ - индекс массы тела

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

УЗИ - ультразвуковое исследование

РСЩ - рентгеновская суставная щель

Подписано в печать:

11.01.2011

Заказ № 4803 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 №Л\'\у. autoreferat.ru

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Михлина, Нина Михайловна, автореферат

сустава

14.01.04 «внутренние болезни» 14.01.22 «ревматология»

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: Проф., д.м.н. Сулимов В.А. Д.м.н. Меньшикова И.В.

Москва- 2011г.

Оглавление:

ВВЕДЕНИЕ.стр. 5

Актуальность темы.стр. 5

Цель и задачи исследования.стр.6

Научная новизна и практическая значимость.стр.7

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность монотерапии пероральными хондропротекторами и их сочетания с внутрисуставным введением алфлутопа или препаратов гиалуроновой кислоты у больных остеоартрозом коленного суста"

Выводы:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (комбинированный препарат хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида «Артра») у больных остеоартрозом коленного сустава не оказывает достоверного положительного влияния на показатели артрологического статуса в течение полугода - отмечена слабая тенденция к уменьшению боли у 13,9% больных, индекса Лекена у 38,9%, и индекса НАР у 11,1% больных.

2. Внутрисуставное введение парентерального хондропотектора (препарата «Алфлутоп») на фоне приема комбинированного препарата хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (перорального хондропротектора «Артра») в течение полугода обладает умеренным обезболивающим эффектом: уменьшает болевой синдром в среднем на 20% у 24,3% больных остеоартрозом коленного сустава, улучшает показатель \VOMAQ у 10,81%, и индекса Лекена у 10% больных.

3. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне приема перорального хондропротектора «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава приводит к значительному уменьшению болевого синдрома в среднем на 37% с сохранением этого эффекта в течение полугода. Функциональное состояние коленного сустава (по показателю НАР) улучшается у 45,7% пациентов, и это улучшение сохраняется на протяжении полугода.

4. Комбинированное применение препарата «Артра» и внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты «Суплазина» оказывает более выраженное влияние на показатели боли, скованности, функции индекса \VOMAQ, а также индекс Лекена у больных остеоартрозом коленного сустава в течение полугода по сравнению с монотерапией препаратом «Артра» или ее комбинацией с внутрисуставными введениями парентерального хондропротектора «Алфлутопа».

5. Суммарная положительная динамика показателей артрологического статуса в течение 6 месяцев отмечена у 83,9% больных остеоартрозом коленного сустава, получающих пероральный хондропротектор (препарат «Артра») в комбинации с внутрисуставным введением препаратов гиалуроновой кислоты («Суплазина») и у 51,3% больных, получающих пероральные хондропротекторы в комбинации с внутрисуставным введением парентерального хондропротектора («Алфлутопа»).

Практические рекомендации:

1. Монотерапия пероральным хондропротектором (препарат «Артра») может назначаться у пациентов остеоартрозом коленного сустава для стабилизирующего влияния на течение болезни, однако существенно не влияет на боль и функциональную способность.

2. Применение трех еженедельных внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты «Суплазин» на фоне перорального приема препарата «Артра» приводит к уменьшению боли, скованности и улучшению функции коленного сустава у больных остеоартрозом и может назначаться у пациентов с ОА КС с целью снижения выраженности болевого синдрома и для улучшения функционального состояния коленного сустава.

3. Внутрисуставное введение препарата «Алфлутоп» на фоне перорального приема препарата «Артра» у больных остеоартрозом коленного сустава показано для усиления обезболивающего действия.

4. Использование комбинированной терапии пероральным хондропротектором «Артра» и внутрисуставного введения как «Суплазина», так и «Алфлутопа», наиболее показано больным остеоартрозом коленного сустава II-III рентгенологической стадии с выраженным болевым синдромом.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Михлина, Нина Михайловна

1. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза // РМЖ. 2000. - Т.8, № 9. - С.377-382.

2. Алексеева Л.И. Факторы риска при остеоартрозе // Научно- практическая ревматология. 2000. - № 2. — С.36-45.

3. Алексеева Л.И. Перспективы хондропротективной терапии остеоартроза. Научно-практическая ревматология 2003.- №4.- С. 3—86.

4. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Мендель О.И. и др. «Рациональный выбор базисной терапии при остеоартрозе. Результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования препарата Артра в России» // РМЖ- 2005.- №24 — С. 1637-1641

5. Алексеева Л.А., Чичасова Н.В., Мендель О.И. Результаты применения препарата Артра при гонартрозе// Научно-Практическая ревматология.- 2005.-№.5.

6. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях // onsilium medicum. 2002. - Т.4, № 8. - С.416-425.

7. Астапенко М.Г. Принципы патогенетической терапии деформирующего остеоартрита // Ревматология. 1986. - С. 22-24.

8. Астапенко М.Г., Павлов В.П. Пункции суставов и внутрисуставное введение стероидных гормонов (в практике терапевта). // М.: Медицина, 1973.- С.ЗЗ.

9. Астапенко М.Г. О клинике и классификации первичного деформирующего остеоартроза // Тер. Арх. 1988. - № 4. — С. 120—123.

10. Бадокин В.В. Медикаментозная терапия первичного (идиопатического) остеоартроза //Русский медицинский журнал.-2003.-№11(5).-С.243-245.

11. Бадокин В.В. Пути оптимизации терапии остеоартроза // РМЖ. 2006. - Т. 14, №25. -С. 1824-1828.

12. Беленький А.Г. Внутрисуставное и периартикулярное введение кортикостероидных препаратов при ревматических заболеваниях. //М.: Российская медицинская академия последипломного образования 2001. - С.61.

13. Беленький А.Г. Кузин А.В. Локальная инъекционная терапия при остеоартрозе // Consilium Medicum. 2003. - Т. 5, № 2.

14. Беневоленская Л.В., Бржезовская М.М. Эпидемиология ревматических болезней// М.: -Медицина 1988.-С.237.

15. Беневоленская JI. И., Алексеева Л. И. Диагностические критерии остеоартроза. // В кн.: Современные проблемы ревматологии: Тезисы докладов 1-го Съезда ревматологов России. Оренбург.- 1993. С. 191-192.

16. Верткин А.Л., Наумов А.В. Деформирующий остеоартроз: стратегия ведения пациентов при соматической патологии//РМЖ. 2007. том 15. - №14.

17. Глазунов А.В., Жиляев Е.В., Бородачева А.В. Остеоартроз: инфекция и антибактериальная терапия // Росс. Мед. Вести. 1998. - Т. 3, № 3. -С. 43-50.

18. Глазунов А.В., Жиляев Е.В., Бородачева А.В. Использование антибактериальных препаратов в лечении остеоартроза: результаты рандомизированного исследования // Клин. Мед. 2001. - Т. 79, № 3. -С. 46-49.

19. Глазунов А.В., Жиляев Е.В., Бородачева А.В. Предикторы течения остеоартроза крупных суставов // Сб. материалов Зимнего Всероссийского симпозиума «Коленный и плечевой сустав XXI век». // М.-2000.-С. 6-8.

20. Глазунов А.В., Жиляев Е.В. Локальная терапия болезней опорно- двигательного аппарата.// М.: Ассоциация «Утро». 1992. - С.40.

21. Дахи Айман. Характеристика реактивного синовита при гонартрозе: автореф. дис. канд. мед. наук.// М. 1994. - 250 с.

22. Загородный Н.В. Внутрисуставное и периартикулярная терапия заболеваний, опорно-двигательного аппарата. // М ., РУДН. - 2001. - 48 с.

23. Кипервас И.П. Мышечные и связочные туннельные синдромы при некоторых заболеваниях опорно-двигателыюго аппарата // Ревматология. 1986. - № 3. - С.44-52.

24. Клинические рекомендации. Остеоартрит. Диагностика и ведение больных остеоартритом коленных и тазобедренных суставов // под ред. О.М.Лесняк. -М.: Гэотар-Медиа. 2006, - 176 с.

25. Клинические рекомендации. Ревматология, под ред. Насонова Е.Л. //М.: - Гэотар-Медиа. - 2005. - С.99-111.

26. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. 2-е изд., перераб. и доп. // К. - Морион. — 2005. - 592 с.

27. Коршунов Н.И., Ершова О.Б. Современные подходы к фармакотерапии остеоартроза// Consilium Medicum 2006. №2 - С.34-38

28. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Баранова Э.Я., и др. Роль воспаления и оценкахондропротективного действия алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава.// РМЖ — 2003. № 11(23). -С.1320—1323.

29. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium Medicum. -2001. Т.З, № 9. - С.438-442.

30. Лила A.M. Фармакотерапия остеоартроза // Ремедиум-Приволжье: Ревматология. -2005. №4. -С.56-59.

31. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В., и др. Алфлутоп в терапии остеоартроза. //Научно-практическая ревматология 2004. - №3. - С.52—429

32. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Хондропротективный препарат алфлутоп в леченииостеоартроза.// Научно-практическая ревматология. — 2001. №2. - С. 51—53.

33. Лучихина Л.В. Этиология и патогенез остеоартроза: современные представления // РМЖ,- 2000. № 1. - С.44-48.

34. Младенович В. Внутрисуставная и околосуставная терапия преднизолоном ацетатом // Тер. Архив. 1990. - №5. - 109-110.

35. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний.// М.- 1985. — С.58-63

36. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения // Consilium medicum. — 1999. ТЛ, № 5.- С. 207-211.

37. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. //М.: М-СИТИ- 1996.-345 с.

38. Насонов Е.Л. Современные направления фармакотерапии остеоартроза // Consilium medicum. 2001. - Т.З, № 9. - С.408-415.

39. Насонов Е.Л. Сравнительная характеристика структурно-модифицирующих средств (базисных) при остеоартрозе, основанная на доказательствах. //МРЖ. 2004. - № 6. — С. 385.

40. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии. // М. -1998.-48 с.

41. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология.// М.: Медицина. 1985.589 с.

42. Насонова В. А., Фоломеева О. М., Амирджанова В. Н. и др. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет (1994—1998).// Науч.-практ. ревматол. 2000. - № 2 - С. 4—12.

43. Оганесян О. В., Семенова JI. А., Хапилин А. П., Косов И. С., Салтыкова В. Г. Применение препаратов гиалуроновой кислоты для лечения OA // Вестник травматологии и ортопедии им. H. Н. Пирогова. — 2007. — № 2.

44. Панасюк ЕЛО., Цветкова Е.С., Олюнин Ю.А., Смирнов A.B. Артроскопия в диагностике остеоартроза// Научно-практическая ревматология, -2000.-С. 12-17.

45. Плаксина Т.В. Медикаментозная,терапия первичного (идиопатического) остеоартроза. // Ремедиум-Приволжье: Ревматология. 2005. —№4. — С.59-61.

46. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и костно-мышечная система.// К.: Экспресс, 2004. 512 с.

47. Ревматология. Национальное руководство. // Москва ГЭОТАР-медиа, 2008 - 718 стр.

48. Светлова М.С. Применение препаратов Алфлутоп и глюкозамина гидрохлорид в лечении больных остеоартрозом. // Автореф.дисс. к.м.н. — Ярославль. 2003. — 25 с.

49. Тер-Вартаньян X., Яременко О.Б., Худина B.C. Локальная инъекционная терапия при поражении суставов и периартикулярных тканей. Киев.: Книга-Плюс, 1997. - 139 с.

50. Тревел Дж.Г., Симоне Д.Г. Миофасциальные боли. // М.: Медицина. 1989. -253с.

51. Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов. Методические указания № 2001/25 // Министерство здравоохранения Российской Федерации. М. - 2001. - 12 с.

52. Фишер Ю. Локальное лечение боли // Пер. с нем.; под общей редакцией докт. мед. наук О.С. Левина. М.:- МЕДпресс-информ. - 2005. - 160 с.

53. Фоломеева О.М., Дубинина Т.В., Логинова Е.Ю. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия // Терапевтический архив. 2003. — №5, —С.5-9.

54. Хитров H.A., Сильвестров В.П., Цурко В.В. Сравнительная оценка методов локальной терапии при лечении деформирующего остеоартроза // Тер. Арх. 1997. - Т.68, № 2. — С.53-54.

55. Хитров H.A., Цурко В.В., Семочкина E.H. Локальная терапия остеоартроза // Лечащий врач. 2002. - № 3. - С.48-55.

56. Ходырев В.Н., Знаишева H.H., Лобанова Г.М., Ридняк Л.М. Оценка клинической эффективности алфлутопа при остеоартрозе (двухлетнее исследование). // Научно-практическая ревматология. 2003. - №1. - С.43—6.27.

57. Цветкова Е.С. Остеоартроз: Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни // под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. — М.: Медицина. 1997. - С.385-397.

58. Цветкова Е.С. Современная фармакотерапия остеоартроза // Consilium medicum. -1999. T.l, №5. - С.205-207.

59. Цветкова Е.С. Возможности и перспективы фармакотерапии остеоартроза: Избранные лекции по клинической ревматологии // под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М . : Медицина. - 2001.-С. 197-203.

60. Цветкова Е.С. Остеоартроз. В кн.: В.А. Насонова. Ревматические болезни. // М . : Медицина. 1997. - С.ЗЗ5-348.

61. Цурко В.В. Остеоартроз: проблема гериатрии. // М.: Издательство «Нью-Диамед». -2004. 136 с.

62. Цурко В.В., Хитров Н.А. Остеоартроз: патогенез, клиника, лечение // Леч.врач. 2000.- №9. С.30-38.

63. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // РМЖ Т. 13, №8. — 2005.-С. 525-527.

64. Чичасова Н.В. Место локальной терапии суставов, периартикулярных тканей и позвоночника в клинической практике // Consilium medicum. -2001. Т.З, №9. - С. 426427.

65. Чичасова Н.В., Шгопкина Е.Л., Насонов Е.Л., Фоломеев М.Ю. Применение трамадола (Трамала) в ревматологической практике // Клиническая фармакология и терапия. -1999. -№8(1). -С.69-72.

66. Чичасова Н.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза // РМЖ. -2003. Т. 11, №23(195).-С. 1277-1279.

67. Abramson SA. Et tu acetaminophen? // Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46. - P. 2831-2835.

68. Ahlback S. Osteoarthritis of the knee: a radiographic investigation // Acta Radiol. -1968. -Vol.277. P. 7-72.

69. Altman R.D., Asch E., Bloch D. et.al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the knee // Arthritis Rheum. -1986.-Vol.29.-P. 1039-1049.

70. Altman R., Alarcon G., Appelrouth D. et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthrits of the hip//Arthritis Rheum.-1991.-Vol.34.-P. 505-514.

71. Altman RD, Abadie E, Avouac B, Bouvenot G et al. Total joint replacement of hip or knee as an outcome measure for structure modifying trials in osteoarthritis.// Osteoarthritis Cartilage.- 2005.-№ 1. -P.13-9

72. Altman R.D., Hochberg M.C., Moskowitz R.W. et al. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 1905-1915.

73. Altman R., Brandt K., Hochberg M., Moskowitz R. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis : recommendations from the task force of the osteoarthritis research society.// Osteoarthritis Cartilage. 1996. - №4. - P.217-243.

74. Amadio P, Cummings DM. Evaluation of acetaminophen in the management of osteoarthritis of the knee // Cur. Ther. Res. 1983. - Vol.34. - P. 59-66.

75. Anderson J., Felson D.T. Factors associated with osteoarthritis of the knee in the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES Y) II// Am. J. Epidemiol. -1988.-Vol.128.-P . 179-189.

76. Bagge E., Bjelle A., Svanborg A. Radiological osteoarthritis in the elderly. A cohort comparison and a longitudinal study of the «70-year old people in Goteburg» // Clin. Rheumatol. 1992. - Vol.11. - P. 486-491.

77. Balazs E.A. Disorders of knee // Eds A. Helfet. Philadelphia, 1974. - P. 63-73.

78. Backhaus M, Burmester G R, Gerber T, Grassi W, Machold K P, Swen W A. et al. Guidelines for musculoskeletal ultrasound in rheumatology.// Ann Rheum Dis. 2001. -P.60641-649.

79. Belo JN, Bierma-Zeinstra SMA, Raaijmakers AJ, Wissel F: NHG-Standaard niettraumatische knieproblemen bij volwassenen.// Huisarts en Wetenschap. 2008. - №51. -P.229-240.

80. Berger MY, Heintjes EM, Koes BW, Bierma-Zeinstra SMA: Knee disorders in primary care: design and patient selection of the HONEUR knee cohort.// BMC Musculoskelet Disord. -2005.-P.6-45.

81. Bland J.H., Cooper S.M. Osteoartritis: a review of the cell biology infolved and evidence for reversibility //Semin. Arthritis Rheum. — 1984. — Vol. 14. — P. 106-133.

82. Boegard T.L., Rudling O., Petersson I.F., et al. Magnetic resonance imaging of theknee in chronic knee pain: a 2-year follow-up. // Osteoarthritis Cartilage. — 2001. №9. -P.473— 480.

83. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, Zhao WW, Yu SS, Woods EM, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclo-oxygenase—2 inhibitor: a randomised controlled trial // Mayo Clin Proc. 1999. - Vol.74. - P. 1095-105.

84. Bradley JD, Katz BP, Brandt KD. Severity of knee pain does not predict a better response to an antiinflammatory dose of ibuprofen than to analgesic therapy in patients with osteoarthritis // J. Rheumatol. 2001. - Vol.28. - P. 1073-6.

85. Brandt K.D., Smith G.N., Simon L.S. Intra-articular injections of hyaluronan as treatment of knee osteoarthritis: what is the evidence? // Arthritis Rheum. -2000.-Vol.43.-P. 1192-1203

86. Brandt K.D., Mankin H.J., Shulman L.E. Workshop on etiopathogenesis of osteoarthritis // J.Rheumatol. 1986.-Vol.13.-P. 1126-1160.

87. Brandt K.D.Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis.// Professional Communication. 2000. - 304 p.

88. Cannon C., Curtis SP., Fitrgerald GA. et al.: Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with OA and rheumatoid arthritis in MEDAC programme.// Lancet. -2006. P.69666-9.

89. Carman W.J., Sowers M.F., Hawthorne V.W., Weissfeld L.A. Obesity as a risk factor for osteoarthritis of the hand and wrist: A prospective study // Am. J. Epidemiol. 1994. -Vol.139.-P. 119-120.

90. Campion G.V., Hardingham T.E. Articular cartilage // In: Madisson P.J., Isenberg D.A., Woo P. et al. Oxford textbook of Rheumatology. -New York. 1993,- P. 233-241.

91. Carrabba M, Paresce E, Angelini M, Perbellini A. The safety and efficacy of different dose schedules of hyaluronic acid in the treatment of painful osteoarthritis of the knee with joint effusion // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. -1995.-Vol.l5.-P.25-31.

92. Chevalier X. Intraarticular treatments for osteoarthritis: new perspectives.//Curr Drug Targets. 2010. - № 11. - P.546-60.

93. Chevalier X, Marini-Portugal A, Conrozier T. Comparison of hylan and hyaluronic acid for knee osteoarthritis: comment on the article by Jiini et al. // Arthritis Rheum. — 2008. № 58 -P.1560-1

94. Clegg D. et al. Glucosamine, Chondroitin Sulfate and two in combination for painful knee osteoarthritis.// New Eng.Journal of Med. 2006. - №354 - P. 795-808.

95. Cooper C, Inskip H., Crojft P. et.al. Individual risk factors for hip osteoarthritis: obesity, hip injury, and physical activity // Am. J. Epidemiol. -1998. Vol.147 (6). - P. 516-522

96. Cooper C. Epidemiology of osteoarthritis / In: Klippel JH, Dieppe PA, eds.// Rheumatology, 2nd ed. London: - Mosby. - 1998. - P. 1-20.

97. Dieppe PA, Sathapatayavongs B, Jones HE, Bacon PA, Ring EF. Intra articular steroids in osteoarthritis //Rheumatol. Rehabil. 1980. - Vol.19. -P. 212-217.

98. Dieppe P, Basler HD, Chard J, Croft P, Dixon J, Hurley M, et al. Knee replacement surgery for osteoarthritis: effectiveness, practice variations, indications and possible determinants of utilisation.// Rheumatology (Oxford). 1999. - №38. - P.73.

99. Dieppe, J Cushnaghan, P Young, J Kirwan Prediction of the progression of joint space narrowing in osteoarthritis of the knee by bone scintigraphy.// Ann Rheum Dis. 1993. -P.52.

100. Dixon A.StJ., Graber J. Local injection therapy in rheumatic diseases. //EULAR Bulletin.- Basel: Eular Publishers. 1983. - Vol.4.

101. Dougados M., Gueguen A., Nguyen M. et al. Longitudinal radiologic evaluation of osteoarthritis of the knee // J. Rheumatol. — 1992. — Vol.19. — P. 378-383.

102. Dougados M, Nguyen M, Listrat V, Amor B. High molecular weight sodium hyaluronate (hyalectin) in osteoarthritis of the knee: a 1 year placebo controlled trial // Osteoarthritis Cartilage. 1993. - Vol.1. - P. 97-103.

103. Dreiser RL, Tisne-Camus M. DHEP plasters as a topical treatment of knee osteoarthritis-a double blind placebo-controlled study // Drugs Exp. Clin. Res . -1993.-Vol .19. -P. 121127.

104. Ehrlich G.E. Inflammatory osteoarthritis-1. The clinical syndromes // J.Chron.Dis.-Vol.25.-P. 317.

105. Eti E., Kouakou H.B., Dadoiko J.C. et.al. Epidemiology and features of knee osteoarthritis in the Ivory Coast // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1998. - Vol.65 (12) .-P. 766-770.

106. Fassbender H.G. The significans on inflammatory process in osteoarthrosis // Z. Rheum.- 1983. Vol 4 (42). - P. 141-152.

107. Fonniguera Sala S., Esteve de Miguel R. Intra-Articular Hyaluronic Acid in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: A Short Term Study. // European Journal of Rheumatology and Inflammation. 1995.- №15. - P.33-38

108. Felson D.T. Weight and osteoarthritis // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol.63. -Suppl.3.-P.430S-432S.

109. Felson D.T., Chaisson C.E. Understanding the relationship between body weight and osteoarthritis // Baillieres Clin. Rheumatol. 1997. - Vol.11 (4). - P . 671-681.

110. Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol.133. - P. 635-646.

111. Felson D.T., Zhang Y. An update on the epidemiology of knee and hip osteoarthritis with view prevention // Arthr. Rheum. 1999. - Vol.41. - P. 1343-1355.

112. Felson D.T., Zhang Y., Anthony J.M. et al. Weight loss reduced the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women // Ann. Intern. Med. — 1992. -Vol.116.-P. 535-539.

113. Felson D.T. Does excess weight cause osteoarthritis and, if so, why?//Ann. Rheum. -1996.-Vol.55.-P. 668-670.

114. Fife R.S., Palmoshi M.J., Brandt K.D. Metabolism of a cartilage matrix glycoprofein in normal and osteoarthritic canine articular cartilage // Arthr. Rheum 1986,- Vol. 2 9 - N10 -P. 1256-1262.

115. Friedman D.M., Moore M.E. The efficacy of intra-articular steroids in OA; a double blind study // Rheumatol. 1980. - Vol.7. - P. 850-856.

116. Gafmey VK, Ledingham J, Perry JD. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing the clinical response // Ann. Rheum Dis. 1995. - Vol.54. -P. 379-381.

117. Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. The relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and non steroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. 2001. - Vol.12. — P. 570-576.

118. Geba GP,Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee // JAMA. -2002. -Vol.287. P . 64-71.

119. Gossec L., Dougados M. Intra-articular treatments in osteoarthritis: from the symptomatic to the structure modifying // Ann. Rheum. Dis. 2004. - V. 63. - P . 478-82.

120. Grassi W, Filippucci E, Farina A, Salaffi F, Cervini C. Ultrasonography in the evaluation of bone erosions. //Ann Rheum Dis. 2001. - №60(2). - P.98-103.

121. Gibbon WW, Wakefield RJ.Ultrasound in inflammatory disease.// Radiol Clin North Am. 1999. -№37(4). - P.633-51.

122. Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol.// Am J Ther. 2005. - № 12.-P. 46-55.

123. Groce D, Rogers J, Skeith K, Anderson K. Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomised clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee // J. Rheumatol. -1999. Vol.26. - P. 2659-2663.

124. Gunter P. Schwellnus M. Local corticosteroid injections in iliotibial band friction syndrome in runners: a randomised controlled trial // J. Sports Med.-2004.-V.3-P.269-272.

125. Guccione A.A., Felson D.T., Anderson J J . et al. The effects of specific medicalconditions on the functional limitations of elders in the Framingham study // Am. J. Publ. Health. 1994. - Vol. 84. - P. 1-8.

126. Hardingham T.E., Venn G., Bayliss M.T. Chondrocyte responses in cartilage and in experimental osteoarthritis // Br. J. Rheumatol. 1991. - V.30, suppl l.-P. 32-37.

127. Hochberg M.C., Kasper J.,Williamson J.et al. The contribution of osteoarthritis to disability: preliminary data from the woman's health and aging study.// J. Rheumatol. 1995. - №22 (Suppl. 43). - P. 16-18.

128. Huskisson EC, Donnelly S. Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee // Rheumatology. 1999. - Vol. 38. - P . 602-607.

129. Jones A, Doherty M. Intra-articular corticosteroids are effective in osteoarthritis but there are no clinical predictors of response // Arm. Rheum. Dis.-l 996.-Vol.55.-P.829-832.

130. Jones A., Pattrick M. et al. Intra-articular hyaluronic acid compared to intraarticular trimcinolone hexacetonide in inflammatory knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. -1995. Vol.3.-P. 269-273.

131. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Osteoarthrosis and disk degeneration in urban population // Ann. rheumat. Dis. 1958. - Vol. 17. - P. 388-397.

132. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteoarthrosis // Ann. rheumat Dis. 1957. -Vol. 16.-P. 404.

133. Kirwan J.R.R. Intra-articular therapy in osteoarthritis // Baillieres Clin.Rheumatol.-1997.-Vol.l 1.-P.769-794.

134. Lane N.E. Physical activity at leisure and risk of osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. -1996. Vol.55 (9). - P. 682-684.

135. Laine L, White WB, Rostom A, Hochberg M.COX-2 selective inhibitors in the treatment of osteoarthritis. //Semin Arthritis Rheum. 2008. - №38(3). - P.165-87.

136. Lequesne M.G., Brandt K.D., Bellamy N. et al. Guidelines for testing slow acting drags in osteoarthritis (SADOA). // J. Rheumatol. 1994. - Vol. 21 (Suppl. 41). -P.21-24.

137. Leeb B.F., Schweitzer II., Montag K., Smolen J.S. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. // J Rheumatol. 2000.- №27(1). - P.205—11.

138. Listrat V, Ayral X, Patarnello F et al. Arthroscopic evaluation of potential structure modifyting activity of hyaluronan (Hyalgan) in osteoarthritis of the knee.// Osteoarthritis Cartilage. 1997. - №5. - P. 153-60.

139. Lohmander L.S., Hoermer L.A., Lark M.W. Metalloproteinases, tissue inhibitor and proteodlican fragments in knee synovial fluid in human osteoarthritis // Arthritis Rgeum. -1993.-Vol.36.-P. 181-189.

140. Manger B, Kalden J R. Joint and connective tissue ultrasonography—a rheumatologic bedside procedure? A German experience. Arthritis Rheum 1995. 38736—742.

141. Manolagas SC, Bellido T, Jilka RL.Sex steroids, cytokines and the bone marrow: new concepts on the pathogenesis of osteoporosis.//Ciba Found Symp. — 1995. — P. 187-96.

142. Manninen P, Riihimaki H, Heliovaara M, Makela P Overweight, gender and knee osteoarthritis. // J Obes Relat Metab Disord. 1996.- №20(6). - P.595-7.

143. March LM, Bachmeier CJ. Economics of osteoarthritis: a global perspective.// Baillieres Clin Rheumatol. 1997. -№11(4). - P.817-34.

144. Mazieres B, Combe B, Phan Van A, Tondut J, Grynfeltt M. Chondroitin sulphate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebocontrolled multicenter clinical study//J. Rheumatol. 2001. — Vol. 28.-P. 173-181.

145. Menkes C J Intraarticular treatment of osteoarthritis and guidelines to its assessment // J. Rematol. 1994. - Vol. 41. - P. 74-76.

146. McAIindon T., Feldson D.T., Zhang Y. et al. Relation of dietary intake of serum levels of vitamin D to progression of osteoarthritis of the knee among participants in the Framinfem study//Ann.Intern.Med.-2005.-Vol.l25.-P.353-359.

147. McAIindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis // JAMA.2000.-Vol.283.-P. 1469-75.

148. McKenna F, Borenstein D, Wendt H, Wallemark C, Lefkowith JB, Geis GS. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee // Scand. J. Rheumatol.2001.- Vol. 30.- P. 11-18.

149. Möller I, Bong D, Naredo E, Filippucci E, Carrasco I, Moragues C Sonographic assessment of soft tissue alterations in osteoarthritis of the knee.

150. Osteoarthritis Cartilage. 2008. - №16 Suppl 3. - P.4-7.

151. Naslund S., Dahlqvist R. Tramadolanvandning kan skapa beroende och missbruk. Treatment with tramadol can give rise to dependence and abuse. // Lakartidningen. 2003. -Vol. 100, №9.-P. 712-714.

152. Neustadt D.H. Intraarticular steroid therapy // In: Osteoarthritis: Diagnosis and eMedical / Surgical Management // Ed.:Moskowitz R.W., Howell D.S., Goldberg V.M., Mankin H J . -Philadelphia, 1992. P. 130-132.

153. Nevitt M.C., Cummings S.R., Lane N.E. et al. Current use of oral estrogen is associated with a decreased prevalence of radiographic hip osteoarthritiss in a elderly white women // Arthritis Rheum. -1994. Suppl. 37. - P. 212.

154. Oliveria S.A., Felson D.T., Reed J.I. et al. Incidence of symptomatic hand, hip and knee osteoarthritis among patients in a health maintenance organizations // Arthritis Rheum. -1995.-Vol.38.P.l 134-1141.

155. Ottilinger B, Gomor B, Michel BA, Pavelka K, Beck W, Elsasser U. Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2001. - Vol. 9. - P. 273-280.

156. Pattric M., Manhire A., Ward M., Doherty M. HLA-A,B antigens and al- antitrypsin phenotypes in nodal and generalized osteoarthritis and erosive osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. 1989. - Vol. 48. - P. 470-475.

157. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. In vivo protective effects of prophylactic treatment wich tiaprofenic acid or intraarticular corticosteroids on osteoarthritis lesions in the experimental dog model // J. Rheum. — 1991. -Vol.18.-P. 127-130.

158. Peyron JG, Altman RD. The epidemiology of osteoarthritis. In: Moskowitz RW, Howell DS, Goldberg VM, Mankin HJ, editors. Osteoarthritis: diagnosis and medical/surgical management. // Philadelphia: W.B. Saunders.- 1992. P.l5-37.

159. Pietogrande V., Turchetto L., Hyaluronic-acid versus methylprednisilone intra-articulary injected for treatment of osteoarthritis of the knee // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 1991. -Vol.50.-P . 691-701.

160. Pincus T, Swearingen C, Cummins P et al. Preference for NSAID versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with OA.//J Rheum. — 2000. №.27. -P. 1020-27.

161. Pyne D. loannou Y. Mootoo R. Bhanji A. Intra-articular steroids in knee osteoarthritis: a comparative stady of triamcinolone hexacetonide and metylprednisolone acetate II Clin. Rheumatol.-2004.-Vol.23,№2.-P.l 16-120.

162. Radin E.L., Burr D.B., Caterson B. et al. Mechanical determinants of osteoarthritis // Semin. Arthritis Rheum. 1991. - Vol. 21, Suppl. 2. - P. 12-21.

163. Rashad S., Revell P. Et al. Действие нестероидных противовоспалительных средств на течение остеоартроза.// Lancet. 1989. - №2. - Р.519 — 52.

164. Raynauld J.P., Buckland-Wright С, Choquette D. et al. Safety and efficacy of long-term steroid injections in osteoarthritis of the knee: a randomized, : double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48, №2.-P. 370-377.

165. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C., et al. Long-term effects of glucosamine sulphateon osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial.// Lancet. 2001. 357(9252). P.251—256.

166. Rosner LA., Malemud C. J., Goldberg V.M., et al. Phatologik and metabolic responces of experimental osteoarthritis, to oestradiol and an oestradiol antagonist//Clin. Orthop. 1982. -Vol. 171.-P. 280-286.

167. Rovetta Guido, Monteforte Patrizia, Sessarego Paolo Erosive osteoarthritis of handsrwhere we are and where we are going.//Journal of Chinese Clinical Medicine. — 2008. №3. - P.121-122.

168. Scott J.C., Lethbridge-Cejku M., Hochberg M.C. Epidemiology and economic consequences of osteoarthritis. // Journal of rheumatology, 1999. -Vol. 3 8 . P . 729-732.

169. Shadick N. Systemic Drug Therapy of Osteoarthritis // American college of Rheumatology 63rd. Annual Scientific Meeting. 1999. -Boston, 1999.-P. 35-38.

170. Shah K.D. and Wright V. Intra-articular hydrocortisone in osteoarthritis // Ann. rheum. Dis. 1967. -Vol. 26.-P. 316.

171. Slemenda C. et al. Reduced quadriceps strength relative to body weight: a risk factor for knee osteoarthritis in women?// Arthritis Rheum. 1998. - P.1951-1959.

172. Smith M.M., Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions// APLAR J. Rheum, 1998. V. 2. - P.27-53.

173. Spector T.D. The fat on the joint: osteoarthritis and obesity // J. Rheumatol. 1990. -Vol.17 (3).-P. 283-284.

174. Spector T.D., Hart. T.J., Leedham-Grcen M. The prevalence of knee and hand osteoarthritis (OA) in the general populations using different criteria: the Chingford Study // Arthritis Rheum. 1991. - Vol. 34. - P. 171.

175. Spector T.D., Champion G.C. Generalized osteoarthritis is a hormonally mediated disease // Ann. Rheum. Dis. 1989. - Vol. 48. - P. 256-261.

176. Spector T.D., Ciccuttini F., Baker J. et al. Genetic influences on osteoarthritis in females: a twin study // B.M.J. 1996. - Vol. 312. - P. 940-943.

177. Schnitzer TJ, Kamin M, Olson WH. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen-responsive osteoarthritis pain // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. -P. 1370-1377.

178. Sun Y., Strumer T. Gunter K.P., Brennen H. Inzidenz und pravalenz der cox- und gonarthrose in der Allgemeinbevolkerung.// Orthop.Ihre Grenzgeb. -1997. №135 (3). — P. 184-92

179. Towheed T.E., Anastassiades T.P., Shea B., et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis (Cochrane Review) // The Cochrane Library, 3, 2004.

180. Tepper S., Hochberg M.S. Factors assosiated with hip osteoarthritis: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1)//Am. J. Epidemiol.-1993.-Vol. 137.-P. 1081-1088.

181. Uebelhart D, Knussel O, Theiler R. Efficacy and tolerability of oral chondroitin-sulfate in painful knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled, multicentre 6-month trial. //Osteoarthritis Cartilage. 1999. - №7, Suppl A. abstr 144.

182. Williams III, Ward JR, Egger MJ, Neuner R, Brooks RH, Clegg DO, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 1196-1206.

183. Yelin E. The economics of osteoarthritis. In: K.D.Brandt, M.Doherty and L.S.Lohmander, editors. // Osteoarthritis, Oxford. 1998. - P. 23—30